EP2323635A2 - Wirkstoffhaltige fasernflächengebilde mit einstellbarer wirkstofffreisetzung, ihre anwendungen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Wirkstoffhaltige fasernflächengebilde mit einstellbarer wirkstofffreisetzung, ihre anwendungen und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number
EP2323635A2
EP2323635A2 EP09781627A EP09781627A EP2323635A2 EP 2323635 A2 EP2323635 A2 EP 2323635A2 EP 09781627 A EP09781627 A EP 09781627A EP 09781627 A EP09781627 A EP 09781627A EP 2323635 A2 EP2323635 A2 EP 2323635A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
active ingredient
polymer
fibrous sheet
fibrous
fibers
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP09781627A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Burghard Liebmann
Evgueni Klimov
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Priority to EP09781627A priority Critical patent/EP2323635A2/de
Publication of EP2323635A2 publication Critical patent/EP2323635A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/43504—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from invertebrates
    • C07K14/43513—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from invertebrates from arachnidae
    • C07K14/43518—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from invertebrates from arachnidae from spiders

Definitions

  • the invention relates to active ingredient-containing fiber fabrics having an adjustable active ingredient release profile, comprising a fibrous, polymeric soluble and / or degradable active substance carrier and at least one active ingredient associated with the carrier and releasable from the fiber fabric; active ingredient-containing formulations comprising such fiber fabrics; the use according to the invention of active ingredient-containing fibrous sheets for the production of active ingredient-containing formulations; and processes for the production of fiber fabrics according to the invention.
  • a polymer melt or a polymer solution is usually exposed to a high electric field at an edge serving as an electrode, which can be achieved, for example, by passing the polymer melt or polymer solution under low pressure through an electric field Due to the resulting electrostatic charging of the polymer melt or polymer solution, a flow of material directed towards the counterelectrode, which solidifies on the way to the counterelectrode, is produced with this method Obtained nonwovens or ensembles of ordered fibers.
  • DE-A1-10133393 discloses a process for producing hollow fibers having an inner diameter of 1 to 100 nm, in which a solution of a water-insoluble polymer - for example a poly-L-lactide solution in dichloromethane or a polyamide-46 Solution in pyridine - is electrospun.
  • a similar method is also known from W0-A1 -01 / 09414 and DE-A1-10355665.
  • DE-A1-10 2004 009 887 relates to a process for producing fibers with a diameter of ⁇ 50 ⁇ m by electrostatic spinning or spraying a melt of at least one thermoplastic polymer.
  • EP 624 665B1 and EP 1 088 918 A1 disclose a process for the production of fiber structures of melamine-formaldehyde resin and their blends with thermoplastic polymers by centrifugal spinning on a spinner.
  • WO-A-2001/54667 and WO-A-2004/014304 disclose amorphous pharmaceutical formulations and processes for their preparation. Electrospinning of polymer-drug solutions has enabled the generation of stable amorphous formulations. However, no specific information on drug release and its control are made.
  • WO-A-2007/082936 describes the use of amphiphilic, self-assembling proteins for the formulation of sparingly water-soluble effect substances by dispersing the effect substances in a protein-containing protective colloid. After mixing the sparingly water-soluble effect substances and the amphiphilic, self-assembling proteins in a common disperse phase and subsequent phase separation into a protein- and effect-rich phase and a protein and low-phase phase Protein microbeads into which the poorly water-soluble effect substances are encapsulated.
  • WO-A-2007/093232 describes nanoparticulate formulations of crop protection active ingredients in which the nanoparticles have core-shell structures with an average particle diameter of 0.05 to 2.0 ⁇ m and the crop protection active ingredient in the core is X-ray amorphous together with one or more Polymer is present, wherein the polymer is not or only partially soluble in water or aqueous solutions or water-solvent mixtures and the shell consists of a stabilizing shell matrix.
  • formulations are preparable by a process which comprises (a) preparing a solution of the crop protection agent in a water immiscible organic solvent, (b) dissolving the core polymer in a water immiscible organic solvent; and emulsifying the mixture resulting from (a) and (b) with an aqueous solution comprising components of the shell matrix by injecting the respective solutions into a mixing chamber and removing the organic solvent after emulsifying.
  • FIG. 1A SEM photographs of PVP polymer fibers obtainable by electrospinning PVP polymer solutions with different contents of the active ingredient epoxiconazole.
  • FIG. 1B shows the recovery rates for the active ingredient epoxiconazole in various PVP matrices produced according to the invention (nonwoven fabrics 1 and 2) in comparison to corresponding calibration samples.
  • Figure 2 shows the results of WAXS measurements on freshly prepared fibrous sheets of PVP-Epoxiconazol at levels of 9, 23 and 33 wt .-% epoxiconazole compared to pure PVP or crystalline Epoxiconazol.
  • Figure 3 shows the results of WAXS measurements on fibrous webs of PVP-epoxiconazole prepared according to the invention which had been stored at different temperatures compared to pure PVP or crystalline epoxiconazole; each sample was stored for 24 hours at +40 0 C, -10 ° C and 0 0 C and then for 72 hrs. At 20 0 C stored.
  • FIG. 4A shows SEM images of PVP- ⁇ -carotene fibers produced according to the invention with different ⁇ -carotene contents.
  • FIG. 4B shows the recovery rates for the active ingredient ⁇ -carotene in various PVP matrices produced according to the invention (nonwoven fabrics 1 and 2) in comparison to corresponding calibration samples.
  • FIG. 5 shows the results of WAXS measurements on fibrous structures of PVP- ⁇ -carotene produced according to the invention. in comparison to pure PVP or crystalline ß-carotene.
  • FIG. 6 shows the results of WAXS measurements on fibrous structures of PVP- ⁇ -carotene produced according to the invention, which had been stored at different temperatures, in comparison with pure PVP or crystalline ⁇ -carotene; each sample was stored for 24 hours at +40 0 C, -10 ° C and 0 0 C and then for 72 hrs. At 20 0 C stored.
  • FIG. 7 shows SEM images of PMMA epoxiconazole fibers produced according to the invention with different epoxiconazole contents.
  • FIG. 8 shows the results of the WAXS measurements on fiber surfaces of PMMA-epoxiconazole at different epoxiconazole contents.
  • FIG. 9 shows the respective release profiles of epoxiconazole from the biodegradable polyester Ecoflex® as a film or fibrous sheet.
  • FIG 10 shows the different release profiles of Epoxiconazole from biodegradable polyester Exoflex®, PVP and PMMA.
  • FIG. 11 shows the different release profiles of epoxiconazole from fiber surface structures made from PVP, PMMA and 1: 1 or 1: 5 blends of PVP and PMMA.
  • FIG. 12 shows micrographs of cross sections through active ingredient-free fibers of PMMA and PVP
  • FIG. 13 shows the different release profiles of epoxiconazole from fibrous sheets made from PVP, Ecoflex® and a 1: 1 blend of PVP and Ecoflex;
  • FIG. 14 shows electron micrographs (SEM) of C16 spider silk protein sheets (fibers) with encapsulated active ingredient clotrimazole;
  • FIG. 15 shows crystallinity studies (WAXS in transmission) of the active ingredient clotrimazole in the electrospun-derived C16-spider silk protein formulations in comparison with pure clotrimazole substance;
  • FIG. 16 shows the release of the active ingredient clotrimazole from a tablet-compressed C16 spider silk protein formulation obtained by electrospinning in potassium phosphate buffer (control) and artificial gastric and intestinal juice. The 100% value used was the total active substance concentrations listed in the table according to Example 10.
  • a “carrier polymer” is understood as meaning synthetic polymers or their mixtures, biopolymers or their mixtures, or else mixtures of at least one synthetic and one biopolymer, the carrier polymer having the ability not to be formulated with the active substance (s) to be formulated - enter into covalent interactions, or to enclose particulate active ingredients (dispersed or crystalline).
  • non-covalent interaction is any type of bond known to those skilled in the art, with no formation of covalent bonds between the active agent and the carrier polymer, by way of example but not limited to: hydrogen bonding; Complex formation, ion interaction.
  • an “active ingredient” or “effect substance” is understood as meaning synthetic or natural, low molecular weight substances having hydrophilic, lipophilic or amphiphilic properties which can be used in the agrochemical, pharmaceutical, cosmetic or food and feed industries; as well as biological active macromolecules which can be embedded in or adsorbed to a fibrous sheet according to the invention, such as peptides (such as oligopeptides having 2 to 10 amino acid residues and polypeptides having more than 10, such as 1 to 100 amino acid residues) as well as enzymes and individual or double-stranded nucleic acid molecules (such as oligonucleotides having 2 to 50 nucleic acid tests and polynucleotides having more than 50 nucleic acid residues).
  • “Low molecular weight” means molar masses of less than 5000, in particular less than 2000, such as 100 to 1000 grams per mole.
  • High molecular weight means molar masses of more than 5000, in particular less than 10,000, such as 10,000 to 1,000,000 grams per mole.
  • fibrous sheet comprises both individual polymer fibers and the assembly of a plurality of such fibers, for example non-woven fabrics.
  • An “active ingredient carrier” is fibrous and carries, preferably in adsorbed, non-covalently bonded form on the fiber surface and / or integrated into the fiber material, the active ingredient (s) to be processed according to the invention
  • the active ingredient can be distributed uniformly or unevenly over the fiber.
  • the active substance can also be reversibly adsorbed in amorphous, partially crystalline or crystalline form on / in the active substance carrier.
  • a "soluble" drug carrier is partially or completely soluble in an aqueous or organic solvent, preferably an aqueous solvent, such as water or a water-based solvent, in a pH range of pH 2 to 13, such as 4 to 11
  • solubility in water can vary over a wide range - ie, from good, ie, rapid and complete or substantially complete solubility, to very slow and complete or incomplete solubility.
  • all polymers which are in a temperature range between 0 and 240 ° C., a pressure range between 1 and 100 bar, a pH range of 0 to 14 or ionic strengths of up to 10 mol / l in water are suitable as polymeric constituents of the active substance preparations according to the invention or / and are soluble in organic solvents.
  • a “degradable” drug carrier is present when the fiber structure by chemical see, biological or physical processes, such as exposure light or other radiation, solvents, chemical or biochemical oxidation, hydrolysis, proteolysis is partially or completely destroyed.
  • Biochemical processes can be carried out by enzymes or microorganisms, such as, for example, prokaryotes or eukaryotes, e.g. Bacteria, yeasts, fungi are mediated.
  • enzymes or microorganisms such as, for example, prokaryotes or eukaryotes, e.g. Bacteria, yeasts, fungi are mediated.
  • miscibility of polymers is meant according to the invention that in a mixture of at least two different polymers, one polymer may act as the other solvent, which means that a single-phase system is formed between the two different polymers two different phases are present.
  • a "composite polymer” is understood as meaning a homogeneous or inhomogeneous mixture of at least one fiber-forming polymer component having at least one low molecular weight or high molecular weight additive, such as, in particular, a nonpolymerizable additive, such as, for example, an active substance or effect substance as defined above.
  • a “processed form" of a fibrous sheet is meant that the product originally obtained in the manufacture of the fibrous sheet is further processed, for example, that the fibers are compressed or tableted, applied to another support and / or subjected to comminution to shorten the fiber length become.
  • molecular weight data for polymers are Mn or Mw values.
  • a first object of the invention relates to active ingredient-containing fibrous sheet comprising a fibrous, polymeric soluble and / or degradable drug carrier and, associated with the carrier, and releasable from the fibrous sheet low molecular weight drug or more agents, such as. B. 2, 3, 4 or 5 agents, from the same or different classes of drugs or with the same or different mode of action, wherein the carrier is a composite polymer, the a mixture of two or more, such as. B.
  • said at least two polymer components differ in at least one property which is selected from a) solubility in aqueous or non-aqueous solvents, b) molecular weight (Mn or Mw) c) glass transition temperature (Tg) / melting point (mp); and d) degradability, such as chemical or in particular biodegradability, such as by at least one enzyme or at least one microorganism, oxidative or / and hydrolytic and / or by radiation.
  • a property which is selected from a) solubility in aqueous or non-aqueous solvents, b) molecular weight (Mn or Mw) c) glass transition temperature (Tg) / melting point (mp); and d) degradability, such as chemical or in particular biodegradability, such as by at least one enzyme or at least one microorganism, oxidative or / and hydrolytic and / or by radiation.
  • the polymer components differ in terms of solubility and / or degradability.
  • the at least two polymer components may differ
  • the at least one active ingredient is contained in amorphous or partially crystalline form
  • the active ingredient may be integrated (embedded) in the carrier and / or adsorbed thereon.
  • the fibrous, active substance-containing carrier is obtainable by a spinning process.
  • the fibrous, active substance-containing carrier is prepared by an electrospinning process with an electro-spinnable solution containing, in each case in dissolved form, the at least one active ingredient and the mixture of at least two polymer components.
  • the polymer components contained in the fibrous sheet of the present invention are miscible with each other or at least two of the polymer components are not miscible with each other.
  • the polymer components used according to the invention are selected in particular from synthetic polymers and natural polymers (biopolymers), in particular amphiphilic self-assembling proteins, the biopolymers being optionally additionally chemically and / or enzymatically modified.
  • amphiphilic self-assembling proteins are e.g. Microbead-forming proteins, or intrinsically unfolded proteins.
  • the amphiphilic self-assembling protein is a silk protein, in particular a spider silk protein, preferably a C16, R16 or S16 protein (see SEQ ID NO: 2, 4 or 6); or a spinnable protein derived from these proteins having a sequence identity of at least about 50%, e.g. at least 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98 or 99% sequence identity.
  • the synthetic polymer is either a homo- or a copolymer.
  • the carrier polymer is in particular selected from a) mixtures of at least 2 miscible synthetic homopolymers or copolymers; b) mixtures of at least 2 immiscible synthetic homo- or copolymer c) mixtures of at least 2 miscible biopolymers; d) mixtures of at least 2 immiscible biopolymers; e) mixtures of at least one synthetic homo- or copolymer and at least one biopolymer which are miscible with one another; and f) mixtures of at least one synthetic homo- or copolymer and at least one biopolymer which are immiscible with each other.
  • the polymer components independently have molecular weights in the range of about 500 to 10,000,000, such as e.g. 1,000 - 1,000,000 or 10,000 - 500,000 or 20,000 - 250,000.
  • the diameter of the drug carrier fibers is about 10 nm to 100 microns, such as 50 nm to 10 ⁇ m, or 100 nm to 2 ⁇ m.
  • the drug loading about 0.01 to 80 wt .-%, such as. B. 1 to 70 wt .-% or 10 to 50 wt .-%, based on the solids content of the fiber fabric.
  • the fibrous sheet according to the invention is selected from polymer fibers and polymer nonwovens.
  • the fibers may have additional physical structuring, such as e.g. Porosity.
  • at least one further polymer may be present to increase the viscosity or viscoelasticity and to improve the spinnability of the solution.
  • at least one low molecular weight additive such as an organic or inorganic salt to increase the electrical conductivity of the spinnable solution, penetration aids for drugs, excipients to increase bioavailability, etc., be included.
  • the active ingredient is particularly molecularly disperse (ie, the drug molecules are individually present in the polymer matrix, thus dissolved therein) or nanoparticulate dispersed (ie, the molecules are aggregated into particles (clusters) with dimensions in the range of a few nanometers) in the fibers ,
  • the invention also relates to active ingredient-containing formulations comprising a fibrous sheet as defined above in processed form, optionally in combination with at least one further formulation auxiliary, which comprises the fibrous sheet in comminuted or non-comminuted form.
  • the fibrous sheet may be in compacted (compressed) form (such as tablets or capsules), in powder form, or coated on a support substrate.
  • Formulations according to the invention are selected in particular from cosmetic (especially skin and hair cosmetic), human and animal pharmaceutical, agrochemical (especially fungicides, herbicides, insecticides and other crop protection formulations) formulations, food and feed additives (such as food and feed supplements).
  • the invention also provides the use of an active-ingredient-containing fibrous sheet as defined above for the production of an active ingredient-containing formulation as defined above, and in particular the use of an active ingredient-containing formulation according to the above definition for the controlled release of a substance contained therein.
  • the invention relates to a process for producing a fibrous sheet as defined above, comprising: a) mixing the at least one active ingredient together with the carrier polymer components in a common liquid phase and b) subsequently embedding the active ingredient in a polymeric composite fiber by spinning.
  • the at least one active substance and the polymer components can be mixed in a mixture of at least two mutually miscible solvents, active substances and polymers being soluble in at least one of the solvents, and the mixture thus obtained being spun.
  • the spinning process may be an electrospinning process or a centrifugal (rotor) spinning process.
  • the spinning process is carried out at a temperature in the range of about 0 to 90 0 C.
  • the present invention also relates to the fibrous webs, wherein
  • the diameter of the fibers is 10 nm to 100 ⁇ m, preferably 50 nm to 10 ⁇ m, particularly preferably 100 nm to 2 ⁇ m
  • the effect material loading is from 0.01 to 80% by weight, preferably from 1 to 60% by weight. %, particularly preferably 5 to 50 wt .-%, based on the total solids of the formulation is, (iii) the effect substance X-ray amorphous or partially crystalline (as a finely divided dispersion) in the
  • Fibers are present together with the polymers and optionally additives
  • Spinning processes can be used to produce fabrics (fibers, nonwovens, coatings) from aqueous solutions or organic solvents in which synthetic or biopolymers and effect substances are dissolved or dispersed.
  • These polymer- and drug-rich phases can be separated off as coatings (layers on a substrate), used as mechanically stable active ingredient-containing polymer structures and optionally dried, and processed into tablets or capsules.
  • the invention further fiber fabrics according to the above definition, which is substantially free of low molecular weight drugs and / or high molecular weight drugs.
  • the invention relates to the use of such an active ingredient-free fibrous sheet for producing a formulation containing active ingredient, in particular wherein the formulation is selected from cosmetic, human and animal pharmaceutical, agrochemical formulations, food and feed additives.
  • the active ingredient-free fibrous sheet is prepared substantially as described herein by spinning suitable polymers and in a next step associates one or more active agents therewith, e.g. adsorbed, i. non-covalently bound.
  • the formulations of active ingredients according to the invention can be prepared by using synthetic and / or biopolymers in various ways by known methods.
  • the active ingredients can be packaged or encapsulated, for example by spinning processes in fiber fabrics.
  • the fibers and fabrics of polymer-active substance compositions can be prepared with all spinning processes known to those skilled in the art starting from a solution or a finely divided dispersion or a gel. Particularly suitable are spinning processes from the solution or a finely divided dispersion, among which particularly preferred are centrifugal spinning (rotor spinning) and electrospinning (electrostatic spinning).
  • fiber diameters of 10 nm to 100 ⁇ m preferably with a diameter of 50 nm to 10 ⁇ m, particularly preferably of 100 nm to 2 ⁇ m, are fundamentally suitable.
  • electrospinning electrostatic spinning
  • the mass transport takes place in the form of a jet on the opposite electrode.
  • the solvent evaporates in the interelectrode space and the solid of the formulation is then present as fibers on the counter electrode.
  • the spinning electrode may be nozzle or syringe based or have roll geometry. Spinning can be done in both vertical directions (bottom to top and top to bottom) and in horizontal direction.
  • Another method suitable according to the invention is centrifuge spinning (rotor spinning).
  • the starting material is introduced as a solution or finely divided dispersion in a field with gravitational forces.
  • the fiber raw material is placed in a container and the container is rotated, wherein the fluidized fiber raw material is discharged by centripetal or centrifugal forces from the container in the form of fibers.
  • the fibers can then be removed by gas flow and combined to form sheets.
  • the formulation of the active ingredients can be carried out according to the invention by inclusion in the fiber fabrics produced by the processes according to the invention.
  • This process usually involves two steps.
  • a spinning solution of active ingredient (s) and carrier polymer (s) is prepared by mixing the components in a common phase.
  • the active ingredient and polymers can be directly through Solvent or a solvent mixture are brought into solution.
  • active ingredient and polymers can first be dissolved in different solvents and the solutions subsequently mixed together, so that in turn a common phase is formed.
  • the common phase may also be a molecular disperse phase or a colloidally disperse phase.
  • suitable solvents should not impede the formation of fibrous sheets and should not irreversibly inactivate the active ingredient.
  • Suitable solvents include water and also mixtures of water and water-miscible organic solvents.
  • suitable water-miscible solvents include, but are not limited to, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, fluorinated alcohols such as hexafluoroisopropanol and trifluoroethanol, alkanones such as acetone; or sulfoxides, e.g. dimethyl sulfoxide; or formamides such as dimethylformamide; or other organic solvents, such as e.g. Tetrahydrofuran and acetonitrile or N-methyl-2-pyrrolidone or formate.
  • solvents and solvent mixtures in which the carrier polymers can be dissolved.
  • suitable solvents are ionic liquids, e.g. 1-Ethyl (3-methylimidazoline (EMIM) acetate, aqueous solutions of chaotropic salts such as urea, guanidinium hydrochloride and guanidinium thiocyanate, or organic acids such as formic acid, acetic acid, etc.
  • ionic liquids e.g. 1-Ethyl (3-methylimidazoline (EMIM) acetate
  • chaotropic salts such as urea, guanidinium hydrochloride and guanidinium thiocyanate
  • organic acids such as formic acid, acetic acid, etc.
  • non-water-miscible organic solvent describes organic solvents which have a solubility in water of less than 50%, preferably less than 25%, in particular preferably less than 10%, even more preferably 40 less than 10%, in an extremely preferred embodiment less than 5%.
  • solvents may be mentioned as examples, but without limitation: cyclohexane, cyclopentane, pentane, hexane, heptane, 2-methylpentane, 3-methylpentane, 2-methylhexane, 3-methylhexane, 2-methylbutane, 2,3-dimethylbutane, methylcyclopentane , Methylcyclohexane, 2,3-dimethylpentane, 2,4-dimethylpentane, benzene, I-pentene, 2-pentene, 1-hexene, 1-heptene, cyclohexene, 1-butanol, ethyl vinyl ether, propyl ether, isopropyl ether, butylvinyl ether, butyl ethyl ether , 1, 2-epoxybutane, furan, tetrahydropyran, 1-butanal, 2-methylpropanal, 2-pentanone
  • the fibers of the invention in fibrous sheets may consist of one, two, three or more phases.
  • the fiber of the fiber fabrics according to the invention consists of at least three phases, one phase consisting of amorphous or partially crystalline or crystalline particles of the active ingredient, the other phase is a molecular disperse distribution of the active ingredient in a polymer matrix, and the third phase represents a drug-free polymer phase.
  • the fiber of the fiber structures according to the invention consists of at least two phases, one phase consisting of amorphous or partially crystalline or crystalline particles of the active ingredient, the other phase is a molecular disperse distribution of the active ingredient in a polymer matrix.
  • the fiber of the fibrous sheets according to the invention consists of at least two phases, one phase consisting of amorphous or semi-crystalline or crystalline active ingredient, and the other phase is a drug-free polymer matrix.
  • the fiber of the fiber fabrics according to the invention consists of a molecular dispersion of the active ingredient in a polymer matrix.
  • phase e.g. consisting of active ingredient and polymer A with small amounts of polymer B, or of active ingredient and polymer B with small amounts of polymer A.
  • polymeric components of the active compound formulations according to the invention are in principle all natural and synthetic polymers in a temperature range from 0 to 240 0 C, a pressure range between 1 and 100 bar, a pH range of 0 to 14, or ionic strengths to 10 mol / l in suitable Water or / and are soluble in organic solvents.
  • One or more polymers can be used.
  • the molar masses of the polymers used are in the range from 500 to 10,000,000 g / mol, preferably in the range from 1,000 to 1,000,000 g / mol. In principle, all suitable for the application of pharmacology, crop protection, cosmetics, food and feed polymers are suitable.
  • the high molecular weight polymers (from 500,000) are advantageous if a sparingly soluble effect substance should be formulated. These polymers require a very low concentration in the formulation to make fiber webs to obtain. The effect concentration in the formulation will be correspondingly low.
  • the polymers When it is intended to obtain preparations of an amorphous active agent with improved long-term stability, the polymers should either have a strong non-covalent interaction with active ingredient or preferably have their glass transition temperature (Tg) above the spinning temperature.
  • Tg glass transition temperature
  • the active substance remains dissolved in the polymer molecularly dispersed or finely dispersed after removal of the solvent in the polymer, since in the first case the interaction with the support and in the second case the lack of mobility of the polymer chains below the glass transition temperature hinder the movement of the active substance molecules.
  • at least one additive may be present, which prevents the agglomeration of the active ingredient.
  • Suitable synthetic polymers are, for. B. selected from the group consisting of homo- and copolymers of aromatic vinyl compounds, homopolymers and copolymers of alkyl acrylates, homo- and copolymers of alkyl methacrylates, homopolymers and copolymers of ⁇ -olefins, homopolymers and copolymers of aliphatic dienes , Homo- and copolymers of vinyl halides, homo- and copolymers of vinyl acetates, homo- and copolymers of acrylonitriles, homopolymers and copolymers of urethanes, homopolymers and copolymers of vinyl amides and copolymers composed of two or more of the monomer units forming the abovementioned polymers.
  • Suitable carrier polymers are, in particular, polymers based on the following monomers:
  • copolymers encompasses both homopolymers and copolymers Suitable copolymers are both random and alternating systems, block copolymers or graft copolymers
  • copolymers encompasses polymers which are made up of two or more different monomers or in which the Incorporation of at least one monomer in the polymer chain can be realized in various ways, as is the case, for example, with the stereo block copolymers.
  • the homo- and copolymers can be miscible and immiscible.
  • polymers may preferably be mentioned: polyvinyl ethers such as polybenzyloxyethylene, polyvinyl acetals, polyvinyl esters such as polyvinyl acetate, polyoxytetramethylene, polyamides, polycarbonates, polyesters, polysiloxanes, polyurethanes, polyacrylamides such as poly (N-isopropylacrylamide), polymethacrylamide, polyhydroxybutyrates, Polyvinyl alcohols, acetylated polyvinyl alcohols, polyvinylformamide, polyvinylamines, polycarboxylic acids (polyacrylic acid, polymethacrylic acid), polyacrylamide, polyitaconic acid, poly (2-hydroxyethyl acrylate), poly (N-isopropylacrylamide), polysulfonic acid (poly (2-acrylamido-2-methyl) 1-propanesulfonic acid) or PAMPS), polymethacrylamide, polyalkylene oxides, e.g., poly
  • polyethylene oxides Poly-N-vinylpyrrolidone; Maleic acids, poly (ethyleneimine), polystyrenesulfonic acid, polyacrylates, such as, for example, polyphenoxyethyl acrylate, polymethyl acrylate, polyethyl acrylate, polydodecyl acrylate, poly (ibornyl acrylate), poly (n-butyl acrylate), poly (t-butyl acrylate), polycyclohexyl acrylate, poly (2 ethylhexyl acrylate), polyhydroxypropyl acrylate, polymethacrylates such as polymethyl methacrylate, poly (n-amyl methacrylate), poly (n-butyl methacrylate), polyethyl methacrylate, poly (hydroxypropyl methacrylate), polycyclohexyl methacrylate, poly (2-ethylhexyl methacrylate), polylauryl methacrylate, poly (
  • poly-N-vinylpyrrolidone polymethyl methacrylate
  • acrylate-styrene copolymers polyvinyl alcohol, polyvinyl acetate, polyamide, polyester
  • Nonlimiting examples include: cellulose, cellulose ethers such as e.g. Methylcellulose (degree of substitution 3 - 40%), ethylcellulose, butylcellulose, hydroxymethylcelluloses; hydroxyethylcelluloses; Hydroxypropylcelluloses, isopropylcellulose,
  • Cellulose esters e.g. Cellulose acetate, starches, modified starches such as methyl ether starch, gum arabic, chitin, shellac, gelatin, chitosan, pectin, casein,
  • Alginate as well as copolymers and block copolymers of the monomers of the above. Fertilize compound .; and nucleic acid molecules.
  • biopolymers used according to the invention are biodegradable.
  • biodegradable biopolymers are amphiphilic self-assembling proteins.
  • Amphiphilic, self-assembling proteins consist of polypeptides composed of amino acids, in particular of the 20 naturally occurring amino acids.
  • the amino acids may also be modified, for example, acetylated, glycosylated, farnesylated.
  • Suitable amphiphilic, self-assembling proteins are, in particular, those proteins which can form protein microbeads and which are described in WO-A-20077082936, to which reference should here be expressly made.
  • silk proteins are those proteins which contain highly repetitive amino acid sequences and which are stored in the animal in a liquid form and whose secretion by shearing or spinning results in fibers (Craig, CL (1997) Evolution of arthropod silks. Annu. Rev. Entomol. 42: 231-67).
  • Particularly suitable proteins for the formulation of active ingredients by means of spinning processes are spider silk proteins, which could be isolated in their original form from spiders.
  • Especially suitable proteins are silk proteins which could be isolated from the "major ampullate" gland of spiders.
  • Preferred silk proteins are ADF3 and ADF4 from the "major ampullate" gland of Araneus diadematus (Guerette et al., Science 272, 5258: 1 12-5 (1996)).
  • suitable proteins for the formulation of active substances by means of spinning processes are natural or synthetic proteins which are derived from natural silk proteins and which have been prepared hologrologically in prokaryotic or eukaryotic expression systems using genetic engineering working methods.
  • prokaryotic expression organisms are Escherichia coli, Bacillus subtilis, Bacillus megaterium, Corynebacterium glutamicum, etc.
  • eukaryotic expression organisms are yeasts such as Saccharomyces cerevisiae, Pichia pastoris and others, filamentous fungi such as Aspergillus niger, Aspergillus oryzae and Aspergillus nidulans.
  • Trichoderma reesei, Acremonium chrysogenum and others mammalian cells, such as Heia cells, COS cells, CHO cells and others, insect cells, such as Sf9 cells, MEL cells and others.
  • synthetic proteins which are based on repeating units of natural silk proteins.
  • synthetic repetitive silk protein sequences these may additionally contain one or more natural non-repetitive silk protein sequences (Winkler and Kaplan, J Biotechnol 74: 85-93 (2000)).
  • synthetic spider silk proteins preferred for the formulation of active agents by means of spinning processes are synthetic spider silk proteins which are based on repeating units of natural spider silk proteins. In addition to the synthetic repetitive spider silk protein sequences, these may additionally contain one or more natural non-repetitive spider silk protein sequences.
  • synthetic spider silk proteins preference is given to the so-called C16 protein (Huemmerich et al., Biochemistry, 43 (42): 13604-13612 (2004)). This protein has the polypeptide sequence shown in SEQ ID NO: 2.
  • polypeptide sequence shown in SEQ ID NO: 2 particularly functional equivalents, functional derivatives and salts of this sequence are also preferred.
  • synthetic proteins are preferred which are based on repeating units of natural silk proteins combined with sequences of insect structural proteins such as the Resilin (Elvin et al., 2005, Nature 437: 999-1002).
  • R16 and S16 proteins Particularly preferred among the combination proteins of silk proteins and resilins are the R16 and S16 proteins. These proteins have the polypeptide sequences set forth in SEQ ID NO: 4 and SEQ ID NO: ⁇ .
  • polypeptide sequences shown in SEQ ID NO: 4 and SEQ ID NO: 6 particularly functional equivalents, functional derivatives and salts of these sequences are also preferred.
  • “functional equivalents” are in particular also understood as meaning mutants which have a different amino acid than the one specifically mentioned in at least one sequence position of the abovementioned amino acid sequences and nevertheless possess the property of packaging effect substances.
  • “Functional equivalents” thus include ie, one or more mutant amino acid additions, substitutions, deletions, and / or inversions, wherein said changes may occur in any sequence position as long as they result in a mutant having the property profile of the invention. Functional equivalence is given in particular even if the reactivity patterns between the mutant and the unchanged polypeptide match qualitatively.
  • Precursors are natural or synthetic precursors of the polypeptides with or without the desired biological activity. Examples of suitable amino acid substitutions are shown in the following table:
  • Salts are understood as meaning both salts of carboxyl groups and acid addition salts of amino groups of the protein molecules of the invention
  • Salts of carboxyl groups can be prepared in a manner known per se and include inorganic salts such as, for example, sodium, calcium, ammonium, iron and zinc salts, and salts with organic bases such as amines such as triethanolamine, arginine, lysine, piperidine and the like, acid addition salts such as salts with mineral acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid and salts with organic acids such as acetic acid and oxalic acid also the subject of the invention.
  • inorganic salts such as, for example, sodium, calcium, ammonium, iron and zinc salts
  • organic bases such as amines such as triethanolamine, arginine, lysine, piperidine and the like
  • acid addition salts such as salts with mineral acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid and salts with organic acids such as acetic acid and ox
  • “Functional derivatives” of polypeptides of the invention may also be produced at functional amino acid side groups or at their N- or C-terminal end by known techniques
  • Such derivatives include, for example, aliphatic esters of carboxylic acid groups, amides of carboxylic acid groups obtainable by reaction with ammonia or with a primary or secondary amine; N-acyl derivatives of free amino groups prepared by reaction with acyl groups; or O-acyl derivatives of free hydroxy groups, prepared by reaction with acyl groups.
  • Homologs to the specific proteins / polypeptides disclosed herein include at least 60%, such as 70, 80, or 85%, such as 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97 , 98 or 99% identity to one of the specifically disclosed amino acid sequences.
  • identity between two sequences is meant, in particular, the identity of the residues over the respective entire sequence length, in particular the identity which is determined by comparison with the aid of the Vector NTI Suite 7.1 (Vector NTI Advance 10.3.0, Vitrogen Corp.) (or Software from Informax (USA) using Clustal
  • biodegradable polymers Of particular interest are synthetic, biodegradable polymers.
  • biodegradable polymers is intended to include all polymers which meet the definition of biodegradability given in DIN V 54900, in particular compostable polyesters.
  • biodegradability means that the polymers, such as polyesters, decompose in a reasonable and detectable time. Degradation may be hydrolytic and / or oxidative, and for the most part effected by the action of microorganisms such as bacteria, yeasts, fungi and algae. Biodegradability can be determined, for example, by mixing polyesters with compost and storing them for a certain period of time. According to ASTM D 5338, ASTM D 6400 and DIN V 54900, CO 2 -free air, for example, is allowed to flow through ripened compost during composting and subjected to a defined temperature program.
  • biodegradability is defined as the ratio of the net CO 2 release of the sample (after subtraction of CO 2 release by the compost without sample) to the maximum CO 2 release of the sample (calculated from the carbon content of the sample) as biodegradability
  • Biodegradable polyester usually show after a few days of composting significant degradation phenomena such as fungal growth, crack and hole formation.
  • biodegradable polymers are biodegradable polyesters such as, for example, polylactide, polycaprolactone, polyalkylene adipate terephthalates, polyhydroxyalkonates (polyhydroxybutyrate) and polylactide glycoside.
  • biodegradable polyalkylene adipate terephthalates preferably polybutylene adipate terephthalates.
  • Suitable polyalkylene adipate terephthalates are, for example, in DE
  • 4,440,858 (and are commercially available, e.g., Ecoflex from BASF).
  • the polymer structures can be prepared as active ingredient-containing fibrous webs (e.g., polymer fibers, polymer nonwoven webs) and coated on substrates such as e.g. B. microfiber webs are stored. Then they can be pressed into tablets or capsules.
  • active ingredient-containing fibrous webs e.g., polymer fibers, polymer nonwoven webs
  • substrates such as e.g. B. microfiber webs
  • additives may be added to the spinning solution, e.g. To later influence (e.g., inhibit) crystallization of the active ingredient in the fibers or to achieve preferred application properties, such as bioavailability.
  • Preferred additives are e.g. ionic (cationic or anionic) and nonionic surfactants. Suitable amounts of the additives in the spinning solution are 0.01% by weight to
  • the active substance release properties can be influenced in a targeted manner by suitable combination of polymer components for the formation of the active-ingredient-containing fiber fabric of the invention.
  • this is achieved by combining at least two polymer components which differ in at least one of the following properties: a) solubility in aqueous or nonaqueous solvents, b) molecular weight c) glass transition temperature and / or melting point c) degradability (in particular biological or chemical degradability where biodegradability can be induced in particular by at least one enzyme or a microorganism and the chemical degradability can be carried out, for example, by hydrolytic or oxidative means Moreover, decomposition can also be induced physically, in particular by the action of light)
  • the present invention can be used to tailor the drug release to the particular needs of the user.
  • the release profile to be provided in each case can be determined empirically on the basis of systematic considerations or by a few preliminary experiments.
  • new release profiles for active compounds can be produced according to the invention by combining different polymer components, which clearly differ from the release profiles observed for the polymer individual components.
  • release of active substance by the polymer combination commences much earlier compared to release by the polymer individual components, or that the release profiles for polymer combinations according to the invention are higher or lower in comparison to the individual components over the entire or over one Part of the observation period.
  • Non-limiting examples of particularly suitable polymer combinations are, in addition to the combinations illustrated in the examples:
  • Polyester / polyacrylate / PVP (immiscible)
  • Polyester / polylactic acid / PVP (immiscible or miscible)
  • active substances and effect substances are used synonymously. These are both water-soluble and difficult-to-water-soluble effect substances.
  • the terms heavy-water-soluble and hydrophobic active or effect substances are used synonymously.
  • water-soluble active ingredients are referred to below those compounds whose water solubility at 20 0 C ⁇ 1 wt .-%, preferably ⁇ 0.5 wt .-%, more preferably ⁇ 0.25 wt .-%, most preferably ⁇ 0 , 1 wt .-% is.
  • Water-soluble active ingredients are referred to below as those compounds whose water solubility at 20 ° C. is> 1% by weight, preferably> 10% by weight, more preferably> 40% by weight, very particularly preferably> 70% by weight ,
  • Suitable effect substances are dyes, in particular those mentioned in the following table:
  • Particularly advantageous dyes are the oil-soluble or oil-dispersible compounds mentioned in the following list.
  • the Color Index Numbers are taken from the Rowe Color Index, 3rd Edition, Society of Dyers and Colourists, Bradford, England, 1971.
  • Further preferred effect substances are fatty acids, in particular saturated fatty acids, which carry an alkyl branching, particularly preferably branched eicosanoic acids, such as 18-methyl-eicosanoic acid. Further preferred effect substances are carotenoids.
  • carotinoids are to be understood as meaning the following compounds and their esterified or glycosylated derivatives: ⁇ -carotene, lycopene, lutein, astaxanthin, zeaxanthin, cryptoxanthin, citraaxanthin, canthaxanthin, bixin, ⁇ -apo-4-carotenal, ⁇ -apo-8 -carotinal, ⁇ -apo-8-carotenoic acid ester, neurospores, echinenone, adonirubin, violaxanthin, torulen, torularyhodine, singly or as a mixture.
  • Preferably used carotenoids are ⁇ -carotene, lycopene, lutein, astaxanthin, zeaxanthin, citranaxanthin and canthaxanthin.
  • Further preferred effect substances are vitamins, in particular retinoids and their esters.
  • retinoids in the context of the present invention is meant vitamin A alcohol (retinol) and its derivatives such as vitamin A aldehyde (retinal), vitamin A acid (retinoic acid) and vitamin A esters (e.g., retinyl acetate, retinyl propionate and retinyl palmitate).
  • retinoic acid encompasses both all-trans retinoic acid and 13-cis retinoic acid.
  • the terms retinol and retinal preferably include the all-trans compounds.
  • the preferred retinoid used for the formulations according to the invention is all-trans-retinol, hereinafter referred to as retinol.
  • vitamins are vitamins, provitamins and vitamin precursors from groups A, B, C, E and F, in particular 3,4-didehydroretinol, .beta.-carotene (provitamin of vitamin A), palmitic acid ester of ascorbic acid, tocopherols, especially .alpha.-tocopherol and its esters, eg the acetate, nicotinate, phosphate and succinate; vitamin F, which is understood as meaning essential fatty acids, especially linoleic acid, linolenic acid and arachidonic acid.
  • vitamins, provitamins and vitamin precursors from groups A, B, C, E and F in particular 3,4-didehydroretinol, .beta.-carotene (provitamin of vitamin A), palmitic acid ester of ascorbic acid, tocopherols, especially .alpha.-tocopherol and its esters, eg the acetate, nicotinate,
  • Further preferred effect substances are lipophilic, oil-soluble antioxidants from the group vitamin E, i. Tocopherol and its derivatives, gallic acid esters, flavonoids and carotenoids, and butylhydroxytoluene / anisole.
  • lipoic acid and suitable derivatives (salts, esters, sugars, nucleotides, nucleosides, peptides and lipids).
  • UV light protection filters are organic substances that are able to absorb ultraviolet rays and to release the absorbed energy in the form of longer-wave radiation, eg heat.
  • oil-soluble UV-B filters e.g. the following substances are used:
  • 3-benzylidene camphor and its derivatives e.g. 3- (4-methylbenzylidene) camphor; 4-aminobenzoic acid derivatives, preferably 2-ethylhexyl 4- (dimethylamino) benzoate, 2-octyl 4- (dimethylamino) benzoate and 4- (dimethylamino) benzoic acid ester; Esters of cinnamic acid, preferably 4-methoxycinnamic acid 2-ethylhexyl ester, 4-propyl methoxycinnamate, isoamyl 4-methoxycinnamate, 4-isopentyl methoxycinnamate, 2-cyano-3-phenylcinnamic acid 2-ethylhexyl ester (tocylenes);
  • Esters of salicylic acid preferably 2-ethylhexyl salicylate, 4-isopropylbenzyl salicylate, homomenthyl salicylate; Derivatives of benzophenone, preferably 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone, 2-hydroxy-4-methoxy-4'-methylbenzophenone, 2,2'-dihydroxy-4-methoxybenzophenone; Esters of benzalmalonic acid, preferably di-2-ethylhexyl 4-methoxybenzmalonate; Triazine derivatives such as 2,4,6-trianilino (p-carbo-2'-ethyl-1 ' -hexyloxy) -1, 3,5-triazine (octyl triazone) and dioctyl butamido triazone (Uvasorb® HEB):
  • Propane-1,3-diones e.g. 1- (4-tert-butylphenyl) -3- (4'-methoxyphenyl) propane-1,3-dione.
  • esters of cinnamic acid preferably 4-methoxycinnamic acid 2-ethylhexyl ester, 4-methoxycinnamic acid isopentyl ester, 2-cyano-3-phenylcinnamic acid 2-ethylhexyl ester (octocrylene).
  • Typical UV-A filters are:
  • benzoylmethane such as 1- (4'-tert-butylphenyl) -3- (4'-methoxyphenyl) propane-1,3-dione, 4-tert. Butyl 4'-methoxydibenzoylmethane or 1-phenyl-3- (4'-isopropylphenyl) -propane-1,3-dione; Amino-hydroxy-substituted derivatives of benzophenones such as N, N-diethylamino-hydroxybenzoyl-n-hexyl benzoate.
  • UV-A and UV-B filters can also be used in mixtures.
  • Suitable UV filter substances are mentioned in the following table.
  • vitamin E tocopherols
  • vitamin C oil-soluble ascorbic acid derivatives
  • suitable derivatives salts, esters, sugars, nucleotides, nucleosides, peptides and lipids
  • effect substances can be used as effect substances.
  • peroxide decomposers ie compounds which are capable of decomposing peroxides, particularly preferably lipid peroxides.
  • these include organic substances, such as 5-pyrimidinol and 3-pyridinol derivatives and probucol.
  • the peroxide decomposers mentioned are preferably the substances described in the patent applications WO-A-02/07698 and WO-A03 / 059312, the content of which is hereby incorporated by reference, preferably the boron-containing or nitrogen-containing compounds described therein. containing compounds which can reduce peroxides or hydroperoxides to the corresponding alcohols without radical radical formation steps.
  • sterically hindered amines can be used for this purpose.
  • anti-irritants which have an anti-inflammatory effect on UV-damaged skin.
  • anti-irritants which have an anti-inflammatory effect on UV-damaged skin.
  • Such substances are, for example, bisabolol, phytol and phytantriol.
  • Another group of effect substances are active substances that can be used in crop protection, for example herbicides, insecticides and fungicides.
  • insecticides indicates, but is not limited to, possible crop protection agents:
  • Growth regulators a) chitin synthesis inhibitors: benzoylureas: chlorofluorotron, cyramazine, diflubenzuron, flucycloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, novaluron, teflubenzuron, triflumuron; buprofezin, diofenolan, hexythiazox, etoxazole, clofentazine; b) ecdysone antagonists: halofenozides, methoxyfenozide, tebufenozide, azadirachtin; c) juvenoids: pyriproxyfen, methoprene, fenoxycarb; d) lipid biosynthesis inhibitors: spirodiclofen, spiromesifen, a tetronic acid derivative of formula D1,
  • Nicotine receptor agonist antagonists clothianidin, dinotefuran, thiacloprid;
  • GABA antagonists acetoprole, endosulfan, ethiprole, fipronil, vaniliprole;
  • Macrolide insecticides abamectin, emamectin, milbemectin, lepimectin, spinosad;
  • MET1 I acaricides fenazaquin, pyridaben, tebufenpyrad, tolfenpyrad;
  • MET1 II and III compound acequinocyl, fluacyrim, hydramethylnone; A.10.
  • Decoupler compounds chlorfenapyr;
  • Inhibitors of oxidative phosphorylation cyhexatin, diafenthiuron, fenbutatin oxide, propargite;
  • Inhibitors of mixed-function oxidase piperonyl butoxide
  • Sodium channel blocker indoxacarb, metaflumizone
  • B 1 is hydrogen or chlorine
  • B 2 is bromine or CF 3
  • R B is CH 3 or CH (CHs) 2
  • malononitrile compounds as described in JP 2002 284608, WO 02/189579, WO 02/190320, WO 02/190321, WO 04/106677, WO 04/120399, or JP 2004 99597, N-R'-2,2-dihalo-1R "cyclopropanecarboxamide-2- (2,6-dichloro- ⁇ , a , ⁇ , ⁇ -trifluoro-pt-olyl) hydrazo or N-R'-2,2-di (R "') propionamide-2- (2,6-dichloro- ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ -trifluoro- p-tolyl) hydrazone, wherein R 'is methyl or ethyl, Halo is chloro or bromo, R "is hydrogen or methyl and R'" is methyl or ethyl
  • Azoxystrobin dimoxystrobin, enestroburine, fluoxastrobin, kresoxim-methyl, metominostrobin, picoxystrobin, pyraclostrobin, trifloxystrobin, orysastrobin, (2-chloro-5- [1- (3-methyl-benzyloxyimino) -ethyl] -benzyl) -carbamic acid methyl ester, (2-Chloro-5- [1- (6-methylpyridin-2-ylmethoxyimino) ethyl] benzyl) -carbamic acid methyl ester, 2- (ortho - ((2,5-dimethylphenyl-oxymethylene) -phenyl) - 3-methoxy-methyl acrylate;
  • Carboxylic acid anilides benalaxyl, benodanil, boscalid, carboxin, mepronil, fenfuram, fenhexamide, flutolanil, furametpyr, metalaxyl, ofurace, oxadixyl, oxycarboxin,
  • Benzoic acid amides flumetover, fluopicolide (picobenzamide), zoxamide;
  • bitertanol bitertanol
  • bromuconazoles bromuconazoles
  • cyproconazole difenoconazole, diniconazole
  • - imidazoles cyazofamide, imazalil, pefurazoate, prochloraz, triflumizole;
  • Benzimidazoles benomyl, carbendazim, fuberidazole, thiabendazole; - Other: Ethaboxam, Etridiazole, Hymexazole;
  • Pyridines fluazinam, pyrifenox, 3- [5- (4-chlorophenyl) -2,3-dimethylisoxazolidin-3-yl] pyridine;
  • Pyrimidines bupirimate, cyprodinil, ferimzone, fenarimol, mepanipyrim, nuarimol, pyrimethanil;
  • Dicarboximides iprodione, procymidone, vinclozolin; - Other: acibenzolar-S-methyl, anilazine, captan, captafol, dazomet, diclomethine, fenoxanil, folpet, fenpropidin, famoxadone, fenamidone, octhilinone, probenazole, proquinazide, quinoxyfen, tricyclazole, 5-chloro-7- (4-methyl- piperidin-1-yl) -6- (2,4,6-trifluorophenyl) - [1, 2,4] triazolo [1,5-alpirimidine, 2-butoxy-6-iodo-3-propyl-chromene 4-one, 3- (3-bromo-6-fluoro-2-methyl-indole-1-sulfonyl) - [1, 2,4] triazole-1-sulfonic acid dimethylamide;
  • Organometallic compounds fentin salts
  • Sulfur-containing heterocyclyl compounds isoprothiolanes, dithianone;
  • Organophosphorus compounds edifenphos, fosetyl, fosetyl-aluminum, Iprobenfos, pyrazophos, tolclofos-methyl, phosphorous acid and their salts;
  • Organochlorine compounds thiophanates methyl, chlorothalonil, dichlofluanid, toluylfluanid, flusulfamides, phthalides, hexachlorobenzene, pencycuron, quintozene;
  • Nitrophenyl derivatives binapacryl, dinocap, dinobuton; - Other: Spiroxamine, Cyflufenamid, Cymoxanil, Metrafenone.
  • herbicides The following list of herbicides indicates, but is not limited to:
  • ALS inhibitors such as amidosulfuron, azimsulfuron, bensulfuron, chlorimuron, chlorosulfuron, cinosulfuron, cyclosulfamuron, ethametsulfuron, ethoxysulfuron, flazasulfuron,
  • Compounds that inhibit photosynthesis such as Atraton, Atrazine, Ametryne, Aziprotron, Cyanazine, Cyanatryn, Chlorazine, Cyprazine, Desmetryne, Dimethametry- ne, dipropetryn, eglinazine, ipazine, mesoprazine, methometon, methoprotryne, procyazine, proglubazine, prometon, prometryne, propazine, sebuthylazine, secbumetone, simazine, simeton, simetryne, terbumeton, terbuthylazine and terbutryne;
  • Protoporphyrinogen IX oxidase inhibitors such as acifluorfen, bifenox, chlomethoxyfen, chlornitrofen, ethoxyfen, fluorodifene, fluoroglycofen, fluoronitrofen, fomesafen, furyloxyfen, halosafen, lactofen, nitrofen, nitrofluorfen, oxyfluorfen, fluazolates, pyrafluids, cinidon-ethyl, flumiclorac , Flumioxazine, flumipropyne, fluthiacet, thidiazimine, oxadiazone, oxadiargyl, azafenidine, carfentrazone, sulfentrazone, pentoxazone, benzfendizone, butafenacil, pyraclonil, profluazole, flufenpyr, flupropacil, nipyra
  • Herbicides such as metflurazon, norflurazon, flufenican, diflufenican, picolinafen, beflubutamide, fluridone, flurochloridone, flurtamone, mesotrione, sulcotrione, isoxachlorotole, isoxaflutole, benzofenap, pyrazolynate, pyrazoxyfen, benzobicyclone, amitrole, cloma- zone, aclonifen, 4- (3 -trifluoromethylphenoxy) - 2- (4-trifluoromethylphenyl) pyrimidine, and 3-heterocyclyl-substituted benzoyl derivatives of the formula (see WO-A-96/26202, WO-A-97/411 16, WO-A-97/41 117 and WO-A-97/41 1 18)
  • R 8 is hydrogen, halogen, C r C 5 alkyl, C r C 5 haloalkyl, C r C 5 alkoxy, haloalkoxy, d-Cs-alkylthio, C r C 5 alkylsulfinyl or C r C 5 - alkylsulfonyl;
  • R 9 represents a heterocyclic radical selected from the group consisting of thiazol-2-yl, thiazol-4-yl, thiazol-5-yl, isoxazol-3-yl, isoxazol-4-yl, isoxazol-5-yl, 4,5 dihydroisoxazol-3-yl, 4,5-dihydroisoxazol-4-yl and 4,5-dihydroisoxazol-5-yl, wherein said radicals may carry one or more substituents, for example mono-, di-, tri or tetrasubstituiert strig may be prepared by hal
  • R 11 hydrogen, halogen or C r C 5 alkyl;
  • R 12 dC 6 alkyl;
  • R 13 hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, if the pH is ⁇ 8;
  • Mitosis inhibitors such as Benfluralin, Butraline, Dinitramine, Ethalfluralin, Fluchloralin, i-Sopropalin, Methalpropalin, Nitralin, Oryzalin, Pendimethalin, Prodiamine, Profluralin, Trifluralin, Amiprofos-methyl, Butamifos, Dithiopyr, Thiazopyr, Propyzamide, Chlorthal, Carbetamide, Chlorpropham and propham;
  • VLCFA inhibitors such as acetochlor, alachlor, butachlor, butenachlor, delachlor, diethyl, dimethachlor, dimethenamid, dimethenamid-P, metazachlor, metolachlor, SMetolachlor, pretilachlor, propisochlor, prynachlor, terbuchlor, thenylchloro, xylachlor,
  • Cellulose biosynthesis inhibitors such as dichlobenil, chlorthiamide, isoxaben and flupoxam;
  • Herbicides such as dinofenate, dinoprop, dinosam, dinoseb, dinoterb, DNOC, etinofen and
  • Active ingredients used in crop protection can also be used to combat pests (eg cockroaches, ants, termites, etc.) in urban areas (eg housing estates, home and garden areas, restaurants, parks, industrial areas, etc.) and are a further group of applications especially for these applications suitable effect materials.
  • pests eg cockroaches, ants, termites, etc.
  • urban areas eg housing estates, home and garden areas, restaurants, parks, industrial areas, etc.
  • agents for control of vertebrate pests e.g., rats, mice and the like
  • active ingredients for pharmaceutical use in particular those for oral administration.
  • the method according to the invention is basically irrespective of the medical indication applicable to any number of active substances.
  • water-soluble active substances for pharmaceutical use in particular those for oral administration.
  • the invention is applicable in principle, regardless of the medical indication on a variety of drugs.
  • Non-limiting examples of suitable sparingly water-soluble pharmaceutical agents are listed in the following table.
  • water-soluble active pharmaceutical ingredients are cough and expectorant agents, in particular guaiacol glycol ether (also called guaifenesin) and its derivatives.
  • guaiacol glycol ether also called guaifenesin
  • antibodies and other proteins used in pharmacy e.g. As enzymes or peptides, or nucleic acids.
  • the release of the active compounds from the formulations prepared by the process according to the invention can be achieved by desorption into suitable solvents, by degradation of the fibrous structures by hydrolysis, oxidation or biologically by enzymes such as proteases or whole microorganisms or by dissolution of the fibrous sheet by suitable solvents done and by diffusion of the Active ingredient on the fiber surface.
  • suitable solvents for the desorption are all solvents or solvent mixtures in which the active ingredient can be dissolved.
  • Solvents which can dissolve the fibrous webs may be solvents only suitable for the carrier polymer system or suitable for the carrier polymer system and the active ingredient.
  • a particular advantage of this invention is the sustained release of the drug, with chemical factors such as e.g. Composition of the carrier can be combined with a defined configuration of the nano- and mesofibers (controlled specific surface area). This allows the release to be controlled much more precisely.
  • the kinetics and the profile of the release of the effect substance molecules can e.g. controlled by: (i) the loading density of the carrier polymer with active ingredients; (ii) by specific surface area of the fibers (i.e., diameter); (iii) by using a polymer mixture of at least 2 polymers as the carrier polymer, which are not equally soluble in the same solvent. That by varying the ratio of soluble and difficult or insoluble polymer in the particular solvent;
  • Biopolymers as carrier (v) by varying the ratio in the mixture of a non-biodegradable
  • Polymer with a biodegradable polymer (vi) by varying the chemical structure of the non-biodegradable polymer (e.g., water-soluble / water-insoluble) in the blend of a non-biodegradable polymer with a biodegradable polymer; (vii) by varying the ratio in the mixture of a non-biodegradable
  • Polymer with a biodegradable polymer (viii) by using a polymer blend of at least 2 non-biodegradable polymers as a carrier polymer which are not equally well soluble in the release medium and a biodegradable polymer; (ix) by using a mixture of immiscible polymers, said fibers having a chemical structuring (phase separation); (x) By using homopolymers, copolymers or polymer blends having at least one phase with Tg below the application temperature. (xi) by physical structuring in the form of porosity and / or surface roughness (topography); and (xii) combination of the above measures.
  • Another object of the invention is the use of the fiber fabrics produced using the described polymers for the storage, transport or release of active ingredients in cosmetic products, human and animal pharmaceutical products, crop protection products, food and feed.
  • the fibrous webs continue to serve to protect the packaged knit fabrics from environmental influences, such as e.g. oxidative processes or UV radiation, or from destruction by reaction with other constituents of the products or from biodegradation by enzymes (e.g., proteases) or microorganisms.
  • the active substance can be released from the fibrous surfaces by desorption, biodegradation, targeted release or slow release or combination of these mechanisms.
  • amphiphilic self-assembling proteins By varying the amino acid sequence of the amphiphilic self-assembling proteins described, or by fusing with additional protein or peptide sequences, it is possible to generate structures which have certain surfaces, e.g. Skin, hair, leaves, roots specifically recognize or be recognized and bound by these surfaces or the receptors contained.
  • the device suitable for carrying out the method according to the invention for electrospinning comprises a syringe provided at its tip with a capillary nozzle connected to one pole of a voltage source for receiving the formulation according to the invention. Opposite the outlet of the capillary nozzle, a square counterelectrode connected to the other pole of the voltage source is arranged at a distance of about 20 cm, which acts as a collector for the fibers formed.
  • a voltage of between 15 kV and 35 kV is set at the electrodes and the formulation is discharged under low pressure through the syringe capillary nozzle.
  • Another possible device for carrying out the method according to the invention comprises a roller which rotates in a container with spinning solution.
  • the roller may be smooth or have a physical structuring, eg needles or grooves.
  • the spinning solution gets into the strong electric field with each rotation of the roller and several streams of material are formed.
  • the counter electrode is located above the spinning electrode.
  • the fibers are deposited on a carrier fleece, eg polypropylene.
  • a Nanospider apparatus from Elmarco can be used.
  • the voltage is about 82 kV with an electrode distance of 18cm.
  • the temperature is about 23 0 C and the relative humidity 35%.
  • a serrated electrode is used for spinning.
  • the carrier fleece is left stationary.
  • the carrier web can also be moved under advance in order to achieve defined protein layer structures.
  • the investigations of the release of the active ingredients from the fiber fabrics were carried out according to the Long Time Encapsulation Analysis method.
  • the encapsulated active ingredients in a defined concentration below the Lösigessky of the drug in demineralized (VE) water are used.
  • the samples are kept stirring for a period of minutes to several weeks. In each case a sample is taken in logarithmic graduated intervals and the free active substance contained therein is examined chromatographically. On the basis of the previously performed calibration of the drug thus the amount released can be determined.
  • Peroral oral formulations may be incorporated into artificial gastric juice (0.1 g NaCl, 0.16 g pepsin, 0.35 ml HCl to 50 ml, pH 1-2) and artificial intestinal juice (Dissolve 3.4 g of KH 2 PO 4 in 12.5 ml of water + 3.85 ml of 0.2N NaOH to make up to 25 ml + 0.5 g of pancreatin to make up to 50 ml, pH 6.8) to analyze the To simulate drug release under proteolytically active conditions in the digestive tract.
  • artificial gastric juice 0.1 g NaCl, 0.16 g pepsin, 0.35 ml HCl to 50 ml, pH 1-2
  • artificial intestinal juice Dissolve 3.4 g of KH 2 PO 4 in 12.5 ml of water + 3.85 ml of 0.2N NaOH to make up to 25 ml + 0.5 g of pancreatin to make up to 50 ml, pH 6.8 to analyze the To simulate drug release under prote
  • Control preparations (without proteases) were carried out in 5 mM potassium phosphate buffer (pH 8.0), whereby only a small release of active substance should be observed under these conditions.
  • Per tablet 20 ml of the respective digestive juice or buffer were added and the batches incubated at 37 0 C and 80 rpm gently shaking. At various times, 500 ⁇ l of sample are taken for each drug quantification by means of HPLC or photometer.
  • the protein-drug sheets were incubated in 0.25-0.5% [w / v] proteinase K (Roche, Germany, dissolved in 5 mM potassium phosphate buffer) shaking at 120-150 rpm. At various times, the still intact protein-drug sheets were separated by centrifugation, the supernatants with a 4-5-fold excess of THF and the drug content then determined by absorption photometry. For all batches, the amounts of active substance released were determined after comparison with a drug-specific calibration series.
  • Example 1 Preparation and properties of the composite fibers of PVP and epoxiconazole
  • the information on the concentration of the active ingredient epoxiconazole refers to the total solids (PVP + active substance).
  • the concentration of the carrier polymer refers to the total mass of solvent and polymer prior to the addition of the active ingredient.
  • FIG. 1A shows the fiber morphology as a function of the active ingredient content.
  • the active-ingredient-containing fiber fabrics produced were likewise dissolved in the ethanol / water mixture and applied to Si wafers as a film analogously to the calibration samples, measured by IR spectroscopy, and the calibration line was used to determine the concentrations of epoxiconazole.
  • the calibration values together with the findings from fibrous sheets are shown in FIG. 1B.
  • the graph shows that after the spinning of the fibers still about the same amount of epoxiconazole used is present. Several measurements show that the result is reproducible.
  • the active ingredient epoxiconazole is in the fiber fabric in an amorphous state. This is confirmed by the X-ray wide-angle measurements (WAXS), which were carried out with a Bruker diffractometer D5005 (monochromatized Cu-K ⁇ radiation) in transmission. Results of the WAXS measurements on freshly prepared fiber surface structures of PVP-epoxiconazole are shown in FIG.
  • WAXS X-ray wide-angle measurements
  • the samples were enclosed on or between two strips of adhesive tape.
  • the sample -10 ° C and 0 0 C every 24 hrs. And 72 hrs were incubated at +40 0 C,. Stored at 20 0 C and then re-examined by wide angle X-ray control.
  • FIG. 3 clearly shows that the preparations are storage-stable-active substance does not change its amorphous morphology during storage at different temperatures.
  • ß-carotene is used for coloring fatty foods such as butter, margarine, cheese, mayonnaise and - in water-dispersible form - also water-containing foods such as fruit drinks, puddings, sugar confectionery. Beta-carotene is also used as a dye for cosmetics and as a feed additive.
  • PVP poly (I -vinyl-2-pyrrolidinone)
  • the solutions were spun with a syringe system under voltages between 40 and 45 kV.
  • 0.5% by weight based on the total formulation of benzyltributylammonium bromide, was added to increase the electrical conductivity of the solution. This has a positive effect on the fiber morphology and diameter distribution: namely, fewer beads (beads) are formed and the fiber diameter distribution becomes narrower.
  • the information on the concentration of the effect substance ß-carotene refer to the total mass of PVP and effect substance.
  • the concentration of the carrier polymer refers to the total mass of solvent and polymer.
  • FIG. 4A shows the fiber morphology as a function of the effect content.
  • the fabric-containing fiber fabrics produced were dissolved in chloroform and, like the calibration samples, applied to Si wafers as a film, measured by IR spectroscopy and the ⁇ -carotene concentrations were evaluated on the calibration line.
  • the calibration values together with the findings from fibrous structures are shown in FIG. 4B.
  • FIG. 4B shows that after spinning, the fibers still have approximately the amount of ⁇ -carotene used. Several measurements show that the result is reproducible.
  • the effect substance ß-carotene is in an amorphous state. This is shown by the X-ray wide-angle scattering measurements (WAXS), which were carried out with a Bruker diffractometer D5005 (monochromatized Cu-K ⁇ radiation) in transmission.
  • WAXS X-ray wide-angle scattering measurements
  • FIG. 5 shows the results of the WAXS measurements on freshly prepared fiber surface structures of PVP- ⁇ -carotene
  • the samples were at least 72 hours at +40 0 C, -10 ° C and 0 0 C every 24 hrs. And at 20 0 C. Stored and then re-examined by wide angle X-ray control.
  • FIG. 6 shows results of the WAXS measurements on fiber sheets of PVP- ⁇ -carotene stored at different temperatures.
  • FIG. 6 clearly shows that the preparations are storage-stable.
  • the active ingredient does not change its amorphous morphology during storage at different temperatures.
  • Example 3 Preparation and properties of composite fibers of PMMA and epoxiconazole.
  • composite fibers of poly (methyl methacrylate) and fungicide epoxiconazole were prepared.
  • the solutions were spun with a syringe system under voltages between 40 and 45 kV.
  • the information on the concentration of the active ingredient epoxiconazole refers to the total solids (PMMA + active substance).
  • the concentration of the carrier polymer refers to the total mass of solvent and polymer before the drug is input.
  • FIG. 7 shows the fiber morphology as a function of the active ingredient content.
  • the active ingredient epoxiconazole is in the fiber surfaces in the amorphous state. This is shown by the X-ray wide-angle scattering measurements (WAXS), which were carried out with a Bruker diffractometer D5005 (monochromatized Cu-K ⁇ radiation) in transmission. The samples were prepared on or between scotch tape.
  • WAXS wide-angle scattering measurements
  • FIG. 8 shows the results of the WAXS measurements on fiber surfaces of PMMA-epoxiconazole
  • the further advantage of the fibers is their large specific surface area compared to films or other formulation forms. To prove this, the release of the active substance from fibers and films was investigated.
  • epoxiconazole based on solid (polymer + active ingredient)
  • the same polymer-active solution from 12 wt .-% Ecoflex (based on total mass of the formulation prior to the addition of the active ingredient) and 10 wt .-% Epoxiconazole (based on solids content) painted, the solvent evaporates and then with a razor blade the polymer / drug film separated from the slide.
  • the two samples were weighed into deionized water at a concentration of 7 mg / l and stirred continuously in a 0.5 liter Erlenmeyer flask at constant speed on a magnetic stirrer. The measurement was carried out according to the method described above. The samples taken were analyzed for free drug on Agilent Series 1100 HPLC at a wavelength of 220 nm.
  • FIG. 9 shows the release profiles of epoxiconazole from biodegradable polyester Ecoflex as a film and as a fibrous sheet
  • Example 5 Release of active ingredient from polymers with different solubility.
  • the release can additionally be controlled via the solubility of the carrier polymer in the solvent.
  • fibrous webs of polyvinylpyrrolidone, polymethymethacrylate and Ecoflex with epoxiconazole were prepared and the release in demineralized water was measured by the method described in Example 4.
  • the samples were prepared as follows: a) 5% by weight of PVP, 20% by weight of epoxiconazole in ethanol-water mixture (9: 1); b) 12% by weight of Ecoflex, 20% by weight of epoxiconazole in chloroform-i-propanol mixture (95: 5); c) 6% by weight of PMMA, 20% by weight of epoxiconazole in chloroform-ethanol mixture (11: 6)).
  • the information on the concentration of the active ingredient epoxiconazole refers to the total solids (PVP + active substance).
  • the concentration of the carrier polymer refers to the total weight of solvent and polymer prior to the input of the drug.
  • FIG. 10 shows the release profiles of epoxiconazole from biodegradable polyester Ecoflex, PVP and PMMA.
  • the water-soluble PVP releases epoxiconazole relatively quickly. After just 2 minutes, about 40% of the epoxiconazole has escaped from the fibers. Delayed from Ecoflex fibers Epoxiconazole is released slowly after about 10 min. Only after one day have 40% of the active ingredient escaped from the fibers. Ecoflex is not water soluble. The delayed and slow release could therefore be due to diffusion of Epoxiconazols to the surface of the fibers or to a partial degradation of the polyester. Unlike PVP and Ecoflex fibers, no epoxiconazole is released from PMMA fibers in the first two days. PMMA fibers are not water soluble and apparently the diffusion of epoxiconazole from the fibers in water is also very slow or not possible.
  • the release profile can also be influenced by the polymer composition of chippings. So poor or limited miscible carrier polymers can be used.
  • the release of epoxiconazole from PVP and PMMA fibers as well as fibers from their blends PVP-PMMA (1: 1) and PVP-PMMA (1: 5) was tested on the following samples:
  • the information on the concentration of the active ingredient epoxiconazole refers to the total solids (carrier polymer + active ingredient).
  • the concentration of the carrier polymer refers to the total weight of solvent and polymer prior to the input of the drug.
  • Figure 11 shows the release profiles of epoxiconazole from fiber sheets made of PVP and its blends with PMMA.
  • the release from the polymer blends corresponds very well to the expected behavior from the release profiles of the fibers of PVP or PMMA.
  • the release decreases with increasing PMMA content.
  • the rapid initial release - the first measurement point is already well over 0% - can be observed in the fiber fabrics.
  • This behavior can be explained by the fact that the two carrier polymers are immiscible and form a structure in which there are PVP-rich and PVP-poor domains. This structuring is very clearly visible in TEM images. Acrylate is displayed brightly.
  • Figure 12 shows cross sections of the fibers of PMMA and PVP (5: 1).
  • the PVP-rich phase is preferentially located on the fiber surface, while the acrylate phase dominates in the interior. Rapid release can be explained by the dissolution of the PVP-rich phase.
  • the information on the concentration of the active ingredient epoxiconazole refers to the total solids (carrier polymer + active ingredient).
  • the concentration of the carrier polymer refers to the total weight of solvent and polymer prior to the input of the drug.
  • Figure 13 shows the release profiles of epoxiconazole from fiber sheets made from PVP and its blends with Ecoflex. It is observed that the rapid, PVP-typical drug release is no longer present in the blend; the profile corresponds to the least soluble polymer Ecoflex and has become faster over time.
  • C16 spider silk protein was carried out biotechnologically using plasmid-containing Escherichia coli expression strains. Design and cloning of the C16 spider silk protein (also called ADF4) are described in Hümmerich et al. (Biochemistry 43, 2004, 13604-13012). In contrast to the method described there, C16 spider silk protein was produced in E. coli strain BL21 Gold (DE3) (Stratagene). Cultivation is carried out in Techfors fermenters (Infors HAT, Switzerland) using a minimal medium and fed-batch techniques.
  • Minimal medium 2.5 g / l citric acid monohydrate 4 g / l glycerol
  • Vitamin B12 pH 6.3
  • the pellet After sedimentation, the pellet, after disruption, contained cell debris and membrane constituents in addition to the inclusion bodies, which were removed by two washes
  • a first washing step the pellet was suspended in 2.5 volumes of Tris buffer (50 mM Tris / HCl, 0.1 % Triton X-100, pH 8.0) and then the remaining solid was sedimented by centrifugation
  • a second washing step was carried out using Tris buffer (50 mM Tris / HCl, 5 mM EDTA, pH 8.0) Once again pellet obtained after sedimentation was almost free of membrane and cell debris.
  • the purified "inclusion bodies” were dissolved in guanidinium thiocyanate (Roth, Germany), 1 g of guanidinium thiocyanate being added per 1 g of pellet (wet mass)
  • the "inclusion bodies” were dissolved with gentle heating (50 ° C.) with stirring. To separate off any non-soluble constituents, a centrifugation was then carried out. To obtain an aqueous C16 spider silk protein solution, dialysis was then carried out for 16 hours against 5 mM potassium phosphate buffer (pH 8.0) (dilution factor of dialysis: 200).
  • Contaminating E. coli plants on dialysis formed aggregates which could be separated by centrifugation.
  • the resulting protein solution had a purity of -95% C16 spider silk protein.
  • the resulting aqueous protein solution can either be used directly for electrospinning or further processed to protein microbeads for better shelf life.
  • the aqueous C16 spider silk protein solution is added with 0.25 volume of a 4 molar ammonium sulfate solution. Under the action of ammonium sulfate, the protein monomers assemble into spherical structures, which are referred to here as microbeads. The microbeads were separated by centrifugation, washed three times with distilled water and then freeze-dried.
  • Example 9 Formulation of clotrimazole as effect substance by means of electrospinning
  • the pharmaceutical active ingredient clotrimazole was encapsulated by means of electrospinning in C 1-6 spider silk protein sheets by way of example.
  • C16-spider silk protein microbeads (14% [w / w]) and the active ingredient clotrimazole (10% [w / w]) were dissolved together in formic acid (98-100% p.a.).
  • 200 ml of formic acid were placed in a beaker and then successively 50.4 g of C16 spider silk protein and 36 g of clotrimazole (from Sigma, Germany) were stirred in. After the substances were completely dissolved, the solution was made up to 360 g with formic acid (98-100%).
  • water-soluble C16 spider silk protein solution can also be used as starting material base.
  • the active ingredient is then dissolved directly in the aqueous protein solution or predissolved using higher concentrations of active agent in an alternative solvent (e.g., formic acid) and then mixed with the protein solution.
  • an alternative solvent e.g., formic acid
  • the solution of C16 spider silk protein and clotrimazole was spun for three hours in a Nanospider Elmarco apparatus.
  • the voltage was 82 kV with an electrode distance of 18 cm.
  • the temperature was 23 0 C and the relative humidity 35%.
  • a serrated electrode was used for spinning.
  • the carrier fleece was left standing. Alternatively, however, the carrier web can be moved under feed to achieve defined thinner protein sheet layers.
  • the protein fibers obtained from the batch were then dried at 40 ° C. and under vacuum overnight.
  • T heeliccemicmicroscopic coalescedresistant C 1 6- spider silk protein sheets with entrapped clotrimazole revealed that they are predominantly fibers with a diameter of about 50 nm to 1 ⁇ m (FIG. 14).
  • tablets were pressed from the C16 spider silk protein sheets. In each case, 300 mg of material were pressed under vacuum and 100 bar pressure for about 10 minutes in a KBr press (company: Paul-Otto-Weber, Germany). The tablets had a diameter of about 13 mm and a thickness of about 2 mm.
  • the loading density was between 27% and 33% [w / w] for all tablets examined, which resulted in an average loading density of the tablet-compressed C16 spider silk protein sheet with about 30% [w / w] clotrimazole (see table below).

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Insects & Arthropods (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Artificial Filaments (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nonwoven Fabrics (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft wirkstoffhaltige Faserflächengebilde mit einstellbarem Wirkstofffreisetzungsprofil, umfassend einen faserförmigen, polymeren löslichen und/oder abbaubaren Wirkstoffträger und wenigstens einen mit dem Träger assoziierten und von dem Faserflächengebilde freisetzbaren Wirkstoff; wirkstoffhaltige Formulierungen, umfassend solche Faserflächengebilde; die Verwendung erfindungsgemäßer wirkstoffhaltiger Faserflächengebilde zur Herstellung wirkstoffhaltiger Formulierungen; und Verfahren zur Herstellung erfindungsgemäßer Faserflächengebilde.

Description

Wirkstoffhaltige Fasernflächengebilde mit einstellbarer Wirkstofffreisetzung, ihre Anwendungen und Verfahren zur ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft wirkstoffhaltige Faserflächengebilde mit einstellbarem Wirkstoff- freisetzungsprofil, umfassend einen faserförmigen, polymeren löslichen und/oder abbaubaren Wirkstoffträger und wenigstens einen mit dem Träger assoziierten und von dem Faserflächengebilde freisetzbaren Wirkstoff; wirkstoffhaltige Formulierungen, umfassend solche Faserflächengebilde; die Verwendung erfindungsgemäßer wirkstoffhal- tiger Faserflächengebilde zur Herstellung wirkstoffhaltiger Formulierungen; und Verfah- ren zur Herstellung erfindungsgemäßer Faserflächengebilde.
Stand der Technik
Zur Herstellung von Nano- und Mesofasern sind dem Fachmann eine Vielzahl an Ver- fahren bekannt, von denen dem Elektrospinnverfahren („Electrospinning") derzeit die größte Bedeutung zukommt. Bei diesem Verfahren, welches beispielsweise von D.H. Reneker, H. D. Chun in Nanotechn. 7 (1996), Seite 216 f. beschrieben ist, wird üblicherweise eine Polymerschmelze oder eine Polymerlösung an einer als Elektrode dienenden Kante einem hohen elektrischen Feld ausgesetzt. Dies kann beispielsweise dadurch erreicht werden, dass die Polymerschmelze oder Polymerlösung in einem elektrischen Feld unter geringem Druck durch eine mit einem Pol einer Spannungsquelle verbundene Kanüle extrudiert wird. Aufgrund der dadurch erfolgenden elektrostatischen Aufladung der Polymerschmelze oder Polymerlösung entsteht ein auf die Gegenelektrode gerichteter Materialstrom, der sich auf dem Wege zur Gegenelektrode verfestigt. In Abhängigkeit von den Elektrodengeometrien werden mit diesem Verfahren Vliese bzw. so genannte Nonwovens oder Ensembles geordneter Fasern erhalten.
In der DE-A1 -10133393 wird ein Verfahren zur Herstellung von Hohlfasern mit einem Innendurchmesser von 1 bis 100 nm offenbart, bei dem eine Lösung eines wasser- unlöslichen Polymers - beispielsweise eine Poly-L-Iactid-Lösung in Dichlormethan oder eine Polyamid-46-Lösung in Pyridin - elektroversponnen wird. Ein ähnliches Verfahren ist auch aus der W0-A1 -01/09414 und der DE-A1 -10355665 bekannt.
Aus der DE-A1 -19600162 ist ein Verfahren zur Herstellung von Rasenmäherdraht oder textilen Flächengebilden bekannt, bei dem Polyamid, Polyester oder Polypropylen als fadenbildendes Polymer, ein Maleinsäureanhydrid-modifizierter Polyethylen/Polypropy- len-Kautschuk sowie ein oder mehrere Alterungsstabilisatoren zusammengegeben, aufgeschmolzen und miteinander vermischt werden, bevor diese Schmelze schmelzversponnen wird.
Die DE-A1-10 2004 009 887 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Fasern mit einem Durchmesser von < 50 μm durch elektrostatisches Verspinnen oder Versprühen einer Schmelze von mindestens einem thermoplastischen Polymeren.
Eine ausführliche Darstellung von Elektrospinnverfahren, Eigenschaften von Fasern und ihren möglichen Anwendungen ist zu finden in A. Greiner und J. Wendorff, An- gew. Chemie Int. Ed., 2007, 119, 5770-5805.
Ein weiteres geeignetes Verfahren zur Herstellung von Faservliesen ist das sogenann- te Zentrifugalverfahren (auch Rotorspinnen genannt). In der EP 624 665B1 und der EP 1 088 918 A1 (beide BASF Anmeldungen) wird ein Verfahren zur Herstellung von Fasergebilden aus Melamin-Formaldehyd-Harz und ihrer Blends mit thermoplastischen Polymeren mittels Zentrifugalspinnverfahren auf einem Schleuderteller offenbart.
Ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Herstellung von Fasern aus der Schmelze unterschiedlicher Polymermaterialien mit Hilfe der Zentrifugalkräfte werden auch in der DE10 2005 048 939 A1 beschrieben.
In der WO-A-2001 /54667 und der WO-A-2004/014304 werden amorphe pharmazeuti- sehe Formulierungen und Verfahren zu ihrer Herstellung offenbart. Durch Elektrospin- nen von Polymer-Pharmawirkstoff-Lösungen gelang es, stabile amorphe Formulierungen zu erzeugen. Es werden aber keine speziellen Angaben zur Wirkstoff-Freisetzung und ihrer Kontrolle gemacht.
Die WO-A-2007/082936 beschreibt die Verwendung amphiphiler, selbstassemblieren- der Proteine zur Formulierung schwer wasserlöslicher Effektstoffe durch Dispergieren der Effektstoffe in einem proteinhaltigen Schutzkolloid. Nach Mischung der schwer wasserlöslicher Effektstoffe und der amphiphilen, selbstassemblierenden Proteine in einer gemeinsamen dispersen Phase und anschließender Phasentrennung in eine pro- tein- und effektstoffreiche Phase sowie eine protein- und effektstoffarme Phase liegen Protein-Microbeads vor, in welche die schwer wasserlöslichen Effektstoffe verkapselt sind.
Die WO-A-2007/093232 beschreibt nanopartikuläre Formulierungen von Pflanzen- schutzwirkstoffen, in welcher die Nanopartikel Kern-Schale-Strukturen mit einen mittleren Teilchendurchmesser von 0,05 bis 2,0 μm aufweisen und der Pflanzenschutzwirkstoff im Kern röntgenamorph zusammen mit einem oder mehreren Polymeren vorliegt, wobei das Polymer nicht oder nur teilweise in Wasser oder wässrigen Lösungen oder Wasser-Lösungsmittelgemischen löslich ist und die Schale aus einer stabilisierenden Hüllmatrix besteht. Herstellbar werden diese Formulierungen nach einem Verfahren, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man (a) eine Lösung des Pflanzenschutzwirkstoffs in einem nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel herstellt, (b) das Kernpolymer in einem nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel löst; und die aus (a) und (b) resultierende Mischung mit einer wässrigen Lösung um- fassend Komponenten der Hüllmatrix durch Einspritzen der entsprechenden Lösungen in eine Mischkammer emulgiert und das organische Lösungsmittel nach dem Emulgie- ren entfernt.
Zusammenfassung der Erfindung:
Die bisher bekannten polymerbasierten Formulierungen von Wirk- und Effektstoffen sind noch immer mit Nachteilen behaftet. Insbesondere die gezielte Einstellung der Freisetzung der formulierten Wirkstoffe, z.B. über längere Zeiträume, stellt ein bisher nicht zufriedenstellend gelöstes Problem dar.
Die Einschließung von agrochemischen, pharmazeutischen und kosmetischen Effektstoffen in synthetische Polymere oder in Polymermischungen im Temperaturbereich von 5-900C, unter Normaldruck aus einer verdünnten Polymer-Wirkstoff-Lösung wäre besonders vorteilhaft für schwer lösliche und temperaturempfindliche Effektstoffe. Von besonderem Wert wäre dabei die Anwendung von bioabbaubaren bzw. biokompatiblen Polymeren.
Es bestand daher die Aufgabe, ein Verfahren bereitzustellen, das die Formulierung solcher Wirkstoffe unter Verwendung von Polymermaterialien als Formulierungshilfs- stoff erlaubt und dabei eine bessere Einstellung der Wirkstofffreisetzung ermöglicht als dies aus dem Stand der Technik bekannt ist. Im Folgenden werden die Begriffe Wirkstoffe und Effektstoffe synonym verwendet
Figurenbeschreibung:
In den beiliegenden Figuren zeigt:
Figur 1A REM-Aufnahmen von PVP-Polymerfasern, erhältlich durch Elektroverspinnen von PVP-Polymerlösungen mit unterschiedlichen Gehalten des Wirkstoffes Epoxicona- zol.
Figur 1 B die Wiederfindungsraten für den Wirkstoff Epoxiconazol in verschiedenen erfindungsgemäß hergestellten PVP-Matrices (Faservliese 1 und 2) im Vergleich zu entsprechenden Eichproben.
Figur 2 die Ergebnisse von WAXS-Messungen an frisch hergestellten Faserflächengebilden aus PVP-Epoxiconazol bei Gehalten von 9, 23 und 33 Gew.-% Epoxiconazol im Vergleich zu reinem PVP bzw. kristallinem Epoxiconazol.
Figur 3 die Ergebnisse von WAXS-Messungen an erfindungsgemäß hergestellten Faserflächengebilden aus PVP-Epoxiconazol, welche bei unterschiedlichen Temperaturen gelagert worden waren, im Vergleich zu reinem PVP bzw. kristallinem Epoxiconazol; jede Probe wurde dazu jeweils 24 Stunden bei +400C, -10° C und 00C und danach 72 Std. bei 200C gelagert.
Figur 4A REM-Aufnahmen erfindungsgemäß hergestellter PVP-ß-Carotinfasern mit unterschiedlichen ß-Carotin-Gehalten.
Figur 4B die Wiederfindungsraten für den Wirkstoff ß-Carotin in verschiedenen erfin- dungsgemäß hergestellten PVP-Matrices (Faservliese 1 und 2) im Vergleich zu entsprechenden Eichproben.
Figur 5 die Ergebnisse von WAXS-Messungen an erfindungsgemäß hergestellten Faserflächengebilden aus PVP-ß-Carotin. im Vergleich zu reinem PVP bzw. kristallinem ß-Carotin. Figur 6 die Ergebnisse von WAXS-Messungen an erfindungsgemäß hergestellten Faserflächengebilden aus PVP-ß-Carotin, welche bei unterschiedlichen Temperaturen gelagert worden waren, im Vergleich zu reinem PVP bzw. kristallinem ß-Carotin; jede Probe wurde dazu jeweils 24 Stunden bei +400C, -10° C und 00C und danach 72 Std. bei 200C gelagert.
Figur 7 REM-Aufnahmen erfindungsgemäß hergestellter PMMA-Epoxiconazolfasern mit unterschiedlichen Epoxiconazol-Gehalten.
Figur 8 die Ergebnisse der WAXS-Messungen an Faserflächengebilden aus PMMA- Epoxiconazol bei verschiedenen Epoxiconazol-Gehalten.
Figur 9 die jeweiligen Freisetzungsprofile von Epoxiconazol aus dem biologisch abbaubaren Polyester Ecoflex® als Film bzw. Faserflächengebilde.
Figur 10 die unterschiedlichen Freisetzungsprofile von Epoxiconazol aus biologisch abbaubarem Polyester Exoflex®, PVP und PMMA.
Figur 1 1 die unterschiedlichen Freisetzungsprofile von Epoxiconazol aus Faserflä- chengebilden, hergestellt aus PVP, PMMA und 1 : 1- bzw. 1 :5-Blends von PVP und PMMA.
Figur 12 mikroskopische Aufnahmen von Querschnitten durch wirkstofffreie Fasern aus PMMA und PVP;
Figur 13 die unterschiedlichen Freisetzungsprofile von Epoxiconazol aus Faserflächengebilden, hergestellt aus PVP, Ecoflex® und einem 1 :1-Blend von PVP und E- coflex;
Figur 14 elektronenmikroskopische (SEM) Aufnahmen von C16-Spinnenseidenprotein- Flächengebilden (Fasern) mit eingeschlossenem Wirkstoff Clotrimazol;
Figur 15 kristallinitätsuntersuchungen (WAXS in Transmission) des Wirkstoffes Clotrimazol in den durch Elektrospinnen gewonnenen C16-Spinnenseidenprotein- Formulierungen im Vergleich zu Clotrimazol-Reinsubstanz; Figur 16 die Freisetzung des Wirkstoffs Clotrimazol aus einer durch Elektrospinnen gewonnenen und zu Tabletten verpressten C16-Spinnenseidenprotein-Formulierung in Kaliumphosphat-Puffer (Kontrolle) sowie artifiziellen Magen- und Darmsaft. Als 100 %- Wert wurden die in der Tabelle gemäß Beispiel 10 aufgeführten Gesamtwirkstoff- Konzentrationen angesetzt.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung:
1. Definition verwendeter Begriffe
Werden keine anderen Angaben gemacht, so gelten im Rahmen der vorliegenden Beschreibung folgende Bedeutungen technischer Begriffe:
Unter einem „Trägerpolymer" versteht man synthetische Polymere bzw. ihre Abmi- schungen, Biopolymere bzw. ihre Abmischungen, oder auch Abmischungen aus mindestens einem synthetischen und einem Biopolymer, wobei das Trägerpolymer die Fähigkeit besitzt, mit dem oder den zu formulierenden Wirkstoffen/Effektstoffen nicht- kovalente Wechselwirkungen einzugehen, bzw. partikuläre Wirkstoffe (dispergiert oder kristallin) zu umschließen.
Bei einer „nicht-kovalenten" Wechselwirkung handelt es sich um alle, dem Fachmann bekannten Typen von Bindungen, wobei keine Ausbildung von kovalenten Bindungen zwischen Wirkstoff und Trägerpolymer erfolgt. Als Beispiel können, ohne auf diese beschränkt zu sein, folgende genannt werden: Wasserstoffbrückenbildung, Komplexbildung, lonenwechselwirkung.
Unter einem „Wirkstoff" oder „Effektstoff" versteht man synthetische oder natürliche, niedermolekulare Substanzen mit hydrophilen, lipophilen oder amphiphilen Eigenschaf- ten, welche in der Agrochemie, Pharmazie, Kosmetik oder Nahrungs- und Futtermittelindustrie Anwendung finden können; ebenso wie biologische aktive Makromoleküle welche in ein erfindungsgemäßes Faserflächengebilde eingebettet oder daran adsorbiert werden können, wie z.B. Peptide (wie Oligopeptide mit 2 bis 10 Aminosäureresten und Polypeptide mit mehr als 10, wie z.B. 1 1 bis 100 Aminosäureresten) sowie Enzy- me und einzel- oder doppelsträngige Nukleinsäuremoleküle (wie Oligonukleotide mit 2 bis 50 Nukleinsäuretesten und Polynukleotide mit mehr als 50 Nukleinsäureresten). „Niedermolekular" bedeutet dabei Molmassen von weniger als 5000, insbesondere weniger als 2000, wie beispielsweise 100 bis 1000 Gramm pro Mol.
„Hochmolekular" bedeutet dabei Molmassen von mehr als 5000, insbesondere weniger als 10.000, wie beispielsweise 10.000 bis 1.000.000 Gramm pro Mol.
Die Begriffe „Wirkstoff" und „Effektstoff' werden als Synonym verwendet.
Der Begriff „Faserflächengebilde" umfasst erfindungsgemäß sowohl einzelne Polymerfasern als auch die Zusammenlagerung einer Vielzahl solcher Fasern, beispielsweise zu Faservliesen.
Ein „Wirkstoffträger" ist faserförmig ausgebildet und trägt, vorzugsweise in adsorbierter, nicht kovalent gebundener Form an der Faseroberfläche und/oder in das Fasermaterial integriert, den oder die erfindungsgemäß zu verarbeiteten Wirkstoffe. Der Wirkstoff kann dabei über die Faser gleichmäßig oder ungleichmäßig verteilt vorliegen. Der Wirkstoff kann zudem in amorpher, teilkristalliner oder kristalliner Form am/im Wirkstoffträger reversibel adsorbiert sein.
Ein „löslicher" Wirkstoffträger ist in einem wässrigen oder organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem wässrigen Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser oder einem Wasser-basiertes Lösungsmittel, in einem pH-Bereich von pH 2 bis 13, wie z.B. 4 bis 1 1 , teilweise oder vollständig löslich. Somit kann die Löslichkeit in Wasser in einem großen Bereich variieren - d.h. von guter, d.h. rascher und vollständiger oder im Wesentlichen vollständiger Löslichkeit bis sehr langsamer und vollständiger oder unvollständiger Löslichkeit.
Als polymere Bestandteile der erfindungsgemäßen Wirkstoffzubereitungen eignen sich prinzipiell alle Polymere, die in einem Temperaturbereich zwischen 0 und 2400C, einem Druckbereich zwischen 1 und 100 bar, einem pH-Bereich von 0 bis 14 oder lo- nenstärken bis 10 mol/l in Wasser oder/und in organischen Lösungsmitteln löslich sind.
Ein „abbaubarer" Wirkstoffträger liegt dann vor, wenn die Faserstruktur durch chemi- sehe, biologische oder physikalische Prozesse, wie beispielsweise durch Einwirkung von Licht oder andere Strahlung, Lösungsmittel, chemische oder biochemische Oxida- tion, Hydrolyse, Proteolyse teilweise oder vollständig zerstört wird.
Biochemische Prozesse können dabei von Enzymen oder Mikroorganismen, wie bei- spielsweise von Prokaryonten oder Eukaryonten, wie z.B. Bakterien, Hefen, Pilzen vermittelt werden.
Unter „Mischbarkeit" von Polymeren versteht man erfindungsgemäß, dass bei einem Gemisch aus wenigstens zwei verschiedenen Polymeren ein Polymer für das andere als Lösungsmittel fungieren kann. Dies bedeutet, dass ein einphasiges System zwischen den zwei verschiedenen Polymeren entsteht. Bei nicht-mischbaren Komponenten werden entsprechend zwei unterschiedliche Phasen vorliegen.
Unter einem „Kompositpolymer" versteht man erfindungsgemäß ein homogenes oder inhomogenes Gemisch aus wenigstens einer faserbildenden Polymerkomponente mit wenigstens einem niedermolekularen oder hochmolekularen Zusatz, wie insbesondere einen nicht einpolymerisierbaren Zusatz, wie beispielsweise einen Wirkstoff oder Effektstoff gemäß obiger Definition.
Unter einer „prozessierten Form" eines Faserflächengebildes versteht man, dass das ursprünglich bei der Herstellung des Faserflächengebildes anfallende Produkt weiterverarbeitet wird; beispielsweise, dass die Fasern komprimiert oder tablettiert werden, auf einen weiteren Träger aufgebracht werden und/oder einer Zerkleinerung zur Verkürzung der Faserlänge unterzogen werden.
Werden keine anderen Angaben gemacht, so betreffen Molekulargewichtsangaben für Polymere Mn oder Mw-Werte.
2. Bevorzugte Ausführungsformen
Ein erster Gegenstand der Erfindung betrifft wirkstoffhaltiges Faserflächengebilde, umfassend einen faserförmigen, polymeren löslichen und/ oder abbaubaren Wirkstoffträger und einen, mit dem Träger assoziierten, und von dem Faserflächengebilde freisetzbaren niedermolekularen Wirkstoff oder mehrere Wirkstoffe, wie z. B. 2, 3, 4 oder 5 Wirkstoffe, aus der gleichen oder aus verschiedenen Wirkstoffklassen oder mit gleicher oder unterschiedlicher Wirkungsweise, wobei der Träger ein Kompositpolymer ist, das ein Gemisch aus zwei oder mehreren, wie z. B. 2, 3, 4 oder 5 Polymerkomponenten umfasst, wobei sich diese wenigstens zwei Polymerkomponenten in wenigstens einer Eigenschaft unterscheiden, die ausgewählt ist unter a) Löslichkeit in wässrigen oder nicht-wässrigen Lösungsmitteln, b) Molekulargewicht (Mn oder Mw) c) Glasübergangstemperatur (Tg)/Schmelzpunkt (Smp); und d) Abbaubarkeit, wie chemische oder insbesondere biologische Abbaubarkeit, wie z.B. durch wenigstens ein Enzym oder wenigstens einen Mikroorganismus, oxidativ oder/und hydrolytisch und/oder durch Strahlung.
Insbesondere unterscheiden sich die Polymerkomponenten bezüglich Löslichkeit und/oder Abbaubarkeit .
Weiterhin können sich die wenigstens zwei Polymerkomponenten unterscheiden durch
(i) unterschiedlichen Beladungsdichten mit dem oder den Wirkstoffen;
(ii) unterschiedliche spezifische Oberfläche der Fasern (d.h. Durchmesser);
(iii) unterschiedliche physikalische Strukturierung der Fasern, wie z.B. in Form von unterschiedlicher Porosität und/oder Oberflächenrauhigkeit (Topographie), Phasen- trennung.
Insbesondere ist dabei der wenigstens eine Wirkstoff in amorpher oder teilkristalliner Form enthalten
Beispielsweise kann in dem Faserflächengebilde der Wirkstoff in den Träger integriert (eingebettet) und/oder daran adsorbiert sein.
Insbesondere bevorzugt ist der faserförmige, wirkstoffhaltige Träger durch ein Spinnverfahren erhältlich.
Insbesondere wird der faserförmige, wirkstoffhaltige Träger durch ein Elektrospinnver- fahren mit einer elektroverspinnbaren Lösung, enthaltend, jeweils in gelöster Form, den wenigstens einen Wirkstoff und das Gemisch aus wenigstens zwei Polymerkomponenten, hergestellt. Die in dem erfindungsgemäßen Faserflächengebilde enthaltenen Polymerkomponenten sind miteinander mischbar oder wenigstens zwei der Polymerkomponenten sind nicht miteinander mischbar.
Die erfindungsgemäß verwendeten Polymerkomponenten sind insbesondere ausgewählt unter synthetischen Polymeren und natürlichen Polymeren (Biopolymeren), wie insbesondere amphiphilen selbstassemblierenden Proteinen, wobei die Biopolymere gegebenenfalls zusätzlich chemisch und/oder enzymatisch modifiziert sind.
Die amphiphilen selbstassemblierenden Proteine sind z.B. Microbead-bildende Proteine, oder intrinsisch entfaltete Proteine. Beispielsweise ist das amphiphile selbstas- semblierende Protein ein Seidenprotein, wie insbesondere ein Spinnenseidenprotein, vorzugsweise ein C16-, R16- oder S16-Protein (vgl. SEQ ID NO: 2, 4 bzw. 6); oder ein von diesen Proteinen abgeleitetes verspinnbares Protein mit einer Sequenzidentität von wenigstens etwa 50%, wie z.B. wenigsten 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98 oder 99% Sequenzidentität.
Das synthetische Polymer ist entweder ein Homo- oder ein Copolymer.
Das Trägerpolymer ist insbesondere ausgewählt unter a) Mischungen aus mindestens 2 mischbaren synthetischen Homo- oder Copolyme- ren; b) Mischungen aus mindestens 2 nicht mischbaren synthetischen Homo- oder Copolymer c) Mischungen aus mindestens 2 mischbaren Biopolymeren; d) Mischungen aus mindestens 2 nicht mischbaren Biopolymeren; e) Mischungen aus mindestens einem synthetischen Homo- oder Copolymer und mindestens einem Biopolymer, die miteinander mischbar sind; und f) Mischungen aus mindestens einem synthetischen Homo- oder Copolymer und mindestens einem Biopolymer, die miteinander nicht mischbar sind.
Dabei weisen die Polymerkomponenten unabhängig voneinander Molmassen im Bereich von etwa 500 bis 10.000.000, wie z.B. 1.000 - 1.000.000 oder 10.000 - 500.000 oder 20.000 - 250.000 auf.
Der Durchmesser der Wirkstoffträgerfasern beträgt etwa 10 nm bis 100 μm, wie z.B. 50 nm bis 10 μm, oder 100 nm bis 2 μm.
Weiterhin kann erfindungsgemäß die Wirkstoffbeladung etwa 0.01 bis 80 Gew.-%, wie z. B. 1 bis 70 Gew.-% oder 10 bis 50 Gew.-%, bezogen auf den Feststoffgehalt des Faserflächengebildes betragen.
Insbesondere ist das erfindungsgemäße Faserflächengebilde ausgewählt unter Polymerfasern und Polymervliesstoffen.
Außerdem können die Fasern eine zusätzliche physikalische Strukturierung aufweisen, wie z.B. Porosität. Weiterhin kann zur Erhöhung der Viskosität bzw. Viskoelastizität und zur besseren Verspinnbarkeit der Lösung mindestens ein weiteres Polymer enthalten sein. Außerdem kann mindestens ein niedermolekulares Additiv, wie z. B. ein organisches oder anorganisches Salz zur Erhöhung der elektrischen Leitfähigkeit der verspinnbaren Lösung, Penetrationshilfsmittel für Wirkstoffe, Hilfsstoffe zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit etc., enthalten sein.
In den Faserflächengebilden ist der Wirkstoff insbesondere molekular dispers (d.h. die Wirkstoffmoleküle liegen einzeln in der Polymermatrix vor, sind also darin gelöst) oder nanopartikulär dispers (d.h. die Moleküle sind zu Teilchen (Clustern) aggregiert mit Dimensionen in Bereich weniger Nanometer) in den Fasern enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind auch wirkstoffhaltige Formulierungen, umfassend ein Faserflächengebilde nach obiger Definition in prozessierter Form, gegebenenfalls in Kombination mit wenigstens einem weiteren Formulierungshilfsmittel, welches das Faserflächengebilde in zerkleinerter oder nicht-zerkleinerter Form umfasst. Beispielsweise kann das Faserflächengebilde in kompaktierter (gepresster) Form (wie Tabletten oder Kapseln), in Pulverform, oder aufgetragen auf ein Trägersubstrat vorliegen.
Erfindungsgemäße Formulierungen sind insbesondere ausgewählt unter kosmetischen (insbesondere haut- und haarkosmetischen), human- und tierpharmazeutischen, agrochemischen (insbesondere Fungiziden, Herbiziden, Insektiziden und sonstige Pflanzenschutzformulierungen) Formulierungen, Nahrungs- und Futtermittelzusätzen (wie z.B. Nahrungs- und Futterergänzungsmitteln). Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung eines wirkstoffhaltigen Faserflächengebildes nach obiger Definition zur Herstellung einer wirkstoffhaltigen Formulierung nach obiger Definition, und insbesondere die Verwendung einer wirkstoffhaltigen Formulierung nach obiger Definition zur kontrollierten Abgabe (Freisetzung) eines darin enthaltenen Wirkstoffs.
Schließlich ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Faserflächengebildes nach obiger Definition, wobei man a) den wenigstens einen Wirkstoff zusammen mit den Trägerpolymerkomponenten in einer gemeinsamen flüssigen Phase mischt und b) anschließend die Einbettung des Wirkstoffes in eine polymere Kompositfaser durch Spinnverfahren durchführt.
Dabei mischt man den wenigstens einen Wirkstoff und die Polymerkomponenten in einer Lösungsmittelphase und verspinnt diese Mischung.
Es kann aber auch der wenigstens eine Wirkstoff und die Polymerkomponenten in einem Gemisch aus wenigstens zwei miteinander mischbaren Lösungsmitteln gemischt werden, wobei Wirkstoffe und Polymere mindestens in einem der Lösungsmittel löslich sind, und die so erhaltene Mischung versponnen wird.
Das Spinnverfahren kann ein Elektrospinnverfahren oder ein Zentrifugen(Rotor)spinn- verfahren sein. Insbesondere wird das Spinnverfahren bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 900C durchgeführt.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem die Faserflächengebilde, wobei
(i) der Durchmesser der Fasern 10 nm bis 100 μm, bevorzugt 50 nm bis 10 μm, besonders bevorzugt 100 nm bis 2 μm, beträgt (ii) die Effektstoffbeladung von 0.01 bis 80 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 60 Gew.-%, besonders bevorzugt 5 bis 50 Gew.-%, bezogen auf den Gesamtfeststoff der Formulierung, beträgt, (iii) der Effektstoff röntgenamorph oder teilkristallin (als feinteilige Dispersion) in den
Fasern zusammen mit den Polymeren und ggf. Additiven vorliegt Für bestimmte Anwendungen könnte es vorteilhaft sein, wenn die Polymere nach dem Entfernen vom gemeinsamen Lösungsmittel sich entmischen und zwei oder mehr Phasen bilden.
Durch Spinnprozesse können aus wässrigen Lösungen oder organischen Lösungsmitteln, in denen synthetische oder Biopolymere und Effektstoffe gelöst oder dispergiert vorliegen, Flächengebilde (Fasern, Vliesstoffe, Beschichtungen) hergestellt werden.
Diese Polymer- und wirkstoffreichen Phasen können als Beschichtungen (Lagen auf einem Substrat), als mechanisch stabile Wirkstoff-enthaltende Polymerstrukturen abgetrennt und ggf. getrocknet genutzt, sowie zu Tabletten oder Kapseln verarbeitet werden.
Gegenstand der Erfindung sind außerdem Faserflächengebilde nach obiger Definition, welche im wesentlichen frei ist von niedermolekularen Wirkstoffen und/ oder hochmolekularen Wirkstoffen.
Schließlich betrifft die Erfindung die Verwendung eines solchen wirkstofffreien Faserflächengebildes zu Herstellung einer wirkstoffhaltigen Formulierung, insbesondere wo- bei die Formulierung ausgewählt ist unter kosmetischen, human- und tierpharmazeutischen, agrochemischen Formulierungen, Nahrungs- und Futtermittelzusätzen.
Dazu kann z.B. das wirkstofffreie Faserflächengebilde im wesentlichen wie hierin beschrieben durch Verspinnen geeigneter Polymere hergestellt werden und in einem nächsten Schritt ein oder mehrere Wirkstoffe damit assoziiert, wie z.B. adsorbiert, d.h. nicht-kovalent gebunden werden.
3. Weitere Ausgestaltungen der Erfindung
(i) Formulierung von Wirkstoffen
Die erfindungsgemäßen Formulierungen von Wirkstoffen können unter Verwendung von synthetischen und/oder Biopolymeren auf verschiedene Art und Weise nach bekannten Methoden hergestellt werden. Die Wirkstoffe können z.B. durch Spinnverfahren in Faserflächengebilde verpackt oder verkapselt werden. Die Fasern und Flächengebilde aus Polymer-Wirkstoff-Kompositionen können mit allen, dem Fachmann bekannten Spinnverfahren ausgehend von einer Lösung oder einer feinteiligen Dispersion oder einem Gel hergestellt werden. Besonders geeignet sind Spinnverfahren aus der Lösung oder einer feinteiligen Dispersion, darunter besonders bevorzugt sind Zentrifugenspinnen (Rotorspinnen) und Elektrospinnen (elektrostatisches Spinnen).
Bei der Verspinnung von Formulierungen zu Fasern sind Faserdurchmessern von 10 nm bis 100 μm, bevorzugt mit Durchmesser von 50 nm bis 10 μm, besonders bevorzugt von 100 nm bis 2 μm, grundsätzlich geeignet.
Beim Elektroverspinnen (elektrostatisches Spinnen) wird die zu formulierende Lösung oder feinteilige Dispersion in ein elektrisches Feld mit der Stärke zwischen 0,01 bis 10 kV/cm, besonders bevorzugt zwischen 1 und 6 kV/cm und ganz besonders bevorzugt zwischen 2 und 4 kV/cm, eingebracht. Sobald die elektrischen Kräfte die Oberflächenspannung der Formulierung übersteigen, erfolgt der Massentransport in Form eines Jets auf die gegenüberliegende Elektrode. Das Lösungsmittel verdampft im Zwischenelektrodenraum und der Feststoff der Formulierung liegt dann als Fasern auf der Ge- genelektrode vor. Die Spinnelektrode kann Düsen- oder Spritzen- basiert sein oder Walzengeometrie haben. Das Spinnen kann in beiden vertikalen Richtungen (von unten nach oben und von oben nach unten) und in horizontaler Richtung erfolgen.
Ein weiteres erfindungsgemäß geeignetes Verfahren ist das Zentrifugenspinnen (Ro- torspinnen). Bei diesem Verfahren wird das Ausgangsmaterial als Lösung oder feinteilige Dispersion in ein Feld mit Gravitationskräften eingebracht. Dazu wird das Faserrohmaterial in ein Behältnis gegeben und das Behältnis in Rotation versetzt, wobei das fluidisierte Faserrohmaterial durch Zentripetal- bzw. Zentrifugalkräfte aus dem Behältnis in Form von Fasern ausgetragen wird. Die Fasern können anschließend durch Gasstrom abtransportiert und zu Flächengebilden zusammengelegt werden.
Die Formulierung der Wirkstoffe kann erfindungsgemäß durch Einschließen in die durch die erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Faserflächengebilde erfolgen. Dieser Prozess umfasst meist zwei Schritte. Im ersten Schritt wird eine Spinnlösung aus Wirkstoff(en) und Trägerpolymer(en) durch Mischen der Komponenten in einer gemeinsamen Phase hergestellt. Dazu können Wirkstoff und Polymere direkt durch ein Lösungsmittel oder eine Lösungsmittelmischung in Lösung gebracht werden. Alternativ können Wirkstoff und Polymere zunächst in unterschiedlichen Lösungsmitteln gelöst und die Lösungen im Anschluss miteinander vermischt werden, so dass wiederum eine gemeinsame Phase entsteht. Bei der gemeinsamen Phase kann es sich auch um eine molekular-disperse Phase oder eine kolloidal-disperse Phase handeln.
Das Lösen von Wirkstoff und Polymer in verschiedenen Lösungsmitteln und das anschließende Mischen beider Lösungen sind insbesondere dann von Vorteil, wenn sich Wirkstoff und Polymer nicht in einem gemeinsamen Lösungsmittel oder Lösungsmittel- gemisch lösen lassen. Auf diese Art und Weise lassen sich auch kolloidal-disperse Lösungen hydrophober Wirkstoffe herstellen, indem der in einem geeigneten Lösungsmittel gelöste Wirkstoff in ein anderes Lösungsmittel verdünnt wird, in dem dieser Wirkstoff unlöslich ist.
Geeignete Lösungsmittel sollten grundsätzlich die Ausbildung von Faserflächengebilden nicht behindern und den Wirkstoff nicht irreversibel inaktivieren.
Als Lösungsmittel kommen zum einen Wasser und auch Mischungen aus Wasser und wassermischbaren, organischen Lösungsmitteln in Frage. Bespiele für geeignete, was- sermischbare Lösungsmittel sind, ohne dabei einschränkend zu sein, Alkohole wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, fluorierte Alkohole, wie Hexafluorisopropanol und Trifluorethanol, Alkanone, wie Aceton; oder auch Sulfoxide, wie z.B. Dimethylsulfoxid; oder Formamide wie Dimethylformamid; oder andere organische Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran und Acetonitril oder N-Methyl-2-pyrrolidon oder Formiat. Im AII- gemeinen kann mit allen Lösungsmitteln und Lösungsmittelgemischen gearbeitet werden, in denen sich die Trägerpolymere lösen lassen. Weitere Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind ionische Flüssigkeiten wie z.B. 1-Ethyl(-3-methylimidazolin (EMIM)- Acetat, wässrige Lösungen chaotroper Salze, wie z.B. Harnstoff, Guanidiniumhydro- chlorid und Guanidiniumthiocyanat, oder organische Säuren, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure etc.
In weiterer Ausführungsform können Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische verwendet werden, die nicht mit Wasser mischbar sind. Der Begriff "nicht mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel" beschreibt organische Lösungsmittel, die in Wasser eine Löslichkeit von weniger als 50%, vorzugsweise weniger als 25%, beson- ders bevorzugt weniger als 10% ganz besonders bevorzugt 40 weniger als 10% hat, in einer äussert bevorzugten Ausführungsform weniger als 5%.
Folgende Lösungsmittel seien beispielhaft genannt, ohne jedoch einschränkend zusein: Cyclohexan, Cyclopentan, Pentan, Hexan, Heptan, 2-Methylpentan, 3- Methylpentan, 2-Methylhexan, 3-Methylhexan, 2-Methylbutan, 2,3-Dimethylbutan, Me- thylcyclopentan, Methylcyclohexan, 2,3-Dimethylpentan, 2,4-Dimethylpentan, Benzol, I- Penten, 2-Penten, I-Hexen, I-Hepten, Cyclohexen, I-Butanol, Ethylvinylether, Propy- lether, Isopropylether, Butylvinylether, Butylethylether, 1 ,2-Epoxybutan, Furan, Tetra- hydropyran,l-Butanal, 2-Methylpropanal, 2-Pentanon, 3-Pentanon, Cyclohexanon, FIu- orbenzol, Hexafluorbenzol, Ethylformiat, Propylformiat, Isopropylformiat, Ethylacetat, Vinylacetat, Isopropylacetat, Ethylpropionat, Methylacrylat, Ethylacrylat, Methylmethac- rylat, Chlorethan, I-Chlorpropan, 2-Chlorpropan, 1 -Chlorbutan, 2-Chlorbutan, 1-Chlor- 2-methylpropan, 2-Chlor-2-methylpropan, l-Chlor-3-methylbutan, 3-Chlorpropen, Dich- lormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 -Dichlorethan, 1 ,2-Dichlorethan, 1 ,2- Dichlorpropan, 1 ,1 ,1-Trichlorethan, 1 ,2-Dichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethylen, Trichlorethy- len, Brommethan, I -Brompropan, 2-Brompropan, I-Brombutan, 2-Brombutan, 2-Brom- 2-methylpropan, Brommethylen, lodmethan, lodethan, 2-lodpropan, Trichlorfluor- methan, Dichlorfluormethan, Dibromfluormethan, Bromchlormethan, Bromchlorfluormethan, 1 ,1 ,2-Trichlor-1 ,2,2-trifluorethan, 1 ,1 ,2,2-Tetrachlordifluorethan, 1 ,2- Dibromtetrafluorethan, 1 ,2-Dibrom-l ,I-Diflourethan,1 ,1 -Dichlor-2,2-Difluorethylen, Pro- pionitril, Acrylonitril, Methacrylonitril, Triethylamin, Schwefelkohlenstoff, I-Butanthiol, Methylsulfid, Ethylsulfid und Tetramethylsilan.
ii) Fasernflächengebilde und deren Polymerkomponenten
Die erfindungsgemäßen Fasern in Fasernflächengebilden können aus einer, zwei, drei oder mehr Phasen bestehen.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht die Faser der erfindungsgemäßen Faserflächengebilde aus mindestens drei Phasen, wobei die eine Phase aus amorphen oder teilkristallinen oder kristallinen Partikeln des Wirkstoffs besteht, die andere Phase eine molekulardisperse Verteilung des Wirkstoffs in einer Polymermatrix darstellt, und die dritte Phase eine wirkstofffreie Polymerphase darstellt. In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht die Faser der erfindungsgemäßen Fasergebilde aus mindestens zwei Phasen, wobei die eine Phase aus amorphen oder teilkristallinen oder kristallinen Partikeln des Wirkstoffs besteht, die andere Phase eine molekulardisperse Verteilung des Wirkstoffs in einer Polymermatrix darstellt.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht die Faser der erfindungsgemäßen Fasernflächengebilde aus mindestens zwei Phasen, wobei die eine Phase aus amorphem oder teilkristallinem oder kristallinem Wirkstoff besteht, und die andere Phase eine wirkstofffreie Polymermatrix darstellt.
In einer weiteren, bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht die Faser der erfindungsgemäßen Faserflächengebilde aus einer molekulardispersen Verteilung des Wirkstoffs in einer Polymermatrix.
Bei Verwendung von nicht mischbaren Polymeren A und B kann es zur Ausbildung weiterer Phasen, z.B. die aus Wirkstoff und Polymer A mit geringen Mengen an Polymer B, bzw. aus Wirkstoff und Polymer B mit geringen Mengen an Polymer A bestehen.
Als polymere Bestandteile der erfindungsgemäßen Wirkstoffzubereitungen eignen sich prinzipiell alle natürlichen und synthetischen Polymere, die in einem Temperaturbereich zwischen 0 und 2400C, einem Druckbereich zwischen 1 und 100 bar, einem pH- Bereich von 0 bis 14 oder lonenstärken bis 10 mol/l in Wasser oder/und in organischen Lösungsmitteln löslich sind.
Es können ein oder mehrere Polymere eingesetzt werden. Die Molmassen der verwendeten Polymere liegen im Bereich von 500 - 10.000.000 g/mol, bevorzugt im Bereich 1.000 - 1.000.000 g/mol. Grundsätzlich kommen alle für den Anwendungsbereich Pharmakologie, Pflanzenschutz, Kosmetik, Nahrungs- und Futtermittelherstellung geeigneten Polymere in Betracht.
Die Polymere mit hohem Molekulargewicht (ab 500.000) sind dann vorteilhaft, wenn ein schlecht löslicher Effektstoff formuliert werden sollte. Diese Polymere erfordern eine sehr geringe Konzentration in der Formulierung, um daraus Faserflächengebilde zu erhalten. Entsprechend niedrig wird auch die Effektstoffkonzentration in der Formulierung sein.
Ist es beabsichtigt, Zubereitungen von einem amorphen Wirkstoff mit verbesserter Langzeitstabilität zu erhalten, sollen die Polymere entweder eine starke nicht-kovalente Wechselwirkung mit Wirkstoff aufweisen oder ihre Glasübergangstemperatur (Tg) vorzugsweise oberhalb der Spinntemperatur haben. In diesem Fall bleibt der Wirkstoff nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Polymer molekulardispers oder feindispers gelöst, da im ersten Fall die Wechselwirkung mit dem Träger und im zweiten Fall die fehlende Mobilität der Polymerketten unterhalb der Glasübergangstemperatur die Bewegung der Wirkstoffmoleküle behindern. Gegebenenfalls kann noch mindestens einen Zusatzstoff enthalten sein, der die Agglomerierung des Wirkstoffes verhindert.
Geeignete synthetische Polymere sind z. B. ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Homo- und Copolymerisaten von aromatischen Vinylverbindungen, Homo- und Copolymerisaten von Alkylacrylaten, Homo- und Copolymerisaten von Alkylmethacryla- ten, Homo- und Copolymerisaten von α-Olefinen, Homo- und Copolymere von aliphati- schen Dienen, Homo- und Copolymerisaten von Vinylhalogeniden, Homo- und Copolymerisaten von Vinylacetaten, Homo- und Copolymerisaten von Acrylnitrilen, Homo- und Copolymerisaten von Urethanen, Homo- und Copolymerisaten von Vinylamiden und Copolymeren aufgebaut aus zwei oder mehr der die vorstehend genannten Polymere bildenden Monomereinheiten.
Als Trägerpolymere kommen insbesondere Polymere auf Basis der folgenden Mono- mere in Betracht:
Acrylamid, Adipinsäure, Allylmethacrylat, alpha-Methylstyrol, Butadien, Butandiol, Bu- tandioldimethacrylat, Butandioldivinylether, Butandioldimethacrylat, Butandiolmonoac- rylat, Butandiolmonomethacrylat, Butandiolmonovinylether, Butylacrylat, Butylmethac- rylat, Cyclohexylvinylether, Diethylenglycoldivinylether, Diethylenglycolmonovinylether, Ethylacrylat, Ethyldiglycolacrylat, Ethylen, Ethylenglycolbutylvinylether, Ethylenglycol- dimethacrylat, Ethylenglycoldivinylether, Ethylhexylacrylat, Ethylhexylmethacrylat, E- thylmethacrylat, Ethylvinylether, Glycidylmethacrylat, Hexandioldivinylether, Hexandi- olmonovinylether, Isobuten, Isobutylacrylat, Isobutylmethacrylat, Isopren, Isopropylac- rylamid, Methylacrylat, Methylenbisacrylamid, Methylmethacrylat, Methylvinylether, n- Butylvinylether, NMethyl-N-vinylacetamid, N-Vinylcaprolactam, N-Vinylimidazol, N- Vinylpiperidon, NVinylpyrrolidon, Octadecylvinylether, Phenoxyethylacrylat, Polytetra- hydrofuran-2-divinylether, Propylen, Styrol, Terephthalsäure, tert-Butylacrylamid, tert- Butylacrylat, tert-Butylmethacrylat, Tetraethylenglycoldivinylether, Triethylenglycoldi- methylacrylat, Triethylenglycoldivinylether, Triethylenglycoldivinylmethylether, Tri- methylolpropantrimethacrylate, Trimethylolpropantrivinylether, Vinyl-(2- ethylhexyl)ether, Vinyl-4-tertbutyl-benzoat, Vinylacetat, Vinylchlorid, Vinyldodecylether, Vinylidenchlorid, Vinylisobutylether, Vinylisopropylether, Vinylpropylether und Vinyl-tert- butylether.
Der Begriff „Polymere" umfasst sowohl Homo- als auch Copolymere. Als Copolymere kommen sowohl statistische als auch alternierende Systeme, Blockcopolymere oder Pfropfcopolymere in Frage. Der Begriff Copolymere umfasst Polymere, die aus zwei oder mehr verschiedenen Monomeren aufgebaut sind, oder bei denen sich der Einbau mindestens eines Monomers in die Polymerkette auf verschiedene Art und Weise realisieren lässt, wie es z.B. bei den Stereoblockcopolymeren der Fall ist.
Es können auch Abmischungen von Homo- und Copolymeren sein. Die Homo- und Copolymere können mischbar und nicht mischbar sein.
Folgende Polymere sind vorzugsweise zu nennen: Polyvinylether wie z.B. Polybenzyloxyethylen, Polyvinylacetale, Polyvinylester wie z.B. Polyvinylacetat, Polyoxytetramethylen, Polyamide, Polycarbonate, Polyester, Polysilo- xane, Polyurethane, Polyacrylamide, wie z.B. Poly(N-isopropylacrylamid), Polymethac- rylamide, Polyhydroxybutyrate, Polyvinylalkohole, acetylierte Polyvinylalkohole, Polyvi- nylformamid, Polyvinylamine, Polycarbonsäuren (Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure), Polyacrylamid, Polyitaconsäure, Poly(2-hydroxyethylacrylat), Poly(N-isopropylacryl- amid), Polysulfonsäure (Poly(2-acrylamido-2-methyl-1-propanesulfonsäure) oder PAMPS), Polymethacrylamid, Polyalkylenoxiden, z. B. Polyethylenoxiden; PoIy-N- vinylpyrrolidon; Maleinsäuren, Poly(ethylenimin), Polystyrolsulfonsäure, Polyacrylate, wie z.B. Polypheno xyethylacrylat, Polymethylacrylat, Polyethylacrylat, Polydodecylac- rylat, Poly(ibornylacrylat),Poly(n-butylacrylat), Poly(t-butylacrylat), Polycyclohexylacry- lat, Poly(2-ethylhexylacrylat), Polyhydroxypropylacrylat, Polymethacrylate, wie z.B. Polymethylmethacrylat, Poly(n-amylmethacrylat), Poly(n-butylmethacrylat), Polyethyl- methacrylat, Poly(hydroxypropylmethacrylat), Polycyclohexylmethacrylat, Poly(2- e- thylhexylmethacrylat), Polylaurylmethacrylat, Poly(t-butylmethacrylat), Polybenzyl- methacrylat, Poly(ibornylmethacrylat), Polyglycidylmethacrylat und Polystearylmethac- rylat, Polystyrol, sowie Copolymere auf Basis von Styrol, z.B. mit Maleinsäureanhydrid, Styrol-Butadien-Copolymere, Methylmethacrylat-Styrol-Copolymere, N-Vinylpyrrolidon- Copolymere, Polycaprolactone, Polycaprolactame, Poly(N-vinylcaprolactam).
Ganz besonders bevorzugt sind Poly-N-vinylpyrrolidon, Polymethylmethacrylat, Acry- lat-Styrol-Copolymere, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Polyamid, Polyester
Weiter sind natürliche Polymere oder Biopolymere geeignet:
Als nicht limitierende Beispiele sind zu nennen: Cellulose, Celluloseether wie z.B. Me- thylcellulose (Substitutionsgrad 3 - 40 %), Ethylcellulose, Butylcellulose, Hydroxy- methylcellulosen; Hydroxyethylcellulosen; Hydroxypropylcellulosen, Isopropylcellulose,
Cellulose-Ester, wie z.B. Celluloseacetat, Stärken, modifizierte Stärken wie z.B Methyl- ether-Stärke, Gummi arabicum, Chitin, Schellak, Gelatine, Chitosan, Pektin, Casein,
Alginat, sowie Copolymere und Blockcopolymere aus den Monomeren der o.g. Verbin- düngen.; sowie Nukleinsäuremoleküle.
Insbesondere sind erfindungsgemäß eingesetzte Biopolymere biologisch abbaubar.
Weitere geeignete bioabbaubare Biopolymere sind amphiphile, selbstassemblierende Proteine. Amphiphile, selbstassemblierende Proteine bestehen aus Polypeptiden, die aus Aminosäuren, insbesondere aus den 20 natürlich vorkommenden Aminosäuren, aufgebaut sind. Die Aminosäuren können auch modifiziert, beispielsweise acetyliert, glycosyliert, farnesyliert, sein.
Geeignete amphiphile, selbstassemblierende Proteine sind insbesondere solche Prote- ine, welche Protein-Microbeads ausbilden können und die in der WO-A-20077082936 beschrieben sind, worauf hier ausdrücklich Bezug genommen werden soll.
Weitere geeignete Proteine für die Formulierung von Wirkstoffen mittels Spinnverfahren sind Seidenproteine. Darunter verstehen wir im Folgenden solche Proteine, die hoch repetitive Aminosäuresequenzen enthalten und im Tier in einer flüssigen Form gespeichert werden und bei deren Sekretion durch Scherung oder Verspinnen Fasern entstehen (Craig, C. L. (1997) Evolution of arthropod silks. Annu. Rev. Entomol. 42: 231-67). Besonders geeignete Proteine für die Formulierung von Wirkstoffen mittels Spinnverfahren sind Spinnenseidenproteine, die in ihrer ursprünglichen Form aus Spinnen isoliert werden konnten.
Ganz besonders geeignete Proteine sind Seidenproteine, die aus der „Major Ampulla- te"-Drüse von Spinnen isoliert werden konnten.
Bevorzugte Seidenproteine sind ADF3 und ADF4 aus der der „Major Ampullate"-Drüse von Araneus diadematus (Guerette et al., Science 272, 5258:1 12-5 (1996)).
Ebenso geeignete Proteine für die Formulierung von Wirkstoffen mittels Spinnverfahren sind natürliche oder synthetische Proteine, die sich von natürlichen Seidenproteinen ableiten und welche unter Verwendung gentechnologischer Arbeitsmethoden hete- rolog in prokaryontischen oder eukaryontischen Expressionssystemen hergestellt wur- den. Nichtlimitierende Beispiele für prokaryontische Expressionsorganismen sind E- scherichia coli, Bacillus subtilis, Bacillus megaterium, Corynebacterium glutamicum u.a.. Nichtlimitierende Beispiele für eukaryontische Expressionsorganismen sind Hefen, wie Saccharomyces cerevisiae, Pichia pastoris u.a., filamentöse Pilze, wie Aspergillus niger, Aspergillus oryzae, Aspergillus nidulans, Trichoderma reesei, Acremonium chrysogenum u.a., Säugetierzellen, wie Heia-Zellen, COS-Zellen, CHO-Zellen u.a., Insektenzellen, wie Sf9-Zellen, MEL-Zellen u.a..
Besonders bevorzugt für die Formulierung von Wirkstoffen mittels Spinnverfahren sind synthetische Proteine, welche auf Wiederholungseinheiten von natürlichen Seidenpro- teinen basieren. Neben den synthetischen repetitiven Seidenprotein-Sequenzen können diese zusätzlich eine oder mehrere natürliche nicht-repetitve Seidenprotein- Sequenzen enthalten (Winkler und Kaplan, J Biotechnol 74:85-93 (2000)).
Unter den synthetischen Seidenproteinen bevorzugt für die Formulierung von Wirkstof- fen mittels Spinnverfahren sind synthetische Spinnenseidenproteine, welche auf Wiederholungseinheiten von natürlichen Spinnenseidenproteinen basieren. Neben den synthetischen repetitiven Spinnenseidenprotein-Sequenzen können diese zusätzlich eine oder mehrere natürliche nicht-repetitve Spinnenseidenprotein-Sequenzen enthalten. Unter den synthetischen Spinnenseidenproteinen ist bevorzugt das sog. C16-Protein zu nennen (Huemmerich et al. Biochemistry, 43(42):13604-13612 (2004)). Dieses Protein hat die in SEQ ID NO: 2 dargestellte Polypeptidsequenz.
Neben der in SEQ ID NO:2 dargestellten Polypeptidsequenz sind auch besonders funktionale Äquivalente, funktionale Derivate und Salze dieser Sequenz bevorzugt.
Weiterhin sind für die Formulierung von Wirkstoffen mittels Spinnverfahren synthetische Proteine bevorzugt, welche auf Wiederholungseinheiten von natürlichen Seiden- proteinen kombiniert mit Sequenzen von Insektenstrukturproteinen wie dem Resilin (Elvin et al., 2005, Nature 437: 999-1002) basieren.
Unter den Kombinationsproteinen aus Seidenproteinen und Resilinen besonders bevorzugt sind die R16- und S16-Proteine. Diese Proteine haben die in SEQ I D NO: 4 und SEQ ID NO: θdargestellten Polypeptidsequenzen.
Neben der in SEQ ID NO: 4 und SEQ ID NO: 6 dargestellten Polypeptidsequenzen sind auch besonders funktionale Äquivalente, funktionale Derivate und Salze dieser Sequenzen bevorzugt.
Unter „funktionalen Äquivalenten" versteht man erfindungsgemäß insbesondere auch Mutanten, welche in wenigstens einer Sequenzposition der oben genannten Aminosäuresequenzen eine andere als die konkret genannte Aminosäure aufweisen aber trotzdem die Eigenschaft zur Verpackung von Effektstoffen besitzt. „Funktionale Äquivalen- te" u mfassen som it d ie du rch eine oder meh rere Am inosäu re-Additionen, - Substitutionen, -Deletionen und/oder -Inversionen erhältlichen Mutanten, wobei die genannten Veränderungen in jeglicher Sequenzposition auftreten können, solange sie zu einer Mutante mit dem erfindungsgemäßen Eigenschaftsprofil führen. Funktionale Äquivalenz ist insbesondere auch dann gegeben, wenn die Reaktivitätsmuster zwi- sehen Mutante und unverändertem Polypeptid qualitativ übereinstimmen.
„Funktionale Äquivalente" im obigen Sinne sind auch „Präkursoren" der beschriebenen Polypeptide sowie „funktionale Derivate" und „Salze" der Polypeptide.
„Präkursoren" sind dabei natürliche oder synthetische Vorstufen der Polypeptide mit oder ohne die gewünschte biologische Aktivität. Beispiele für geeignete Aminosäuresubstitutionen sind folgender Tabelle zu entnehmen:
Ursprünglicher Rest Beispiele der Substitution
AIa Ser
Arg Lys
Asn GIn; His
Asp GIu
Cys Ser
GIn Asn
GIu Asp
GIy Pro
His Asn ; GIn
Ne Leu; VaI
Leu Ne; VaI
Lys Arg ; GIn ; GIu
Met Leu ; Ne
Phe Met ; Leu ; Tyr
Ser Thr
Thr Ser
Trp Tyr
Tyr Trp ; Phe
VaI Ne; Leu
Unter dem Ausdruck „Salze" versteht man sowohl Salze von Carboxylgruppen als auch Säureadditionssalze von Aminogruppen der erfindungsgemäßen Proteinmoleküle. Salze von Carboxylgruppen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden und umfassen anorganische Salze, wie zum Beispiel Natrium-, Calcium-, Ammonium-, Eisen- und Zinksalze, sowie Salze mit organischen Basen, wie zum Beispiel Aminen, wie Triethanolamin, Arginin, Lysin, Piperidin und dergleichen. Säureadditionssalze, wie zum Beispiel Salze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure und Salze mit organischen Säuren, wie Essigsäure und Oxalsäure sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
„Funktionale Derivate" erfindungsgemäßer Polypeptide können an funktionellen Aminosäure-Seitengruppen oder an deren N- oder C-terminalen Ende mit Hilfe bekannter Techniken ebenfalls hergestellt werden. Derartige Derivate umfassen beispielsweise aliphatische Ester von Carbonsäuregruppen, Amide von Carbonsäuregruppen, erhältlich durch Umsetzung mit Ammoniak oder mit einem primären oder sekundären Amin; N-Acylderivate freier Aminogruppen, hergestellt durch Umsetzung mit Acylgruppen; oder O-Acylderivate freier Hydroxygruppen, hergestellt durch Umsetzung mit Acylgrup- pen.
Erfindungsgemäß mit umfasste „funktionale Äquivalente" sind Homologe zu den hierin konkret offenbarten Proteinen/Polypeptiden. Diese besitzen wenigstens 60%, wie z.B. 70, 80 oder 85%, wie z.B. 90, 91 , 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 oder 99%, Identität zu einer der konkret offenbarten Aminosäuresequenzen.
Unter „Identität" zwischen zwei Sequenzen wird insbesondere die Identität der Reste über d i e jeweils gesamte Sequenzlänge verstanden, insbesondere die Identität, die durch Vergleich mit Hilfe der Vector NTI Suite 7.1 (Vector NTI Advance 10.3.0, In- vitrogen Corp.) (bzw. Software der Firma Informax (USA) unter Anwendung der Clustal
Methode (Higgins DG, Sharp PM. Fast and sensitive multiple sequence alignments on a microcomputer. Comput Appl. Biosci. 1989 Apr;5(2):151-1 ) unter Einstellung folgen- der Parameter berechnet wird:
Multiple ahgnment parameter:
Gap opening penalty 10
Gap extension penalty 0,05
Gap Separation penalty ränge 8
Gap Separation penalty off
% identity for alignment delay 40
Residue specific gaps off
Hydrophilic residue gap off
Transition weighing 0
Pairwise alignment parameter:
FAST algorithm off
K-tuple size 1
Gap penalty 3
Window size 5
Number of best diagonals 5
Von besonderem Interesse sind weiterhin synthetische, biologisch abbaubare Polyme- re. Die Angabe "biologisch abbaubare Polymere" soll alle Polymere umfassen, die die in DIN V 54900 gegebene Definition der Bioabbaubarkeit erfüllen, insbesondere kompostierbare Polyester.
Im Allgemeinen bedeutet die biologische Abbaubarkeit, dass die Polymere, wie z.B. Polyester, in einer angemessenen und nachweisbaren Zeitspanne zerfallen. Der Abbau kann hydrolytisch und/oder oxidativ erfolgen und zum überwiegenden Teil durch die Einwirkung von Mikroorganismen, wie Bakterien, Hefen, Pilzen und Algen, bewirkt werden. Die biologische Abbaubarkeit lässt sich z.B. dadurch bestimmen, dass Polyes- ter mit Kompost gemischt und für eine bestimmte Zeit gelagert werden. Gemäß ASTM D 5338, ASTM D 6400 und DIN V 54900 wird CO2-freie Luft beispielsweise durch gereiften Kompost während des Kompostierens strömen gelassen und dieser einem definierten Temperaturprogramm unterworfen. Hierbei wird die biologische Abbaubarkeit über das Verhältnis der Netto-Cθ2-Freisetzung der Probe (nach Abzug der C02- Freisetzung durch den Kompost ohne Probe) zur maximalen CO2-Freisetzung der Probe (berechnet aus dem Kohlenstoffgehalt der Probe) als biologische Abbaubarkeit definiert. Biologisch abbaubare Polyester zeigen in der Regel schon nach wenigen Tagen der Kompostierung deutliche Abbauerscheinungen wie Pilzbewuchs, Riss- und Lochbildung. Beispiele für biologisch abbaubare Polymere sind biologisch abbaubare PoIy- ester wie zum Beispiel Polylactid, Polycaprolacton, Polyalkylenadipatterephthalate, Polyhydroxyalkonoate (Polyhydroxybutyrat) und Polylactidglycosid. Besonders bevorzugt sind biologisch abbaubare Polyalkylenadipatterephthalate, vorzugsweise Polybu- tylenadipatterephthalate. Geeignete Polyalkylenadipatterephthalate sind z.B. in der DE
4 440 858 beschrieben (und sind kommerziell erhältlich, z.B. Ecoflex von BASF).
Die Polymerstrukturen können als Wirkstoff-enthaltende Faserflächengebilde (z.B. Polymer-Fasern, Polymer-Vliesstoffe) hergestellt und während des Spinnvorganges auf Substraten wie z. B. Mikrofaser-Vliesen abgelegt werden. Anschließend können diese zu Tabletten oder Kapseln verpresst werden.
Der Spinnlösung können zusätzlich weitere Stoffe zugegeben werden, um z.B. Kristallisation des Wirkstoffes in den Fasern später zu beeinflussen (z.B. zu hemmen) oder bevorzugte Anwendungseigenschaften, wie Bioverfügbarkeit, zu erreichen. Bevorzugte Zusatzstoffe sind dabei z.B. ionische (kationisch oder anionisch) und nichtionische Tenside. Geeignete Mengen der Zusatzstoffe in der Spinnlösung sind 0,01 Gew. % bis
5 Gew.-% . Zusätzlich können der Spinnlösung oder den daraus hergestellten Polymer-Flächengebilden Stoffe zugesetzt werden, welche eine Sprengung der Tabletten oder Kapseln und damit eine verbesserte Dispergierung der zu den Tabletten oder Kapseln verpress- ten Polymer-Flächengebilde ermöglicht.
Erfindungsgemäß wurde insbesondere beobachtet, dass durch geeignete Kombination von Polymerkomponenten für die Ausbildung des erfindungsgemäßen wirkstoffhaltigen Fasernflächengebildes dessen Wirkstofffreisetzungseigenschaften gezielt beeinfluss- bar sind. Insbesondere gelingt dies durch Kombination von mindestens zwei Polymerkomponenten, welche sich in wenigstens einer der folgenden Eigenschaften unterscheiden: a) Löslichkeit in wässrigen oder nicht-wässrigen Lösungsmitteln, b) Molekulargewicht c) Glasübergangstemperatur und/oder Schmelzpunkt c) Abbaubarkeit (insbesondere biologische oder chemische Abbaubarkeit, wobei eine biologische Abbaubarkeit insbesondere durch wenigstens ein Enzym oder einen Mikroorganismus induziert werden kann und die chemische Abbaubarkeit beispielsweise auf hydrolytischem oder oxidativem Weg erfolgen kann. Außerdem kann eine Ab- baubarkeit auch physikalisch induziert werden, wie insbesondere durch Einwirkung von Licht)
Auf diese Weise kann die vorliegende Erfindung dazu benutzt werden, um die Wirkstofffreisetzung an den jeweiligen Bedarf des Anwenders anzupassen. Das jeweils bereitzustellende Freisetzungsprofil kann aufgrund systematischer Überlegungen oder durch wenige Vorversuche empirisch ermittelt werden. Wie in den enthaltenen Ausführungsbeispielen näher erläutert, können erfindungsgemäß durch Kombination unterschiedlicher Polymerkomponenten neue Freisetzungsprofile für Wirkstoffe erzeugt werden, welche sich den Freisetzungsprofilen, die man für die Polymereinzelkomponenten beobachtet, deutlich unterscheiden. So kann beispielsweise beobachtet werden, dass eine Wirkstofffreisetzung durch das Polymerkombination im Vergleich zu Freisetzung durch die Polymereinzelkomponenten deutlich früher einsetzt, oder dass sich die Freisetzungsprofile für erfindungsgemäße Polymerkombinationen durch eine höhere oder geringere Freisetzungsrate im Vergleich zu den Einzelkomponenten über den gesam- ten oder über einen Teil des Beobachtungszeitraumes auszeichnen. Nicht limitierende Beispiele für besonders geeignete Polymerkombinationen sind zusätzlich zu den in den Beispielen veranschaulichten Kombinationen folgende:
Polyester/Polyacrylat (nicht mischbar)
Polyester/Polystyrol bzw. Styrol-Copolymer (Acrylat o. Butadien) (nicht mischbar) Polyamid/Spinnenseideprotein (mischbar)
Styrol bzw. Styrol-Copolymer/Spinnenseideprotein
PVP/Spinnenseideprotein (mischbar)
PVA/Spinnenseideprotein
PEO/Spinnenseideprotein Polyamid/PVP (mischbar)
Polyamid/Polyacrylsäure (mischbar)
Polymilchsäure/PVP (evtl nicht mischbar)
Polymilchsäure/Polyacrylat
Polyester/Polyacrylat/PVP (nicht mischbar) Polyester/Polymilchsäure/PVP (nicht mischbar oder mischbar)
Polyester/Stärke (mischbar)
PVP/Stärke
Cellulose bzw. Derivate/Polyacrylat
Cellulose Acetat/Polyethylen-Vinylacetat (mischbar) Polyvinylalkohol/Polyvinylacetat (mischbar)
Collagen/PVA
Collagen/PEO
Chitosan/PVA (PEO)
Polyurethan/PVP (mischbar) Polyurethan/Polyester (evtl nicht mischbar)
Polyurethan/Spinnenseideprotein (mischbar)
Polycarbonat/Polycaprolactone (Mischbar)
Polycarbonat/Polyester (mischbar)
Polyacrylat/Polyvinylchlorid (mischbar)
(iii) Wirkstoffe
Im Folgenden werden die Begriffe Wirkstoffe und Effektstoffe synonym verwendet. Da- bei handelt es sich sowohl um wasserlösliche als auch schwer-wasserlösliche Effektstoffe. Die Begriffe schwer-wasserlösliche und hydrophobe Wirk- oder Effektstoffe wer- den synonym verwendet. Als schwer wasserlöslichen Wirkstoffe werden im Folgenden solche Verbindungen bezeichnet, deren Wasserlöslichkeit bei 200C < 1 Gew.-%, bevorzugt < 0,5 Gew.-%, besonders bevorzugt < 0,25 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt < 0,1 Gew.-% beträgt. Als wasserlösliche Wirkstoffe werden im Folgenden solche Verbindungen bezeichnet, deren Wasserlöslichkeit bei 200C > 1 Gew.-%, bevorzugt > 10 Gew.-%, besonders bevorzugt > 40 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt > 70 Gew.- % beträgt.
Geeignete Effektstoffe sind Farbstoffe, insbesondere die in der folgenden Tabelle genannten:
Besonders vorteilhafte Farbstoffe sind die in der folgenden Liste genannten öllöslichen oder in Öl dispergierbaren Verbindungen. Die Colour Index Nummern (CIN) sind dem Rowe Colour Index, 3. Auflage, Society of Dyers and Colourists, Bradford, England, 1971 entnommen.
Weitere bevorzugte Effektstoffe sind Fettsäuren, insbesondere gesättigte Fettsäuren, die eine Alkylverzweigung tragen, besonders bevorzugt verzweigte Eicosansäuren, wie 18-Methyl-eicosansäure. Weitere bevorzugte Effektstoffe sind Carotinoide. Unter Carotinoide sind erfindungsgemäß folgende Verbindungen sowie deren veresterte oder glykosylierte Derivate zu verstehen: ß-Carotin, Lycopin, Lutein, Astaxanthin, Zeaxanthin, Cryptoxanthin, Citra- naxanthin , Canthaxanthin , Bixin , ß-Apo-4-carotinal, ß-Apo-8-carotinal, ß-Apo-8- carotinsäureester, Neurosporen, Echinenon, Adonirubin, Violaxanthin, Torulen, Toru- larhodin, einzeln oder als Mischung. Bevorzugt verwendete Carotinoide sind ß-Carotin, Lycopin, Lutein, Astaxanthin, Zeaxanthin, Citranaxanthin und Canthaxanthin.
Weitere bevorzugte Effektstoffe sind Vitamine, insbesondere Retinoide und deren Es- ter.
Unter Retinoide sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Vitamin A Alkohol (Retinol) und seine Derivate wie Vitamin A Aldehyd (Retinal), Vitamin A Säure (Retinsäure) und Vitamin A Ester (z.B. Retinylacetat, Retinylpropionat und Retinylpalmitat) gemeint. Der Begriff Retinsäure umfasst dabei sowohl all-trans Retinsäure als auch 13-cis Retinsäure. Die Begriffe Retinol und Retinal umfassen bevorzugt die all-trans Verbindungen. Als bevorzugtes Retinoid verwendet man für die erfindungsgemäßen Formulierungen all-trans-Retinol, im Folgenden als Retinol bezeichnet.
Weitere bevorzugte Effektstoffe sind Vitamine, Provitamine und Vitaminvorstufen aus den Gruppen A, B, C, E und F, insbesondere 3,4-Didehydroretinol, ß-Carotin (Provitamin des Vitamin A), Palmitinsäureester der Ascorbinsäure, Tocopherole, insbesondere α-Tocopherol sowie seine Ester, z.B. das Acetat, das Nicotinat, das Phosphat und das Succinat; weiterhin Vitamin F, worunter essentielle Fettsäuren, besonders Linolsäure, Linolensäure und Arachidonsäure, verstanden werden.
Weitere bevorzugte Effektstoffe sind lipophile, öllösliche Antioxidantien aus der Gruppe Vitamin E, d.h. Tocopherol und dessen Derivate, Gallussäureester, Flavonoide und Carotinoide sowie Butylhydroxytoluol/anisol.
Ein weiterer bevorzugter Effektstoff ist Liponsäure und geeignete Derivate (Salze, Ester, Zucker, Nukleotide, Nukleoside, Peptide und Lipide).
Weitere bevorzugte Effektstoffe sind UV-Lichtschutzfilter. Darunter sind organische Substanzen zu verstehen, die in der Lage sind, ultraviolette Strahlen zu absorbieren und die aufgenommene Energie in Form längerwelliger Strahlung, z.B. Wärme, wieder abzugeben.
Als öllösliche UV-B-Filter können z.B. folgende Substanzen verwendet werden:
3-Benzylidencampher und dessen Derivate, z.B. 3-(4-Methylbenzyliden)campher; 4-Aminobenzoesäu rederivate, vorzugsweise 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2- ethylhexylester, 4-( Dimethylamino)benzoesäure-2-octylester und 4-(Dimethylamino)- benzoesäureamylester; Ester der Zimtsäure, vorzugsweise 4-Methoxyzimtsäure-2- ethylhexylester, 4 Methoxyzimtsäurepropylester, 4-Methoxyzimtsäureisoamylester, 4 Methoxyzimtsäureisopentylester, 2-Cyano-3-phenyl-zimtsäure-2-ethylhexylester (Oc- tocrylene);
Ester der Salicylsäure, vorzugsweise Salicylsäure-2-ethylhexylester, Salicylsäure-4 isopropylbenzylester, Salicylsäurehomomenthylester; Derivate des Benzophenons, vorzugsweise 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, 2-Hydroxy-4-methoxy-4'-methylben- zophenon, 2,2'-Dihydroxy-4-methoxybenzophenon; Ester der Benzalmalonsäure, vorzugsweise 4-Methoxybenzmalonsäuredi-2-ethylhexylester; Triazinderivate, wie z.B. 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2'-ethyl-1 '-hexyloxy)-1 ,3,5-triazin (Octyltriazone) und Dioctyl Butamido Triazon (Uvasorb® HEB):
Propan-1 ,3-dione, wie z.B. 1 -(4-tert. Butylphenyl)-3-(4'-methoxyphenyl)propan-1 ,3- dion.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Estern der Zimtsäure, vorzugsweise 4- Methoxyzimtsäure-2 -ethylhexylester, 4-Methoxyzimtsäureisopentylester, 2-Cyano-3- phenyl-zimtsäure-2-ethylhexylester (Octocrylene).
Des Weiteren ist die Verwendung von Derivaten des Benzophenons, insbesondere 2- Hydroxy-4-methoxybenzophenon, 2-Hydroxy-4-methoxy-4"-methylbenzophenon, 2,2'- Dihydroxy-4-methoxybenzophenon sowie der Einsatz von Propan-1 ,3-dionen, wie z.B. 1 -(4-tert. Butylphenyl)-3-(4-'methoxyphenyl)propan-1 ,3-dion bevorzugt.
Als typische UV-A-Filter kommen in Frage:
Derivate des Benzoylmethans, wie beispielsweise 1-(4'-tert.Butylphenyl)-3-(4'-methoxy- phenyl)propan-1 ,3-dion, 4-tert. -Butyl-4'-methoxydibenzoylmethan oder 1-Phenyl-3-(4'- isopropylphenyl)-propan-1 ,3-dion; Amino-hydroxy-substituierte Derivate von Benzophenonen wie z.B. N,N-Diethylamino- hydroxybenzoyl-n-hexylbenzoat.
Die UV-A und UV-B-Filter können selbstverständlich auch in Mischungen eingesetzt werden.
Geeignete UV-Filtersubstanzen sind in der folgenden Tabelle genannt.
Neben den beiden vorgenannten Gruppen primärer Lichtschutzstoffe können auch sekundäre Lichtschutzmittel vom Typ der Antioxidantien eingesetzt werden, die die photochemische Reaktionskette unterbrechen, welche ausgelöst wird, wenn UV- Strahlung in die Haut eindringt. Typische Beispiele hierfür sind Tocopherole (Vitamin E) und öllösliche Ascorbinsäurederivate (Vitamin C).
Erfindungsgemäß können geeignete Derivate (Salze, Ester, Zucker, Nukleotide, Nukleoside, Peptide und Lipide) der genannten Verbindungen als Effektstoffe verwendet werden.
Weiter bevorzugt sind sogenannte Peroxydzersetzter, d.h. Verbindungen die in der Lage sind Peroxyde, besonders bevorzugt Lipidperoxide zu zersetzen. Darunter sind organische Substanzen zu verstehen, wie z.B. 5-Pyrimidinol- sowie 3-Pyridinolderivate und Probucol. Weiterhin handelt es sich bei den genannten Peroxidzersetzern bevorzugt um die in den Patentanmeldungen WO-A-02/07698 und WO-A03/059312, auf deren Inhalt hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird, beschriebenen Substanzen, bevorzugt die dort beschriebenen Bor-enthaltenden oder Stickstoff-enthaltenden Verbindungen, die Peroxide oder Hydroperoxide zu den entsprechenden Alkoholen ohne Bildung radikalischer Folgestufen reduzieren können. Ferner können für diesen Zweck sterisch gehinderte Amine eingesetzt werden.
Eine weitere Gruppe sind Antiirritantien, die eine entzündungshemmende Wirkung auf durch UV-Licht geschädigte Haut besitzen. Solche Stoffe sind beispielsweise Bisabolol, Phytol und Phytantriol.
Eine weitere Gruppe von Effektstoffen sind Wirkstoffe, die im Pflanzenschutz einge- setzt werden können, beispielsweise Herbizide, Insektizide und Fungizide.
Die folgende Liste von Insektiziden zeigt mögliche Pflanzenschutzwirkstoffe auf, soll aber nicht auf diese beschränkt sein:
A.1. Organo(thio)phosphate: azinphos-methyl, chlorpyrifos, chlorpyrifos-methyl, chlor- fenvinphos, diazinon, disulfoton, ethion, fenitrothion, fenthion, isoxathion, malathion, methidathion, methyl-parathion, oxydemeton-methyl, paraoxon, parathion, phenthoate, phosalone, phosmet, phosphamidon, phorate, phoxim, pirimiphos-methyl, profenofos, prothiofos, sulprophos, tetrachlorvinphos, terbufos, triazophos, trichlorfon;
A.2. Carbamate: alanycarb, bendiocarb, benfuracarb, carbaryl, carbofuran, carbosul- fan, fenoxycarb, furathiocarb, methiocarb, methomyl, oxamyl, pirimicarb, thiodicarb, triazamate;
A.3. Pyrethroide: allethrin, bifenthrin, cyfluthrin, cyhalothrin, cyphenothrin, cyper-5 methrin, alpha-cypermethrin, beta-cypermethrin, zeta-cypermethrin, deltamethrin, es- fenvalerate, etofenprox, fenpropathrin, fenvalerate, imiprothrin, lambda-cyhalothrin, permethrin, prallethrin, pyrethrin I and II, resmethrin, silafluofen, tau-fluvalinate, tefluthrin, tetramethrin, tralomethrin, transfluthrin; A.4. Wachstumsregulatoren: a) chitin synthesis inhibitors: benzoylureas: chlorfluazu- ron, cyramazin, diflubenzuron, flucycloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, novaluron, teflubenzuron, triflumuron; buprofezin, diofenolan, hexythiazox, etoxazole, clofentazine; b) ecdysone antagonists: halofenozide, methoxyfenozide, tebufenozide, azadirachtin; c) juvenoids: pyriproxyfen, methoprene, fenoxycarb; d) lipid biosynthesis inhibitors: spirodiclofen, spiromesifen, a tetronic acid derivative of formula D1 ,
A.5. Nicotin Rezeptor Agonisteni Antagonisten: clothianidin, dinotefuran, thiacloprid;
A.6. GABA Antagonisten: acetoprole, endosulfan, ethiprole, fipronil, vaniliprole;
A.7. Macrolid-Insektizide: abamectin, emamectin, milbemectin, lepimectin, spinosad;
A.8. MET1 I Acarizide: fenazaquin, pyridaben, tebufenpyrad, tolfenpyrad;
A.9. MET1 Il and III Verbindung: acequinocyl, fluacyprim, hydramethylnon; A.10. Entkoppler-Verbindungen: chlorfenapyr;
A.11 . Hemmer der oxidativen Phosphorylierung: cyhexatin, diafenthiuron, fenbutatin oxide, propargite;
A.12. Häutungsstörende Verbindungen: cryomazine;
A.13. Hemmer der Mixed-Function-Oxidase: piperonyl butoxide; A.14. Natriumkanalblocker: indoxacarb, metaflumizone;
A.15. Verschiedene: benclothiaz, bifenazate, flonicamid, pyridalyl, pymetrozine, sulfur, thiocyclam und aminoisothiazole Verbindungen der Formel D2,
wobei R1 für -CH2OCH2CH3 oder H und RH für CF2CF2CF3 oder CH2CH(CH3)3 steht, anthranilamide Verbindungen der Formel D3:
wobei B1 für Wasserstoff oder Chlor, B2für Brom oder CF3, und RB für CH3 oder CH(CHs)2 steht, und malononitrile Verbindungen wie in JP 2002 284608, WO 02/189579, WO 02/190320, WO 02/190321 , WO 04/106677, WO 04/120399, oder der JP 2004 99597 beschrieben, N-R'-2,2-Dihalo-l-R"cyclo-propancarboxamid-2-(2,6- dichlor-α, a, a, α-trifluor-p-t o l y l ) h y d ra zo n o d e r N-R'-2,2-Di(R"')propionamid-2-(2,6- dichlor-α,α,α,α-trifluor-p-tolyl)-hydrazon, worin R' für Methyl oder Ethyl steht, HaIo für Chlor oder Brom steht, R" für Wasserstoff oder Methyl und R'" für Methyl oder Ethyl stehen;
Die folgende Liste von Fungiziden zeigt mögliche Wirkstoffe auf, soll aber nicht auf diese beschränkt sein:
1. Strobilurine
Azoxystrobin, Dimoxystrobin, Enestroburin, Fluoxastrobin, Kresoxim-methyl, Metomi- nostrobin, Picoxystrobin, Pyraclostrobin, Trifloxystrobin, Orysastrobin, (2-Chlor-5-[1-(3- methyl-benzyloxyimino)-ethyl]-benzyl)-carbaminsäuremethylester, (2-Chlor-5-[1 -(6-me- thyl-pyridin-2-ylmethoxyimino)-ethyl]-benzyl)-carbaminsäuremethylester, 2-(ortho-((2,5- Dimethylphenyl-oxymethylen)phenyl)-3-methoxy-acrylsäuremethylester;
2. Carbonsäureamide
- Carbonsäureanilide: Benalaxyl, Benodanil, Boscalid, Carboxin, Mepronil, Fenfuram, Fenhexamid, Flutolanil, Furametpyr, Metalaxyl, Ofurace, Oxadixyl, Oxycarboxin,
Penthiopyrad, Thifluzamide, Tiadinil, 4-Difluormethyl-2-methyl-thiazol-5-carbonsäure-
(4'-brom-biphenyl-2-yl)-a m i d , 4-Difluor-2-methyl-triazol-5-carbonsäure-(4'-trifluor-me- thyl-biphenyl-2-yl)-amid, 4-Difluor-2-methyl-triazol-5-carbonsäure-(4'-chlor-3'-fluor-bi- phenyl-2-yl)-amid, 3-Difluor-1-methyl-pyrazol-4-carbonsäure-(3',4'-dichlor-4-fluor-biphe- nyl-2-yl)-amid; - Carbonsäuremorpholide: Dimethomorph, Flumorph;
- Benzoesäureamide: Flumetover, Fluopicolide (Picobenzamid), Zoxamide;
- Sonstige Carbonsäureamide: Carpropamid, Diclocymet, Mandipropamid, N-(2-(4-[3- (4-Chlor-phenyl)-prop-2-inyloxy]-3-methoxy-phenyl)-ethyl)-2-methansulfonylamino-3- methyl-butyramid, N-(2-(4-[3-(4-Chlor-phenyl)-prop-2-inyloxy]-3-methoxy-phenyl)- ethyl)-2-ethansulfonylamino-3-methyl-butyramid;
3. Azole
- Triazole: Bitertanol, Bromuconazole, Cyproconazole, Difenoconazole, Diniconazole,
Enilconazole, Epoxiconazole, Fenbuconazole, Flusilazole, Fluquinconazole, Flutria- fol,Hexaconazol, Imibenconazole, Ipconazole, Metconazole, Myclobutanil, Pencona- zole,Propiconazole, Prothioconazole, Simeconazole, Tebuconazole, Tetracona- zole,Ti"iadimenol, Triadimefon, Triticonazole;
- Imidazole: Cyazofamid, Imazalil, Pefurazoate, Prochloraz, Triflumizole;
- Benzimidazole: Benomyl, Carbendazim, Fuberidazole, Thiabendazole; - Sonstige: Ethaboxam, Etridiazole, Hymexazole;
4. Stickstoffhaltige Heterocyclylverbindungen:
- Pyridine: Fluazinam, Pyrifenox, 3-[5-(4-Chlor-phenyl)-2,3-dimethyl-isoxazolidin-3-yl]- pyridin;
- Pyrimidine: Bupirimate, Cyprodinil, Ferimzone, Fenarimol, Mepanipyrim, Nuarimol, Pyrimethanil;
- Piperazine: Triforine;
- Pyrrole: Fludioxonil, Fenpiclonil;
- Morpholine: Aldimorph, Dodemorph, Fenpropimorph, Tridemorph;
- Dicarboximide: Iprodione, Procymidone, Vinclozolin; - sonstige: Acibenzolar-S-methyl, Anilazin, Captan, Captafol, Dazomet, Diclomezine, Fenoxanil, Folpet, Fenpropidin, Famoxadone, Fenamidone, Octhilinone, Probenazole, Proquinazid, Quinoxyfen, Tricyclazole, 5-Chlor-7-(4-methyl-piperidin-1-yl)-6-(2,4,6- trifluor-phenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-alpyrimidin, 2-Butoxy-6-iodo-3-propyl-chromen-4-on, 3-(3-Brom-6-fluor-2-methyl-indol-1-sulfonyl)-[1 ,2,4]triazol-1-sulfonsäuredimethylamid;
5. Carbamate und Dithiocarbamate
- Carbamate: Diethofencarb, Flubenthiavalicarb, Iprovalicarb, Propamocarb, 3-(4- Chlor-phenyl)-3-(2-isopropoxycarbonylamino-3-methyl-butyrylamino)-propionsäureme- thylester, N-(1-(1-(4-cyanophenyl)ethansulfonyl)-but-2-yl) carba minsäure-(4-fluor-25 phenyl)ester; 6. Sonstige Fungizide
- Organometallverbindungen: Fentin-Salze;
- Schwefelhaltige Heterocyclylverbindungen: Isoprothiolane, Dithianon; - Organophosphorverbindungen: Edifenphos, Fosetyl, Fosetyl-aluminium, Iprobenfos, Pyrazophos, Tolclofos-methyl, Phosphorige Säure und ihre Salze;
- Organochlorverbindungen: Thiophanate Methyl, Chlorothalonil, Dichlofluanid, To- lylfluanid, Flusulfamide, Phthalide, Hexachlorbenzene, Pencycuron, Quintozene;
- Nitrophenylderivate: Binapacryl, Dinocap, Dinobuton; - Sonstige: Spiroxamine, Cyflufenamid, Cymoxanil, Metrafenone.
Die folgende Liste von Herbiziden zeigt mögliche Wirkstoffe auf, soll aber nicht auf diese beschränkt sein:
Verbindungen, die die Biosynthese von Lipiden inhibieren, z.B. Chlorazifop, Clodina- fop, Clofop, Cyhalofop, Ciclofop, Fenoxaprop, Fenoxaprop-p, Fenthiaprop, Fluazifop, Fluazifop-P, Haloxyfop, Haloxyfop-P, Isoxapyrifop, Metamifop, Propaquizafop, Quizalo- fop, Quizalofop-P, Trifop, bzw. deren Esters, Butroxydim, Cycloxydim, Profoxydim, Sethoxydim, Tepraloxydim, Tralkoxydim, Butylate, Cycloat, Diallat, Dimepiperat, EPTC, Esprocarb, Ethiolate, Isopolinate, Methiobencarb, Molinate, Orbencarb, Pebulate, Pro- sulfocarb, Sulfallat, Thiobencarb, Thiocarbazil, Triallat, Vernolat, Benfuresat, Ethofu-5 mesat und Bensulid;
ALS-Inhibitoren wie Amidosulfuron, Azimsulfuron, Bensulfuron, Chlorimuron, Chlorsul- furon, Cinosulfuron, Cyclosulfamuron, Ethametsulfuron, Ethoxysulfuron, Flazasulfuron,
Flupyrsulfuron, Foramsulfuron, Halosulfuron, Imazosulfuron, lodosulfuron, Mesosulfu- ron, Metsulf u ron, Nicosulfuron, Oxasulfuron, Primisulfuron, Prosulfuron, Pyrazosulfu- ron, Rimsulfuron, Sulfometuron, Sulfosulfuron, Thifensulfuron, Triasulfuron, Tribenuron,
Trifloxysulfuron, Triflusulfuron, Tritosulfuron, Imazamethabenz, Imazamox, Imazapic, Imazapyr, Imazaquin, Imazethapyr, Cloransulam, Diclosulam, Florasulam, Flumetsu- lam, Metosulam, Penoxsulam, Bispyribac, Pyriminobac, Propoxycarbazone, Flucarba- zone, Pyribenzoxim, Pyriftalid und Pyrithiobac; sofern der pH Wert 8 < ist;
Verbindungen, die die Photosynthese inhibieren wie Atraton, Atrazine, Ametryne, A- ziprotryne, Cyanazine, Cyanatryn, Chlorazine, Cyprazine, Desmetryne, Dimethametry- ne, Dipropetryn, Eglinazine, Ipazine, Mesoprazine, Methometon, Methoprotryne, Pro- cyazine, Proglinazine, Prometon, Prometryne, Propazine, Sebuthylazine, Secbumeton, Simazine, Simeton, Simetryne, Terbumeton, Terbuthylazine und Terbutryne;
Protoporphyrinogen-IX Oxidase-Inhibitoren wie Acifluorfen, Bifenox, Chlomethoxyfen, Chlornitrofen, Ethoxyfen, Fluorodifen, Fluoroglycofen, Fluoronitrofen, Fomesafen, Fury- loxyfen, Halosafen, Lactofen, Nitrofen, Nitrofluorfen, Oxyfluorfen, Fluazolate, Pyraflu- fen, Cinidon-ethyl, Flumiclorac, Flumioxazin, Flumipropyn, Fluthiacet, Thidiazimin, Oxadiazon, Oxadiargyl, Azafenidin, Carfentrazone, Sulfentrazone, Pentoxazone, Benz- fendizone, Butafenacil, Pyraclonil, Profluazol, Flufenpyr, Flupropacil, Nipyraclofen und Etnipromid;
Herbizide wie Metflurazon, Norflurazon, Flufenican, Diflufenican, Picolinafen, Beflubu- tamid, Fluridone, Flurochloridone, Flurtamone, Mesotrione, Sulcotrione, Isoxachlortole, Isoxaflutole, Benzofenap, Pyrazolynate, Pyrazoxyfen, Benzobicyclon, amitrole, cloma- zone, Aclonifen, 4-(3-trifluormethylphenoxy)- 2-(4-trifluoromethylphenyl)pyrimidin, und 3-heterocyclyl-substituierte Benzoylderivate der Formel (vgl. WO-A-96/26202, WO-A- 97/411 16, WO-A-97/41 117 und WO-A-97/41 1 18)
worin die Substituenten R8 bis R13 folgende Bedeutung haben:
R8, R10 Wasserstoff, Halogen, CrC5-Alkyl, CrC5-Haloalkyl, CrC5-Alkoxy, Haloalkoxy, d-Cs-Alkylthio, CrC5-Alkylsulfinyl oder CrC5-Alkylsulfonyl; R9 bedeutet ein heterocyclisches Radikal aus der Gruppe bestehend aus Thiazol-2-yl, thiazol-4-yl, Thiazol-5-yl, lsoxazol-3-yl, lsoxazol-4-yl, lsoxazol-5-yl, 4,5-dihydroisoxazol- 3-yl, 4,5-dihydroisoxazol-4-yl und 4,5-dihydroisoxazol-5-yl, worin die genannten Radikale einen oder mehrere Substituenten tragen können z.B. mono-, di-,5 tri- oder tetrasubstituiert sein können durch Halogen, d-C4-Alkyl, Ci-C4-AIkOXy, d-C4-Haloalkyl, d- C4-Haloalkoxy oder CrC4-Alkylthio;
R11 = Wasserstoff, Halogen oder CrC5-Alkyl; R12 = d-C6-Alkyl;
R13 = Wasserstoff oder CrC6-Alkyl, sofern der pH Wert < 8 ist;
Mitose-Inhibitoren wie Benfluralin, Butralin, Dinitramine, Ethalfluralin, Fluchloralin, i- Sopropalin, Methalpropalin, Nitralin, Oryzalin, Pendimethalin, Prodiamine, Profluralin, Trifluralin, Amiprofos-methyl, Butamifos, Dithiopyr, Thiazopyr, Propyzamide, Chlorthal, Carbetamide, Chlorpropham and Propham;
VLCFA-Inhibitoren wie Acetochlor, Alachlor, Butachlor, Butenachlor, Delachlor, Dietha- tyl, Dimethachlor, Dimethenamid, Dimethenamid-P, Metazachlor, Metolachlor, SMeto- lachlor, Pretilachlor, Propisochlor, Prynachlor, Terbuchlor, Thenylchlor, Xylachlor,
CDEA, Epronaz, Diphenamid, Napropamide, Naproanilide, Pethoxamid, Flufenacet,
Mefenacet, Fentrazamide, Anilofos, Piperophos, Cafenstrole, Indanofan und Tridiphan;
Inhibitoren für die Biosynthese von Cellulose wie Dichlobenil, Chlorthiamid, Isoxaben und Flupoxam;
Herbizide wie Dinofenat, Dinoprop, Dinosam, Dinoseb, Dinoterb, DNOC, Etinofen und
Medinoterb;
außerdem: Benzoylprop, Flamprop, Flamprop-M, Bromobutide, Chlorflurenol, Cin- methylin, Methyldymron, Etobenzanid, Pyributicarb, Oxaziclomefone, Triaziflam und Methyl bromide.
Im Pflanzenschutz verwendete Wirkstoffe können auch zur Bekämpfung von Schädlingen (z.B. Schaben, Ameisen, Termiten u.a.) im urbanen Raum (z.B. Wohnsiedlungen, Haus- und Gartenbereich, Gaststätten, Parkanlagen, Industrieflächen u.a.) eingesetzt werden und sind speziell für diese Anwendungen eine weitere Gruppe von geeigneten Effektstoffen.
Auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Schädlingen aus dem Bereich der Wirbeltiere (z.B. Ratten, Mäuse u.a.) können mit den erfindungsgemäßen Verfahren formuliert werden und die resultierenden Wirkstoffzubereitungen zur entsprechenden Schädlingsbekämpfung im landwirtschaftlichen und urbanen Raum angewendet werden.
Des weiteren geeignet sind Wirkstoffe für die pharmazeutische Anwendung, insbesondere solche für die orale Verabreichung. Das erfindungsgemäße Verfahren ist prinzi- piell unabhängig von der medizinischen Indikation auf eine beliebige Vielzahl von Wirkstoffen anwendbar.
Insbesondere sind wasserlösliche Wirkstoffe für die pharmazeutische Anwendung zu nennen, insbesondere solche für die orale Verabreichung. Dies betrifft sowohl verschreibungspflichtige als auch nicht verschreibungspflichtige Wirkstoffe. Die Erfindung ist prinzipiell unabhängig von der medizinischen Indikation auf eine Vielzahl von Wirkstoffen anwendbar.
Nicht limitierende Beispiele für geeignete schwer wasserlösliche pharmazeutische Wirkstoffe sind in der folgenden Tabelle genannt.
Beispiele für wasserlösliche pharmazeutische Wirkstoffe sind husten- und schleimlösende Wirkstoffe, wie insbesondere Guaiacol Glykol Ether (auch Guaifenesin genannt) und dessen Derivate.
Weitere bevorzugte pharmazeutische Wirkstoffe sind Antikörper und andere in der Pharmazie verwendete Proteine, z. B. Enzyme oder Peptide, oder Nukleinsäuren.
(iv) Wirkstoff-Freisetzung aus den Formulierungen
Die Freisetzung der Wirkstoffe aus den mit den erfindungsgemäßen Verfahren herge- stellten Formulierungen kann durch Desorption in geeignete Lösungsmittel, durch den Abbau der Faserflächengebilde durch Hydrolyse, Oxidation oder biologisch durch Enzyme, wie z.B. Proteasen, oder ganze Mikroorganismen oder durch Auflösen des Faserflächengebilde durch geeignete Lösungsmittel erfolgen und durch Diffusion des Wirkstoffes auf die Faseroberfläche. Geeignete Lösungsmittel für die Desorption sind alle Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische, in denen sich der Wirkstoff lösen lässt. Lösungsmittel, die die Faserflächengebilde auflösen können, können Lösungsmittel nur geeignet für das Trägerpolymersystem sein, oder geeignet für das Trägerpolymersys- tem und den Wirkstoff sein.
Ein besonderer Vorteil dieser Erfindung ist die verzögerte Wirkstofffreisetzung, wobei chemische Faktoren, wie z.B. Zusammensetzung des Trägers mit einer definierten Ausgestaltung der Nano- und Mesofasern (kontrollierte spezifische Oberfläche) kombi- niert werden können. Dadurch kann die Freisetzung deutlich präziser kontrolliert werden.
Die Kinetik und das Profil der Freisetzung der Effektstoffmoleküle kann z.B. gesteuert werden: (i) durch die Beladungsdichte des Trägerpolymers mit Wirkstoffen; (ii) durch spezifische Oberfläche der Fasern (d.h. Durchmesser); (iii) durch das Verwenden eines Polymergemisches aus mindestens 2 Polymeren als Trägerpolymer, die nicht gleich gut in gleichem Lösungsmittel löslich sind. D.h. durch Variation des Verhältnisses des löslichen und schwer bzw. unlöslichen Po- lymers im bestimmten Lösungsmittel;
(iv) durch Verwendung eines bioabbaubaren synthetischen Polymers oder eines
Biopolymers als Träger; (v) durch Variation des Verhältnisses in der Mischung eines nicht bioabbaubaren
Polymers mit einem bioabbaubarem Polymer; (vi) durch Variation der chemischen Struktur des nicht bioabbaubaren Polymers (z.B. wasserlöslich/wasserunlöslich) in der Mischung eines nicht bioabbaubaren Polymers mit einem bioabbaubaren Polymer; (vii) durch Variation des Verhältnisses in der Mischung eines nicht bioabbaubaren
Polymers mit einem bioabbaubaren Polymer; (viii) durch das Verwenden eines Polymergemisches aus mindestens 2 nicht bioabbaubaren Polymeren als Trägerpolymer, die nicht gleich gut in dem Freisetzungsmedium löslich sind und einem bioabbaubaren Polymer; (ix) durch Verwendung von einer Mischung aus nicht mischbaren Polymeren, wobei die Fasern eine chemische Strukturierung (Phasenseparation) aufweisen; (x) Durch Verwendung von Homopolymeren, Copolymeren oder Polymer-Blends, die mindestens eine Phase mit Tg unterhalb der Anwendungstemperatur aufweisen. (xi) durch physikalische Strukturierung in Form von Porosität und/oder Oberflächenrauhigkeit (Topographie); und (xii) Kombination obiger Maßnahmen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der unter Benutzung der beschriebenen Polymere hergestellten Fasernflächengebilde zur Speicherung, zum Transport oder zur Freisetzung von Wirkstoffen in kosmetischen Produkten, humanen und tierischen Pharmaprodukten, Pflanzenschutzprodukten, Nahrungs- und Futtermitteln. Dabei dienen die Faserflächengebilde weiterhin dem Schutz der verpackten Wirk- Stoffe vor Umwelteinflüssen, wie z.B. oxidativen Prozessen oder UV-Strahlung, oder vor Zerstörung durch Reaktion mit anderen Bestandteilen der Produkte oder vor biologischem Abbau durch Enzyme (z.B. Proteasen) oder Mikroorganismen. Der Wirkstoff kann durch Desorption, biologischen Abbau, gezielte Freisetzung oder langsame Freisetzung oder Kombination dieser Mechanismen aus den Faserflächengebilden freige- setzt werden.
Durch Variation der Aminosäuresequenz der beschriebenen amphiphilen selbstas- semblierenden Proteine bzw. Fusionierung mit zusätzlichen Protein- oder Peptidse- quenzen ist es möglich, Strukturen zu generieren, welche bestimmte Oberflächen, z.B. Haut, Haar, Blätter, Wurzeln spezifisch erkennen bzw. von diesen Oberflächen oder den enthaltenen Rezeptoren erkannt und gebunden werden.
Dadurch ist es möglich, die mit den beschriebenen amphiphilen selbstassemblierenden Proteinen formulierten Wirkstoffe effektiver an den gewünschten Wirkort zu bringen bzw. die Wirkstoff auf nähme zu verbessern.
Weiterhin ist es durch Variation der Aminosäuresequenz der für die Wirkstoffformulierung beschriebenen amphiphilen selbstassemblierenden Proteine bzw. Fusionierung mit zusätzlichen Protein- oder Peptidsequenzen möglich, Wirkstoffe gezielt an ge- wünschte Wirkorte zu lenken, um damit z.B. eine höhere Spezifität, geringeren Wirkstoffverbrauch oder Wirkstoffdosis, eine schnellere oder stärkere Wirkung zu erzielen.
EXPERIMENTELLER TEIL Allgemeiner Teil
a) Elektrospinnverfahren
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geeignete Vorrichtung zum Elektrospinnen umfasst eine an deren Spitze mit einer mit einem Pol einer Spannungsquelle verbundenen Kapillardüse versehene Spritze zur Aufnahme der erfindungsgemäßen Formulierung. Gegenüber dem Ausgang der Kapillardüse ist in einem Abstand von etwa 20 cm eine mit dem anderen Pol der Spannungsquelle verbundene quadratische Gegenelektrode angeordnet, die als Kollektor für die gebildeten Fasern fungiert. Während des Betriebs der Vorrichtung wird an den Elektroden eine Spannung zwischen 15 kV und 35 kV eingestellt und die Formulierung unter einem geringen Druck durch die Kapillardüse der Spritze ausgetragen. Aufgrund der durch das starke elektrische Feld von 0,9 bis 2 kV/cm erfolgenden elektrostatischen Aufladung der For- mulierung entsteht ein auf die Gegenelektrode gerichteter Materialstrom, der sich auf dem Wege zur Gegenelektrode unter Faserbildung verfestigt, infolge dessen sich auf der Gegenelektrode Fasern mit Durchmessern im Mikro- und Nanometerbereich abscheiden.
Eine weitere mögliche Vorrichtung zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst eine Walze, die sich in einem Behälter mit Spinnlösung dreht. Die Walze kann glatt sein oder eine physikalische Strukturierung, z.B. Nadeln oder Riefen aufweisen. Die Spinnlösung gerät bei jeder Drehung der Walze in das starke elektrische Feld und mehrere Materialströme werden gebildet. Die Gegenelektrode befindet sich über der Spinnelektrode. Die Fasern werden auf einen Trägervlies, z.B. Polypropylen abgeschieden. Beispielsweise kann eine Nanospider-Apparatur der Firma Elmarco verwendet werden. Die Spannung beträgt dabei etwa 82 kV bei einem Elektrodenabstand von 18cm. Die Temperatur beträgt etwa 23 0C und die relative Luftfeuchtigkeit 35 %. Es wird eine gezackte Elektrode zum Verspinnen verwendet. Um ein möglichst dickes Protein-Flächengebilde (z.B. Protein-Filme, Protein-Fasern, Protein-Vliesstoffe) zu erreichen wird das Trägervlies im Stillstand belassen. Alternativ kann das Trägervlies aber auch u nter Vorsch u b bewegt werden , u m defin iert d ü n nere Protein- Flächengebilde-Schichten zu erzielen.
b)Probenvorbereitung für WAXS-Messung Die Proben wurden zwischen zwei Klebebandstreifen (handelsübliches Produkt der Firma Scotch) präpariert und deren Transmission gemessen.
c) Wirkstofffreisetzungsversuche
Die Untersuchungen der Freisetzung der Wirkstoffe aus den Fasernflächengebilden erfolgte nach der Long Time Encapsulation Analysis Methode. Bei dieser Methode werden die verkapselten Wirkstoffe in definierter Konzentration unterhalb der Löslichkeitsgrenze des Wirkstoffes in vollentsalztem (VE) Wasser angesetzt. Die Proben werden über einen Zeitraum von Minuten bis zu mehreren Wochen unter Rühren gehalten. In logarithmisch abgestuften Zeitabständen wird jeweils eine Probe genommen und der darin befindliche freie Wirkstoff chromatographisch untersucht. Anhand der zuvor durchgeführten Eichung des Wirkstoffes kann somit die freigesetzte Menge bestimmt werden.
Wirkstofffreisetzungsversuche mit proteinhaltigen Formulierungen können außerdem in zwei weiteren Ansatzvarianten durchgeführt werden:
Per oral aufzunehmende Wirkstoff-Formulierungen (wie z.B. Clotrimazol - gepresst zu Tabletten) können in künstlichem Magensaft (0,1 g NaCI; 0,16 g Pepsin; 0,35 ml HCl auf 50 ml auffüllen, pH 1-2) und künstlichem Darmsaft (3,4 g KH2PO4 in 12,5 ml Wasser lösen + 3,85 ml 0,2N NaOH auf 25 ml auffüllen + 0,5 g Pankreatin auf 50 ml auffüllen, pH 6,8) analysiert werden, um die Wirkstoff-Freisetzung unter proteolytisch aktiven Bedingungen im Verdauungstrakt zu simulieren. Kontrollansätze (ohne Proteasen) erfolgten in 5 mM Kaliumphosphatpuffer (pH 8,0), wobei unter diesen Bedingungen nur eine geringe Wirkstoff-Freisetzung beobachtet werden sollte. Pro Tablette wurden 20 ml des jeweiligen Verdauungssaftes oder Puffers zugegeben und die Ansätze bei 37 0C und 80 upm leicht schüttelnd inkubiert. Zu verschiedenen Zeitpunkten werden je 500 μl Probe für eine Wirkstoff-Quantifizierung mittels HPLC oder Photometer ent- nommen. Um bei schlecht wasserlöslichen Wirkstoffen, z.B. Clotrimazol, auch nach der Freisetzung entstandene Wirkstoff-Aggregate zu erfassen, wurde die absorptionspho- tometrische Quantifizierung nach Extraktion mit THF (3 ml Überstand + 3 ml THF + Spatelspitze NaCI, kräftiges vortexen, 1 min 15.000 x g, Oberphase vermessen, ggf. verdünnen) durchgeführt. Bei anderen Wirkstoffen (nicht per oral aufgenommene pharmazeutische oder andere Wirkstoffe), z.B. Uvinul A+ und Metazach lor, kann die Freisetzungsanalyse durch Versetzen definierter Mengen an Protein-Wirkstoff-Flächengebilden mit unspezifischer Proteinase K-Lösung erfolgen. Die Protein-Wirkstoff-Flächengebilde wurden in 0,25-0,5 % [w/v] Proteinase K (Roche, Germany, gelöst in 5 mM Kaliumphosphatpuffer) bei 120-150 upm schüttelnd inkubiert. Zu verschiedenen Zeitpunkten wurden die noch intakten Protein-Wirkstoff-Flächengebilde durch Zentrifugation abgetrennt, die Überstände mit einem 4-5-fachen Überschuss an THF versetzt und der Wirkstoffgehalt anschließend absorptionsphotometrisch bestimmt. Bei allen Ansätzen wurden die freigesetzten Wirkstoff-Mengen nach Abgleich mit einer Wirkstoff-spezifischen Eichreihe ermittelt.
Beispiel 1 - Herstellung und Eigenschaften der Kompositfasern aus PVP und Epoxiconazol
Zur Herstellung von Kompositfasern wurden Polymerlösungen aus PoIy(I -vinyl-2- pyrrolidinone) Kollidon K-90 (PVP) (Mw=1.100.000 g/mol, Tg= 1800C, BASF SE) und Fungizid Epoxiconazol (1 -{[3-(2-Chlorphenyl)-2-(4-fluorphenyl)oxiran-2-yl]methyl}-1 H- 1 ,2,4-triazol) im Ethanol/Wasser Gemisch (90:10) hergestellt und zu Fasern versponnen. Dabei wurden die Lösungen mit einer Spritzenanlage unter Spannungen zwischen 35 und 45 kV versponnen.
Die Einwaagen sind in folgender Tabelle aufgeführt.
Die Angaben zur Konzentration des Wirkstoffes Epoxiconazol beziehen sich auf den Gesamtfeststoff (PVP+Wirkstoff). Die Konzentration des Trägerpolymers bezieht sich auf die Gesamtmasse von Lösungsmittel und Polymer vor der Zugabe des Wirkstoffes.
Die Figur 1A zeigt die Fasermorphologie in Abhängigkeit vom Wirkstoffgehalt.
Um Aussagen über den Anteil von Epoxiconazol in den Fasern machen zu können, wurde zu Beginn eine Eichung durchgeführt. Dazu wurden Lösungen von Epoxiconazol mit Konzentrationen von 10 bis 40 Gew.-% (bezogen auf den Feststoffgehalt) und 5.7 Gew.-% PVP (bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung vor der Zugabe des Wirkstoffes) in Ethanol/Wasser (90/10) hergestellt, auf einen Si-Wafer aufgetragen und deren Transmission wurde mittels IR-Spektroskopie untersucht. Das Verhältnis der spezifischen Banden von PVP und Epoxiconazol wurde ausgewertet und daraus eine Eichgerade erstellt.
Die hergestellten wirkstoffhaltigen Faserflächengebilde wurden ebenfalls in dem Etha- nol/Wasser-Gemisch aufgelöst und analog zu den Eichproben als Film auf Si-Wafer aufgetragen, IR-spektroskopisch vermessen und über die Eichgerade wurden die Konzentrationen von Epoxiconazol bestimmt. Die Eichwerte zusammen mit den Befunden aus Faserflächengebilden sind in der Figur 1 B dargestellt.
Die Graphik zeigt, dass nach dem Verspinnen der Fasern noch in etwa die gleiche eingesetzte Menge an Epoxiconazol vorhanden ist. Mehrere Messungen zeigen, dass das Ergebnis reproduzierbar ist.
Der Wirkstoff Epoxiconazol befindet sich im Faserflächengebilde in einem amorphen Zustand. Dies belegen die Röntgenweitwinkelstreumessungen (WAXS), die mit einem Bruker-Diffraktometer D5005 (monochromatisierte Cu-Kα-Strahlung) in Transmission durchgeführt wurden. Ergebnisse der WAXS Messungen an frisch präparierten Fasern- flächengebilden aus PVP-Epoxiconazol sind in Figur 2 dargestellt.
Die Proben wurden dabei auf bzw. zwischen zwei Klebebandstreifen eingeschlossen. Bei dem scharfen Peak bei etwa 2Θ=18° handelt es sich um eine Verunreinigung, da dieser Peak bereits im reinen PVP zu beobachten ist und nicht dem Epoxiconazol zu- geordnet werden kann. Um die Lagerstabilität dieser Faserflächengebilde zu prüfen, wurden die Proben bei +400C, -10° C und 00C jeweils 24 Std. und 72 Std. bei 200C gelagert und anschließend mittels Weitwinkelröntgensteuerung erneut untersucht.
Die Ergebnisse der WAXS-Messungen an bei unterschiedlichen Temperaturen gelagerten Fasernflächengebilden aus PVP-Epoxiconazol sind in Figur 3 dargestellt.
Figur 3 zeigt deutlich, dass die Zubereitungen lagerstabil sind - Wirkstoff ändert seine amorphe Morphologie im Laufe der Lagerung bei unterschiedlichen Temperaturen nicht.
Beispiel 2 - Herstellung und Eigenschaften der Kompositfasern aus PVP und be- ta -Carotin.
ß-Carotin wird zur Färbung fetthaltiger Lebensmittel wie Butter, Margarine, Käse, Mayonnaise und - in wasserdispergierbarer Form - auch wasserhaltiger Lebensmittel wie z.B. Fruchtgetränke, Puddings, Zuckerwaren verwendet. ß-Carotin wird auch als Farbstoff für Kosmetika und als Futtermittelzusatzstoff eingesetzt. Zur Herstellung von Kompositfasern wurden Polymerlösungen aus PoIy(I -vinyl-2-pyrrolidinone) Kollidon K-90 (PVP) (Mw=1.100.000 g/mol, Tg= 1800C, BASF SE) und dem Farbstoff ß-Carotin im Chloroform hergestellt und zu Fasern versponnen. Dazu wurden die Lösungen mit einer Spritzenanlage unter Spannungen zwischen 40 und 45 kV versponnen. Zusätzlich wurde 0.5 Gew.-% bezogen auf die Gesamtformulierung an Benzyltributylammoni- umbromid dazugegeben, um die elektrische Leitfähigkeit der Lösung zu erhöhen. Dies wirkt positiv auf die Fasernmorphologie und Durchmesserverteilung: es bilden sich nämlich weniger Verdickungen (Beads) und die Faserndurchmesserverteilung wird enger.
Die Einwaagen sind in folgender Tabelle aufgeführt.
Die Angaben zur Konzentration des Effektstoffes ß-Carotin beziehen sich auf die Gesamtmasse von PVP und Effektstoff. Die Konzentration des Trägerpolymers bezieht sich auf die Gesamtmasse von Lösungsmittel und Polymer.
Figur 4A zeigt die Fasermorphologie in Abhängigkeit vom Effektgehalt.
Um Aussagen über den Anteil von ß-Carotin in den Fasern machen zu können, wurde zu Beginn eine Eichung durchgeführt. Dazu wurden Lösungen von ß-Carotin mit Kon- zentrationen von 10 bis 40 Gew.-% (bezogen auf den Feststoffgehalt) und 6 Gew.-% PVP (bezogen auf Gesamtgewicht der Formulierung vor der Zugabe des Wirkstoffes) in Chloroform hergestellt, auf einen Si-Wafer aufgetragen und deren Transmission wurde mittels IR-Spektroskopie untersucht. Das Verhältnis der spezifischen Banden vom PVP und ß-Carotin wurde ausgewertet und eine Eichgerade erstellt.
Die hergestellten effektstoffhaltigen Faserflächengebilde wurden im Chloroform aufgelöst und wie die Eichproben als Film auf Si-Wafer aufgetragen, IR spektroskopisch vermessen und über die Eichgerade die ß-Carotin-Konzentrationen ausgewertet. Die Eichwerte zusammen mit den Befunden aus Faserflächengebilden sind in Figur 4B dargestellt.
Das Diagramm von Figur 4B zeigt, dass nach dem Verspinnen die Fasern noch etwa die eingesetzte Menge an ß-Carotin aufweisen. Mehrere Messungen zeigen, dass das Ergebnis reproduzierbar ist.
Der Effektstoff ß-Carotin befindet sich in einem amorphen Zustand. Dies zeigen die Röntgenweitwinkelstreumessungen (WAXS), die mit einem Bruker-Diffraktometer D5005 (monochromatisierte Cu-Kα-Strahlung) in Transmission durchgeführt wurden.
Die Proben wurden dabei zwischen zwei Klebebandstreifen eingeschlossen. Figur 5 zeigt die Ergebnisse der WAXS Messungen an frisch präparierten Fasernflä- chengebilden aus PVP-ß-Carotin
Um die Lagerstabilität dieser Faserflächengebilde zu prüfen, wurden die Proben bei +400C, -10° C und 00C jeweils 24 Std. und bei 200C mindestens 72 Std. gelagert und anschließend mittels Weitwinkelröntgensteuerung erneut untersucht.
Figur 6 zeigt Ergebnisse der WAXS Messungen an bei unterschiedlichen Temperaturen gelagerten Fasernflächengebilden aus PVP-ß-Carotin.
Figur 6 zeigt deutlich, dass die Zubereitungen lagerstabil sind. Der Wirkstoff ändert seine amorphe Morphologie im Laufe der Lagerung bei unterschiedlichen Temperaturen nicht.
Beispiel 3 - Herstellung und Eigenschaften der Kompositfasern aus PMMA und Epoxiconazol.
Um die breite Anwendbarkeit der Methodeweiter zu veranschaulichen, wurden Kompositfasern aus Poly(methylmethacrylat) und Fungizid Epoxiconazol hergestellt.
Z u r H e rstellung von Kompositfasern wurden Polymerlösungen aus Po- ly(methylmethacrylat) Plexiglas® (PMMA) (Mw=430 000 g/mol, Tg= 1 100C (ISO 11357)) und Fungizid Epoxiconazol (1-{[3-(2-Chlorphenyl)-2-(4-fluorphenyl)oxiran-2-yl]methyl}- 1 H-1 ,2,4-triazol) in einem Ethanol/Chloroform-Gemisch (6:1 1 ) hergestellt und zu Fasern versponnen. Dazu wurden die Lösungen mit einer Spritzenanlage unter Spannungen zwischen 40 und 45 kV versponnen.
Die Einwaagen sind in folgender Tabelle aufgeführt.
Die Angaben zur Konzentration des Wirkstoffes Epoxiconazol beziehen sich auf den Gesamtfeststoff (PMMA+Wirkstoff). Die Konzentration des Trägerpolymers bezieht sich auf Gesamtmasse von Lösungsmittel und Polymer vor der Eingabe des Wirkstof- fes.
Figur 7 zeigt die Fasermorphologie in Abhängigkeit vom Wirkstoffgehalt.
Der Wirkstoff Epoxiconazol befindet sich in den Faserflächengebilden im amorphen Zustand. Dies zeigen die Röntgenweitwinkelstreumessungen (WAXS), die mit einem Bruker-Diffraktometer D5005 (monochromatisierte Cu-Kα-Strahlung) in Transmission durchgeführt wurden. Die Proben wurden dabei auf bzw. zwischen Scotchband präpariert.
Figur 8 zeig die Ergebnisse der WAXS Messungen an Fasernflächengebilden aus PMMA-Epoxiconazol
Beispiel 4 - Einfluss der spezifischen Oberfläche auf die Wirkstofffreisetzung
Der weitere Vorteil der Fasern ist ihre große spezifische Oberfläche verglichen mit Filmen oder anderen Formulierungsformen. Um dies zu belegen, wurde die Freisetzung des Wirkstoffes aus Fasern und Filmen untersucht.
Die Faserflächengebilde für die Freisetzungstests wurden aus einer Lösung enthaltend 12 Gew.-% Ecoflex® (aliphatisch-aromatisches Copolyester der BASF SE auf Basis von Butandiol, Adipinsäure und Terephthalsäure, Tg=-30°C, Tm=1 15°C, Mn=35.000;
Mw = 1 18.000; vergleiche auch http://iwww.plasticsportal.com/products/ecoflex.html)
(bezogen auf die Gesamtmasse der Formulierung vor der Eingabe des Wirkstoffes),
Lösungsmittelgemisch Chloroform/i-Propanol (95:5) und 10 Gew.-% Epoxiconazol (be- zogen auf Feststoff (Polymer+Wirkstoff)) versponnen. Als Vergleichsprobe zum Faserflächengebilde wurde auf einen Objektträger die gleiche Polymer-Wirkstoff lösung aus 12 Gew.-% Ecoflex (bezogen auf Gesamtmasse der Formulierung vor der Zugabe des Wirkstoffes) und 10 Gew.-% Epoxiconazol (bezogen auf Feststoffgehalt) aufgestrichen, das Lösemittel verdunstet und dann mit einer Ra- sierklinge der Polymer/Wirkstoff-Film vom Objektträger abgetrennt.
Die beiden Proben wurden in einer Konzentration von 7mg/l in VE-Wasser eingewogen und in einem 0,5-l-Erlenmeyerkolben bei konstanter Drehzahl auf einem Magnetrührer ununterbrochen gerührt. Die Messung erfolgte nach der oben beschriebenen Methode. Die entnommenen Proben wurden an einem HPLC- Gerät Series 1100 von Agilent bei einer Wellenlänge von 220 nm auf freien Wirkstoff analysiert.
Figur 9 zeigt die Freisetzungsprofile von Epoxiconazol aus bioabbaubarem Polyester Ecoflex als Film und als Faserflächengebilde
Aus Figur 9 geht hervor, dass die Freisetzung von der spezifischen Oberfläche des Trägers abhängig ist und auf diese Weise gesteuert werden kann.
Beispiel 5: Wirkstofffreisetzung aus Polymeren mit unterschiedlicher Löslich- keit.
Die Freisetzung kann zusätzlich über die Löslichkeit des Trägerpolymers im Lösungsmittel gesteuert werden. Als Beispiel wurden Faserflächengebilde aus Polyvinylpyrroli- don, Polymethymethacrylat und Ecoflex mit Epoxiconazol hergestellt und die Freiset- zung in VE-Wasser nach der in Beispiel 4 beschriebenen Methode gemessen. Die Proben wurden folgendermaßen hergestellt: a) 5 Gew.-% PVP, 20 Gew.-% Epoxiconazol in Ethanol-Wasser-Gemisch (9:1 ); b) 12 Gew. % Ecoflex, 20 Gew. % Epoxiconazol in Chloroform-i-Propanol-Gemisch (95:5); c) 6 Gew.-% PMMA, 20 Gew.-% Epoxiconazol in Chloroform-Ethanol-Gemisch (11 :6)).
Die Angaben zur Konzentration des Wirkstoffes Epoxiconazol beziehen sich auf den Gesamtfeststoff (PVP+Wirkstoff). Die Konzentration des Trägerpolymers bezieht sich auf Gesamtmasse von Lösungsmittel und Polymer vor der Eingabe des Wirkstoffes. Figur 10 zeigt die Freisetzungsprofile von Epoxiconazol aus bioabbaubarem Polyester Ecoflex, PVP und PMMA.
Das wasserlösliche PVP setzt Epoxiconazol relativ schnell frei. Bereits nach 2 Min. sind etwa 40 % des Epoxiconazols aus den Fasern ausgetreten. Aus Ecoflex-Fasern wird Epoxiconazol verzögert erst nach circa 10 min langsam freigesetzt. Erst nach einem Tag sind 40 % des Wirkstoffs aus den Fasern ausgetreten. Ecoflex ist nicht wasserlöslich. Die verzögerte und langsame Freisetzung könnte demzufolge auf Diffusion des Epoxiconazols an die Oberfläche der Fasern bzw. auf einen partiellen Abbau des Polyesters zurückzuführen sein. Im Gegensatz zu PVP- und Ecoflex-Fasern wird aus PMMA-Fasern in den ersten zwei Tagen kein Epoxiconazol freigesetzt. PMMA-Fasern sind nicht wasserlöslich und scheinbar ist die Diffusion des Epoxiconazols aus den Fasern in Wasser auch sehr langsam bzw. nicht möglich.
Beispiel 6 - Freisetzung aus einem Blend von schlecht mischbaren Polymeren
Das Freisetzungsprofil kann auch über die Polymerzusammensetzung von Faseflächengebilden beeinflusst werden. So können schlecht bzw. begrenzt mischbare Trägerpolymere eingesetzt werden. Die Freisetzung von Epoxiconazol aus PVP- und PMMA-Fasern sowie Fasern aus deren Blends PVP-PMMA(1 :1 ) und PVP-PMMA(1 :5) wurde anhand folgender Proben getestet:
a) 5 Gew.-% PVP, 20 Gew.-% Epoxiconazol in Ethanol-Wasser-Gemisch (9:1 ); b) 2.5 Gew.-% PVP, 2.5 Gew.-% PMMA, 20 Gew.-%. Epoxiconazol in Chloroform- Ethanol-Gemisch (11 :6); c) 1 Gew.-% PVP, 5 Gew.-% PMMA, 20 Gew.-% Epoxiconazol in Chloroform-Ethanol (1 1 :6); d) 6 Gew.-% PMMA, 20 Gew.-% Epoxiconazol in Chloroform-Ethanol-Gemisch (11 :6).
Die Angaben zur Konzentration des Wirkstoffes Epoxiconazol beziehen sich auf den Gesamtfeststoff (Trägerpolymer+Wirkstoff). Die Konzentration des Trägerpolymers bezieht sich auf Gesamtmasse von Lösungsmittel und Polymer vor der Eingabe des Wirkstoffes.
Figur 11 zeigt die Freisetzungsprofile von Epoxiconazol aus Faserflächengebilden hergestellt aus PVP und dessen Blends mit PMMA. Die Freisetzung aus den Polymerblends entspricht sehr gut den erwarteten Verhalten aus den Freisetzungsprofilen der Fasern aus PVP oder PMMA. So nimmt mit steigendem PMMA-Anteil die Freisetzung ab. Die schnelle anfängliche Freisetzung - der erste Messpunkt liegt bereits deutlich über 0% - ist bei den Faserflächengebilden zu beobachten. Dieses Verhalten kann dadurch erklärt werden, dass die beiden Trägerpolymere nicht mischbar sind und eine Struktur bilden, in der PVP-reiche und PVP arme Domänen vorliegen. Diese Strukturierung ist in TEM-Aufnahmen sehr gut ersichtlich. Acrylat wird dabei hell dargestellt. Figur 12 zeigt Querschnitte der Fasern aus PMMA und PVP (5:1 ).
Man sieht, dass sich die PVP-reiche Phase bevorzugt auf der Faseroberfläche befindet, während die Acrylat-Phase im Inneren dominiert. Eine schnelle Freisetzung kann mit dem Auflösen der PVP-reichen Phase erklärt werden.
Beispiel 7 - Freisetzung aus dem Blend von mischbaren Polymeren
Werden mischbare Polymere verwendet, so entstehen Fasernflächengebilden mit homogenen Komponentenverteilung über die ganzen Fasern. Für die Untersuchungen des Freisetzungsprofils wurden folgende Proben herangezogen:
a) 5 Gew.-% PVP, 20 Gew.-% Epoxiconazol in Ethanol-Wasser-Gemisch (9:1 ); b) 4 Gew.-% PVP, 4 Gew.-% Ecoflex, 20 Gew.-% Epoxiconazol in Chloroform-i- Propanol-Gemisch (95:5); c) 12 Gew.-% Ecoflex, 20 Gew.-% Epoxiconazol in Chloroform-i-Propanol-Gemisch (95:5).
Die Angaben zur Konzentration des Wirkstoffes Epoxiconazol beziehen sich auf den Gesamtfeststoff (Trägerpolymer+Wirkstoff). Die Konzentration des Trägerpolymers bezieht sich auf Gesamtmasse von Lösungsmittel und Polymer vor der Eingabe des Wirkstoffes.
Figur 13 zeigt die Freisetzungsprofile von Epoxiconazol aus Faserflächengebilden hergestellt aus PVP und seinen Blends mit Ecoflex. Man beobachtet, dass die schnelle, für PVP typische Wirkstofffreisetzung im Blend nicht mehr vorhanden ist; das Profil entspricht dem am wenigstens löslichen Polymer Ecoflex und ist zeitlich schneller geworden.
Beispiel 8 - Herstellung des C16-Spinnenseidenproteins
Die Herstellung des C16-Spinnenseidenproteins erfolgte biotechnologisch unter Verwendung plasmidhaltiger Escherichia coli Expressionsstämme. Design und Klonierung des C16-Spinnenseidenproteins (auch ADF4 genannt) sind in Hümmerich et al. (Bio- chemistry 43, 2004, 13604-13012) beschrieben. Im Gegensatz zum dort beschriebenen Verfahren wurde C16-Spinnenseidenprotein im E. co//-Stamm BL21 Gold (DE3) (Stratagene) hergestellt. Die Anzucht erfolgt in Techfors-Fermentern (Infors HAT, Schweiz) unter Verwendung eines Minimalmediums und Fed-Batch Techniken.
Minimalmedium: 2,5 g/l Citronensäuremonohydrat 4 g/l Glycerin
12,5 g/l Kaliumdihydrogenphosphat 6,25 g/l Ammoniumsulfat 1 ,88 g/l Magnesiumsulfatheptahydrat
0,13 g/l Calciumchloriddihydrat
15.5 ml/l Spurenelementelösung (40 g/l Citronensäuremonohydrat;
1 1 g/l Zink(ll)sulfatheptahydrat; 8,5 g/l Diammoniumei- sen(ll)sulfatheptahydrat; 3 g/l Mangan(ll)sulfatmonohydrat; 0,8 g/l Kupfer(ll)sulfatpentahydrat; 0,25 g/l Kobalt(ll)sulfathepta- hydrat) 3 ml/l Vitaminlösung (6,3 mg/ml Thiaminhydrochlorid; 0,67 mg/ml
Vitamin B12) pH 6,3
Feed-Lösung: 790 g/l Glycerin
6,9 g/l Citronensäuremonohydrat
13.6 g/l Natriumsulfat
1 ,05 g/l Diammoniumeisen(ll)sulfatheptahydrat 13 mg/l Thiaminhydrochlorid Die Zellen wurden bei 37°C bis zu einer OD6oo von 100 angezogen, danach erfolgte die Induktion der Proteinexpression mit 0, 1 mM Isopropyl ß-D-1-thiogalactopyranoside (IPTG). Am Ende der Fermentation (8 bis 12 Stunden nach Induktion) wurden die Kulturen geerntet. Der Hauptanteil des Proteins befand sich in „Inclusion Bodies".
Nach der Zellernte wurde das Pellet in 2OmM 3-(-N-Morpholino)propanesulfonic acid (MOPS) pH 7,0 resuspendiert (5L Puffer pro Kilogramm Feuchtmasse). Anschließend erfolgte der Zell-Aufschluss unter Verwendung eines Micofluidizer M-1 10EH (Microflui- dics, US) bei Drücken von 1200 bis 1300 bar. Nach Sedimentation enthielt das Pellet nach Aufschluss neben den „Inclusion Bodies" noch Zelltrümmer und Membranbestandteile, welche durch zwei Waschschritte entfernt wurden. In einem ersten Waschschritt wurde das Pellet in 2,5 Volumen Tris-Puffer (50 mM Tris/HCI, 0,1 % Triton X- 100, pH 8,0) resuspendiert und anschließend der verbleibende Feststoff durch Zentri- fugation sedimentiert. Ein zweiter Waschschritt erfolgte unter Verwendung von Tris- Puffer (50 mM Tris/HCI, 5mM EDTA, pH 8,0). Das abermals nach Sedimentation erhaltene Pellet war nahezu frei von Membran- und Zelltrümmern.
Die gereinigten „Inclusion Bodies" wurden in Guanidiniumthiocyanat (Roth, Germany) gelöst, wobei pro 1 g Pellet (Feuchtmasse) 1 ,6 g Guanidiniumthiocyanat hinzugegeben wurden. Die „Inclusion Bodies" lösten sich unter Rühren bei leichter Erwärmung (500C). Zur Abtrennung evtl. vorhandener nicht-löslicher Bestandteile wurde anschließend noch eine Zentrifugation durchgeführt. Um eine wässrige C16-Spinnenseidenproteinlö- sung zu erhalten, wurde dann eine 16-stündige Dialyse gegen 5 mM Kaliumphosphatpuffer (pH 8,0) durchgeführt (Verdünnungsfaktor der Dialyse: 200).
Verunreinigende E. co//-P roteine bildeten bei der Dialyse Aggregate, welche durch Zentrifugation abgetrennt werden konnten. Die erhaltene Proteinlösung wies eine Reinheit von -95% C16-Spinnenseidenprotein auf.
Die erhaltene wässrige Proteinlösung kann entweder direkt zum Elektroverspinnen verwendet oder zwecks besserer Lagerfähigkeit zu Protein-Microbeads weiterverarbeitet werden. Zur Herstellung von C16-Protein-Microbeads wurde die wässrige C16- Spinnenseidenproteinlösung wird mit 0,25 Volumen einer 4-molaren Ammoniumsulfatlösung versetzt. Unter Einwirkung des Ammoniumsulfats assemblieren die Proteinmo- nomere zu kugelförmigen Gebilden, welche hier als Microbeads bezeichnet werden. Die Microbeads wurden durch Zentrifugation abgetrennt, drei Mal mit destilliertem Wasser gewaschen und anschließend gefriergetrocknet.
Beispiel 9 - Formulierung von Clotrimazol als Effektstoff mittels Elektroverspin- nen
Um die Verwendbarkeit des beschriebenen Verfahrens für die Formulierung von aktiven Substanzen insbesondere schwer wasserlöslichen zu zeigen, wurde beispielhaft der pharmazeutische Wirkstoff Clotrimazol mittels Elektroverspin nen in C 1 6- Spinnenseidenprotein-Flächengebilde verkapselt.
Für die Herstellung einer verspinnbaren Lösung wurden C16-Spinnenseidenprotein- Microbeads (14 % [w/w]) und der Wirkstoff Clotrimazol (10 % [w/w]) zusammen in A- meisensäure (98-100% p.a.) gelöst. Es wurden 200 ml Ameisensäure in einem Be- cherglas vorgelegt und anschließend sukzessive 50,4 g C16-Spinnenseidenprotein und 36 g Clotrimazol (Fa. Sigma, Deutschland) eingerührt. Nachdem die Stoffe vollständig gelöst waren wurde die Lösung mit Ameisensäure (98-100%) auf 360 g aufgefüllt.
Alternativ kann auch wasserlösliche C16-Spinnenseidenproteinlösung (siehe Beispiel 1 ) als Ausgangsstoffbasis genutzt werden. Der Wirkstoff wird dann direkt in der wässri- gen Proteinlösung gelöst bzw. bei Einsatz höherer Wirkstoffkonzentrationen in einem alternativen Lösungsmittel (z.B. Ameisensäure) vorgelöst und dann mit der Proteinlösung gemischt. Um die Viskosität der Spinnlösung zu erhöhen können dann zusätzlich wasserlösliche Polymere oder Polymerdispersionen zugemischt werden.
Die Lösung aus C16-Spinnenseidenprotein und Clotrimazol wurde drei Stunden lang in einer Nanospider-Apparatur der Firma Elmarco versponnen. Die Spannung betrug 82 kV bei einem Elektrodenabstand von 18 cm. Die Temperatur betrug 23 0C und die relative Luftfeuchtigkeit 35 %. Es wurde eine gezackte Elektrode zum Verspinnen verwen- det. Um ein möglichst dickes Protein-Flächengebilde zu erreichen wurde das Trägervlies im Stillstand belassen. Alternativ kann das Trägervlies aber auch unter Vorschub bewegt werden, um definiert dünnere Protein-Flächengebilde-Schichten zu erzielen. Die aus dem Ansatz gewonnenen Protein-Fasern wurden anschließend bei 400C und unter Vakuum über Nacht getrocknet. D i e e l e kt ro n e n m i k ro s ko p i s c h e An a l y s e d e r s o h e rg e s te l l te n C 1 6- Spinnenseidenprotein-Flächengebilde mit eingeschlossenem Clotrimazol ergab, dass es sich hauptsächlich um Fasern mit einem Durchmesser etwa 50 nm bis zu 1 μm handelt (Figur 14).
Im Gegensatz zum reinen Clotrimazol zeigen sich in der C16-Spinnenseidenprotein / Clotrimazol Formulierung in der Röntgenbeugung keine kristallinen Peaks (Figur 15). Demnach ist davon auszugehen, dass der Wirkstoff amorph oder als feste Lösung verkapselt wurde, was seine Bioverfügbarkeit positiv beeinflussen kann.
Um die Wirkstoff-Freisetzung aus einer möglichst relevanten Applikationsform zu überprüfen, wurden aus den C16-Spinnenseidenprotein-Flächengebilden Tabletten ver- presst. Es wurden jeweils 300 mg Material unter Vakuum und 100 Bar Druck ca. 10 min lang in einer KBr-Presse (Firma: Paul-Otto-Weber, Deutschland) verpresst. Die Tabletten hatten einen Durchmesser von etwa 13 mm und eine Dicke von etwa 2 mm.
Die Freisetzung von Clotrimazol aus den Tabletten wurde in zwei verschiedenen Ansätzen getestet. Es wurden künstlicher Magensaft (0,1 g NaCI; 0,16 g Pepsin; 0,35 ml HCl auf 50 ml auffüllen, pH 1-2) und künstlicher Darmsaft (3,4 g KH2PO4 in 12,5 ml Wasser lösen + 3,85 ml 0,2N NaOH auf 25 ml auffüllen + 0,5 g Pakreatin auf 50 ml auffüllen, pH 6,8) verwendet, um die Wirkstoff-Freisetzung unter proteolytisch aktiven Bedingungen im Verdauungstrakt zu simulieren. Ein weiterer Ansatz erfolgte in 5 mM Kaliumphosphatpuffer (pH 8,0), wobei unter diesen Kotrollbedingungen nur eine geringe Wirkstoff-Freisetzung beobachtet werden sollte. Pro Tablette wurden 20 ml des je- weiligen Verdauungssaftes oder Puffers zugegeben und die Ansätze bei 37 0C und 80 upm leicht schüttelnd inkubiert. Die Quantifizierung des freigesetzten Clotrimazols erfolgte aufgrund seiner schlechten Wasserlöslichkeit (und damit Neigung zu Aggregatbildung in wässrigen Systemen) nach Extraktion des Überstandes mit THF durch ab- sorptionsphotometrische Bestimmung bei 262 nm (3 ml Überstand + 3 ml THF + Spa- telspitze NaCI, kräftiges vortexen, 1 min 15.000 x g, Oberphase vermessen, ggf. verdünnen).
Während im Kontrollansatz (Puffer ohne Proteasen) lediglich maximal 2 % der verkapselten Wirkstoffmenge freigesetzt werden, wird in Magensaft gesteuert durch die vor- handene enzymatische Aktivität (Proteasen) etwa 50 % Freisetzung innerhalb 24 h erzielt (Figur 16). Dabei wird der Wirkstoff Clotrimazol kontinuierlich freigesetzt. Im Darmsaft hingegen werden nach 24 h nur etwa 20 % des Wirkstoffes freigesetzt (Figur 16). Die C16-Spinnenseidenprotein / Clotrimazol-Formulierung scheint unter den dabei vorherrschenden eher neutralen pH-Werte im betrachteten Zeitbereich so stabil, dass nur eine abgeschwächte Freisetzung zu beobachten ist.
Um den nach 24 h aus der Formulierung noch nicht freigesetzten Anteil an Clotrimazol zu bestimmen, wurden die Ansätze mit den nicht proteolytisch abgebauten C16- Spinnenseidenprotein-Fasern mit 3 ml Tetrahydrofuran (THF) versetzt und für max. 48 h weiter schüttelnd inkubiert. Anschließend wurde der Wirkstoffgehalt absorptionspho- tometrisch bei 262 nm quantifiziert. Aus dem Endwert und den vorher bestimmten Zwischenwerten konnte dadurch die Beladungsdichte der C16- Spinnenseidenproteinformulierung mit dem Wirkstoff Clotrimazol bestimmt werden. Die Beladungsdichte lag bei allen untersuchten Tabletten zwischen 27 % und 33 % [w/w], woraus sich eine durchschnittliche Beladungsdichte des zu Tabletten verpressten C16- Spinnenseidenprotein-Flächengebildes mit etwa 30 % [w/w] Clotrimazol ergab (vgl. Tabelle unten).
Beladungsdichten der C16-Spinnenseidenprotein-Formulierung (Tabletten) mit dem Wirkstoff Clotrimazol.
Auf die Offenbarung der hierin zitierten Druckschriften wird ausdrücklich Bezug genommen

Claims

Patentansprüche
1. Wirkstoffhaltiges Faserflächengebilde, umfassend einen faserförmigen, poly- meren löslichen und/ oder abbaubaren Wirkstoffträger und wenigstens einen, mit dem Träger assoziierten, und von dem Faserflächengebilde freisetzbaren niedermolekularen oder nochmolekularen Wirkstoff, wobei der Träger ein Kompositpolymer ist, das ein Gemisch aus wenigstens zwei Polymerkomponenten umfasst, wobei sich diese wenigstens zwei Polymerkomponenten in wenigstens einer Eigenschaft unterscheiden, die ausgewählt ist unter a) Löslichkeit in Lösungsmitteln, b) Molekulargewicht c) Glasübergangstemperatur/Schmelzpunkt; und d)Abbaubarkeit.
2. Faserflächengebilde nach Anspruch 1 , wobei der wenigstens eine Wirkstoff in amorpher, teilkristalliner oder kristalliner Form vorliegt.
3. Faserflächengebilde nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Wirkstoff in den Träger integriert und/oder daran adsorbiert ist.
4. Faserflächengebilde nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der eine faserförmige, wirkstoffhaltige Träger durch ein Spinnverfahren erhältlich ist.
5. Faserflächengebilde nach Anspruch 4, wobei der faserförmige, wirkstoffhaltige Träger durch ein Elektrospinnverfahren mit einer elektroverspinnbaren Lösung, enthaltend, jeweils in gelöster Form, den wenigstens einen Wirkstoff und das Gemisch aus wenigstens zwei Polymerkomponenten, erhältlich ist.
6. Faserflächengebilde nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Polymerkomponenten miteinander mischbar sind oder wenigstens zwei der Polymerkomponenten miteinander nicht mischbar sind.
7. Faserflächengebilde nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Polymerkomponenten ausgewählt sind unter synthetischen Polymeren und natürlichen Polymeren, wie insbesondere amphiphilen selbstassemblieren- den Proteinen, wobei die Biopolymere gegebenenfalls zusätzlich chemisch und/oder enzymatisch modifiziert sind.
8. Faserflächengebilde nach Anspruch 7, wobei das synthetische Polymer ein Homo- oder Copolymer ist.
9. Faserflächengebilde nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das
Kompositpolymer ausgewählt ist unter a) Mischungen aus mindestens 2 mischbaren, synthetischen Homo- oder Copolymeren; b) Mischungen aus mindestens 2 nicht mischbaren synthetischen Homo- oder Copolymer c) Mischungen aus mindestens 2 mischbaren Biopolymeren; d) Mischungen aus mindestens 2 nicht mischbaren Biopolymeren; e) Mischungen aus mindestens einem synthetischen Homo- oder Copolymer und mindestens einem Biopolymer, die miteinander mischbar sind; f) Mischungen aus mindestens einem synthetischen Homo- oder Copolymer und mindestens einem Biopolymer, die miteinander nicht mischbar sind
10. Faserflächengebilde nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Polymerkomponenten unabhängig voneinander Molmassen im Bereich von etwa 500 bis 10.000.000 aufweisen.
1 1. Faserflächengebilde nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei Durchmesser der Wirkstoffträgerfasern 10 nm bis 100 μm, wie 50 nm bis 10 μm, oder 100 nm bis 2 μm, beträgt
12. Faserflächengebilde nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Wirkstoffbeladung etwa 0.1 bis 80 Gew.-%, bezogen auf den Feststoffgehalt des Faserflächengebildes beträgt.
13. Faserflächengebilde nach einem der vorhergehenden Ansprüche, ausgewählt unter Polymerfasern und Polymervliesstoffen.
14. Faserflächengebilde nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Wirkstoff molekular dispers oder nanopartikulär dispers in den Fasern vorliegt.
15. Wirkstoffhaltige Formulierung, umfassend ein Faserflächengebilde nach einem der vorhergehenden Ansprüche in prozessierter Form, gegebenenfalls in Kombination mit wenigstens einem weiteren Formulierungshilfsmittel.
16. Formulierung nach Anspruch 15, umfassend das Faserflächengebilde in zerkleinerter oder nicht-zerkleinerter Form.
17. Formulierung nach Anspruch 15 oder 16, umfassend das Faserflächengebilde in kompaktierter Form in Pulverform, oder aufgetragen auf ein Trägersubstrat.
18. Formulierung nach einem der Ansprüche 15 bis 17, ausgewählt unter kosme- tischen, human- und tierpharmazeutischen, agrochemischen Formulierungen,
Nahrungs- und Futtermittelzusätzen.
19. Verwendung eines wirkstoffhaltigen Faserflächengebildes nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung einer wirkstoffhaltigen Formulierung nach einem der Ansprüche 15 bis 18.
20. Verwendung einer wirkstoffhaltigen Formulierung nach einem der Ansprüche 15 bis 18 zur kontrollierten Abgabe eines darin enthaltenen Wirkstoffs.
21. Verfahren zur Herstellung eines Faserflächengebildes nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei man a) den wenigstens einen Wirkstoff zusammen mit den Trägerpolymerkom- ponnten in einer gemeinsamen flüssigen Phase mischt und b) anschließend die Einbettung des Wirkstoffes in eine polymere Komposit- faser durch Spinnverfahren durchführt.
22. Verfahren nach Anspruch 21 , wobei man den wenigstens einen Wirkstoff und die Polymerkomponenten in einer Lösungsmittelphase mischt und aus dieser Mischung verspinnt.
23. Verfahren nach Anspruch 21 , wobei man den wenigstens einen Wirkstoff und die Polymerkomponenten in einem Gemisch aus wenigstens zwei miteinander mischbaren Lösungsmitteln mischt, wobei Wirkstoffe und Polymere mindestens in einem der Lösungsmittel löslich sind, und man aus dieser Mischung verspinnt.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 23, wobei es sich bei dem Spinnverfahren um ein Elektrospinnverfahren oder um ein Zentrifugenspinn- verfahren handelt.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 24 wobei man bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 900C arbeitet.
26. Faserflächengebilde nach einem der Ansprüche 1 bis 14, welches im wesentlichen frei ist von niedermolekularen Wirkstoffen.
27. Verwendung eines Faserflächengebildes nach Anspruch 26, zu Herstellung einer wirkstoffhaltigen Formulierung.
28. Verwendung nach Anspruch 27, wobei die Formulierung ausgewählt ist unter kosmetischen, human- und tierpharmazeutischen, agrochemischen Formulierungen, Nahrungs- und Futtermittelzusätzen.
EP09781627A 2008-08-08 2009-08-07 Wirkstoffhaltige fasernflächengebilde mit einstellbarer wirkstofffreisetzung, ihre anwendungen und verfahren zu ihrer herstellung Withdrawn EP2323635A2 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09781627A EP2323635A2 (de) 2008-08-08 2009-08-07 Wirkstoffhaltige fasernflächengebilde mit einstellbarer wirkstofffreisetzung, ihre anwendungen und verfahren zu ihrer herstellung

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08162122 2008-08-08
PCT/EP2009/060293 WO2010015709A2 (de) 2008-08-08 2009-08-07 Wirkstoffhaltige fasernflächengebilde mit einstellbarer wirkstofffreisetzung, ihre anwendungen und verfahren zu ihrer herstellung
EP09781627A EP2323635A2 (de) 2008-08-08 2009-08-07 Wirkstoffhaltige fasernflächengebilde mit einstellbarer wirkstofffreisetzung, ihre anwendungen und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP2323635A2 true EP2323635A2 (de) 2011-05-25

Family

ID=41510935

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP09781627A Withdrawn EP2323635A2 (de) 2008-08-08 2009-08-07 Wirkstoffhaltige fasernflächengebilde mit einstellbarer wirkstofffreisetzung, ihre anwendungen und verfahren zu ihrer herstellung

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20110129510A1 (de)
EP (1) EP2323635A2 (de)
JP (1) JP2011530661A (de)
CN (1) CN102176905A (de)
WO (1) WO2010015709A2 (de)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040260034A1 (en) 2003-06-19 2004-12-23 Haile William Alston Water-dispersible fibers and fibrous articles
US7892993B2 (en) 2003-06-19 2011-02-22 Eastman Chemical Company Water-dispersible and multicomponent fibers from sulfopolyesters
US8513147B2 (en) 2003-06-19 2013-08-20 Eastman Chemical Company Nonwovens produced from multicomponent fibers
CN101855239B (zh) * 2007-06-20 2013-11-06 巴斯夫欧洲公司 合成的重复蛋白及其生产和用途
EP2328567A2 (de) * 2008-08-08 2011-06-08 Basf Se Wirkstoffhaltige fasernflächengebilde auf basis von biopolymeren, ihre anwendungen und verfahren zu ihrer herstellung
US8512519B2 (en) 2009-04-24 2013-08-20 Eastman Chemical Company Sulfopolyesters for paper strength and process
DE102010012845A1 (de) 2010-03-25 2011-09-29 Carl Freudenberg Kg Durch Rotationsspinnverfahren hergestellte Mehrkomponentenfasern
IT1399468B1 (it) * 2010-04-16 2013-04-19 Tecnofilm Spa Polimeri e compound biodegradabili.
JP5403520B2 (ja) * 2010-05-25 2014-01-29 独立行政法人物質・材料研究機構 電界紡糸ファイバーマット複合体及びグルコースセンサ
MX2012015169A (es) * 2010-07-02 2013-05-09 Procter & Gamble Filamentos que comprenden un agente activo sin perfume, tramas de tela no tejida y métodos para elaborarlos.
CN103025929B (zh) 2010-07-02 2015-11-25 宝洁公司 包含活性剂的长丝、非织造纤维网和制备它们的方法
JP5324709B2 (ja) * 2010-07-02 2013-10-23 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 活性剤不織布ウェブを含むフィラメント及びその製造方法
EP2588655B1 (de) 2010-07-02 2017-11-15 The Procter and Gamble Company Verfahren für die freisetzung eines wirkstoffes
AU2011272839B2 (en) 2010-07-02 2015-04-02 The Procter & Gamble Company Methods of delivering a health care active by administering personal health care articles comprising a filament
EP2588654B1 (de) 2010-07-02 2019-08-07 The Procter and Gamble Company Vliesstoff enthaltend einen oder mehrere wirkstoffe
US20180163325A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Robert Wayne Glenn, Jr. Dissolvable fibrous web structure article comprising active agents
EP2588288B1 (de) 2010-07-02 2015-10-28 The Procter and Gamble Company Verfahren zur herstellung von folien aus vliesfaserbahnen
EP2609109A2 (de) 2010-08-26 2013-07-03 Basf Se Verfahren zur herstellung hochkonzentrierter lösungen von selbstassemblierenden proteinen
CN101953801B (zh) * 2010-10-20 2012-07-04 重庆大学 可程序性控制给药的核/壳结构纳微粒多药给药系统的制备方法
US9273417B2 (en) 2010-10-21 2016-03-01 Eastman Chemical Company Wet-Laid process to produce a bound nonwoven article
CA2834212C (en) 2011-04-29 2019-05-14 Massachusetts Institute Of Technology Layer processing for pharmaceuticals
JP5801626B2 (ja) * 2011-06-30 2015-10-28 国立大学法人信州大学 複合ナノ繊維の製造方法
DE102011085511A1 (de) * 2011-10-31 2013-05-02 Siemens Medical Instruments Pte. Ltd. Membran zum Abdecken einer Öffnung in einem Hörgerät
JP5883271B2 (ja) * 2011-11-02 2016-03-09 Ｓｐｉｂｅｒ株式会社 人造ポリペプチド極細繊維の製造方法
US12440083B2 (en) 2012-01-04 2025-10-14 The Procter & Gamble Company Fibrous structures comprising particles and methods for making same
US10694917B2 (en) 2012-01-04 2020-06-30 The Procter & Gamble Company Fibrous structures comprising particles and methods for making same
MX366484B (es) * 2012-01-04 2019-07-10 Procter & Gamble Estructuras fibrosas que comprenden particulas y metodos para fabricarlas.
US8871052B2 (en) 2012-01-31 2014-10-28 Eastman Chemical Company Processes to produce short cut microfibers
DE202013011693U1 (de) * 2012-08-17 2014-02-26 Amsilk Gmbh Verwendung selbst-assemblierender Polypeptide als Gewebekleber
WO2014142675A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Active Fibres Limited Nanofibre and bioactive compositions and related methods
US9303357B2 (en) 2013-04-19 2016-04-05 Eastman Chemical Company Paper and nonwoven articles comprising synthetic microfiber binders
RU2642781C2 (ru) 2013-09-06 2018-01-26 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Капсулы, содержащие водорастворимые волокнистые материалы стенок, и способы их изготовления
US9605126B2 (en) 2013-12-17 2017-03-28 Eastman Chemical Company Ultrafiltration process for the recovery of concentrated sulfopolyester dispersion
US9598802B2 (en) 2013-12-17 2017-03-21 Eastman Chemical Company Ultrafiltration process for producing a sulfopolyester concentrate
CN106232880A (zh) * 2014-04-22 2016-12-14 宝洁公司 长丝和使用其的纤维结构
US10213960B2 (en) 2014-05-20 2019-02-26 Massachusetts Institute Of Technology Plasticity induced bonding
KR101929450B1 (ko) 2015-09-04 2018-12-14 주식회사 엘지화학 고흡수성 수지 섬유의 제조 방법
SG11201806797UA (en) * 2016-03-07 2018-09-27 Univ Osaka Sustained drug release sheet for treating nerve injury
US11697904B2 (en) 2017-01-27 2023-07-11 The Procter & Gamble Company Active agent-containing articles that exhibit consumer acceptable article in-use properties
US11697906B2 (en) 2017-01-27 2023-07-11 The Procter & Gamble Company Active agent-containing articles and product-shipping assemblies for containing the same
CN110191700A (zh) 2017-01-27 2019-08-30 宝洁公司 可溶性固体结构形式的组合物
US11697905B2 (en) 2017-01-27 2023-07-11 The Procter & Gamble Company Active agent-containing articles that exhibit consumer acceptable article in-use properties
EP3624765A1 (de) 2017-05-16 2020-03-25 The Procter and Gamble Company Konditionierende haarpflegezusammensetzungen in form von löslichen festen strukturen
WO2019018905A1 (pt) * 2017-07-28 2019-01-31 Universidade Estadual De Campinas - Unicamp Processo de obtenção de membranas de nanofibras de alginato/peo mucoadesivas duplamente reticuladas, membranas de nanofibras e uso
WO2019147532A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 The Procter & Gamble Company Water-soluble unit dose articles comprising perfume
CA3086689C (en) 2018-01-26 2023-05-09 The Procter & Gamble Company Process for making water-soluble articles by cutting a fibrous web in a tessellated pattern
CN111556891B (zh) 2018-01-26 2021-11-05 宝洁公司 包含酶的水溶性单位剂量制品
US20190233785A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 The Procter & Gamble Company Water-soluble unit dose articles comprising perfume
CN108338212B (zh) * 2018-02-05 2024-05-31 乌鲁木齐市格瑞德保鲜科技有限公司 一种保鲜层合物及其制备方法与应用
WO2019168829A1 (en) 2018-02-27 2019-09-06 The Procter & Gamble Company A consumer product comprising a flat package containing unit dose articles
US10982176B2 (en) 2018-07-27 2021-04-20 The Procter & Gamble Company Process of laundering fabrics using a water-soluble unit dose article
US12234431B2 (en) 2018-10-03 2025-02-25 The Procter & Gamble Company Water-soluble unit dose articles comprising water-soluble fibrous structures and particles
CN113748195B (zh) 2019-01-28 2024-01-19 宝洁公司 可回收利用的、可再生的或可生物降解的包装
US12031254B2 (en) 2019-03-19 2024-07-09 The Procter & Gamble Company Process of reducing malodors on fabrics
EP3712237A1 (de) 2019-03-19 2020-09-23 The Procter & Gamble Company Faserige wasserlösliche einmal-dosierartikel mit wasserlöslichen faserstrukturen
CN110344126A (zh) * 2019-06-18 2019-10-18 浙江理工大学 一种多孔醋酸纤维素微/纳米纤维膜的离心纺丝制备方法
CN114206307B (zh) 2019-06-28 2024-08-23 宝洁公司 包含阴离子表面活性剂的可溶性固体纤维制品
CN115867357A (zh) 2020-07-31 2023-03-28 宝洁公司 用于毛发护理的含有球粒的水溶性纤维小袋
JP7605842B2 (ja) 2020-08-19 2024-12-24 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 直接添加マイクロカプセルを含有する可撓性多孔質溶解性固体シート物品及びそれを作製するための方法
CN113638061A (zh) * 2021-08-13 2021-11-12 上海交通大学 一种高效的超大量液槽池制备方法
EP4395730A1 (de) 2021-08-30 2024-07-10 The Procter & Gamble Company Lösliche feste struktur mit ersten und zweiten polymerstrukturierungsmitteln
EP4447893A1 (de) 2021-12-17 2024-10-23 The Procter & Gamble Company Lösliche feste faserige shampooartikel mit salzen
EP4489719A1 (de) 2022-03-10 2025-01-15 The Procter & Gamble Company Lösliche feste struktur mit ersten und zweiten schichten

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4315609A1 (de) * 1993-05-11 1994-11-17 Basf Ag Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Fasern nach einem Zentrifugalspinnverfahren
DE4440858A1 (de) * 1994-11-15 1996-05-23 Basf Ag Biologisch abbaubare Polymere, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung bioabbaubarer Formkörper
DE19505995A1 (de) 1995-02-21 1996-08-22 Degussa Verfahren zur Herstellung von Thietanonen
DE19600162A1 (de) * 1996-01-04 1997-07-10 Bayer Faser Gmbh Schmelzgesponnene, scheuerbeständige Monofile
AU1670797A (en) 1996-04-26 1997-11-19 Nippon Soda Co., Ltd. Benzene derivatives substituted by heterocycles and herbicides
WO1997041117A1 (en) 1996-04-26 1997-11-06 Nippon Soda Co., Ltd. Novel benzene derivatives substituted by heterocycles and herbicides
DE69728761T2 (de) 1996-04-26 2004-08-12 Nippon Soda Co. Ltd. Heterocyclisch substituierte benzolderivate und herbizide
DE10023456A1 (de) * 1999-07-29 2001-02-01 Creavis Tech & Innovation Gmbh Meso- und Nanoröhren
EP1088918A1 (de) 1999-09-29 2001-04-04 Basf Corporation Hitzehärtbare/thermoplastische Fasern und Verfahren zu deren Herstellung
CA2396640A1 (en) * 2000-01-28 2001-08-02 Smithkline Beecham Corporation Electrospun pharmaceutical compositions
DE10036655A1 (de) * 2000-07-26 2002-02-07 Basf Ag Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen zur Vermeidung von Hautschädigungen durch Peroxide
AU2001288692A1 (en) * 2000-09-01 2002-03-13 Virginia Commonwealth University Intellectual Property Foundation Electroprocessed fibrin-based matrices and tissues
JP4290980B2 (ja) * 2000-10-18 2009-07-08 ヴァージニア コモンウェルス ユニバーシティ インテレクチュアル プロパティー ファンデーション 薬剤送達および細胞被包における電気処理
JP2002284608A (ja) 2001-01-18 2002-10-03 Sumitomo Chem Co Ltd 殺虫剤および殺虫方法
TWI223979B (en) 2001-05-09 2004-11-21 Sumitomo Chemical Co Malononitrile compounds and pesticide composition containing the same as well as pest controlling method
DE10133393B4 (de) * 2001-07-13 2007-08-30 TransMIT Gesellschaft für Technologietransfer mbH Röhrchen mit Innendurchmessern im Nanometerbereich
US7309498B2 (en) * 2001-10-10 2007-12-18 Belenkaya Bronislava G Biodegradable absorbents and methods of preparation
EP1469822A2 (de) * 2002-01-18 2004-10-27 Basf Aktiengesellschaft Kosmetische oder dermatologische zubereitungen, enthaltend bor-organische verbindungen, zur vermei dung von hautschädigungen durch peroxide
WO2003099230A2 (en) 2002-05-28 2003-12-04 Virginia Commonwealth University Intellectual Property Foundation Electroprocessed collagen and tissue engineering
CA2525994C (en) 2002-06-24 2012-10-16 Tufts University Silk biomaterials and methods of use thereof
CN100343233C (zh) 2002-07-17 2007-10-17 住友化学株式会社 丙二腈化合物及其用途
JP4457588B2 (ja) 2002-07-17 2010-04-28 住友化学株式会社 マロノニトリル化合物の用途
US20030017208A1 (en) 2002-07-19 2003-01-23 Francis Ignatious Electrospun pharmaceutical compositions
TW200410714A (en) 2002-08-07 2004-07-01 Smithkline Beecham Corp Electrospun amorphous pharmaceutical compositions
EP1530491A1 (de) * 2002-08-13 2005-05-18 Medtronic, Inc. Vorrichtungen zur verabreichung von wirkstoffen, medizinische vorrichtungen, und verfahren
AU2003256083B2 (en) 2002-08-29 2009-01-08 Sumitomo Chemical Company, Limited Malononitrile compound and use thereof as pesticides
KR100461760B1 (ko) 2002-11-29 2004-12-14 주식회사 효성 폴리우레탄 탄성사의 제조 방법
DE102004009887A1 (de) 2004-02-26 2005-07-21 Ticona Gmbh Verfahren zum elektrostatischen Verspinnen oder Versprühen von Polymeren
US7732427B2 (en) 2005-03-31 2010-06-08 University Of Delaware Multifunctional and biologically active matrices from multicomponent polymeric solutions
DE102005048939A1 (de) 2005-07-01 2007-01-11 Carl Freudenberg Kg Vorrichtung, Anordnung und Verfahren zur Herstellung von Fasern und eine solche Fasern umfassende Anordnung
US20080220970A1 (en) * 2005-10-27 2008-09-11 Basf Se Agrochemical Nanoparticulate Active Ingredient Formulations
CN101370481A (zh) * 2006-01-20 2009-02-18 巴斯夫欧洲公司 两性自组装蛋白质在配制低水溶性的有效物质中的用途
WO2008022993A2 (de) * 2006-08-21 2008-02-28 Basf Se Verfahren zur herstellung von nano- und mesofasern durch elektrospinnen von kolloidalen dispersionen
US20100015070A1 (en) * 2006-11-08 2010-01-21 Basf Se Use of natural, recombinant and synthetic resilins in cosmetics
JP2010518273A (ja) * 2007-02-14 2010-05-27 ダウ グローバル テクノロジーズ インコーポレイティド 無溶剤静電紡糸によるポリマーまたはオリゴマー繊維
CN101855239B (zh) * 2007-06-20 2013-11-06 巴斯夫欧洲公司 合成的重复蛋白及其生产和用途
WO2009010443A2 (de) * 2007-07-18 2009-01-22 Basf Se Verfahren zur herstellung von nano- und mesofasern durch elektrospinnen von kolloidalen dispersionen, enthaltend mindestens ein im wesentlichen wasserunlösliches polymer
WO2009080306A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Basf Se Anti-dandruff compositions containing peptides

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2010015709A2 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20110129510A1 (en) 2011-06-02
CN102176905A (zh) 2011-09-07
WO2010015709A3 (de) 2010-10-21
WO2010015709A2 (de) 2010-02-11
JP2011530661A (ja) 2011-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2323635A2 (de) Wirkstoffhaltige fasernflächengebilde mit einstellbarer wirkstofffreisetzung, ihre anwendungen und verfahren zu ihrer herstellung
EP2328567A2 (de) Wirkstoffhaltige fasernflächengebilde auf basis von biopolymeren, ihre anwendungen und verfahren zu ihrer herstellung
JP7393441B2 (ja) カチオン性界面活性剤及び可溶性酸を含有する繊維構造体
Gómez-Estaca et al. Formation of zein nanoparticles by electrohydrodynamic atomization: Effect of the main processing variables and suitability for encapsulating the food coloring and active ingredient curcumin
Guo et al. Preparation and characterization of enzyme-responsive emamectin benzoate microcapsules based on a copolymer matrix of silica–epichlorohydrin–carboxymethylcellulose
DE60100542T2 (de) Herstellungsverfahren von kolloidale systeme enthaltenden mikrokugeln
Luo et al. Analysis of particle size regulating the insecticidal efficacy of phoxim polyurethane microcapsules on leaves
DE69723583T2 (de) Mit polymeren verdickte hydroalkoholische zusammensetzungen
EP0252463A2 (de) In ein Gitter eingeschlossene Zusammensetzung
DE69729312T2 (de) Mikropartikel mit gesteuerter Freisetzung
DE102007016684A1 (de) Biologisch abbaubares Mehrschichtsystem
CH656624A5 (de) Verfahren zur herstellung einer bis zu hohen temperaturen stabilen und homogenen polymerlegierung sowie verwendung derselben.
DE112018000558T5 (de) Wirkstoff enthaltende Gegenstände, die für den Verbraucher annehmbare gebräuchliche Gegenstandseigenschaften aufweisen
CN107279174A (zh) 一种高效氯氟氰菊酯纳米农药的制备方法
Ye et al. All-aqueous direct deposition of fragrance-loaded nanoparticles onto fabric surfaces by electrospraying
CN115478338A (zh) 一种斜纹夜蛾缓释型静电纺丝纤维性诱剂及其制备方法和应用
DE3871791T2 (de) Verwendung von homo- und copolymeren des vinylalkohols zum tablettieren von wirkstoffen.
Wu et al. Stabilization and sustained release of fragrances using silk-PEG microspheres
Mannai et al. Electrospun cactus mucilage/poly (vinyl alcohol) nanofibers as a novel wall material for dill seed essential oil (Anethum graveolens L.) encapsulation: release and antibacterial activities
DE19852826A1 (de) Poly(alpha-1,4-D-Glucan)
KR20110003135A (ko) 온도 및 ｐＨ 민감성 고분자 코아를 함유한 마이크로 캡슐 및 그 제조방법
Merlini et al. Novel aphid-repellent fiber mats based on poly (lactic acid)-containing ionic liquids
Souza et al. Antibacterial properties of oregano essential oil encapsulated in poly (ε-caprolactone) nanoparticles
DE102008020701A1 (de) Formulierung mit reduzierter Hygroskopizität
US20250351833A1 (en) Fennel oil loaded polymeric bead formulation for insecticidal activity and process of preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK SM TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL BA RS

17P Request for examination filed

Effective date: 20110421

RBV Designated contracting states (corrected)

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK SM TR

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
17Q First examination report despatched

Effective date: 20120105

GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

INTG Intention to grant announced

Effective date: 20140724

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20141204