EP3672638A1 - Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris de 5,8 a 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes - Google Patents

Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris de 5,8 a 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes

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EP3672638A1
EP3672638A1 EP18758627.6A EP18758627A EP3672638A1 EP 3672638 A1 EP3672638 A1 EP 3672638A1 EP 18758627 A EP18758627 A EP 18758627A EP 3672638 A1 EP3672638 A1 EP 3672638A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
radical
formula
insulin
polyamino acid
hydrophobic
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP18758627.6A
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German (de)
English (en)
Inventor
Richard Charvet
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Adocia SAS
Original Assignee
Adocia SAS
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Publication date
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    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Definitions

  • the invention relates to insulin (s) injection therapies for treating diabetes.
  • the invention relates to physically stable compositions in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least one basal insulin whose isoelectric point (pi) is comprised of 5.8 to 8.5 and a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals.
  • Insulin therapy or diabetes therapy by insulin injection, has seen remarkable progress in recent years thanks to the development of new insulins offering better correction of blood glucose in patients compared to insulin. human and which better simulate the physiological activity of the pancreas.
  • ADOs oral antidiabetic drugs
  • Metformin oral antidiabetic drugs
  • the patient may be treated with basal insulin insulin glargine or insulin detemir in addition to ADOs, and then, depending on the course of the disease, treatment with basal insulin and insulin. prandial.
  • GLP-1 RA for Glucagon-Like Peptide-1 receptor agonists, are nsulinotropic or incretinic peptides, and belong to the family of gastrointestinal hormones (or Gut Hormones) which stimulate the secretion of insulin. when blood glucose is too high, for example after a meal.
  • the gastrointestinal hormones are also called satiety hormones. They include GLP-1 RA (glucagon like peptide-1 receptor agonist) and GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), oxyntomodulin (a derivative of proglucagon), peptide YY, amylin, cholecystokinin, pancreatic polypeptide (PP), ghrelin and enterostatin, which have peptide or protein structures. They also stimulate insulin secretion in response to glucose and fatty acids and are therefore potential candidates for the treatment of diabetes.
  • GLP-1 RA glucagon like peptide-1 receptor agonist
  • GIP Glucose-dependent insulinotropic peptide
  • oxyntomodulin a derivative of proglucagon
  • peptide YY amylin
  • cholecystokinin pancreatic polypeptide
  • enterostatin enterostatin
  • the GLP-1 RA are the ones that have brought the best results to date in the development of drugs. They allowed patients with type II diabetes to lose weight while having better control of their blood sugar.
  • a diabetic patient currently has, schematically, two types of insulins with complementary actions: the prandial insulins (or so-called insulins fast acting) and basal insulins (or so-called slow acting insulins).
  • Prandial insulins make it possible to take in rapid chage (metabolizing and / or storing) the glucose provided during meals and snacks.
  • the patient should inject mealtime insulin before each food intake, ie approximately 2 to 3 injections per day.
  • the most widely used prandial insulins are: recombinant human insulin, NovoLog® (insulin aspart of NOVO NORDISK), Humalog® (insulin lispro of ELI LILLY) and Apidra® (insulin glulisine of SAIMOFI).
  • the basal insulins ensure the maintenance of glycemic homeostasis of the patient, outside the periods of food intake. They act essentially to block the endogenous production of glucose (hepatic glucose).
  • the daily dose of basal insulin is usually 40-50% of the total daily insulin requirement. Depending on the basal insulin used, this dose is given in 1 or 2 injections, regularly distributed during the day.
  • the most commonly used basal insulins are Levemir® (insulin detemir from NOVO NORDISK) and Lan tu s * (insulin glargine from SANOFI).
  • NPH NPH insulin for Neutral Protamine Hagedorn; Humuline NPH®, Insulatard®
  • This formulation is the result of a precipitation of human insulin (anionic at neutral pH) by a cationic protein, protamine.
  • the microcrystals thus formed are dispersed in an aqueous suspension and dissolve slowly after subcutaneous injection. This slow dissolution ensures prolonged release of insulin. However this release does not ensure a constant concentration of insulin over time.
  • the release profile is bell-shaped and lasts only 12 to 16 hours. It is injected twice a day.
  • This NPH basal insulin is well less effective than modern basal insulins, Levemir® and Lantus®.
  • NPH is an intermediate-acting basal insulin.
  • basal insulins can be classified according to the technical solution that allows to obtain the prolonged action and to date two approaches are used.
  • insulin detemir binding to alumina in vivo. It is an analogue, soluble at pH 7, which comprises a fatty acid side chain (tetradecanoyl) attached to position B29 which, in vivo, allows this insulin to associate with albumin. Its prolonged action is mainly due to this affinity for albumin after subcutaneous injection.
  • Another insulin soluble at pH 7 is degludec insulin sold under the name Tresiba®. It also includes a fatty acid side chain attached to the insulin (hexadecandoyl-y-L-Glu).
  • Insulin glargine is an analogue of human insulin obtained by elongating the C-terminal part of the B-chain of human insulin by two arginine residues, and by substituting the asparagine residue A21 for a glycine residue. (US 5,656,722).
  • the addition of two arginine residues was designed to adjust the pI (isoelectric point) of insulin glargine to physiological pH, and thus make this human insulin analog insoluble in a physiological medium.
  • the substitution of ⁇ 21 was designed to make insulin glargine stable at acidic pH and thus be formulated as injectable solution at acidic pH.
  • the passage of insulin glargine from an acid pH (pH 4-4.5) to a physiological pH (neutral pH) causes its precipitation under the skin.
  • the slow redissolution of insulin glargine micro-particles ensures a slow and prolonged action.
  • hypoglycemic effect of insulin glargine is almost constant over a period of 24 hours which allows most patients to be limited to a single injection per day.
  • Insulin glargine is considered today as the most widely used basal insulin.
  • the necessarily acidic pH of the basal insulin formulations, whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, insulin glargine type, can be a real drawback, because this acidic pH of the formulation of insulin glargine sometimes causes patients to experience pain during injection and especially prevents any formulation with other proteins and in particular with prandial insulins because the latter are not stable at acidic pH.
  • the impossibility of formulating a meal-time insulin, at acidic pH is notably due to the fact that a mealtime insulin undergoes, under these conditions, a secondary reaction of deamidation in position A21, which does not allow to meet the stability requirements applicable to injectable drugs.
  • compositions in the form of an aqueous solution for injection whose pH is between 6.0 and 8.0, comprising at least (a) a basal insulin whose the isoelectric point pi is from 5.8 to 8.5 and (b) a co-polyamino acid carrying carboxylate charges substituted with hydrophobic radicals.
  • compositions of the prior art have the major disadvantage of not being sufficiently stable to meet the specifications applicable to pharmaceutical formulations.
  • the Applicant has found that the co-polyamino acids bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals according to the invention makes it possible to obtain compositions in the form of solutions which not only meet the requirements described in WO 2013/104861 A1 but which, in addition, are able to confer an improved physical stability on said compositions without having to increase the quantity of excipients used.
  • the co-polyamino acids according to the invention make it possible to obtain solubilization and stabilization of insulin glargine solutions at a [Hy] / [basal insulin] ratio which is lower than that of the prior art; these results are further obtained without altering, by improving, the propensity of insulin glargine to precipitate as demonstrated in the experimental part.
  • Co-polyamino acids bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy according to the invention have an excellent resistance to hydrolysis. This can especially be verified under accelerated conditions, for example by hydrolysis tests at basic pH (pH 12).
  • the invention thus relates to physically stable compositions in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least:
  • the invention relates to a composition in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least:
  • a basal insulin whose isoelectric point pi is between 5.8 and 8.5;
  • GpR is a radical of formula II or ⁇
  • GpA is a radical of formula III or ⁇
  • GpC is a radical of formula IV
  • * * indicate the sites of attachment of the different groups, that is to say, co-polyamino acid, GpR, GpA and GpC, linked by amide functions;
  • b is an integer equal to 0 or 1;
  • GpA is a radical of formula III and
  • GpA is a radical of formula ⁇
  • - c is an integer equal to 0 or 1, and if c is equal to 0 then d is equal to 1 or 2;
  • d is an integer equal to 0, 1 or 2;
  • r is an integer equal to 0 or 1
  • the hydrophobic radical of formula I is bonded to the co-polyamino acid via a covalent bond between a carbonyl of the co-polyamino acid and one of the nitrogen atoms of the GpA radical, thus forming an amide function resulting from the reaction of one of the amine functions, either primary amine or secondary amine of the GpA precursor and an acid function carried by the precursor of the co-polyamino acid, and
  • R is a radical chosen from the group consisting of:
  • a divalent alkyl radical linear or branched, comprising from 1 to 11 carbon atoms, and
  • an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms;
  • a 'and A are identical or different and are linear or branched alkyl radicals comprising from 2 to 6 carbon atoms;
  • B is a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic nucleus comprising from 1 to 9 carbon atoms;
  • Cx is a linear or branched monovalent alkyl radical, in which x indicates the number of carbon atoms and:
  • x is from 9 to 15 (9 ⁇ x ⁇ 15),
  • x is from 7 to 15 (7 ⁇ x ⁇ 15),
  • the ratio I between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units being between 0 and 0.5 (0 ⁇ i ⁇ 0.5); when several hydrophobic radicals are carried by a co-polyamino acid then they are identical or different,
  • the degree of DP polymerization in glutamic or aspartic units is from 5 to 250;
  • the free acid functions being in the form of an alkaline cation salt selected from the group consisting of IMa + and K *.
  • the GpCs are linked to IN " 1 and N" 2 and the co-polyamino acid is linked via GpR to N pl , or
  • GpC are related to N al and N 1! i , and the co-polyamino acid is bonded via GpR to N " 2 ;
  • the GpCs are linked to N " 2 and N pl , and the co-polyamino acid is linked via GpR to N" 1 .
  • GpC are linked to N " 1 and N" 2 and the co-polyamino acid is linked to N pl ; or the GpCs are linked to N rtl and N pl , and the co-polyamino acid is linked to N " 2 ;
  • the GpCs are linked to N "'and N pl , and the co-polyamino acid is linked to N al .
  • the GpCs are linked to N a ⁇ N " 2 and N pl and the co-polyamino acid is linked via GpR to N" 2 or
  • the GpCs are linked to ⁇ ⁇ 1 , N a2 and N p2 and the co-polyamino acid is linked via GpR to N pl or
  • the GpCs are linked to IM al , N pl and N p2 and the co-polyamino acid is linked via GpR to N ! ' 2 or
  • GpCs are linked to N " 2 , N pi and N p2 and the co-polyamino acid is linked via GpR to N al [00039]
  • the GpCs are linked to N al , N " 2 and N pi and the co-polyamino acid is linked to IM p 2 , or
  • the GpCs are linked to IM al , N " 2 and N p2 and the co-polyamino acid is linked to N p1 or
  • the GpCs are linked to N * ' 1 , N pl and N p2 and the co-polyamino acid is linked to N' 2 ; or - the GpCs are linked to N " 2 , IM i and l ⁇ and the co-polyamino acid is linked to ⁇ ⁇ 1
  • the pH of the compositions according to the invention is from 6.0 to 8.0, preferably from 6.6 to 7.8 or even more preferably from 6.8 to 7.6.
  • Said co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals -Hy is solubie in aqueous solution at pH of between 6 and 8, at a temperature of 25 ° C. and at a concentration of less than 60 mg / ml.
  • compositions which satisfy the criteria of the visual inspection described in the European, American and international pharmacopoeia, that is to say compositions which are clear and which do not contain any visible particles, but also colorless.
  • aqueous injectable solution water-based solutions that meet the requirements of EP and US pharmacopoeia.
  • co-polyamino acid consisting of glutamic or aspartic units means non-cyclic linear sequences of glutamic acid or aspartic acid units linked together by peptide bonds, said sequences having a C-terminal portion, corresponding to the carboxylic acid of one end, and an N-terminal part, corresponding to the amine of the other end of the sequence.
  • alkyl radical means a carbon chain, linear or branched, which does not include a heteroatom.
  • the co-polyamino acid is a random co-polyamino acid in the sequence of glutamic and / or aspartic units.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises from 34 to 70 carbon atoms.
  • x is from 9 to 15 (9 ⁇ x 15 15).
  • composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 1 at 11 carbon atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II in which R is a divalent alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 1 at 6 carbon atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II in which R is an alkyl radical containing at least 2 at 4 carbon atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 4 carbon atoms. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II in which R is a divalent linear alkyl radical comprising 2 carbon atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula ⁇ .
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula ⁇ in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 1 at 1 1 carbon atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula ⁇ in which R is a divalent alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II or ⁇ , in which R is a linear ether radical or unsubstituted polyether comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II or in which R is an ether radical.
  • the composition according to the invention is characterized in that the ether radical R is a radical comprising from 4 to 6 carbon atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the ether radical R is * / ⁇ s ⁇ / ⁇ * ⁇ * ⁇ *,
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II or ⁇ , in which R is a polyether radical.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II or ⁇ , in which R is a linear polyether radical comprising from 6 to 10 carbon atoms and from 2 to 3 oxygen atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II or IV in which R is a linear polyether radical chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpA radical of formula III is chosen from the group consisting of radicals in which A, A and A ", which may be identical or different, are chosen from linear alkyl radicals.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the radical GpA of formulas III is chosen from the group consisting of radicals in which A and A , identical or different, are chosen from linear alkyl radicals comprising from 3 to 4 carbon atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpA radical of formula III is chosen from the group consisting of radicals in which A and A , identical or different, are chosen from linear alkyl radicals comprising from 3 to 4 carbon atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpA radical of formula III is chosen from the group consisting of the radicals in which A is chosen. among the linear alkyl radicals comprising 3 carbon atoms and A 'is chosen from linear alkyl radicals comprising 4 carbon atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpA radical of formula III is chosen from the group consisting of radicals in which which A and A ', which are identical, are chosen from linear alkyl radicals comprising 3 carbon atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpA radical of formula III is chosen from the group consisting of the radicals IIIa and
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpA radical of formula III is a radical of formula IIIa.
  • composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpA radical of formula III is a radical of formula IIIb:
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the precursor of the GpA radical of formula III is chosen from the group consisting of triamines, namely spermidine. and norspermidine.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the precursor of the GpA radical of formula III is spermidine.
  • composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of the radicals of formulas IVa, IVb and IVc hereinafter represented:
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpC radical is of formula IVa.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals of formulas IVa, IVb or IVc in which b is equal to 0, respectively corresponding to the formulas IVd IVe and IVf herein reresented:
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen in the group consisting of linear alkyl radicals comprising from 9 to 15 carbon atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen in the group consisting of branched alkyl radicals comprising from 9 to 15 carbon atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen in the group consisting of alkyl radicals comprising 9 or 10 carbon atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in Cx is selected from the group consisting of the radicals represented by the formulas
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen in the group consisting of alkyl radicals comprising from 11 to 15 carbon atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of the radicals in which Cx is chosen in the group consisting of alkyl radicals comprises from 11 to 13 carbon atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of the radicals in which Cx is chosen in the group consisting of the radicals represented by the formulas below: In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of the radicals in which Cx is chosen in the group consisting of alkyl radicals having 14 or 15 carbon atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen in the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • GpA is linked to the co-polyamino acid by a primary amine of the radical of formula III.
  • GpA is linked to the co-polyamino acid by the primary amine N al of the radical of formula III.
  • GpA is related to co-polyamino acid with the primary amine N "? Of the radical of formula III.
  • GpA is linked to the co-polyamino acid by a secondary amine of the radical of formula III.
  • GpA is linked to the co-polyamino acid by the secondary amine ⁇ ⁇ 1 of the radical of formula III.
  • GpA is bound to GpR by a primary amine of the radical of formula III.
  • GpA is linked to GpR by the primary amine N 1 of the radical of formula III.
  • GpA is bound to GpR by a secondary amine of the radical of formula III.
  • GpA is linked to GpR by the secondary amine ⁇ ⁇ 1 of the radical of formula III.
  • le- * indicates the site of attachment of GpC to GpA.
  • co-polyamino acid comprises one or more aspartic unit (s), that (s) can undergo structural rearrangements.
  • GpA is of Formula ⁇ and GpR, GpC, r have the definitions given above.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula IX in which GpR is a radical of formula II or 11 '.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula IX in which GpR is a radical of formula II or IF in which R is a linear divalent alkyl radical comprising from 1 to 11 carbon atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula IX in which GpR is a radical of formula II or IV in which R is a divalent alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula IX in which GpR is a radical of formula II or IV in which R is a divalent linear alkyl radical. comprising 1 to 6 carbon atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula IX in which GpR is a radical of formula II or IV in which R is an at least one alkyl radical comprising from 2 to 4 carbon atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula IX in which GpR is a radical of formula II or IV in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 4 carbon atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula IX in which GpR is a radical of formula II or II 'in which R is a divalent linear alkyl radical. comprising 2 carbon atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula IX in which GpR is a radical of formula II or IV, in which R is a linear ether radical or unsubstituted polyether comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula IX in which GpR is a radical of formula II or II 'in which R is an ether radical.
  • the composition according to the invention is characterized in that the ether radical R is a radical comprising from 4 to 6 carbon atoms.
  • composition according to the invention is characterized in that the ether radical
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula IX in which GpR is a radical of formula II or IV, in which R is a polyether radical.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula IX in which GpR is a radical of formula II or IV, in which R is a linear polyether radical comprising from 6 to 10 carbon atoms and from 2 to 3 oxygen atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula IX in which GpR is a radical of formula II or IV in which R is a linear polyether radical chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula IX which A, A 'and A ", which are identical or different, are chosen from linear alkyl radicals. comprising from 3 to 4 carbon atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula IX in which the radical GpA of formula III 'is chosen from the group consisting of radicals in which A and A "identical are chosen from linear alkyl radicals comprising 3 carbon atoms and A 'is chosen from linear alkyl radicals comprising 4 carbon atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpA radical of formula III 'is a radical of formula IU'a:
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the precursor of the GpA radical of formula III 'is spermine: spermine
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula IX in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of the radicals of formulas IVa, IVb and IVc hereinafter represented:
  • composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula IX in which the GpC radical is of formula IVa.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula IX in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of the radicals of formulas IVa, IVb or IVc wherein b is 0, respectively corresponding to formulas IVd, IVe, and IVf below:
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula IX in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen in the group consisting of linear alkyl radicals comprising from 7 to 15 carbon atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula IX in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen in the group consisting of branched alkyl radicals comprising from 7 to 15 carbon atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula IX in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen in the group consisting of alkyl radicals comprising 9 or 10 carbon atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula IX in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of the radicals represented by the
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula IX in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of the radicals in which Cx is chosen in the group consisting of alkyl radicals comprising from 11 to 15 carbon atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula IX in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen. in the group consisting of alkyl radicals comprising from 11 to 13 carbon atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula IX in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen in the group consisting of the radicals represented by the formulas below: In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula IX in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen in the group consisting of alkyl radicals comprising 14 or 15 carbon atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula IX in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of the radicals in which Cx is chosen. in the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • the - * indicate the sites of attachment of the hydrophobic radicals to the co-polyamino acid.
  • the radicals Hy are attached to the co-polyamino acid via amide functions.
  • GpA is linked to the co-polyamino acid by a primary amine of the radical of formula ⁇ .
  • GpA is linked to the co-polyamino acid by the primary amine N al of the radical of formula III '.
  • GpA is linked to the co-polyamino acid by the primary amine N " 2 of the radical of formula III '.
  • GpA is linked to the co-polyamino acid by a secondary amine of the radical of formula ⁇ .
  • GpA is linked to the co-polyamino acid by the secondary amine N " 1 of the radical of formula ⁇ .
  • GpA is linked to GpR by the primary amine N a2 of the radical of formula ⁇ .
  • GpA is bound to GpR by a secondary amine of the radical of formula ⁇ .
  • GpA is linked to GpR by the secondary amine N pl of the radical of formula III '.
  • the radicals Hy, GpR, GpA, GpC, and D are each independently identical or different from one residue to another.
  • co-polyamino acid comprises one or more aspartic unit (s), that (s) can (s) undergo structural rearrangements.
  • composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the following co-polyamino acids of formula VII: ## STR2 ##
  • D is, independently, either -CH2- (aspartic unit) or -CH2-CH2- (glutamic unit),
  • Hy is a hydrophobic radical chosen from hydrophobic radicals of formula I, VI or IX,
  • X represents a cationic entity selected from the group comprising alkaline cations
  • N + m represents the degree of DP polymerization of the co-polyamino acid, that is to say the average number of monomeric units per co-polyamino acid chain and 5 ⁇ n + m ⁇ 250;
  • composition according to the invention is characterized in that when the co-polyamino acid comprises aspartate units, then the co-polyamino acid may further comprise monomeric units of formula VII
  • co-polyamino acid random grafting is a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical, a co-polyamino acid of formula VIIa.
  • R 1 is a radical selected from the group consisting of H, linear C 2 -C 10 acyl group, branched C 3 -C 10 acyl group, benzyl, terminal amino acid unit and pyroglutamate,
  • - R'2 is a radical -NR'R ", R 'and R" identical or different being selected from the group consisting of H, linear or branched or cyclic C2 to C10 alkyls, benzyl and R' and R alkyls which can together form one or more saturated, unsaturated and / or aromatic carbon rings and / or which may comprise heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S.
  • co-polyamino acid with defined grafting refers to a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical, a co-polyamino acid of formula VIIIb.
  • R 1 is a radical chosen from the group consisting of a C 2 to C 10 linear acyl group, a C 3 to C 10 branched acyl group and a benzyl group. , a terminal "amino acid" unit and a pyroglutamate.
  • composition according to the invention is characterized in that R 1 is a radical chosen from the group consisting of a C 2 to C 10 linear acyl group or a C 3 to C 10 branched acyl group.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas VII, VIIa or VIIb in which the polyamino acid is chosen from co-polyamino acids in which the group D is a group -CH 2 - (aspartic unit).
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas VII, VIIa or VIIb in which the polyamino acid is chosen from co-polyamino acids in which the group D is a -CH 2 -CH 2 - (glutamic unit) group.
  • the basal insulin hydrophobic radical ratio is defined as the ratio of their respective molar concentrations: [Hy] / [basal insulin] (mol / mol) to obtain the expected performances, namely the solubilization of insulin.
  • basal pH at pH 6.0 to 8.0 basal insulin precipitation and stability of the compositions according to the invention.
  • the minimum value of the hydrophobic radical ratio by basal insulin [Hy] / [basal insulin], measured is the value at which basal insulin is solubilized, since solubilization is the minimum effect to obtain; this solubilization conditions all the other technical effects that can only be observed if the basal insulin is solubilized at pH between 6.0 and 8.0.
  • the hydrophobic radical ratio by basal insulin [Hy] / [basal insulin] may be greater than the minimum value determined by the solubilization limit.
  • the hydrophobic radical ratio by basal insulin is the hydrophobic radical ratio by basal insulin
  • the composition according to the invention is characterized in that the ratio between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspheric units is between 0.007 and 0.3.
  • the composition according to the invention is characterized in that the ratio between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspheric units is between 0.01 and 0.3. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the ratio between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.02 and 0.2. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula VI and the ratio between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is 0.007 to 0, 15.
  • composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula VI and the ratio i between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is comprised of 0.01 to 0, 1.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula VI and the ratio i between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is comprised of 0.02 to 0.08.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula VI in which the radical Cx comprises from 9 to 10 carbon atoms and the ratio i between the number of radicals. hydrophobic and the number of glutamic or aspartic units is from 0.03 to 0.15.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula VI in which the radical Cx comprises from 11 to 12 carbon atoms and the ratio i between the number of radicals. hydrophobes and the number of glutamic or aspartic units is from 0.015 to
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula VI in which the radical Cx comprises from 11 to 12 carbon atoms and the ratio i between the number of radicals. hydrophobic and the number of glutamic or aspartic units is from 0.02 to 0.08.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula VI in which the radical Cx comprises from 13 to 15 carbon atoms and the ratio i between the number of radicals. hydrophobic and the number of glutamic or aspartic units is from 0.01 to
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula VI in which the radical Cx comprises from 13 to 15 carbon atoms and the ratio i between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is from 0.01 to 0.06. [000201] In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula IX and the ratio of the number of hydrophobic radicals to the number of glutamic or aspartic units is 0.007 to 0.15.
  • composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula IX and the ratio between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is comprised of 0.01 to 0, 1.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula IX and the ratio between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is included. from 0.02 to 0.08.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula IX in which the radical Cx comprises between 7 and 10 carbon atoms and the ratio i between the number of radicals. hydrophobic and the number of glutamic or aspheric units is from 0.03 to 0.15.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula IX in which the radical Cx comprises from 11 to 12 carbon atoms and the ratio i between the number of radicals hydrophobes and the number of glutamic or aspartic units is from 0.015 to
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula IX in which the radical Cx comprises from 11 to 12 carbon atoms and the ratio i between the number of radicals. hydrophobic and the number of glutamic or aspartic units is from 0.02 to 0.08.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula IX in which the radical Cx comprises from 13 to 15 carbon atoms and the ratio i to the number of radicals. hydrophobes and the number of glutamic or aspartic itas is from 0.01 to 0.1.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula IX in which the radical Cx comprises from 13 to 15 carbon atoms and the ratio i between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is from 0.01 to 0.06. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that n + m is from 10 to 200.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is from 15 to 150.
  • the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 100.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is from 15 to 80.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is from 15 to 65.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is from 20 to 60.
  • the composition according to the invention is characterized in that n + m is from 20 to 50.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is from 20 to 40.
  • the invention also relates to said co-polyamino acids bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals of formula I, VI or IX.
  • the invention also relates to the precursors of said hydrophobic radicals of formula ⁇ , VI 'and IX':
  • GpR, GpA, GpC, r and p have the definitions given above.
  • the invention also resides in a method for preparing stable injectable compositions.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by ring opening polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or an aspartic acid N-carboxyanhydride derivative.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or a derivative thereof. of Aspartic acid N-carboxyanhydride as described in Adv. Polym. Sci. 2006, 202, 1 - 18 (Deming, TJ).
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative chosen from the group consisting of by N-carboxyanhydride methyl poly-glutamate (GluOMe-NCA), benzyl N-carboxyanhydride polyglutamate (GluOBzl -NCA) and t-butyl polyglutamate N-carboxyanhydride (GluOtBu-NCA).
  • GluOMe-NCA N-carboxyanhydride methyl poly-glutamate
  • GluOBzl -NCA benzyl N-carboxyanhydride polyglutamate
  • GluOtBu-NCA t-butyl polyglutamate N-carboxyanhydride
  • the N-carboxyanhydride derivative of glutamic acid is the N-carboxyanhydride of poly methyl-L-glutamate (L-GluOMe-NCA).
  • the glutamic acid N-carboxyanhydride derivative is benzyl poly-L-glutamate N-carboxyanhydride (L-GluOBzl-NCA).
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or a N-carboxyanhydride derivative of aspartic acid using as initiator an organometallic complex of a transition metal as described in Nature 1997, 390, 386-389 (Deming, TJ.).
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or a derivative thereof. aspartic acid N-carboxyanhydride using as initiator ammonia or a primary amine as described in the patent F 2,801,226 (Tou raud, F. et al.) and references cited therein.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or a derivative thereof. aspartic acid N-carboxyanhydride using hexamethyldisilazane as initiator as described in J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 14114-14115 (Lu H. et al.) Or a silylated amine as described in J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12562-12563 (Lu H. et al.).
  • the composition according to the invention is characterized in that the process for synthesizing the polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or a derivative of The aspartic acid N-carboxy anhydride from which the co-polyamino acid is derived comprises a step of hydrolysis of ester functions.
  • this step of hydrolysis of ester functions may consist of hydrolysis in an acidic medium or hydrolysis in a basic medium or may be carried out by hydrogenation.
  • this step of hydrolysis of ester groups is a hydrolysis in an acidic medium.
  • this step of hydrolysis of ester groups is carried out by hydrogenation.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a polyamino acid of high molecular weight pl us.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by enzymatic depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by chemical depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by enzymatic and chemical depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight selected from the group consisting of polyglutamate. of sodium and sodium polyaspartate.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a sodium polyglutamate of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a sodium polyaspartate of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is obtained by grafting a hydrophobic group onto a poly-L-glutamic acid or poly-L-aspartic acid using amide bond forming processes well known to those skilled in the art.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is obtained by grafting a group hydrophobic on an acidic poly-L-glutamic or poly-L-aspartic acid using the amide bond formation methods used for peptide synthesis.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is obtained by grafting a hydrophobic group onto a poly-L-glutamic acid or poly-L-aspartic acid as described above. in F 2,840,614 (Chan, YP et al.).
  • the units used for insulins are those recommended by pharmacopoeia whose correspondences in mg / ml are given in the table below:
  • Basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 insoluble insulin at pH 7 and whose duration of action is between 8 to 24 hours or higher in the standard models of diabetes.
  • basal insulins whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, are recombinant insulins whose primary structure has been modified mainly by the introduction of basic amino acids such as arginine or lysine. They are described for example in the following patents, patent applications or publications VVO 2003/053339, WO 2004/096854, US 5,656,722 and US 6,100,376, the contents of which are incorporated by reference.
  • the basal insulin whose isoelectric point is from 5.8 to 8.5 is insulin glargine.
  • Insulin glargine is marketed under the trademark Lantus® (100 U / ml) or Toujeo® (300 U / ml) by SANOFI.
  • the basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 is a biosimilar insulin glargine.
  • a biosimilar insulin glargine is being marketed under the Abasagiar® or Basaglar® brand by ELI LILLY.
  • compositions according to the invention comprise from 40 to 500 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is from 5.8 to 8.5.
  • compositions according to the invention comprise 40 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5.
  • compositions according to the invention comprise 100 U / ml (ie approximately 3.6 mg / ml) of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5.
  • compositions according to the invention comprise 150 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5.
  • compositions according to the invention comprise 200 U / m L of basalized insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5.
  • compositions according to the invention comprise 225 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5.
  • compositions according to the invention comprise 250 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5.
  • compositions according to the invention comprise 300 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5.
  • compositions according to the invention comprise 400 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5.
  • compositions according to the invention comprise 500 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5.
  • the mass ratio between the basal insulin, whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, and the co-polyamino acid, or co-polyamino acid / basal insulin is 0.2 to 8.
  • the mass ratio is from 0.2 to 6.
  • the mass ratio is from 0.2 to 5. In one embodiment, the mass ratio is from 0.2 to 4.
  • the mass ratio is from 0.2 to 3.
  • the mass ratio is from 0.2 to 2.
  • the mass ratio is 0.2 to 1
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 60 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 40 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 20 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 10 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 5 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 2.5 mg / ml.
  • compositions according to the invention also comprise a mealtime insulin.
  • Prandial insulins are soluble at pH 7.
  • Prandial insulin is a so-called fast or "regular" insulin.
  • fast prandial insulins are insulins which must meet the needs caused by the ingestion of proteins and carbohydrates during a meal, they must act in less than 30 minutes.
  • the so-called "regular” meal insulin is human insulin.
  • the prandial insulin is a recombinant human insulin as described in the European Pharmacopoeia and the American Pharmacopoeia.
  • Human insulin is for example marketed under the brands Humulin® (ELI LILLY) and Novolin® (NOVO NORDISK).
  • the so-called fast acting mellitus insulins are insulins which are obtained by recombination and whose primary structure has been modified to reduce their action time.
  • the so-called fast acting mellitus insulins are chosen from the group comprising insulin lispro (Humalog *), insulin glulisine (Apidra®) and insulin aspart ( NovoLog®).
  • the mealtime insulin is insulin lispro.
  • the mealtime insulin is insulin glulisine.
  • the mealtime insulin is insulin aspart.
  • compositions according to the invention comprise a total of 60 to 800 U / ml of insulin with a combination of prandial insulin and basal insulin whose isoelectric point is 5, 8 to 8.5.
  • compositions according to the invention comprise a total of 100 to 500 U / ml of insulin with a combination of prandial insulin and basal insulin whose isoelectric point is 5.8. at 8.5.
  • compositions according to the invention comprise a total of 800 U / ml of insulin with a combination of prandial insulin and basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8. 5.
  • compositions according to the invention comprise a total of 700 U / mL of insulin with a combination of prandial insulin and basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8, 5.
  • compositions according to the invention comprise a total of 600 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin whose isoelectric point is from 5.8 to 8, 5.
  • compositions according to the invention comprise a total of 500 U / ml of insulin with a combination of prandial insulin and basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8. 5.
  • compositions according to the invention comprise a total of 400 U / mL of insulin with a combination of prandial insulin and basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8, 5.
  • compositions according to the invention comprise a total of 300 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin whose isoelectric point is from 5.8 to 8, 5.
  • compositions according to the invention comprise a total of 266 U / ml of insulin with a combination of prandial insulin and basal insulin whose isoelectric point is from 5.8 to 8. 5.
  • the compositions according to the invention comprise a total of 200 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin with an isoelectric point of 5, 8 to 8.5. In one embodiment, the compositions according to the invention comprise a total of 100 U / ml of insulin with a combination of prandial insulin and basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8, 5. [000299]
  • the proportions between the basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 to 8.5 and the prandial insulin are for example in the percentage of 25/75, 30/70, 40/60, 50/50. , 60/40, 63/37, 70/30, 75/25, 80/20, 83/17, 90/10 for formulations as described above comprising from 60 to 800 U / mL. However any other proportion can be realized.
  • compositions according to the invention further comprise a gastrointestinal hormone.
  • gastrointestinal hormones the hormones selected from the group consisting of GLP-1 RA (glucagon like peptide-1 receptor agonist) and GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), oxyntomodulin (a derivative proglucagon), YY peptide, amylin, cholecystokinin, pancreatic polypeptide (PP), ghrelin and enterostatin, their analogs or derivatives and / or their pharmaceutically acceptable salts.
  • GLP-1 RA glucagon like peptide-1 receptor agonist
  • GIP Glucose-dependent insulinotropic peptide
  • oxyntomodulin a derivative proglucagon
  • YY peptide amylin
  • cholecystokinin pancreatic polypeptide
  • enterostatin their analogs or derivatives and / or their pharmaceutically acceptable salts.
  • the gastrointestinal hormones are analogues or derivatives of GLP-1 RA selected from the group consisting of exenatide or Byetta® (ASTRA-ZENECA), liraglutide or Victoza® (NOVO NORDISK). ), lixisenatide or Lyxumia® (SANOFI), albiglutide or Tanzeu m® (GSK) or dulaglutide or Trulicity® (ELI LILLY & CO), their analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • gastrointestinal hormone is pramlintide or Symlin 3 ⁇ 4 (AstraZeneca).
  • the gastrointestinal hormone is exenatide or Byetta®, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the gastrointestinal hormone is liraglutide or Victoza®, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the gastrointestinal hormone is lixisenatide or Lyxumia "*, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the gastrointestinal hormone is albiglutide or Tanzeum '' ', its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the gastrointestinal hormone is dulaglutide or Trulicity®, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the gastrointestinal hormone is pramlintide or Symlin®, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • analogue is meant when used with reference to a peptide or a protein, a peptide or a protein, in which one or more constituent amino acid residues have been substituted by other residues of amino acid and / or wherein one or more constituent amino acid residues have been deleted and / or wherein one or more constituent amino acid residues have been added.
  • the percentage of homology allowed for the present definition of an analogue is 50%.
  • derivative when used with reference to a peptide or a protein, a peptide or a protein or a chemically modified analogue with a substituent that is not present in the peptide or protein or the reference analogue, i.e., a peptide or protein that has been modified by creation of covalent bonds, to introduce substituents.
  • the substituent is selected from the group consisting of fatty chains.
  • the concentration of gastrointestinal hormone is in a range of 0.01 to 100 mg / mL.
  • the concentration of exenatide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is in a range of 0.04 to 0.5 mg / mL.
  • the concentration of liraglutide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is in a range of 1 to 10 mg / mL.
  • the concentration of lixisenatide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is in a range of 0.01 to 1 mg / mL.
  • the concentration of albiglutide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is from 5 to 100 mg / ml.
  • the concentration of dulaglutide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is from 0.1 to 10 mg / mL.
  • the concentration of pramlintide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is from 0.1 to 5 mg / ml.
  • compositions according to the invention are produced by mixing commercial solutions of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and commercial solutions of GLP-1 RA. of analog or derivative of GLP-1 RA in volume ratios ranging from 10/90 to 90/10.
  • compositions according to the invention are made from basal insulin whose isoelectric point is comprised of from 5.8 to 8.5 in the form of a powder.
  • compositions according to the invention are produced by mixing concentrated solutions of basal insulin whose isoelectric point is comprised between 5.8 and 8.5 and prandial insulin prepared from said insulins. in the form of a powder.
  • the basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 in the form of a powder is insulin glargine biosimilar (Gan & Lee Pharmaceutical).
  • the prandial insulin in the form of a powder is insulin lispro (Gan & Lee Pharmaceutical).
  • the composition according to the invention comprises a daily dose of basal insulin and a daily dose of gastrointestinal hormone.
  • compositions according to the invention comprise from 40 U / mL to 500 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is from 5.8 to 8.5 and, from 0.05 to at 0.5 mg / mL exenatide.
  • compositions according to the invention comprise from 40 U / mL to 500 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is from 5.8 to 8.5 and from 1 to 10 mg / mL liraglutide.
  • compositions according to the invention comprise from 40 U / mL to 500 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is from 5.8 to 8.5 and from 0.01 at 1 mg / mL lixisenatide.
  • compositions according to the invention comprise from 40 U / mL to 500 U / m L of basal insulin whose isoelectric point is from 5.8 to 8.5 and from 5 to 100 mg / mL of albiglutide.
  • compositions according to the invention comprise from 40 U / mL to 500 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is from 5.8 to 8.5 and from 0.1 to at 10 mg / mL dulaglutide.
  • compositions according to the invention comprise 500 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and 0.04 to 0.5 mg / ml. mL of exenatide. [000332] In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 500 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 to 8.5 and from 1 to 10 mg / ml of liragl utide.
  • compositions according to the invention comprise 500 U / m L of insulin with an isoelectric point ranging from 5.8 to 8.5 and from 0.01 to 1 mg / ml of lixisenatide.
  • compositions according to the invention comprise 500 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 to 8.5 and from 5 to 100 mg / ml of albiglutide.
  • compositions according to the invention comprise 500 U / m L of basal insulin whose isoelectric point is from 5.8 to 8.5 and from 0.1 to 10 mg / ml of dulaglutide. .
  • compositions according to the invention comprise 400 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 to 8.5 and 0.04 to 0.5 mg / mL of exenatide.
  • compositions according to the invention comprise 400 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 to 8.5 and from 1 to 10 mg / ml of liraglutide.
  • compositions according to the invention comprise 400 U / m L of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 to 8.5 and 0.01 to 1 mg / ml of lixisenatide.
  • compositions according to the invention comprise 400 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 to 8.5 and from 5 to 100 mg / ml of albiglutide.
  • compositions according to the invention comprise 400 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 to 8.5 and 0.1 to 10 mg / ml of dulaglutide.
  • compositions according to the invention comprise 300 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and 0.04 to 0.5 mg / ml. exenatide.
  • compositions according to the invention comprise 300 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 to 8.5 and from 1 to 10 mg / ml of liraglutide.
  • compositions according to the invention comprise 300 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and 0.01 to 1 mg / mL of lixisenatide. In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 300 U / m L of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 to 8.5 and from 5 to 100 mg / ml of albiglutide.
  • compositions according to the invention comprise 300 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 to 8.5 and 0.1 to 10 mg / ml of dulaglutide. .
  • compositions according to the invention comprise 225 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 to 8.5 and 0.04 to 0.5 mg / mL of exenatide.
  • compositions according to the invention comprise 225 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 to 8.5 and from 1 to 10 mg / ml of liraglutide.
  • compositions according to the invention comprise 225 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 to 8.5 and 0.01 to 1 mg / ml of lixisenatide.
  • compositions according to the invention comprise 225 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 to 8.5 and from 5 to 100 mg / ml of albiglutide.
  • compositions according to the invention comprise 225 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 to 8.5 and 0.1 to 10 mg / ml of dulaglutide.
  • compositions according to the invention comprise 200 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 to 8.5 and 0.04 to 0.5 mg / mL of exenatide.
  • compositions according to the invention comprise 200 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 to 8.5 and from 1 to 10 mg / mL of liraglutide.
  • compositions according to the invention comprise 200 U / m L of basal insulin, of which: Isoelectric point ranges from 5.8 to 8.5 and from 0.01 to 1 mg / mL of lixisenatide.
  • compositions according to the invention comprise 200 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 to 8.5 and from 5 to 100 mg / ml of albiglutide.
  • compositions according to the invention comprise 200 U / ml of basal insulin, of which: isoelectric point is from 5.8 to 8.5 and from 0.1 to 10 mg / mL of dulaglutide. In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 100 U / ml (ie approximately 3.6 mg / ml) of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 to 8.5 and, from 0.04 to 0.5 mg / m L of exenatide.
  • compositions according to the invention comprise 100 U / ml (ie approximately 3.6 mg / ml) of basal nonsulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5. from 1 to 10 mg / mL of liraglutide.
  • compositions according to the invention comprise 100 U / ml (ie approximately 3.6 mg / ml) of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 0.01 to 1 mg / mL of lixisenatide.
  • compositions according to the invention comprise 100 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 to 8.5 and from 5 to 100 mg / ml of albiglutide. .
  • compositions according to the invention comprise 100 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 to 8.5 and 0.1 to 10 mg / ml of Dulaglutide.
  • compositions according to the invention comprise 40 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 to 8.5 and 0.04 to 0.5 mg. / mL of exenatide.
  • compositions according to the invention comprise 40 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is from 5.8 to 8.5 and from 1 to 10 mg / ml of liraglutide.
  • compositions according to the invention comprise 40 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is comprised of 5.8 to 8.5 and 0.01 to 1 mg / ml. of lixisenatide.
  • compositions according to the invention comprise 40 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 to 8.5 and from 5 to 100 mg / ml of albiglutide. .
  • compositions according to the invention comprise 40 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 to 8.5 and from 0.1 to 10 mg / ml of Dulaglutide.
  • compositions according to the invention also comprise zinc salts with a concentration ranging from 0 to 5000 ⁇ .
  • compositions according to the invention also comprise zinc salts at a concentration of from 0 to 4000 ⁇ .
  • compositions according to the invention also comprise zinc salts at a concentration of from 0 to 3000 ⁇ l.
  • compositions according to the invention also comprise zinc salts at a concentration of from 0 to 2000 ⁇ l. [000370] In one embodiment, the compositions according to the invention also comprise zinc salts at a concentration of from 0 to 1000 ⁇ .
  • compositions according to the invention also comprise zinc salts at a concentration of 50 to 600 ⁇ .
  • compositions according to the invention also comprise zinc salts at a concentration of between 100 and 500 ⁇ .
  • compositions according to the invention also comprise zinc salts with a concentration ranging from 200 to 500 ⁇ .
  • compositions according to the invention further comprise buffers.
  • compositions according to the invention comprise buffers at concentrations of from 0 to 100 mM.
  • compositions according to the invention comprise buffers at concentrations of between 15 and 50 mM.
  • compositions according to the invention comprise a buffer selected from the group consisting of a phosphate buffer, the
  • Tris trishydroxymethylaminomethane
  • sodium citrate sodium citrate
  • the buffer is sodium phosphate.
  • the buffer is Tris (trishydroxymethylaminomethane).
  • the buffer is sodium citrate.
  • compositions according to the invention further comprise preservatives.
  • the preservatives are selected from the group consisting of m-cresol and phenol, alone or in admixture.
  • the concentration of the preservatives is from 10 to 50 mM.
  • the concentration of the preservatives is from 10 to 40 mM.
  • compositions according to the invention further comprise a surfactant.
  • the surfactant is selected from the group consisting of propylene glycol and polysorbate.
  • compositions according to the invention may further comprise additives such as tonicity agents.
  • the tonicity agents are selected from the group consisting of glycerin, sodium chloride, mannitol and glycine.
  • the compositions according to the invention may further comprise all excipients compatible with pharmacopoeia and compatible with insulins used at the concentrations of use.
  • the invention also relates to a pharmaceutical formulation according to the invention, characterized in that it is obtained by drying and / or lyophilization.
  • the modes of administration envisaged are intravenous, subcutaneous, intradermal or intramuscular.
  • transdermal, oral, nasal, vaginal, ocular, oral, and pulmonary routes of administration are also contemplated.
  • the invention also relates to single-dose formulations with a pH of from 6.0 to 8.0 comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5.
  • the invention also relates to single-dose formulations having a pH of from 6.0 to 8.0 comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and a mealtime insulin.
  • the invention also relates to formulations having a pH value of 6.0 to 8.0 including a basal insulin whose isoelectric point is from 5.8 to 8.5 and a gastrointestinal hormone, as defined. previously.
  • the invention also relates to single-dose formulations having a pH of from 6.0 to 8.0, comprising a basal immunoglobulin whose isoelectric point is from 5.8 to 8.5, a mealtime insulin and a gastrointestinal hormone. as defined previously.
  • the invention also relates to single-dose formulations with a pH ranging from 6.6 to 7.8, comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5.
  • the invention also relates to single-dose formulations with a pH of between 6.6 and 7.8 comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and a mealtime insulin.
  • the invention also relates to single-dose formulations with a pH ranging from 6.6 to 7.8, comprising a basal insulin whose isoelectric point is from 5.8 to 8.5 and a gastrointestinal hormone, as defined above. .
  • the invention also relates to single-dose formulations with a pH ranging from 6.6 to 7.8, comprising a basal insulin whose isoelectric point is from 5.8 to 8.5, a mealtime insulin and a gastrointestinal hormone, such as than previously defined.
  • the invention also relates to single-dose formulations with a pH of between 6.6 and 7.6, comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5.
  • the invention also relates to single-dose formulations with a pH of between 6.6 and 7.6, comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and a mealtime insulin.
  • the invention also relates to single-dose formulations with a pH ranging from 6.6 to 7.6, comprising a basal insulin whose isoelectric point is from 5.8 to 8.5 and a gastrointestinal hormone, as defined above.
  • the invention also relates to single-dose formulations with a pH ranging from 6.6 to 7.6, comprising a basal immunoglobulin whose isoelectric point is from 5.8 to 8.5, a prandial insulin and a gastrointestinal hormone. as defined above.
  • the single-dose formulations further comprise a co-polyamino acid as defined above.
  • the formulations are in the form of an injectable solution.
  • the basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 is insulin glargine.
  • the mealtime insulin is human insulin.
  • insulin is a recombinant human insulin as described in the European Pharmacopoeia and the American Pharmacopoeia.
  • the prandial insulin is chosen from the group comprising insulin lispro (Humalog®), insulin glulisine (Apidra®) and insulin aspart.
  • the prandial insulin is insulin lispro.
  • the prandial insulin is insulin glulisine.
  • the mealtime insulin is insulin aspart.
  • the GLP-1 RA, analogue or derivative of GLP-1 RA is selected from the group comprising exenatide (Byetta®), liraglutide (Victoza®), lixisenatide (Lyxumia®), albiglutide (Tanzeum *), dulaglutide (Trulicity®) or one of their derivatives.
  • the gastrointestinal hormone is exenatide.
  • the gastrointestinal hormone is liraglutide.
  • the gastrointestinal hormone is lixisenatide.
  • the gastrointestinal hormone is albiglutide. [000419] In one embodiment, the gastrointestinal hormone is dulaglutide.
  • the solubilization at pH of 6.0 to 8.0 of the basal insulins whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 by the co-polyamino acids carrying carboxylate charges and at least one radical hydrophobic according to the invention can be observed and controlled in such a way, with the naked eye, through a change in the appearance of the solution.
  • solubilization at pH ranging from 6.6 to 7.8 of basal insulins whose isoelectric point is from 5.8 to 8.5, by co-polyamino acids carrying carboxylate charges and at least one radical hydrophobic according to the invention can be observed and controlled in a simple manner, with the naked eye, through a change in the appearance of the solution.
  • the Applicant has been able to verify that a basal insuli whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, solubilized at pH between 6.0 and 8.0. in the presence of a co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical according to the invention retains its slow insulin action either alone or in combination with a mealtime insulin or a gastrointestinal hormone.
  • the Applicant has also been able to verify that a prandial insulin mixed at a pH of between 6.0 and 8.0 in the presence of a co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical according to the invention. and a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, retains its rapid insulin action.
  • the preparation of a composition according to the invention has the advantage of being possible by simple mixing of an aqueous solution of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, and a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical according to the invention, in aqueous solution or in freeze-dried form. If necessary, the pH of the preparation is adjusted to pH between 6 and 8.
  • the preparation of a composition according to the invention has the advantage of being able to be carried out by simple mixing of an aqueous base line with an isoelectric point ranging from 5.8 to 8.5. a solution of prandial insulin, and a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical according to the invention, in aqueous solution or in lyophilized form. If necessary, the pH of the preparation is adjusted to pH between 6 and 8.
  • the preparation of a composition according to the invention has the advantage of being possible by simple mixing of an aqueous solution of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5. a solution of GLP-1 RA, an analogue or a derivative of GLP-1 RA, and a co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical according to the invention, in aqueous solution or in freeze-dried form. If necessary, the pH of the preparation is adjusted to pH between 6 and 8.
  • the preparation of a composition according to the invention has the advantage of being possible by simple mixing of an aqueous solution of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, a solution of prandial insulin, a solution of GLP-1 RA or an analogue or derivative of GLP-1 RA and a co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical according to invention, in aqueous solution or in freeze-dried form. If necessary, the pH of the preparation is adjusted to pH between 6 and 8.
  • the mixture of basal insulin and co-polyamino acid is concentrated by ultrafiltration before mixing with the prandial insulin in aqueous solution or in freeze-dried form.
  • composition of the mixture is adjusted to excipients such as glycerin, m-cresol, zinc chloride, and polysorbate (Tween®) by adding concentrated solutions of these excipients in the mixture.
  • pH of the preparation is adjusted to pH between 6 and 8.
  • insulin lispro Halog® - example C1
  • insulin glargine Liantus® - example C4
  • composition CB3-1 266 U / ml, 0.67 U / kg
  • reaction medium is washed 4 times with an aqueous solution of 0.2 M NaHCO 3, dried over Na 2 SCu, filtered and concentrated in vacuo to give a yellowish solid.
  • the product is extracted with ethyl acetate (300 mL), the organic phase is washed with an aqueous solution of 1N HCl (300 mL), a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (300 mL), an aqueous solution saturated with NaCl (500 mL), dried over Na 2 0O 4 and concentrated under reduced pressure.
  • a pale yellow oil of molecule 7 is obtained after three successive purifications by flash chromatography (eluent: DCM / MeOH, AcOEt / 3% MeOH in DCM, DCM / MeOH).
  • Table 2 list and structures of co-polyamino acids grafted with hydrophobic molecules Hy.
  • EXAMPLE B1 Co-polyamino acid B1-poly-L-glutamate modified at one of its ends by molecule A2 and having a number-average molar mass (Mn) of 3650 g / mol
  • DIPEA N-diisopropylethylamine
  • ⁇ -benzyl-L-glutamate N-caboxanhydride (29.3 g, 111 mmol) was solubilized in anhydrous DMF (116 mL). The mixture is stirred under argon until complete solubilization, cooled to 4 ° C, and then molecule 6 (4.50 g, 5 mmol) dissolved in chloroform (15 mL) is introduced rapidly. The mixture is stirred at 4 ° C and room temperature for 17 h, and heated at 65 ° C for 2 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to a two-fold reduction in the volume of solvent, and then poured dropwise into diisopropyl ether (820 mL) with stirring.
  • the white precipitate is recovered by filtration, triturated with diisopropyl ether until a white powder is obtained and then dried under vacuum at 30 ° C to obtain a white solid.
  • the solid (24.50 g) is diluted in TFA (95 ml), and a solution of 33% HBr in acetic acid (67 ml, 385 mmol) is then added dropwise and at 0.degree. ° C.
  • the solution is agitated for 2.5 at room temperature and then poured dropwise on a mixture of 1: 1 (v / v) diisopropyl ether / water and with stirring (1.2 L). After stirring for 2 h, the heterogeneous mixture is allowed to stand overnight.
  • the white precipitate is recovered by filtration, then washed twice with diisopropyl ether (100 ml) and twice with water (100 ml).
  • the solid obtained is solubilized in water (600 ml) by adjusting the pH to 7.2 by addition of a 1N aqueous sodium hydroxide solution. After solubilization, the theoretical concentration is adjusted to 20 g / liter by addition. of water to obtain a final volume of 900 mL.
  • the mixture is filtered through a 0.45 ⁇ m filter and is then purified by ultrafiltration against a 0.9% NaCl solution, a 0.1 N aqueous sodium hydroxide solution, a 0.9% NaCl solution and a phosphate buffer solution.
  • the co-polyamino acid solution is then concentrated to about 25 g / L theoretical, the pH is adjusted to 7.2 and the solution is filtered on 0.2 ⁇ m. The solution is then filtered through a 0.45 ⁇ m filter and purified by ultrafiltration against a 0.9% NaCl solution, and then water until the conductimetry of the permeate is less than 50 ⁇ S / cm. The co-polyamino acid solution is then concentrated to about 25 g / L theoretical, filtered through 0.2 ⁇ m and stored at 2-8 ° C.
  • Example B2 co-polyamino acid B2: sodium poly-L-glutamate capped at one of its ends with an acetyl group and modified with the molecule A2 and having a number-average molar mass (Mn) of 3320 g / mol
  • Co-polyamino acid B2-1 poly-L-glutamic acid of number-average molar mass (Mn) relative to 3480 g / mol and DP 22 resulting from the polymerization of ⁇ -benzyl-L-glutamate / ⁇ -carboxyanhydride initiated by the hexylamine and capped at one of its ends by an acetyl group.
  • Mn number-average molar mass
  • the solid obtained is then solubilized in water (1, 4 L) by adjusting the pH to 7.5 by adding an aqueous solution of 1N sodium hydroxide. After solubilization, the solution is diluted by adding water to obtain a final volume of 2.1 L. The solution is filtered through a 0.45 ⁇ m filter and then purified by ultra filtration against a solution of NaCl 0.9%, followed by the water until the conductivity of the permeate is less than 50 pS / cm. The aqueous solution is then acidified by adding a 37% hydrochloric acid solution with stirring until a pH of 2 is reached.
  • the co-polyamino acid B2-1 of number-average molar mass (Mn) 3480 g / mol (5.0 g) is solubilized in DMF (60 ml) at 40 ° C. and then maintained at this temperature.
  • the hydrochloride salt of molecule A2 (881 mg, 1.11 mmol) is suspended in DMF (5.5 mL) and triethylamine (0.1 g, 1.11 mmol) is added then the mixture is stirred until complete dissolution.
  • the reaction medium is filtered through a 0.2 mm woven filter, poured dropwise over 625 ml of water containing 15% by weight NaCl and HCl (pH 2) with stirring and at 10 ° C., then the The suspension is allowed to stand overnight at room temperature.
  • the precipitate is collected by filtration, solubilized in 300 mL of water by slow addition of a 1N aqueous NaOH solution until pH 7 with stirring, and then the solution is filtered through a 0.45 m filter.
  • the clear solution obtained is purified by ultrafiltration against a 0.9% NaCl solution, a carbonate buffer solution, a 0.9% NaCl solution, a phosphate buffer solution, a 0.9% NaCl solution and then water until the conductimetry of the permeate is less than 50 S / cm.
  • the solution is filtered through a 0.2 ⁇ m filter and stored at 2-8 ° C.
  • Co-polyamide noacide B3-1 poly-L-glutamic acid of number-average molar mass (Mn) relative to 3390 g / mol and DP 22 resulting from the polymerization of ⁇ -benzyl-L-glutamate / ⁇ -carboxyanhydride initiated by hexylamine.
  • Glu (OBzl) -NCA ⁇ -benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride
  • DMF 450 mL
  • the mixture is then stirred until complete dissolution, cooled to 4 ° C, and then hexylamine (3.94 g, 34.53 mmol) is introduced quickly.
  • the mixture is stirred at 4 ° C. and room temperature for 3 days and then heated at 80 ° C. for 2 hours.
  • the solution is slowly poured into diisopropyl ether (6 L) with stirring. After stirring for 1 h, the precipitate is recovered by filtration, washed twice with diisopropyl ether (900 mL) and then dried under reduced pressure.
  • the solid obtained is then solubilized in water (1.5 L) by adjusting the pH to 7.2 by adding an aqueous solution of 1N sodium hydroxide. After solubilization, the solution is diluted by addition of water to obtain a final volume of 2.4 L. The solution is filtered on a 0.45 ⁇ m filter and then purified by ultrafiltration against a 0.9% NaCl solution, and then water until the conductimetry of the permeate is less than 50 S / cm. The aqueous solution is then acidified by adding 37% hydrochloric acid solution with stirring until a pH of 2 is reached. After 18 hours, the precipitate obtained is filtered off, washed with water (350 ml) and then dried. under vacuum at 30 ° C to give a poly-L-glutamic acid of molar mass average number (M n) 3390 g / mol relative to a standard of polyoxyethylene (PEG), and average degree of polymerization 22.
  • M n molar mass average number
  • Example B4 B-modified poly-polyamino acid B4-poly-L-glutamate modified by the molecule A4 and having a number average molecular weight (Mn) of 3250 g / mol
  • ⁇ -benzyl-L-glutamate / ⁇ -carboxyanhydride 25 g, 95 mmol is solubilized in anhydrous DMF (50 mL).
  • the mixture is stirred under argon until complete solubilization, cooled to 4 ° C, then the molecule A4 (3.22 g, 4.32 mmol) dissolved in DMF (10 mL) is introduced rapidly.
  • the mixture is stirred at 4 ° C and room temperature for 2 days, heated at 65 ° C for 2 h, then cooled to room temperature before being poured dropwise into diisopropyl ether (850 mL) with stirring.
  • the precipitate is recovered by filtration, triturated with diisopropyl ether until a powder is obtained and then dried under vacuum at 30 ° C.
  • the solid (22 g) is diluted in TFA (89 mL), and a solution of 33% HBr in acetic acid (62 mL, 354 mmol) is then added dropwise and at 0 °. C.
  • the solution is stirred for 3.5 h at room temperature and then poured dropwise on a mixture of 1: 1 (v / v) diisopropyl ether / water and stirring (1.8 L). After stirring for 2 h, the heterogeneous mixture is allowed to stand overnight.
  • the white precipitate is recovered by filtration and then washed twice with diisopropyl ether (90 ml) and twice with water (90 ml).
  • the solid obtained is solubilized in water (540 mL) by adjusting the pH to 7.2 by adding of a 1N aqueous sodium hydroxide solution.
  • the theoretical concentration is adjusted to 20 g / L theoretical by adding water to obtain a final volume of 810 ml.
  • the mixture is filtered through a 0.45 ⁇ filter and is then purified by ultrafiltration with 0.9% NaCl solution and then with water until the conductivity of the permeate is less than 50 ⁇ S / cm.
  • the co-polyamino acid solution is then concentrated to about 25 g / L theoretical and filtered through 0.2 ⁇ m and stored at 2-8 ° C.
  • Example C1 Rapid Analgesic Insulin Solution (Humalog®) at 100 U / mL
  • This solution is a commercial solution of insulin lispro marketed by the company ELI LILLY under the name Humalog®.
  • This product is a fast analog insulin.
  • Excipients in Humalog TM are meta-cresol (3, 15 mg / mL), glycerol (16 mg / mL), disodium phosphate (1.88 mg / mL), zinc oxide (for 0.0197 mg zinc ion / ml), sodium hydroxide and hydrochloric acid for pH adjustment (pH 7-7.8) and water.
  • Example C2 Rapid Analogous Insulin Solution (NovoLog®) at 100 U / mL
  • This solution is a commercial insulin aspart solution marketed by NOVO NORDISK under the name NovoLog® in the United States of America and Novorapid® in Europe.
  • This product is a fast analog insulin.
  • the Novolog® excipients are glycerin (16 mg), phenol (1.50 mg / mL), meta-cresol (1.72 mg / mL, zinc (19.6 ⁇ g / mL), phosphate of disodium dihydrate (1.25 mg / mL), sodium chloride (0.5 mg / mL), sodium hydroxide and hydrochloric acid for pH adjustment (pH 7.2-7, 6) and water.
  • Example C3 Rapid Analgesic Insulin Solution (Apidra TM) at 100 U / mL
  • This solution is a commercial solution of insulin glargine marketed by SANOFI under the name Lantus®
  • Lantus® This product is a slow analog insulin
  • the excipients in Lantus® are zinc chloride (30 ⁇ g / mL), meta-cresol (2.7 mg / mL), glycerol (85%) (20 mg / mL), sodium hydroxide and hydrochloric acid for pH (pH 4) and water.
  • Example C5 Human Insulin Solution (ActRapid®) at 100 IU / mL
  • This solution is a commercial human insulin solution from ELI LILLY sold under the name of Umulineb *. This product is a human insulin.
  • Umuline Rapide® excipients are glycerol, meta-cresol, sodium hydroxide and hydrochloric acid for pH adjustment (pH 7.0-7.8) and water.
  • Example C7 Solution of GLP-1 RA dulaglutide (Tmlicity®) at 3 mg / mL
  • Tmlicity® This solution is a solution of dulaglutide marketed by the company ELI LILLY under the name of Trulicity *.
  • Excipients in Tmlicity® are anhydrous citric acid (0.14 mg / mL), mannitol (46.4 mg / mL), polysorbate 80 (0.20 mg / mL), trisodium citrate dihydrate (2, 74 mg / m L) and water.
  • Example C8 Solution of GLP-1 RA Exenatide (Byetta®) at 0.25 mg / mL
  • compositions comprising insulin glargine
  • Preparation method CA1 Preparation of a diluted composition co-polyamino acid / insulin glargine 50 U / mL at pH 7, 1, using a method using insulin glargine in liquid form (in solution) and a co-polyamino acid in liquid form (in solution).
  • a Vmsuime glargine volume of a commercial insulin glargine solution marketed under the name of Lantus® at a concentration of 100 U / ml is added to a volume of Vmere co-poiyamin ⁇ cide excipients.
  • the pH is adjusted to pH 7.1 by adding concentrated IMaOH and the solution is placed in a static oven in an oven at 40 ° C for 2 hours until complete solubilization. This visually clear solution is placed at
  • Preparation process CA2 Preparation of a co-polyamino acid / insulin glargine composition concentrated at pH 7.1 by means of a co-polyamino acid, according to a method of concentration of a diluted composition.
  • RP-HPLC reverse phase chromatography
  • the concentration of insulin glargine in the composition is then adjusted to the desired value by dilution in a solution of excipients m-cresol / glycerin so as to obtain a final m-cresol concentration of 35 mM and an osmolarity of 300 mOsm / kg. .
  • the pH is measured and adjusted to pH 7.1 by addition of NaOH and concentrated HCl.
  • co-polyamino acid / insulin glargine compositions have been prepared, for example, with insulin glargine concentrations of 200 U / mL and 400 U / mL.
  • Example CA3 Preparation of 200 U / mL co-polyamino acid / insulin glargine compositions at pH 7,1.
  • Table 3 Insulin glargine composition (200 U / mL) in the presence of co-polyamino acid.
  • Compositions comprising insulin glargine and insulin lispro Preparation method CB1: Preparation of a diluted composition co-polyamino acid / insulin glargine 43 (U / mL) / insulin lispro 13.5 (U / mL)
  • Preparation process CB2 Preparation of a co-polyamino acid / insulin glargine / lispro insulin concentrate composition at pH 7.1
  • a composition co-polyamino acid / insulin glargine 43 (U / mL) / insulin lispro 13.5 (U / mL) described in Example CB1 is concentrated by ultra filtration on a membrane 3 kDa regenerated cellulose (Amicon® Ultra-15 marketed by the company ILLIPORE). At the end of this ultrafiltration step, the retentate is clear and the concentration of insulin glargine in the composition is determined by reverse phase chromatography (RP-HPLC).
  • RP-HPLC reverse phase chromatography
  • the concentrations of insulin glargine and insulin lispro in the composition are then adjusted to the desired value by dilution in a m-cresol / glycerin excipient solution so as to obtain a final m-cresol concentration of 35 mM and an osmolarity of 300 mOsm / kg.
  • Co- ⁇ -amino acid diluted C 8 -polyamino acid (mg / mL) ⁇ Cinsulcrar glargine (U / mL) / 50 (U / mL).
  • Example CB3 Preparation of compositions co-polyamino acid / insulin glargine 200 U / mL / insulin lispro 66 U / mL at pH 7, 1
  • These compositions are presented in Table 4.
  • Table 4 Composition of insulin glargine (200U / mL) and insulin lispro (66U / mL) in the presence of co-polyamino acid.
  • compositions according to the invention Demonstration of the physical stability of the compositions according to the invention by the study of compositions co-polyamino acid / insulin glargine 200 U / mL and co-polyamino acid compositions / insulin glargine 200 U / mL / lispro 66 U / mL.
  • Example Dl Accelerated stability at 25 ° C in dynamics.
  • 3 ml vials filled with 1 ml of co-polyamino acid / insulin glargine or co-polyamino acid / insulin glargine / insulin lispro composition are placed vertically on an orbital shaker.
  • the stirrer is placed in an oven at 25 ° C and the vials are agitated at 250 rpm.
  • Vials are visually inspected daily / weekly to detect the appearance of visible particles or turbidity. This inspection is carried out according to the recommendations of the European Pharmacopoeia (EP 2.9.20): the vials are subjected to a lighting of at least 2000 Lux and are observed facing a white background and a black background.
  • the number of days of stability corresponds to the time from which at least 2 vials have visible particles or are turbid.
  • Table 6 results of the stability of the compositions co-polyamino acid / insulin glargine (200 U / mL) at 25 ° C in dynamics (with stirring at 250 rpm).
  • Example CA4 Precipitation of Glamarine Insulin in Co-Polyamino Acid / Insulin Glargine Compositions at 200 U / mL
  • Example CA3 1 ml of solution of co-polyamino acid / insulin glargi not prepared in Example CA3 is added in 2 ml of a solution of PBS containing 20 mg / ml of BSA (bovine serum albumin).
  • PBS / BSA mixture simulates the composition of the subcutaneous medium. A precipitate appears.
  • Table 7 Co-polyamino acid / insulin glargine compositions (200 U / mL); solubilization / precipitation of insulin glargine.
  • Example CB4 Precipitation of insulin glargine in the compositions co-polyamino acid / insulin glargine / insulin lispro at 200/66 U / mL
  • Table 8 Co-polyamino acid / insulin glargine (200 U / mL) / insulin lispro (66 U / mL) compositions; solubilization and precipitation of insulin glargine.
  • Exempt D3 Preparation of a diluted composition co-polyamino acid / insulin glargine 65 U / mL at pH 7.1. To a mother solution of co-polyamino acid at pH 7 are added concentrated solutions of m-cresol and glycerin so as to obtain a co-polyamino acid solution of concentration Co-polyamino acid / excipients (mg / ml).
  • the amount of excipients added was adjusted so as to obtain a m-cresol concentration of 35 mM and glycerin of 184 mM in the composition co-polyamino acid / insulin glargine 65 U / mL at pH 7.1.
  • a Vinsuime glargine volume of a commercial insulin glargine solution marketed under the name of Lantus® at a concentration of 100 U / ml is added to a volume Vmere co-polyamino acid / excipients of a co-polyamino acid solution at a concentration Cmère co-poiyaminoacide / excipients (mg / mL) so as to obtain a diluted composition co-polyamino acid C ⁇ -polyaminoacide diluted (mg / mL) / insulin glargine 65 U / mL at pH 7, 1.
  • the pH is adjusted to pH 7.1 by adding concentrated NaOH and the solution is placed in a static oven in an oven at 40 ° C for 2 hours until complete solubilization. This visually clear solution is placed at + 4 ° C.
  • Example D4 Precipitation of a 65 U / mL co-polyamino acid / insulin glargine composition at pH 7.1, by varying the albumin concentration
  • a solution of BSA bovine serum albumin, bovine serum albumin
  • BSA bovine serum albumin
  • a pH 7.4 PBS buffer Phosphate Buffer Saline, phosphate buffered saline
  • mL of the composition diluted co-polyamino acid / insulin glargine 65 U / mL pH 7.1 so as to obtain a mixture containing 50 U / mL of insulin glargine, a concentration of CBSA albumin (mg / mL) in PBS buffer.
  • the mixture After adding the BSA solution in the PBS buffer, the mixture is rapidly homogenized by a few back-and-forth pipettes. One hour after mixing, an absorbance measurement at 500 nm is made using a visible UV spectrophotometer JASCO V-530. The absorbance measurement at 500 nm makes it possible to evaluate the turbidity of the mixture resulting from the precipitation of insulin glargine. Turbidity increases as a function of albumin concentration to reach a plateau reflecting the complete precipitation of insulin glargine.
  • the critical albumin concentration allowing quantitative precipitation is defined as the albumin concentration for which the absorbance value at 500 nm reaches 80% of the absorbance measured at the plateau.
  • Example D5 Example of a study of pharmacodynamics in dogs
  • composition CB3-1 composition of co-polyamino acid B1 and insulins
  • hypoglycemic effects of this composition were compared with those of simultaneous but separate injections of insulin glargine (Lantus®) (pH 4) and insulin lispro (Humalog®) in proportions of 75% glargine. / 25% of lispro (dose / dose).
  • the pharmacodynamic results obtained with the simultaneous and separate administrations of insulin lispro (Humalog® - example C1) and insulin glargine (Lantus® ⁇ example C4) in comparison with the composition CB3-1 are presented on the FIG. 1.
  • the hypoglycemic activity of the CB3-1 composition is biphasic.
  • the first rapid phase is defined by a marked decrease in blood glucose for approximately 60 minutes, characteristic of the rapid effect of insulin lispro. This first phase is also visible on the double glargine / lispro injection, indicating that the CB3-1 composition according to the invention does not modify the fast character of insulin lispro.
  • the blood glucose level rises to 3 hours before a slower second phase, characterized by a less pronounced and prolonged hypoglycemic activity until 18-20 hours post-injection.
  • This second basal phase is characteristic of the basal effect of insulin glargine, also visible on the double injection, indicating that this basal effect is well preserved with the CB3-1 composition.

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Abstract

L'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris de 6,0 à 8,0, comprenant au moins : c) une insuline basale dont le point isoélectrique pi est compris de 5,8 à 8,5; d) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxyiates et de radicaux hydrophobes Hy, ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes Hy étant de formule I suivante : (I). Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle comprend de 40 à 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5.

Description

SOLUTION INJECTABLE A PH 7 COMPRENANT AU MOINS UNE INSULINE BASALE DONT LE PI EST COM PRIS DE 5,8 A 8,5 ET UN CO-POLYAMINOACIDE PORTEUR DE CHARGES
CARBOXYLATES ET DE RADICAUX HYDROPHOBES
[0001 ] L'invention concerne les thérapies par injection d'insuline(s) pour traiter le diabète.
[0002] L'invention concerne des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris de 6,0 à 8,0, comprenant au moins une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est compris de 5,8 à 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes.
[0003] L'insulinothérapie, ou thérapie du diabète par injection d'insuline, a connu ces dernières années des progrès remarquables grâce notamment à la mise au point de nouvelles insulines offrant une meilleure correction de la glycémie des patients en comparaison de l'insuline humaine et qui permettent de mieux simuler l'activité physiologique du pancréas.
[0004] Lorsqu'un diabète de type II est diagnostiqué chez un patient, un traitement graduel est mis en place. Le patient prend en premier lieu des antidiabétiques oraux (OAD) comme la Metformine. Lorsque les OAD seuls ne suffisent plus à réguler le niveau de glucose dans le sang, un changement dans le traitement doit être fait et, en fonction des spécificités des patients, différentes associations de traitements peuvent être mises en place. Le patient peut par exemple avoir un traitement à base d'une insuline basale de type insuline glargine ou insuline detemir en complément des OAD, puis ensuite en fonction de l'évolution de la pathologie un traitement à base d'insuline basale et d'insuline prandiale.
[0005] Par ailleurs, aujourd'hui, pour assurer la transition des traitements par les OAD, lorsque ceux-ci ne sont plus en mesure de contrôler le niveau de glucose dans le sang, vers un traitement insuline basale/insuline prandiale, l'injection d'analogues de GLP- 1 RA est préconisée.
[0006] Les GLP- 1 RA, pour agonistes du récepteur Glucagon-Like Peptide- 1, sont des peptides i nsulinotropiques ou incrétines, et appartiennent à la famille des hormones gastro-intestinales (ou Gut Hormones) qui stimulent la sécrétion d'insuline lorsque la glycémie est trop élevée, par exemple après un repas.
[0007] Les hormones gastro-intestinales (Gut hormones) sont aussi appelées hormones de satiété. Elles comprennent notamment le GLP- 1 RA (Glucagon like peptide- 1 receptor agonist) et le GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), l'oxyntomoduline (un dérivé du proglucagon), le peptide YY, l 'amyline, la cholecystokinine, le polypeptide pancréatique (PP), la ghreline et l'entérostatine, qui ont des structures peptidiques ou protéiques. Elles stimulent également la sécrétion d'insuline, en réponse au glucose et aux acides gras et sont donc à ce titre des candidats potentiels pour le traitement du diabète.
[0008] Parmi celles-ci, les GLP- 1 RA sont celles qui ont apporté à ce jour les meilleurs résultats dans le développement de médicaments. Elles ont permis à des patients atteints de diabète de type II de perdre du poids tout en ayant un meilleur contrôle de leur glycémie.
[0009] Des analogues ou des dérivés de GLP-1 RA ont ainsi été développés notamment pour améliorer leur stabilité.
[00010] D'autre part, pour couvrir ses besoins journaliers en insuline, un patient diabétique dispose, actuellement, de façon schématisée, de deux types d'insulines ayant des actions complémentaires : les insulines prandiales (ou insulines dites à action rapide) et les insulines basales (ou insulines dites à action lente).
[00011] Les insulines prandiales permettent une prise en cha rge rapide (métabolisation et/ou stockage) du glucose apporté lors des repas et collations. Le patient doit s'injecter une insuline prandiale avant chaque prise alimentaire, soit environ 2 à 3 injections par jour. Les insulines prandiales les plus uti lisées sont : l'insuline humaine recombinante, NovoLog® (insuline aspart de NOVO NORDISK), Humalog® (insuline lispro de ELI LILLY) et Apidra® (insuline glulisine de SAIMOFI) .
[00012] Les insulines basales assurent le maintien de l'homéostasie glycémique du patient, en dehors des périodes de prise alimentaire. Elles agissent essentiellement pour bloquer la production endogène de glucose (glucose hépatique). La dose journalière d'insuline basale correspond généralement à 40-50 % des besoins totaux journaliers en insuline. Selon l'insuline basale utilisée, cette dose est dispensée en 1 ou 2 injections, régulièrement réparties au cours de la journée. Les insulines basales les plus utilisées sont Levemir® (insuline detemir de NOVO NORDISK) et Lan tu s*' (insuline glargine de SANOFI).
[00013] On notera pour être exhaustif que la NPH (insuline NPH pour Neutral Protamine Hagedorn ; Humuline NPH®, Insulatard®) est la plus ancienne insuline basale. Cette formulation est le résultat d'une précipitation de l'insuline humaine (anionique à pH neutre) par une protéine cationique, la protamine. Les microcristaux ainsi formés sont dispersés dans une suspension aqueuse et se dissolvent lentement après injection sous-cutanée. Cette dissolution lente assure une libération prolongée de l'insuline. Cependant cette libération n'assure pas une concentration constante d'insuline au cours du temps. Le profil de libération est en forme de cloche et dure seulement entre 12 et 16 heures. Elle est donc injectée deux fois par jour. Cette insuline basale NPH est bien moins performante que les insulines basales modernes, Levemir® et Lantus®. La NPH est une insuline basale à action intermédiaire.
[00014] Le principe de la NPH a évolué avec l'apparition des insulines analogues rapides pour donner des produits appelés « Premix » offrant à la fois une action rapide et une action intermédiaire. NovoLog Mix® (NOVO NO DISK) et Humalog Mix® (ELI LILLY) sont des formulations comprenant une insuline analogue rapide, Novolog* et Humalog®, complexée partiellement par la protamine. Ces formulations contiennent ainsi des microcristaux d'insuline analogue dont l'action est dite intermédiaire et une partie d'insuline restée soluble dont l'action est rapide. Ces formulations offrent bien l'avantage d'une insuline rapide mais elles ont aussi le défaut de la NPH, c'est à dire une durée d'action limitée entre 12 et 16 heures et une insuline libérée en « cloche ». Cependant, ces produits permettent au patient de s'injecter en une seule fois une insuline basale à action intermédiaire avec une insuline prandiale à action rapide. Or nombreux sont les patients soucieux de réduire leur nombre d'injections.
[00015] Les insulines basales actuellement commercialisées peuvent être classées en fonction de la solution technique qui permet d'obtenir l'action prolongée et à ce jour deux approches sont utilisées.
[00016] La première, celle de l'insuline detemir est la liaison à l'al bumine in vivo. Il s'agit d'un analogue, soluble à pH 7, qui comprend une chaîne latérale d'acide gras (tetradecanoyl) fixée à la position B29 qui , in vivo, permet à cette insuline de s'associer à l'albumine. Son action prolongée est principalement due à cette affinité pour l'albumine après injection sous-cutanée.
[00017] Cependant son profil pharmacocinétique ne permet pas de couvrir une journée, ce qui fait qu'elle est le plus souvent utilisée en deux injections par jour.
[00018] Une autre insuline soluble à pH 7, est l'insuline degludec commercialisée sous le nom de Tresiba®. Elle comprend également une chaîne latérale d'acide gras fixée sur l'insuline (hexadecand ioyl -y-L-Glu).
[00019] La seconde, celle de l'insuline glargine, est la précipitation à pH physiologique. L'insuline glargine est un analogue de l 'insuline humaine obtenu par élongation de la partie C-terminale de la chaîne B de l'insuline humaine par deux résidus arginine, et par substitution du résidu d'asparagine A21, par un résidu de glycine (US 5,656,722). L'addition de deux résidus d'arginine a été pensée pour ajuster le pl (point isoélectrique) d'insuline glargine au pH physiologique, et ainsi rendre cet analogue de l'insuline humaine insoluble en milieu physiologique.
[00020] Aussi, la substitution de ΓΑ21 a été pensée afin de rendre l'insuline glargine stable à pH acide et pouvoir ainsi la formuler sous forme de solution injectable à pH acide. Lors de l'injection sous-cutanée, le passage de l'insuline glargine d'un pH acide (pH 4-4,5) à un pH physiologique (pH neutre) provoque sa précipitation sous la peau. La redissolution lente des micro-particules d'insuline glargine assure une action lente et prolongée.
[00021] L'effet hypoglycémiant de l'insuline glargine est quasi-constant sur une durée de 24 heures ce qui permet à la plupart des patients de se limiter à une seule injection par jour.
[00022] L'insuline glargine est considérée aujourd'hui comme l'insuline basale la plus utilisée.
[00023] Cependant le pH nécessairement acide des formulations d'insulines basales, dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5, de type insuline glargine, peut être un réel inconvénient, car ce pH acide de la formulation d'insuline glargine entraîne parfois chez les patients des douleurs à l'injection et surtout empêche toute formulation avec d'autres protéines et en particulier avec les insulines prandiales car ces dern ières ne sont pas stables à pH acide. L'impossibilité de formuler une insuline prandiale, à pH acide, tient notamment au fait qu'une insuline prandiale subit, dans ces conditions, une réaction secondaire de déamidation en position A21 , ce qui ne permet pas de répondre aux exigences de stabilité applicables aux médicaments injectables.
[00024] A ce jour, dans les demandes WO 2013/021143 Al, WO 2013/104861 Al, WO 2014/124994 Al et WO 2014/124993 Al il a été démontré qu'il était possible de solubiliser ces insulines basales, de type insuline glargine dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5, à pH neutre, tout en maintenant une différence de solubilité entre le milieu in -vitro (le contenant) et le milieu in -vivo (sous la peau), indépendamment du pH .
[00025] La demande WO 2013/104861 Al, en particulier, décrit des compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris de 6,0 à 8,0, comprenant au moins (a) une insuline basale dont le point isoélectrique pi est compris de 5,8 à 8,5 et (b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates substitué par des radicaux hydrophobes.
[00026] Ces compositions de l'art antérieur ont l'inconvénient majeur de ne pas être suffisamment stables pour répondre aux cahiers des charges applicables aux formulations pharmaceutiques.
[00027] Il existe donc un besoin de trouver une solution qui permet de solubiliser une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est compris de 5,8 à 8,5 tout en conservant son profil basai après injection mais qui permettent également de satisfaire à des conditions de stabilité physique standard pour les produits pharmaceutiques à base d'insuline.
[00028] De manière surprenante, la demanderesse a trouvé que les co- polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes selon l'invention permettent d'obtenir des compositions sous forme de solutions qui non seulement répondent aux exigences décrites dans WO 2013/104861 Al mais qui de plus sont en mesure de conférer une stabilité physique améliorée auxdites compositions sans avoir à augmenter la quantité d'excipients utilisée.
[00029] Ces performances a priori jamais atteintes sont de plus conservées lorsque l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8, 5 est associée dans la composition avec une insuline prandiale et/ou une hormone gastro-intestinale.
[00030] Ainsi, de façon su rprenante, les co-polyaminoacides selon l'invention permettent d'obten ir une solubilisation et une stabilisation des solutions d'insuline glargine à un ratio [Hy]/[insuline basale] inférieur à celui de l'art antérieur ; ces résultats sont de plus obtenus sans altérer, voi re en améliorant, la propension de l'insuline glargine à précipiter comme cela est démontré dans la partie expérimentale.
[00031] L'amélioration de ce ratio permet en outre dans le cadre de traitements chroniques de li miter le niveau d'exposition auxdits exci pients.
[00032] Les co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy selon l'invention présentent u ne excellente résistance à l'hydrolyse. Ceci peut notamment être vérifié en conditions accélérées, par exemple par des tests d'hydrolyse à pH basique (pH 12) .
[00033] En outre des tests d'oxydation forcée, par exemple du type oxydation de Fenton, montrent que les co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy présentent une bonne résistance à l'oxydation .
[00034] L'invention concerne ainsi des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris de 6,0 à 8,0, comprenant au moins :
a) une insuline basale dont le point isoélectrique ( pi) est compris de 5,8 à 8,5 et
b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe de formule I.
[00035] Dans un mode de réal isation, l'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris de 6,0 à 8,0, comprenant au moins :
a) une insuline basale dont le point isoélectrique pi est compris de 5,8 à 8,5 ;
b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes Hy étant de formule I suivante :
*- GpR ^-GpA— ( GpC)
Formule I
dans laquelle
GpR est un radical de formule II ou ΙΓ
*-CO-R-CO-*
ou
*-NH-R-CO-*
GpA est un radical de formule III ou ΙΙΓ
A-Nal
*— N
A'-N„2H
III ou
GpC est un radical de formule IV
les— * indiquent les sites de rattachement des différents groupes, c'est-à-dire co-polyaminoacide, GpR, GpA et GpC, liés par des fonctions amides ;
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
p est un entier égal à 2 ou à 3 et o si p est égal à 2 alors GpA est un radical de formule III et,
o si p est égal à 3 alors GpA est un radical de formule ΙΙ ;
- c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2 ;
- d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ;
r est un entier égal à 0 ou à 1, et
o si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au co- polyaminoacide via une liaison covalente entre un carbonyl du co- polyaminoacide et un des atomes d'azote du radical GpA, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une des fonctions aminés, soit aminé primaire, soit aminé secondaire du précurseur de GpA et une fonction acide portée par le précurseur du co-polyaminoacide , et
o si r est égal à 1 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au co- polyaminoacide :
■ via une liaison covalente entre l'atome d'azote du radical GpR et un carbonyl du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction de la fonction aminé du précurseur de GpR et une fonction acide portée par le précurseur du co- polyaminoacide ou
■ via une liaison covalente entre un carbonyl de GpR et un atome d'azote en position N-terminale du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur de GpR et une fonction aminé en position IM- terminale portée par le précurseur du co-polyaminoacide ;
- R est un radical choisi dans le groupe constitué par :
o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 11 atomes de carbone ;et
o un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
- A, A' et A" sont identiques ou différents et sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 2 à 6 atomes de carbone;
- B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ;
- Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et :
o si p est égal à 2, x est compris de 9 à 15 (9≤ x < 15),
o si p est égal à 3, x est compris de 7 à 15 (7 < x < 15),
le ratio I entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris de 0 à 0,5 (0 < i < 0,5) ; lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents,
le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques est compris de 5 à 250 ;
les fonctions acides libres étant sous forme de sel de cation alkalin choisi dans le groupe constitué par IMa + et K* .
[00036] Dans un mode de réalisation, si GpA est un radical de formule III et r= l, alors :
les GpC sont liés à IN"1 et N"2 et le co-polyaminoacide est lié via GpR à Npl , ou
- les GpC sont liés à Nal et N1! i, et le co-polyaminoacide est lié via GpR à N"2 ; ou
- les GpC sont liés à N"2 et Npl, et le co-polyaminoacide est lié via GpR à N"1.
[00037] Dans un mode de réalisation, si GpA est un radical de formule III et r=0, alors :
les GpC sont liés à N"1 et N"2 et le co-polyaminoacide est lié à Npl ; ou les GpC sont liés à Nrtl et Npl, et le co-polyaminoacide est lié à N"2 ; ou
- les GpC sont liés à N"' et Npl, et le co-polyaminoacide est lié à Nal.
[00038] Dans un mode de réalisation, si GpA est un radical de formule ΙΙ et r= l, alors
- les GpC sont liés à Na\ N"2 et Npl et le co-polyaminoacide est lié via GpR à N"2 ou
- les GpC sont liés à Να1, Na2 et Np2 et le co-polyaminoacide est lié via GpR à Npl ou
- les GpC sont liés à IMal, Npl et Np2 et le co-polyaminoacide est lié via GpR à N!'2 ou
- les GpC sont liés à N"2, Np i et Np2 et le co-polyaminoacide est lié via GpR à Nal. [00039] Dans un mode de réalisation, si GpA est un radical de formule ΙΙΓ et r=0, alors
- les GpC sont liés à Nal, N"2 et Npi et le co-polyaminoacide est lié à IMp2 ; ou
- les GpC sont liés à IMal, N"2 et Np2 et le co-polyaminoacide est lié à Npl ; ou
- les GpC sont liés à N*'1, Npl et Np2 et le co-polyaminoacide est lié à N '2 ; ou - les GpC sont liés à N"2, IM i et l\ et le co-polyaminoacide est lié à ΙΜα1
[00040] Le pH des compositions selon l'invention est compris de 6,0 à 8,0, de préférence compris de 6,6 à 7,8 ou encore plus préférentieilement de 6,8 à 7,6. [00041] Ledit co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes -Hy est solubie en solution aqueuse à pH compris de 6 à 8, à une température de 25°C et à une concentration inférieure à 60 mg/ml .
[00042] On entend par « composition stable physiquement » des compositions qui satisfont aux critères de l'inspection visuelle décrite dans la pharmacopée européenne, américaine et internationale, c'est-à-dire des compositions qui sont claires et qui ne contiennent pas de particules visibles, mais également incolores.
[00043] On entend par « solution aqueuse injectable » des solutions à base d'eau qui répondent aux conditions des pharmacopées EP et US .
[00044] On entend par « co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques » des enchaînements linéaires non cycliques d'unités acide gl utamique ou acide aspartique liées entre elles par des liaisons peptidiques, lesdits enchaînements présentant une partie C-terminale, correspondant à l'acide carboxylique d'une extrémité, et une partie N -terminale, correspondant à l'amine de l'autre extrémité de l'enchaînement.
[00045] On entend par « solubie », susceptible de permettre de préparer une solution limpide et dépourvue de particules à une concentration inférieure à 60 mg/ml dans de l'eau distillée à 25°C.
[00046] On entend par « radical alkyl » une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, qui ne comprend pas d'hétéroatome.
[00047] Le co-polyaminoacide est un co-polyaminoacide statistique dans l'enchaînement des unités glutamiques et/ou aspartiques.
[00048] Dans les formules les *— indiquent les sites de rattachements des différents éléments représentés.
[00049] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend de 34 à 70 atomes de carbone.
[00050] Dans un mode de réalisation, lorsque p = 2, x est compris de 9 à 15 (9 < x≤ 15).
[00051] Dans un mode de réalisation, lorsque p = 3, x est compris de 7 à 15 (7 < x < 15). [00052] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes de formule I sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle p = 2, représentée par la formule VI suivante : Formule VI dans laquelle GpR, GpA, GpC et r ont les définitions données précédemment.
[00053] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle r est égal à 0 (r= 0) .
[00054] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle r est égal à 1 (r= l ).
[00055] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II.
[00056] Dans un mode de réalisation , la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1 à 11 atomes de carbone.
[00057] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
[00058] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1 à 6 atomes de ca rbone.
[00059] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle au moins comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[00060] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical al kyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone. [00061] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est ca ractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant 2 atomes de carbone.
[00062] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule ΙΓ.
[00063] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule Ι dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1 à 1 1 atomes de carbone.
[00064] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule ΙΓ dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
[00065] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II ou Ι , dans laquelle R est un radical linéaire éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène.
[00066] Dans un mode de réalisation, la composition selon l 'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II ou ΙΓ dans laquelle R est un radical éther.
[00067] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical éther R est un radical comprenant de 4 à 6 atomes de carbone.
[00068] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical éther R est */^ s^/ ^^^*^*^*,
[00069] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II ou ΙΓ, dans laquelle R est un radical polyéther.
[00070] Dans un mode de réalisation, la composition selon l 'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II ou Ι , dans laquelle R est un radical linéaire polyéther comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène.
[00071] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II ou IV dans laquelle R est un radical linéaire polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci- dessous :
[00072] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpA de formule III est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels A, A' et A", identiques ou différents, sont choisis parmi les radicaux alkyles linéaires.
[00073] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpA de formules III est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels A et A', identiques ou différents, sont choisis parmi les radicaux alkyles linéaires comprenant de 3 à 4 atomes de carbone.
[00074] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpA de formule III est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels A et A', identiques ou différents, sont choisis parmi les radicaux alkyles linéaires comprenant de 3 à 4 atomes de carbone.
[00075] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpA de formule III est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels A est choisi parmi les radicaux alkyles linéaires comprenant 3 atomes de carbone et A' est choisi parmi les radicaux alkyles linéaires comprenant 4 atomes de carbone.
[00076] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpA de formule III est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels A et A', identiques sont choisis parmi les radicaux alkyles linéaires comprenant 3 atomes de carbone.
[00077] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpA de formule III est choisi dans le groupe constitué des radicaux Illa et
[00078] Dans un mode de réalisation , la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpA de formule III est un radical de formule Illa .
[00079] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpA de formule III est un radical de formule Illb :
[00080] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le précurseur du radical GpA de formule III est choisi dans le groupe constitué triamines que sont la spermidine et la norspermidine.
[00081] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le précurseur du radical GpA de formule III est la spermidine.
[00082] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le
[00083] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVa, IVb et IVc ci-après représentées :
[00084] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC est de formule IVa.
[00085] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVa, IVb ou IVc dans lesquels b est égal à 0, répondant respectivement aux formules IVd IVe et IVf ci-a rès re résentées :
le radical GpC répond à la formule IV ou IVa dans lesquelles b = 0, et répond à la formule IVd.
[00087] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires comprenant de 9 à 15 atomes de carbone.
[00088] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés comprenant de 9 à 15 atomes de carbone.
[00089] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant 9 ou 10 atomes de carbone.
[00090] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés pa r les formules ci-des
[00091] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant de 11 à 15 atomes de carbone.
[00092] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprena nt de 11 à 13 atomes de carbone.
[00093] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous : [00094] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles com prenant 14 ou 15 atomes de carbone.
[00095] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
x= 15 [00096] Dans les formules I et VI, les— * indiquent les sites de rattachement des radicaux hydrophobes au co-polyaminoacide. Les radicaux Hy sont rattachés au co- polyaminoacide via des fonctions amides.
[00097] Dans les formules II et IV, les— * indiquent les sites de rattachement de GpR :
au co-polyaminoacide et
- à GpA.
[00098] Dans la formule III, les— * indiquent les sites de rattachement de GpA : à GpR si r = 1 ou au co-polyaminoacide si r = 0 et
- à GpC.
[00099] Dans un mode de réalisation, quand r=0, GpA est lié au co-polyaminoacide par une aminé primaire du radical de formule III.
[000100] Dans un mode de réalisation, quand r=0, GpA est lié au co-polyaminoacide par l'aminé primaire Nal du radical de formule III.
[000101] Dans un mode de réalisation, quand r=0, GpA est lié au co-polyaminoacide par l'amine primaire N"? du radical de formule III.
[000102] Dans un mode de réalisation , quand r = 0, GpA est lié au co-polyaminoacide par une aminé secondaire du radical de formule III.
[000103] Dans un mode de réalisation, quand r=0, GpA est lié au co-polyaminoacide par l'amine secondaire Νβ1 du radical de formule III.
[000104] Dans un mode de réalisation, quand r = 1, GpA est lié à GpR par une aminé primaire du radical de formule III.
[000105] Dans un mode de réalisation, quand r = 1, GpA est lié à GpR par l'amine primaire N l du radical de formule III.
[000106] Dans un mode de réalisation, quand r = 1, GpA est lié à GpR par l'amine primaire N"2 du radical de formule III.
[000107] Dans un mode de réalisation, quand r = 1, GpA est lié à GpR par une aminé secondaire du radical de formule III.
[000108] Dans un mode de réalisation, quand r = 1, GpA est lié à GpR par l'amine secondaire Νβ1 du radical de formule III.
[000109] Dans la formule IV, le— * indique le site de rattachement de GpC à GpA.
[000110] Tous les rattachements entre les différents groupes GpR, GpA et GpC sont des fonctions amides. [00011 1] Les radicaux Hy, GpR, GpA, GpC, et D sont chacun indépendamment identiques ou différents d'un résidu à l 'autre.
[000112] Lorsque le co-polyaminoacide comprend une ou plusieurs d'unité(s) aspartique(s), celle(s)-ci peu(ven)t subir des réarrangements structuraux.
[000113] Dans un mode de réalisation, la composition selon l 'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes de formule I sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle p = 3, représentée par la formule IX suivante :
dans laquelle GpA est de Formule ΙΙΓ et GpR, GpC, r ont les définitions données précédemment.
[000114] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule IX dans laquelle r est égal à 0 (r= 0).
[000115] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule IX dans laquelle GpR est un radical de formule II ou 11'.
[000116] Dans un mode de réalisation, la composition selon l 'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule IX dans laquelle GpR est un radical de formule II ou IF dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1 à 11 atomes de carbone.
[000117] Dans un mode de réalisation , la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule IX dans laquelle GpR est un radical de formule II ou IV dans laquelle R est un radical al kyle divalent comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
[0001 18] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule IX dans laquelle GpR est un radical de formule II ou IV dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
[000119] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule IX dans laquelle GpR est un radical de formule II ou IV dans laquelle R est un radical alkyle au moins comprenant de 2 à 4 atomes de carbone. [000120] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule IX dans laquelle GpR est un radical de formule II ou IV dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[000121] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule IX dans laquelle GpR est un radical de formule II ou II' dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant 2 atomes de carbone. [000122] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule IX dans laquelle GpR est un radical de formule II ou IV , dans laquelle R est un radical linéaire éther ou polyether non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène.
[000123] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule IX dans laquelle GpR est un radical de formule II ou II' dans laquelle R est un radical éther.
[000124] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical éther R est un radical comprenant de 4 à 6 atomes de carbone.
[000125] Dans un mode de réalisation , la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical éther
[000126] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule IX dans laquelle GpR est un radical de formule II ou IV, dans laquelle R est un radical polyéther.
[000127] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule IX dans laquelle GpR est un radical de formule II ou IV, dans laquelle R est un radical linéaire polyéther comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène.
[000128] Dans un mode de réalisation , la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule IX dans laquelle GpR est un radical de formule II ou IV dans laquelle R est un radical linéaire polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous
[000129] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formu le IX lesquels A, A' et A", identiques ou différents, sont choisis parmi les radicaux alkyles linéaires comprenant de 3 à 4 atomes de carbone.
[000130] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule IX dans laquelle le radical GpA de formule III' est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels A et A" identiques sont choisis parmi les radicaux alkyles linéaires comprenant 3 atomes de carbone et A' est choisi parmi les radicaux alkyles linéaires comprenant 4 atomes de carbone.
[000131] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpA de formule III' est un radical de formule IU'a :
[000132] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le précu rseur du radical GpA de formule III' est la spermine : spermine [000133] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule IX dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVa, IVb et IVc ci-après représentées :
[000134] Dans un mode de réalisation , la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule IX dans laquelle le radical GpC est de formule IVa.
[000135] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule IX dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVa, IVb ou IVc dans lesquels b est égal à 0, répondant respectivement aux formules IVd, IVe, et IVf ci-après représentées :
[000136] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule IX dans laquelle le radical GpC répond à la formule IV ou IVa dans lesquelles b = 0, et répond à la formule IVd.
[000137] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule IX dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires comprenant de 7 à 15 atomes de carbone.
[000138] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule IX dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés comprenant de 7 à 15 atomes de carbone.
[000139] Dans un mode de réalisation, la composition selon l 'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule IX dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant 9 ou 10 atomes de ca rbone.
[000140] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule IX dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les
[000141] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule IX dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant de 11 à 15 atomes de ca rbone.
[000142] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule IX dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux al kyles comprenant de 11 à 13 atomes de carbone.
[000143] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule IX dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous : [000144] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule IX dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant 14 ou 15 atomes de carbone.
[000145] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule IX dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
[000146] Dans les formules I et IX, les— * indiquent les sites de rattachement des radicaux hydrophobes au co-polyaminoacide. [000147] Les radicaux Hy sont rattachés au co-po!yaminoacide via des fonctions amides.
[000148] Dans les formules II et ΙΓ, les— * indiquent les sites de rattachement de GpR :
au co-polyaminoacide et
- à GpA.
[000149] Dans les formules III', les— * indiquent les sites de rattachement de GpA : à GpR si r = 1 ou au co-polyaminoacide si r = 0 et
- à GpC.
[000150] Dans un mode de réalisation, quand r=0, GpA est lié au co-polyaminoacide par une aminé primaire du radical de formule ΙΙ .
[000151] Dans un mode de réalisation, quand r=0, GpA est lié au co-polyaminoacide par l'aminé primaire Nal du radical de formule III'.
[000152] Dans un mode de réalisation, quand r=0, GpA est lié au co-polyaminoacide par l'aminé primaire N"2 du radical de formule III'.
[000153] Dans un mode de réalisation, quand r = 0, GpA est lié au co-polyaminoacide par une aminé secondaire du radical de formule ΙΙ .
[000154] Dans un mode de réalisation, quand r=0, GpA est lié au co-polyaminoacide par l'aminé secondaire N"1 du radical de formule ΙΙΓ.
[000155] Dans un mode de réalisation, quand r=0, GpA est lié au co-polyaminoacide par l'aminé secondaire Np2 du radical de formule ΙΙΓ. [000156] Dans un mode de réalisation, quand r = 1, GpA est lié à GpR par une aminé primaire du radical de formule ΙΙΓ.
[000157] Dans un mode de réalisation, quand r = 1 , GpA est lié à GpR par l'aminé primaire N"1 du radical de formule III'.
[000158] Dans un mode de réalisation, quand r = 1, GpA est lié à GpR par l'aminé primaire Na2 du radical de formule ΙΙΓ.
[000159] Dans un mode de réalisation, quand r = 1, GpA est lié à GpR par une aminé secondaire du radical de formule ΙΙ .
[000160] Dans un mode de réalisation, quand r = 1, GpA est lié à GpR par l'aminé secondaire Npl du radical de formule III'.
[000161 ] Dans un mode de réalisation, quand r = 1, GpA est lié à GpR par l'aminé secondaire N!<2 du radical de formule ΙΙΓ. [000162] Dans la formule IV, le— * indique le site de rattachement de GpC à GpA.
[000163] Tous les rattachements entre les différents g roupes GpR, GpA et GpC sont des fonctions amides.
[000164] Les radicaux Hy, GpR, GpA, GpC, et D sont chacun indépendamment identiques ou différents d'un résidu à l'autre.
[000165] Lorsque le co-polyaminoacide comprend une ou plusieurs d'unité(s) aspartique(s), celle(s)-ci peu(ven)t subir des réarrangements structuraux.
[000166] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hyd rophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII suivante :
formule VII dans laquelle
D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
Hy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, VI ou IX,
Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, VI ou IX dans lesquelles r = 0 ou r = 1 et GpR est un radical de Formule II, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à C10, un groupe acyle ramifié en C3 à C10, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
R2 est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, VI ou IX dans lesquelles r = 0 ou r = 1 et GpR est un radical de Formule ΙΓ, ou un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à C10, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble u n ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S ;
• X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins ;
• n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-di re le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n + m < 250 ;
[000167] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lorsque le co-polyaminoacides comprend des unités aspartate, alors le co-polyaminoacide peut en outre comprendre des unités monomériques de formule VII
Formule VIII Formule VIII'
[000168] On appelle « co-polyaminoacide à greffage statistique » un co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe, un co-polyaminoacide de formule Vlla .
[000169] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, dans laquelle Ri = R'i et R2 = R'2, de formule Vlla suivante :
"y Formule Vlla
dans laquelle,
- m, n, X, D et Hy ont les définitions données précédemment,
- R'i est un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à C10, un groupe acyle ramifié en C3 à C10, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
- R'2 est un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à C10, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S.
[000170] On appelle « co-polyaminoacide à greffage défini » un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d 'au moins un radical hydrophobe, un co- polyaminoacide de formule Vllb.
[000171] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n = 0 de formule Vllb suivante :
Formule Vllb dans laquelle m, X, D, Ri et R2 ont les définitions données précédemment et au moins Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule I, VI ou IX.
[000172] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'i nvention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n = 0 de formule Vllb et Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule I, VI ou IX.
[000173] Dans un mode de réalisation , la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vllb dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule I, VI ou IX dans lesquelles r = 1 et GpR est de Formule II.
[000174] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules Vllb dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule I, VI ou IX dans lesquelles r = 0 ou r = 1 et GpR est de Formule II'. [000175] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Ri est un radical choisi dans le groupe constitué par un groupe acyle linéaire en C2 à C10, un groupe acyle ramifié en C3 à C10, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate.
[000176] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Ri est un radical choisi dans le groupe constitué par un groupe acyle linéaire en C2 à C10 ou un groupe acyle ramifié en C3 à C10.
[000177] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, Vlla ou Vllb dans lesquels le co-polyaminoacide est choisi parmi les co-polyaminoacides dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2- (unité aspartique) .
[000178] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, Vlla ou Vllb dans lesquels le co-polyaminoacide est choisi parmi les co-polyaminoacides dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique). [000179] On définit par le ratio radical hydrophobe par insuline basale comme étant le ratio de leurs concentrations molaires respectives : [Hy]/[insuline basale] (mol/mol) pour obtenir les performances attendues, à savoir la solubilisation de l'insuline basale à pH compris de 6,0 à 8,0, la précipitation de l'insuline basale et la stabilité des compositions selon l'invention.
[000180] La valeur minimale du ratio radical hydrophobe par insuline basale [Hy]/[insuline basale], mesurée est la valeur à laquelle l'insuline basale est solubilisée, car la solubilisation est l'effet minimum à obtenir ; cette solubilisation conditionne tous les autres effets techniques qui ne peuvent être observés que si l'insuline basale est solubilisée à pH compris de 6,0 à 8,0.
[000181] Dans les compositions selon l'invention, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [Hy]/[insuline basale] peut être supérieur à la valeur minimale déterminée par la limite de solubilisation.
[000182] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [Hy]/[insuli ne basale] <2.
[000183] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [Hy]/[insuline basale] < 1,75.
[000184] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [Hy]/[insuline basale] ≤ 1,5.
[000185] Dans u n mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [Hy]/[insuline basale] < 1,25.
[000186] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale
[Hy]/[insuline basale] < 1,00.
[000187] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [Hy]/[insuline basale] < 0,75.
[000188] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [Hy]/[insuline basale] < 0,5.
[000189] Dans u n mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [Hy]/[insuline basale] < 0,25.
[000190] Dans un mode de réalisation, la composition selon l 'invention est caractérisée en ce que le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspa rtiques est compris de 0,007 à 0,3.
[000191 ] Dans un mode de réalisation, la composition selon l 'invention est caractérisée en ce que le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspa rtiques est compris de 0,01 à 0,3. [000192] Dans un mode de réalisation, la composition selon l 'invention est caractérisée en ce que le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris de 0,02 à 0,2. [000193] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris de 0,007 à 0, 15.
[000194] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris de 0,01 à 0, 1.
[000195] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris de 0,02 à 0,08.
[000196] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend de 9 à 10 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris de 0,03 à 0, 15.
[000197] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend de 11 à 12 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris de 0,015 à
0, 1.
[000198] Dans un mode de réalisation, la composition selon l 'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend de 11 à 12 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris de 0,02 à 0,08.
[000199] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend de 13 à 15 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris de 0,01 à
0, 1.
[000200] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend de 13 à 15 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris de 0,01 à 0,06. [000201 ] Dans un mode de réalisation, la composition selon l 'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule IX et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris de 0,007 à 0,15.
[000202] Dans un mode de réalisation, la composition selon l 'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule IX et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris de 0,01 à 0, 1.
[000203] Dans un mode de réalisation, la composition selon l 'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formu le IX et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris de 0,02 à 0,08.
[000204] Dans un mode de réalisation, la composition selon l 'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule IX dans laquelle le radical Cx comprend entre 7 et 10 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspa rtiques est compris de 0,03 à 0, 15.
[000205] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule IX dans laquelle le radical Cx comprend de 11 à 12 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris de 0,015 à
0, 1.
[000206] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule IX dans laquelle le radical Cx comprend de 11 à 12 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris de 0,02 à 0,08.
[000207] Dans un mode de réalisation, la composition selon l 'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule IX dans laquelle le radical Cx comprend de 13 à 15 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'un ités glutamiques ou aspartiques est compris de 0,01 à 0, 1.
[000208] Dans un mode de réalisation, la composition selon l 'i nvention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule IX dans laquelle le radical Cx comprend de 13 à 15 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris de 0,01 à 0,06. [000209] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris de 10 à 200.
[000210] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris de 15 à 150.
[000211] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris ede 15 à 100.
[000212] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris de 15 à 80.
[000213] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris de 15 à 65.
[000214] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris de 20 à 60.
[000215] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris de 20 à 50.
[000216] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris de 20 à 40.
[000217] L'invention concerne également lesdits co-poiyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes de formule I, VI ou IX. [000218] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne aussi les précurseurs desdits radicaux hydrophobes de formule Γ, VI' et IX':
H-(GpR)r-GpA-(GpC)P Formule I' H-(GpR)r-GpA-(GpC)2 Formule VI'
H-(GpR)r-GpA-(GpC)3 Formule IX'
GpR, GpA, GpC, r et p ont les définitions données précédemment.
[000219] L'invention réside en outre en une méthode de préparation de compositions injectables stables.
[000220] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP = 27, 0,028 < i ≤ 0,045 et le au moins un radical hydrop obe est de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r=0, p=2, GpA répond à la formule Illa, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est
XH3
[000221] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vlla, dans laquelle DP = 22, 0,023 < i≤ 0,04 et le au moins un radical hydrophobe est de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r=0, p=2, GpA répond à la formule Illa, R2 ou R'2 est l'hexylamine, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est
[000222] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vlla, dans laquelle DP = 22, 0,036 < i ≤ 0,046 et le au moins un radical hydrophobe est de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r=0, p= 2, GpA répond à la formu le Illa, R2 ou R'2 est l'hexylamine, GpC répond à la formule IVd dans
H3 laquelle x = 11 et Cx est **
[000223] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP = 22, 0,040 < i < 0,050 et le au moins un radical hydrophobe est de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r=0, p=2, GpA répond à la formule Illb, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est
,CH3
[000224] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation.
[000225] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation par ouverture de cycle d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique.
[000226] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique comme décrit dans l'article de revue Adv. Polym. Sci . 2006, 202, 1 - 18 (Deming, T.J. ).
[000227] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d 'acide glutamique.
[000228] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique choisi dans le groupe constitué par le N-carboxyanhydride poly-glutamate de méthyle (GluOMe-NCA) , le N-carboxyanhydride poly-glutamate de benzyle (GluOBzl -NCA) et le N- carboxyanhydride poly glutamate de t-butyle (GluOtBu-NCA) .
[000229] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d 'acide glutamique est le N-carboxyanhydride poly-L-glutamate de méthyle (L-GluOMe-NCA) .
[000230] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique est le N-carboxyanhydride poly-L-glutamate de benzyle (L-GluOBzl-NCA) .
[000231 ] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu pa r polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur un complexe organométallique d'un métal de transition comme décrit dans la publication Nature 1997, 390, 386-389 (Deming, T.J .).
[000232] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l'ammoniaque ou une aminé primaire comme décrit dans le brevet F 2,801,226 (Tou raud, F. ; et al . ) et les références citées par ce brevet.
[000233] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N -carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l'hexaméthyldisilazane comme décrit dans la publication J. Am. Chem . Soc. 2007, 129, 14114- 14115 (Lu H . ; et al .) ou une aminé silylée comme décrit dans la publication J. Am. Chem . Soc. 2008, 130, 12562- 12563 (Lu H . ; et al . ).
[000234] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le procédé de synthèse du polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxy anhydride d'acide aspartique dont est issu le co-polyaminoacide comprend une étape d'hydrolyse de fonctions ester.
[000235] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de fonctions ester peut consister en une hydrolyse en milieu acide ou une hydrolyse en milieu basique ou être effectuée par hydrogénation.
[000236] Dans u n mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est une hydrolyse en milieu acide.
[000237] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est effectuée par hydrogénation .
[000238] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaminoacide de pl us haut poids moléculaire.
[000239] Dans un mode de réalisation , la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.
[000240] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation chimique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.
[000241 ] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d 'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique et chimique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.
[000242] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire choisi dans le groupe constitué par le polyglutamate de sodium et le polyaspartate de sodium .
[000243] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyglutamate de sodium de plus haut poids moléculaire.
[000244] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaspartate de sodium de plus haut poids moléculaire.
[000245] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur u n poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide en utilisant les procédés de formation de liaison amide bien connus de l'homme de l'art.
[000246] Dans un mode de réalisation , la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide en utilisant les procédés de formation de liaison amide utilisés pour la synthèse peptidique.
[000247] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide comme décrit dans le brevet F 2,840,614 (Chan, Y. P. ; et al. ) .
[000248] Dans la suite, les unités utilisées sont pour les insulines celles recommandées par les pharmacopées dont les correspondances en mg/ml sont données dans le tableau ci -après :
[000249] On entend par insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 une insuline insoluble à pH 7 et dont la durée d'action est comprise de 8 à 24 heures ou supérieu re dans les modèles standards de diabète.
[000250] Ces insulines basales dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 sont des insulines recombinantes dont la structure pri maire a été modifiée princi palement par i ntroduction d'aminoacides basiques comme l'Arginine ou la Lysine. Elles sont décrites par exemple dans les brevets, demandes de brevets ou publications suivants VVO 2003/053339, WO 2004/096854, US 5,656,722 et US 6, 100,376 dont le contenu est incorporé par référence.
[000251 ] Dans u n mode de réalisation, l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8, 5 est l'insuline glargine. L'insuline glargine est commercialisée sous la marque Lantus® ( 100 U/ml) ou Toujeo® (300 U/ml) par SANOFI.
[000252] Dans u n mode de réalisation, l 'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8, 5 est une insuline glargine biosimilaire. [000253] Une insuline glargine biosimilaire est en voie de commercialisation sous la marque Abasagiar® ou Basaglar® par ELI LILLY.
[000254] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent de 40 à 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5.
[000255] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l 'invention comprennent 40 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5.
[000256] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 U/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5.
[000257] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'i nvention comprennent 150 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5.
[000258] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention compren nent 200 U/m L d'i nsuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5.
[000259] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 225 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectriq ue est compris de 5,8 à 8, 5.
[000260] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 250 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5.
[000261 ] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 300 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5.
[000262] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 400 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8, 5.
[000263] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention compren nent 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5.
[000264] Dans un mode de réalisation, le ratio massique entre l 'insuline basale, dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5, et le co-polyaminoacide, soit co- polyaminoacide /insuline basale, est compris de 0,2 à 8.
[000265] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris de 0,2 à 6.
[000266] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris de 0,2 à 5. [000267] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris de 0,2 à 4.
[000268] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris de 0,2 à 3.
[000269] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris de 0,2 à 2.
[000270] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris de 0,2 à 1 ,
[000271] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 60 mg/mL.
[000272] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 40 mg/mL.
[000273] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 20 mg/mL.
[000274] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 10 mg/mL.
[000275] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus 5 mg/ml.
[000276] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus 2,5 mg/ml .
[000277] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre une insuline prandiale. Les insulines prandiales sont solubles à pH 7.
[000278] On entend par insuline prandiale une insuline dite rapide ou « regular ».
[000279] Les insulines prandiales dites rapides sont des insulines qui doivent répondre aux besoins provoqués par l'ingestion des protéines et des glucides durant un repas, elles doivent agir en moins de 30 minutes.
[000280] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale dite « regular » est de l'insuline humaine.
[000281] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est une insuline humaine recombinante telle que décrite dans la Pharmacopée Européenne et la Pharmacopée américaine.
[000282] L'insuline humaine est par exemple commercialisée sous les marq ues Humulin® (ELI LILLY) et Novolin® (NOVO NORDISK).
[000283] Les insulines prandiales dites très rapides (fast acting) sont des insulines qui sont obtenues par recombinaison et dont la structure primaire a été modifiée pour diminuer leur temps d'action. [000284] Dans un mode de réalisation, les insulines prandiales dites très rapides (fast acting) sont choisies dans le groupe comprenant l'i nsuline lispro (Humalog *· ), l'insuline glulisine (Apidra®) et l'insuline aspart (NovoLog®) .
[000285] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline lispro.
[000286] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline glulisine.
[000287] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline aspart.
[000288] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total de 60 à 800 U/mL d'insuline avec une combi naison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5.
[000289] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total de 100 à 500 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5.
[000290] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'i nvention comprennent au total 800 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5.
[000291 ] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 700 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5.
[000292] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 600 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5.
[000293] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 500 U/mL d'insuline avec u ne combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5.
[000294] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 400 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5.
[000295] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l 'invention comprennent au total 300 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5.
[000296] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 266 U/mL d'insuline avec une combi naison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5.
[000297] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l 'i nvention compren nent au total 200 U/mL d'insuline avec u ne combinaison d'insuline prandiale et d'insuli ne basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5. [000298] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 100 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5. [000299] Les proportions entre l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et l'insuline prandiale sont par exemple en pourcentage de 25/75, 30/70, 40/60, 50/50, 60/40, 63/37, 70/30, 75/25, 80/20, 83/17, 90/10 pour des formulations telles que décrites ci-dessus comprenant de 60 à 800 U/mL. Cependant toute autre proportion peut être réalisée.
[000300] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l 'invention compren nent en outre une hormone gastrointestinale.
[000301] On entend par « hormones gastrointestinales », les hormones choisies dans le groupe constitué par le GLP- 1 RA (Glucagon like peptide-1 receptor agonist) et le GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), l'oxyntomoduline (un dérivé du proglucagon), le peptide YY, I'amyline, la cholecystokinine, le polypeptide pancréatique (PP), la ghreline et i'entérostatine, leurs analogues ou dérivés et/ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000302] Dans un mode de réalisation, les hormones gastro-intestinales sont des analogues ou dérivés de GLP- 1 RA choisis dans le groupe constitué par I'exenatide ou Byetta®(ASTRA-ZENECA) , le liraglutide ou Victoza® ( NOVO NORDISK), le lixisenatide ou Lyxumia® (SANOFI), l'albiglutide ou Tanzeu m® (GSK) ou le dulaglutide ou Trulicity® (ELI LILLY & CO), leurs analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000303] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastro-intestinale est le pramlintide ou Symlin ¾(ASTRA-ZENECA) .
[000304] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est I'exenatide ou Byetta®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000305] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le liraglutide ou Victoza®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000306] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le lixisenatide ou Lyxumia"*, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000307] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'albiglutide ou Tanzeum'"', ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000308] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le dulaglutide ou Trulicity®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000309] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointesti nale est le pramlintide ou Symlin®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [000310] On entend par « analogue », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine, dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été substitués par d'autres résidus d'acides aminés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été supprimés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été ajoutés. Le pourcentage d'homologie admis pour la présente définition d'un analogue est de 50 %.
[000311 ] On entend par « dérivé », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine ou un analogue chimiquement modifié par un substituant qui n'est pas présent dans le peptide ou la protéine ou l'analogue de référence, c'est-à-dire un peptide ou une protéine qui a été modifié par création de liaisons covalentes, pour introduire des substituants.
[000312] Dans un mode de réalisation, le substituant est choisi dans le groupe constitué des chaînes grasses.
[000313] Dans un mode de réalisation, la concentration en hormone gastrointestinale est comprise dans un intervalle de 0,01 à 100 mg/mL.
[000314] Dans un mode de réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,04 à 0,5 mg/mL.
[000315] Dans un mode de réalisation, la concentration en liraglutide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 1 à 10 mg/mL.
[000316] Dans un mode de réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,01 à 1 mg/mL.
[000317] Dans un mode de réalisation, la concentration en albiglutide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise de 5 à 100 mg/mL.
[000318] Dans un mode de réalisation, la concentration en dulaglutide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise de 0, 1 à 10 mg/mL.
[000319] Dans un mode de réalisation, la concentration en pramlintide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise de 0, 1 à 5 mg/mL.
[000320] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention sont réalisées par mélange de solutions commerciales d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et de solutions commerciales de GLP- 1 RA, d'analogue ou de dérivé de GLP-1 RA en ratios volumiques compris dans un intervalle de 10/90 à 90/10.
[000321] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention sont réal isées à partir d'insuline basale dont le point isoélectrique est com pris de 5,8 à 8,5 se présentant sous forme de poudre.
[000322] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention sont réalisées par mélange de solutions concentrées d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et d'insuline prandiale préparées à partir desdites insulines se présentant sous forme de poudre.
[000323] Dans un mode de réalisation, l 'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 se présentant sous forme de poudre est l'insuline glargine biosimilaire (Gan & Lee Pharmaceutical) .
[000324] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale se présentant sous forme de poudre est l'insuline lispro (Gan & Lee Pharmaceutical ).
[000325] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend une dose journalière d 'i nsuline basale et une dose journalière d'hormone gastrointestinale.
[000326] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent de 40 U/mL à 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et, de 0,05 à 0,5 mg/mL d 'exenatide.
[000327] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l 'invention comprennent de 40 U/mL à 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide.
[000328] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent de 40 U/mL à 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide.
[000329] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent de 40 U/mL à 500 U/m L d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide.
[000330] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent de 40 U/mL à 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8, 5 et, de 0,1 à 10 mg/mL de dulaglutide.
[000331 ] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et, de 0,04 à 0, 5 mg/mL d'exenatide. [000332] Dans un mode de réalisation les compositions selon l 'invention compren nent 500 U/mL d'insuline basale dont point isoélectrique est compris de 5,8 à 8, 5 et, de 1 à 10 mg/mL de liragl utide.
[000333] Dans un mode de réalisation les compositions selon l 'invention comprennent 500 U/m L d'insuline basa le dont point isoélectrique est compris de 5,8 à 8, 5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide.
[000334] Dans un mode de réalisation les compositions selon l 'invention compren nent 500 U/mL d'insuline basale dont point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide.
[000335] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent 500 U/m L d'insuline basale dont point isoélectrique est compris de 5,8 à 8, 5 et, de 0, 1 à 10 mg/mL de dulaglutide.
[000336] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent 400 U/mL d'insuline basale dont point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL d'exenatide.
[000337] Dans un mode de réalisation les compositions selon l 'invention compren nent 400 U/mL d'insuline basale dont point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide.
[000338] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention compren nent 400 U/m L d'insuline basale dont point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide.
[000339] Dans un mode de réalisation les compositions selon l 'i nvention comprennent 400 U/mL d'insuline basale dont point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d 'albiglutide.
[000340] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent 400 U/mL d'insuline basale dont point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et, de 0, 1 à 10 mg/mL de dulaglutide.
[000341] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention compren nent 300 U/mL d'insuline basale dont point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et, de 0,04 à 0, 5 mg/mL d'exenatide.
[000342] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'i nvention comprennent 300 U/mL d'insuline basale dont point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide.
[000343] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent 300 U/mL d'insuline basale dont point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide. [000344] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent 300 U/m L d'insuline basale dont point isoélectrique est compris de 5,8 à 8, 5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide.
[000345] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention compren nent 300 U/mL d'insuline basale dont point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et, de 0, 1 à 10 mg/mL de dulaglutide.
[000346] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent 225 U/mL d'insuline basale dont point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL d'exenatide.
[000347] Dans un mode de réalisation les compositions selon l 'invention comprennent 225 U/mL d'insuline basale dont point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide.
[000348] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent 225 U/mL d'insuline basale dont point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide.
[000349] Dans un mode de réalisation les compositions selon l 'invention comprennent 225 U/mL d'insuline basale dont point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide.
[000350] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent 225 U/mL d'insuline basale dont point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et, de 0, 1 à 10 mg/mL de dulaglutide.
[000351] Dans un mode de réalisation les compositions selon l 'invention comprennent 200 U/mL d'insuline basale dont point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL d'exenatide.
[000352] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent 200 U/mL d'insuline basale dont point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide.
[000353] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent 200 U/m L d'insuline basale dont ; point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide.
[000354] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent 200 U/mL d'insuline basale dont point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide.
[000355] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention compren nent 200 U/mL d'insuline basale dont ; point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et, de 0, 1 à 10 mg/mL de dulaglutide. [000356] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 U/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8, 5 et, de 0,04 à 0,5 mg/m L d'exenatide.
[000357] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 U/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'i nsuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide.
[000358] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 U/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide.
[000359] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide.
[000360] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et, de 0, 1 à 10 mg/mL de dulaglutide.
[000361 ] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 U/mL d'insuli ne basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL d'exenatide.
[000362] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 U/mL d 'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide.
[000363] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est com ris de 5,8 à 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide.
[000364] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l 'invention comprennent 40 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide.
[000365] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l 'invention comprennent 40 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et, de 0, 1 à 10 mg/mL de dulaglutide.
[000366] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention compren nent en outre des sels de zinc à u ne concentration comprise de 0 à 5000 μΜ .
[000367] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise de 0 à 4000 μΜ .
[000368] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise de 0 à 3000 μΜ .
[000369] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise de 0 à 2000 μΜ , [000370] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise de 0 à 1000 μΜ .
[000371 ] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise de 50 à 600 μΜ .
[000372] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise de 100 à 500 μΜ.
[000373] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à u ne concentration comprise de 200 à 500 μΜ .
[000374] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des tampons.
[000375] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises de 0 à 100 mM .
[000376] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises de 15 à 50 mM .
[000377] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent un tampon choisi dans le groupe constitué par un tampon phosphate, le
Tris (trishydroxyméthylaminométhane) et le citrate de sodium.
[000378] Dans un mode de réalisation, le tampon est le phosphate de sodium.
[000379] Dans un mode de réalisation, le tampon est le Tris (trishydroxyméthylaminométhane) .
[000380] Dans un mode de réalisation, le tampon est le citrate de sodium.
[000381] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l 'i nvention comprennent en outre des conservateurs.
[000382] Dans un mode de réalisation, les conservateurs sont choisis dans le groupe constitué par le m-crésol et le phénol, seuls ou en mélange.
[000383] Dans un mode de réalisation , la concentration des conservateurs est comprise de 10 à 50 mM .
[000384] Dans un mode de réalisation , la concentration des conservateurs est comprise de 10 à 40 mM .
[000385] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'i nvention comprennent en outre un tensioactif.
[000386] Dans un mode de réalisation, le tensioactif est choisi dans le groupe constitué par le propylène glycol et le polysorbate.
[000387] Les compositions selon l'invention peuvent en outre comprendre des additifs tels que des agents de tonicité.
[000388] Dans un mode de réalisation, les agents de tonicité sont choisis dans le groupe constitué par la glycérine, le chlorure de sodium , le mannitol et la glycine. [000389] Les compositions selon l'invention peuvent comprendre en outre tous les excipients conformes aux pharmacopées et compatibles avec les insulines utilisées aux concentrations d'usage.
[000390] L'invention concerne également une formulation pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par séchage et/ou lyophilisation .
[000391] Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'administration envisagés sont par voie intraveineuse, sous-cutanée, intradermique ou intramusculaire.
[000392] Les voies d'administration transdermique, orale, nasale, vagi nale, oculaire, buccale, pulmonaire sont également envisagées.
[000393] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris de 6,0 à 8,0 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5.
[000394] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris de 6,0 à 8,0 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et une insuline prandiale.
[000395] L'invention concerne également des formulations un idoses à pH compris de 6,0 à 8,0 com prenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8, 5 et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment.
[000396] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris de 6,0 à 8,0 comprenant une i nsuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 , une insuline prandiale et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment.
[000397] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris de 6,6 à 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5.
[000398] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris de 6,6 à 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et une insuline prandiale.
[000399] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris de 6,6 à 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8, 5 et une hormone gastrointestinale, tel le que définie précédemment.
[000400] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris de 6,6 à 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 , une insuline prandiale et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment. [000401] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris de 6,6 à 7,6 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8, 5.
[000402] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris de 6,6 à 7,6 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et une insuline prandiale.
[000403] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris de 6,6 à 7,6 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment.
[000404] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris de 6,6 à 7,6 comprenant u ne i nsuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 , une insuline prandiale et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment.
[000405] Dans un mode de réalisation, les formulations unidoses comprennent en outre un co-polyaminoacide tel que défini précédemment.
[000406] Dans un mode de réalisation, les formulations sont sous forme d'une solution injectable.
[000407] Dans u n mode de réalisation, l 'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 est l'insuline glargine.
[000408] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline humaine.
[000409] Dans un mode de réalisation, l'insuline est une insuline humaine recombinante telle que décrite dans la Pharmacopée Européenne et la Pharmacopée américaine. [000410] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est choisie dans le groupe comprenant l'insuline lispro (Humalog®), l'insuline glulisine (Apidra®) et l'insuline aspart
(NovoLog®) .
[000411] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline lispro.
[000412] Dans un mode de réalisation, l'i nsuline prandiale est l'insuline glulisine.
[000413] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline aspart.
[000414] Dans un mode de réalisation, le GLP- 1 RA, analogue ou dérivé de GLP- 1 RA est choisi dans le groupe comprenant exenatide (Byetta®), liraglutide (Victoza®), lixisenatide (Lyxumia®), albiglutide (Tanzeum *), dulaglutide (Trulicity®) ou l'un de leurs dérivés.
[000415] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'exenatide.
[000416] Dans un mode de réalisation, l 'hormone gastrointestinale est le liraglutide.
[000417] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le lixisenatide.
[000418] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'albiglutide. [000419] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le dulaglutide.
[000420] La solubilisation à pH compris de 6,0 à 8,0 des insulines basales dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5, par les co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, peut être constatée et contrôlée de manière si mple, à l'œil nu, grâce à un changement d'aspect de la solution .
[000421 ] La solubilisation à pH compris de 6,6 à 7,8 des insulines basales dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5, par les co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, peut être constatée et contrôlée de manière simple, à l'œil nu, grâce à un changement d'aspect de la solution .
[000422] Par ailleurs et de façon toute aussi importante, la demanderesse a pu vérifier qu'une insuli ne basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5, solubilisée à pH compris de 6,0 à 8,0 en présence d 'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention conserve son action d'insuline lente que ce soit seule ou en combinaison avec une insuline prandiale ou une hormone gastrointestinale.
[000423] La demanderesse a également pu vérifier qu'une insuline prandiale mélangée à pH compris de 6,0 à 8,0 en présence d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention et d'une insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5, conserve son action d'insuline rapide.
[000424] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5, et d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention , en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris de 6 à 8.
[000425] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insu line basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5, d'une solution d'insuline prandiale, et d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophi lisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris de 6 à 8.
[000426] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5, d'une solution de GLP- 1 RA, un analogue ou un dérivé de GLP- 1 RA, et d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris de 6 à 8.
[000427] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5, d'une solution d'insuline prandiale, d'une solution de GLP-1 RA ou d'un analogue ou dérivé de GLP-1 RA et d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention , en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris de 6 à 8.
[000428] Dans un mode de réalisation, le mélange d'insuline basale et de co- polyaminoacide est concentré par ultrafiltration avant le mélange avec l'insuline prandiale en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée.
[000429] Si nécessaire, la composition du mélange est ajustée en excipients tels que glycérine, m-crésol, chlorure de zinc, et polysorbate (Tween®) par ajout de solutions concentrées de ces excipients au sein du mélange. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris de 6 à 8.
Figure 1 : la figure 1 représente les courbes moyennes de glycémie en pourcents de déviation du niveau basai ± erreur standard de la moyenne après les administrations simultanées et séparées d'insuline lispro (Humalog® - exemple Cl) ( 100 IU/mL, 0,17 IU/kg) et d'insuline glargine ( Lantus® - exemple C4) ( 100 IU/mL, 0,50 U/kg) (cercles pleins) et de la composition CB3-1 (266 U/ml, 0,67 U/kg ) (carrés vides) ; les administrations ayant été réalisées sur le chien (n = 10), par injection sous-cutanée, avec en abscisse le temps post-injection (en heures) et en ordonnée le taux de glucose (en % déviation du niveau basai ).
Exemples
L'invention est décrite plus en détails au travers des exemples suivants de manière non- limitative. Partie A - Synthèse deijnflléSMiaJiiahyBbP g»
[000430] Les structures des molécules hydrophobes sont représentées dans le Tableau 1.
Tableau 1 : Liste des molécules hydrophobes Hy.
Exemple Al : Molécule Al
Molécule 1
Produit obtenu par couplage entre l'acide iaurique et la L-Proline
[000431] A une solution d'acide dodécanoïque (19,77 g, 98,70 mmol) dans le THF ( 1 L) sont ajoutés successivement du dicyclohexyl carbodiimide (DCC) (20,77 g, 100,68 mmol ) et du N-hydroxysuccinimide (NHS) ( 11,59 g, 100,68 mmol) . Après 24 h d'agitation à température ambiante, le milieu est refroidi à 0 °C et filtré sur verre fritté. De la L-proline ( 12,50 g, 108,57 mmol), de la diisopropyléthylamine (DIPEA) (63,78 g, 493,51 mmol ) et de l'eau (90 mL) sont ajoutés au filtrat. Après 24 h d'agitation à température ambiante, le milieu est concentré sous pression réduite, puis dilué avec de l'eau (300 m L). La phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle (2 x 400 mL), acidifiée jusqu'à pH ~ 1 avec une solution aqueuse d'HCI 1 N puis extraite avec du dichlorométhane (3 x 250 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur Na2S04, filtrées, et concentrées sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle), une huile incolore de molécule 1 est obtenue.
Rendement : 20,53 g (70 %)
RM *H (CDCI3, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,26 ( 16H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2, 10 (3H) ; 2,35 (2H) ; 2,49 ( 1H) ; 3,48 ( 1 H) ; 3,56 ( 1H) ; 4,60 (1 H)
LC/ S (ESI) : 298,2 ; (calculé ([M + H] * ) : 298,3)
Molécule 2
Produit obtenu par couplage entre la molécule 1 et la spermidine
[000432] A une solution de molécule 1 (20,48 g, 68,85 mmol) à 0 °C dans le dichlorométhane (DC , 340 mL) est ajouté du Ι, Ι '-carbonyldiimidazole (CDI) ( 11 ,05 g, 68, 16 mmol) et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1,5 h. La spermidine (5,41 mL, 34,42 mmol) est ajoutée et le mélange est agité pendant 20 h . La solution est introduite dans de l'eau, les phases sont séparées puis la phase aqueuse est extraite 2 fois par du dichlorométhane. Les phases organiques combinées sont séchées sur Na2S04, filtrées, concentrées sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane, ammoniaque 7 N dans le méthanol). Le produit obtenu, contaminé par de l'imidazole, est solubilisé dans du dichlorométhane et lavé successivement avec une solution aqueuse saturée de NaHC03 (2 fois) puis de l'eau (2 fois). La phase organique est séchée su r Na2S04, filtrée, et concentrée sous vide pour donner une huile jaunâtre. Rendement : 17,0 g (70 %)
RMN JH (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1, 10- 1,55 (42H) ; 1,71-2,03 (8H) ; 2,08-2,29 (4H) ; 2,43-2,52 (4H) ; 2,97-3, 16 (4H) ; 3,20-3,57 (5H) ; 4, 16-4,28 (2H) ; 7,62-8,09 (2H)
LC/MS (ESI) : 704,7 ; (calculé ([M + H]+) : 704,6)
Molécule Al
[000433] A une solution de molécule 2 ( 17,0 g, 24, 14 mmol ) dans le dichlorométhane ( 120 mL) est ajoutée à 0 °C u ne solution d'acide chlorhydrique 4 N dans le dioxane ( 12,07 mmol, 48,29 mmol) . Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 h, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est dissous dans le méthanol et concentré sous vide. Le résidu est trituré dans l'acétonitrile, filtré, lavé à l'acétonitrile et séché sous pression réduite à 50 °C. La molécule Al est obtenue sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 12,39 g (69 %)
R N :H (DMSO, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,08- 1,63 (40H ) ; 1,70-2,33 ( 14H) ; 2,78-2,88 (4H) ; 3,00-3, 18 (4H) ; 3,31-3,59 (4H) ; 4, 12-4,34 (2H) ; 7,77-8,32 (2H ) ; 8,60-8,90 (2H) LC/MS (ESI) : 704,8 ; (calculé ( [M + H] ' ) : 704,6)
Exemple A2 : molécule A2
Molécule 3
Produit obtenu par couplage entre l'acide myristique et la L-Proline
[000434] Par un procédé similai re à celui utilisé pour la préparation de la molécule 1 appliqué à l'acide myristique ( 18,03 g, 78,96 mmol) et à la L-proline ( 10,00 g, 86,86 mmol ), une huile incolore de molécule 3 est obtenue.
Rendement : 17,66 g (69 %)
RMN 5 H (CDC , ppm ) : 0,88 (3H) ; 1 ,28 (20H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2, 10 (3H) ; 2,36 (2H) ; 2,51 ( 1H) ; 3,47 ( 1 H) ; 3,56 ( 1H) ; 4,61 ( 1H)
LC/MS (ESI) : 326,4 ; (calculé ( [M+H]+) : 326, 3)
Molécule 4
Produit obtenu par couplage entre la molécule 3 et la spermidine
[000435] A une solution de molécule 3 ( 17,41 g, 53,50 mmol) à 0 °C dans le dichlorométhane (260 m L) est ajouté du Ι, Ι'-carbonyldiimidazole (CDI) (8,67 g, 53,50 mmol) et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 ,5 h . La spermidine (4,20 mL, 26,75 mmol) est ajoutée et le mélange est agité pendant 20 h .
Le milieu réactionnel est lavé 4 fois avec une solution aqueuse de NaHCOi 0,2 M, séché sur Na^SCu, filtrée, et concentrée sous vide pour donner un solide jaunâtre.
Rendement : 20,2 g (99 %)
RMN JH ( DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,09-2,30 (62H) ; 2,45-2,56 (4H) ; 2,96-3,56
(8H) ; 3,98-4,28 (2H ) ; 7,69-8, 14 (2H )
LC/MS (ESI) : 761 ,0 ; (calculé ([M + H ] + ) : 760,7) Molécule A2
[000436] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al appliqué à la molécule 4 (20,21 g, 26,59 mmol), un solide blanc est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile. Rendement : 16,3 g (77 %)
RMN l ( DMSO-d6, ppm) : 0,86 (6H) ; 1,08-2,36 (62H) ; 2,78-2,89 (4H) ; 3,02-3,18 (4H) ; 3,34-3,61 (4H) ; 4, 14-4,32 (2H ) ; 7,80-8,31 (2H ) ; 8,60-8.88 (2H)
LC/MS ( ESI) : 760,9 ; (calculé ( [ +H]+) : 760, 7)
Exemple A4 : molécule A4
Molécule 6
Produit obtenu par réaction entre la norspermidine et le dicarbonate de di-tert-butyle [000437] A une solution de norspermidine (99,2 g, 0,756 mol) dans le THF ( 1, 1 L) à 0 °C est ajoutée une solution de dicarbonate de di -tert-butyle (55,0 g, 0,252 mol) dans le THF (715 mL) au goutte-à-goutte sur une période de 2,5 h . Après 24 h d'agitation à 0 °C, le solvant est évaporé sous pression réduite, le résidu est repris dans l'eau (600 mL) et le produit est extrait au dichlorométhane (7 x 500 mL) . Les phases organiques combinées sont lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCI (500 mL), séchées sur Na2S04 et concentrées sous pression réduite. La molécule 6 est obtenue sous forme d'une huile incolore et utilisée sans autre purification.
Molécule 7
Produit obtenu par couplage entre la molécule 3 et la molécule 6
[000438] A une solution de molécule 3 (20,68 g, 63,50 mmol) et de molécule 6 (7,0 g, 30,30 mmol) dans le DMF (70 mL) à 0 °C sont ajoutés successivement de la DIPEA ( 15,64 g, 121 mmol) et de l'hexafluorophosphate de (diméthylamino)-/V,/V- diméthyl( 3H- [ l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)méthaniminium (HATU, 25,31 g, 66,60 mmol) . Le mélange réactionnel est agité pendant 24 h tout en remontant la température jusqu'à 25 °C, puis introduit dans de l'eau glacée (700 mL) . Le produit est extrait à l'acétate d'éthyle (300 mL), la phase organique est lavée avec une solution aqueuse de HCI 1 N (300 mL), une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium (300 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (500 mL), séchée sur Na2≤04 et concentrée sous pression réduite. Une huile jaune pâle de molécule 7 est obtenue après trois purifications successives par chromatographie flash (éluants : DCM / MeOH, AcOEt / 3 % MeOH dans le DCM, DCM / MeOH) .
Rendement : 18,9 g (74 %)
RMN lH (CDCb, ppm) : 0,87 (6H ) ; 1, 15-2,42 (69H) ; 2,79-3,83 ( 12H) ; 4, 17-4,31 (0,5H) ; 4,46-4,65 (0,5H) ; 4,69-4,83 (0,5H) ; 5,19-5,30 (0, 5H ) ; 5,32-5,42 (0, 5H) ; 5,95-6,08 (0,5H) ; 7,59-7,76 (0,5H) ; 7,98-8,14 (0,5H)
LC/MS (ESI) : 746,53, 846,60 ; (calculé ([M + H-Boc]+) : 746,65 ([M + H]+) : 846,70)
Molécule A4 [000439] A une solution de molécule 7 ( 15,82 g, 18,70 mmol) dans le dichlorométhane
(52 mL) à 0 °C est ajoutée une solution de HCl à 5,7 N dans le dioxane ( 16,4 mL, 93,50 mmol). Après 48 h à 0 °C, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite.
Le résidu est dilué dans le dichlorométhane (90 mL), refroidi à 0 °C et lavé avec une solution glacée de soude 1 N (2 x 75 mL) puis une solution aqueuse saturée en NaCI
(50 mL). Après séchage sur Na^SCU, une spatule de charbon actif est introduite, le milieu est agité pendant 30 minutes puis filtré sur célite. La molécule A4 est obtenue après évaporation du solvant sous pression réduite.
Rendement : 12,40 g (89 %).
RMN Ή (CDCb, ppm ) : 0,87 (6H) ; 1,08-2,47 (62H) ; 2,50-3,92 ( 12H) ; 4, 16-4,33
(0,5H) ; 4,40-4,62 (0, 5H) ; 4,70-4,88 (0,5H) ; 5,25-5,39 (0,5H ) ; 7,53-7,77 (0,5H) ;
7,98-8,28 (0,5H)
LC/ S (ESI) : 746,55 ; (calculé ( [ + H]+) : 746,65)
Partie B - Synthèse, lies co-po|famit oacides greffes avec molécules
ji drophobes
[000440] Les structures des co-polyaminoacides hydrophobes sont représentées da le Tableau 2.
Ri = H ou pyroglutamate
Tableau 2 : liste et structures des co-polyaminoacides greffés avec des molécules hydrophobes Hy.
Exemple Bl : Co-polyaminoacide Bl - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule A2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3650 g/mol
Molécule 5 :
Produit obtenu par couplage entre la molécule A2 est l'ester / -hydroxysuccinimidique de /V-Boc-y-tert-butyl-L-glutamate (BocGlu(OtBu)OSu)
[000441] A une solution de BocG!u(OtBu)OSu ( 1,81 g, 4,52 mmol) dans 30 mL de chloroforme est ajoutée une solution de la molécule A2 (3 g, 3,77 mmol ) et de
Λ/,/V-diisopropyléthy lamine ( DIPEA, 0,49 g, 3,77 mmol ) dans 8 mL de chloroforme.
Après 18 h d'agitation à température ambiante, la phase organique est lavée à l'eau (75 mL) puis avec une solution aqueuse saturée en NaCI (5 x 80 mL), séchée sur a^SC , filtrée et concentrée sous pression réduite. La molécule 5 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : AcOEt / MeOH).
Rendement : 0,92 g (23 %)
RMIM Ή (CDCh, ppm) : 0,88 (6H) ; 1,15-2,44 (84H) ; 2,91-3,85 ( 12H) ; 4,25-4,75 (3H) ; 5, 16-5,39 ( 1H ) ; 7,28-7,72 (2H)
LC/MS (ESI) : 1046,0 ; (calculé ( [ +H] *) : 1045,8) Molécule 6 :
[000442] A une solution de molécule 5 (0,92 g, 0,88 mmol) dans 10 m L de dichlorométhane est ajoutée une solution de HCI à 4 N dans le dioxane (2,2 mL, 8, 76 mmol) et le mélange réactionnel est agité pendant 18 h à température ambiante. Le milieu est concentré sous pression réduite, le résidu est repris dans 10 mL d'eau, le pH est ajusté à 8,0 par ajout d'une solution aqueuse de NaOH 1 N puis 10 mL d'eau sont ajoutés. La solution est lyophilisée, le solide blanc obtenu est ensuite solubilisé dans le chloroforme ( 10 mL), concentré sous pression réduite, du toluène ( 10 mL) est ajouté et le produit est à nouveau concentré sous vide, cette opération étant répétée deux fois. Rendement : 0,748 g (97 %)
R N Ή (CDCI Î, ppm) : 0,87 (6H ) ; 1,05-2,88 (66H) ; 3,04-3,83 ( 12 H ) ; 4,41-4,83 (3H) ; 7,74-8,63 (5H )
LC/ S (ESI) : 889,8 ; (calculé ( [M + H] +) : 889,7)
Co-polyaminoacide Bl :
[000443] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du γ-benzyl-L-glutamate N- ca rboxyanhydride (29,3 g, 111 mmol ) est solubilisé dans du DMF anhydre ( 116 mL) . Le mélange est agité sous argon jusqu'à solubilisation complète, refroidi à 4 °C, puis la molécule 6 (4, 50 g, 5 mmol) en solution dans le chloroforme ( 15 mL) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 17 h, et chauffé à 65 °C pendant 2 h . Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite jusqu'à une réduction par deux du volume de solvant, puis versé au goutte-à-goutte dans du diisopropyléther (820 mL) sous agitation. Après 1 h, le précipité blanc est récupéré par filtration, trituré avec du diisopropyléther jusqu'à obtention d'u ne poudre blanche puis séché sous vide à 30 °C pour obtenir un solide blanc. Le solide (24,50 g) est dilué dans du TFA (95 mL), et une solution de HBr à 33 % dans de l'acide acétique (67 mL, 385 mmol) est alors ajoutée goutte-à-goutte et à 0 °C. La solution est agitée pendant 2,5 à température ambiante puis coulée goutte-à-goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther / eau et sous agitation (1,2 L). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, puis lavé deux fois au diisopropyléther (100 mL) et deux fois à l'eau (100 mL). Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (600 mL) en ajustant le pH à 7,2 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau pour obtenir un volume final de 900 mL. Le mélange est filtré sur filtre 0,45 pm puis est purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, une solution aqueuse de soude 0,1 N, une solution de NaCI 0,9 %, une solution de tampon phosphate, une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 25 g/L théorique, le pH est ajusté à 7,2 et la solution est filtrée sur 0,2 pm. La solution est ensuite filtrée sur filtre 0,45 pm et purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 25 g/L théorique, filtrée sur 0,2 pm et conservée à 2-8 °C.
Extrait sec : 15,5 mg/g
DP (estimé par R XH) = 27 donc i = 0,037
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide Bl est de 4800 g/mol HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : n = 3650 g/mol
Exemple B2 : co-polyaminoacide B2 : poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule A2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3320 g/mol
Co-polyaminoacide B2-1 : acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) relative 3480 g/mol et de DP 22 issu de la polymérisation du y-benzyl-L- glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'hexylamine et cappé à l'une de ses extrémités par un groupement acétyle.
[000444] Dans un ballon de 1 L est placé du γ-benzyl-L-glutamate N- carboxyanhydride (Glu(OBzl)-NCA, 189 g, 716 mmol), puis du DMF (425 mL) est introduit. Le mélange est alors agité sous argon jusqu'à complète dissolution, refroidi à 4 °C, puis de l'hexylamine (3,29 g, 32,55 mmol) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 19 h puis coulé lentement dans du diisopropyléther (6,3 L) sous agitation. Après 3 h d'agitation, le précipité est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther (420 mL) puis séché pour donner un solide blanc qui est dissous dans 850 mL de THF. A cette solution sont ajoutés successivement de la DIPEA (42 g, 325 mmol) et de l'anhydride acétique (33 g, 325 mmol ). Après une nuit d'agitation à températu re ambiante, la solution est versée lentement en 1 h dans du diisopropyléther (5 L) sous agitation. Après 1, 5 h d'agitation, le précipité est filtré, lavé deux fois avec du diisopropyléther (420 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour donner un acide poly(gamma-benzyl-L-glutamique) cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle.
[000445] A une solution du co-polyaminoacide ainsi obtenu (72 g) dans l'acide trifluoroacétique (TFA, 320 mL) à 4 °C, une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33 % dans l'acide acétique (225 m L, 1,28 mol) est ajoutée goutte à goutte sur une période de 1 h . Le mélange est agité à température am biante pendant 2,5 h, puis coulé au goutte à goutte en 1 h sur un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau sous agitation (4 L). Après 2 h d'agitation, le mélange est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (320 mL) puis avec de l'eau (320 mL) .
[000446] Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'ea u ( 1 ,4 L) en ajustant le pH à 7,5 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N . Après solubilisation, la solution est diluée par addition d'eau pour obtenir un volume final de 2, 1 L. La solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultra filtration contre une solution de NaCl 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution aqueuse est alors acidifiée par ajout d'une solution d'acide chlorhydrique à 37 % sous agitation jusqu'à atteindre un pH de 2. Après 4 h d'agitation, le précipité obtenu est filtré, lavé avec de l'eau (320 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour donner un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn ) 3480 g/mol par rapport à un standard de polyoxyéthylène (PEG), et de degré moyen de polymérisation 22. co-polyaminoacide B2 :
[000447] Le co-polyaminoacide B2-1 de masse molaire moyenne en nombre ( Mn) 3480 g/mol (5,0 g ) est solubilisé dans le DMF (60 mL) à 40°C puis maintenu à cette température. En parallèle, le sel de chlorhydrate de la molécule A2 (881 mg, 1, 11 mmol) est mis en suspension dans du DMF (5,5 mL) et de la triéthylamine (0, 1 g, 1, 11 mmol ) est ajoutée, puis le mélange est agité jusqu'à complète dissolution. A la solution de co- polyaminoacide B2- 1 dans le DM F, de la W-méthyl morpholine (IMMM, 3,73 g, 37 mmol), la solution de molécule A2 puis de la /V-oxyde de 2-hydroxypyridine (HOPO, 410 mg, 3,69 mmol) sont ajoutées successivement. Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0°C, puis du /V-(3-diméthylaminopropyl)-/V'-ethylcarbodiimide (EDC, 707 mg, 3,69 mmol) est ajouté et le milieu est remonté à température ambiante durant 4 h . Le milieu réactionnel est filtré sur filtre tissé 0,2 mm, coulé au goutte-à-goutte sur 625 mL d'eau contenant du NaCl à 15 % massique et du HCI (pH 2) sous agitation et à 10 °C, puis la suspension est laissée reposer une nuit à température am biante. Le précipité est collecté par filtration, solubilisé dans 300 mL d'eau par ajout lent d'une solution aqueuse de NaOH 1 N jusqu'à pH 7 sous agitation, puis la solution est filtrée su r filtre 0,45 m. La solution limpide obtenue est pu rifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, une solution de tampon carbonate, une solution de NaCI 0,9 %, une solution de tampon phosphate, une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 S/cm. La solution est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C.
Extrait sec : 18,7 mg/g
DP (estimé d'après la RMN : 22
D'après la RMN ^ : i = 0,032
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B2 est de 3974 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3320 g/mol
Exemple 33 : co-polyaminoacide B3 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule Al et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3100 g/mol
Co-polyami noacide B3- 1 : acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn ) relative 3390 g/mol et de DP 22 issu de la polymérisation du y-benzyl-L- glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'hexylamine.
[000448] Dans un ballon de 1 L est placé du γ-benzyl -L-glutamate N- carboxyanhydride (Glu(OBzl)-NCA, 200 g, 760 mmol), puis du DMF (450 mL) est introduit. Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à 4 °C, puis de l'hexylamine (3,94 g, 34,53 mmol) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4° C et température ambiante pendant 3 jours puis chauffé à 80 °C pendant 2 h. La solution est coulée lentement dans du diisopropyléther (6 L) sous agitation. Après 1 h d'agitation, le précipité est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther (900 mL) puis séché sous pression réduite.
[000449] A une solution du co-polyaminoacide ainsi obtenu (78 g) dans l'acide trifluoroacétique (TFA, 360 mL) à 4 °C, une solution de HBr à 33 % dans l'acide acétique (250 mL, 1,42 mol ) est ajoutée goutte-à-goutte sur une période de 40 minutes. Le mélange est agité à température am biante pendant 2,5 h, puis coulé au goutte à goutte sur un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau sous agitation (4,2 L) . Après 2 h d'agitation, le mélange est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (340 mL) puis avec de l'eau (350 mL).
[000450] Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau ( 1 ,5 L) en ajustant le pH à 7,2 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N . Après solubilisation, la solution est diluée par addition d'eau pour obtenir un volume final de 2,4 L. La solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 S/cm . La solution aqueuse est alors acidifiée par ajout de solution d'acide chlorhydrique à 37 % sous agitation jusqu'à atteindre un pH de 2. Après 18 h, le précipité obtenu est filtré, lavé avec de l'eau (350 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour donner un acide poly-L- glutamique de masse molaire moyenne en nombre (M n) 3390 g/mol par rapport à un standard de polyoxyéthylène (PEG), et de degré moyen de polymérisation 22.
Co-polyaminoacide B3
[000451] Par un procédé similaire à celui utilisé pou r la préparation du co- polyaminoacide B2 et appliqué au co-polyaminoacide B3-1 (5 g) et à la molécule Al ( 1, 11 g, 1 ,50 mmol), un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule Al est obtenu .
Extrait sec : 22 mg/g
DP (estimé d'après la RMN ^ ) : 22
D'après la RM N JH : i = 0,041
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B3 est de 3986 g/mol HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3100 g/mol Exemple B4 : co-polyaminoacide B4 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A4 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3250 g/mol
[000452] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du γ-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (25 g, 95 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (50 mL). Le mélange est agité sous argon jusqu'à solubilisation complète, refroidi à 4 °C, puis la molécule A4 (3,22 g , 4,32 mmol ) en solution dans le DMF ( 10 mL) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 2 jours, chauffé à 65 °C pendant 2 h, puis refroidi à température ambiante avant d'être versé au goutte-à-goutte dans du diisopropyléther (850 mL) sous agitation. Après 1 h, le précipité est récupéré par filtration, trituré avec du diisopropyléther jusqu'à obtention d'une poudre puis séché sous vide à 30 °C. Le solide (22 g) est dilué dans du TFA (89 mL), et une solution de H Br à 33 % dans de l'acide acétique (62 mL, 354 mmol ) est alors ajoutée goutte-à-goutte et à 0 °C. La solution est agitée pendant 3,5 h à température ambiante puis coulée goutte à goutte sur un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther / eau et sous agitation ( 1,8 L). A rès 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, puis lavé deux fois au diisopropyléther (90 mL) et deux fois à l'eau (90 mL). Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (540 mL) en ajustant le pH à 7,2 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N . Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau pou r obtenir un volume final de 810 ml_. Le mélange est filtré sur filtre 0,45 μιτι puis est purifié par ultrafiltration con re une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm . La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 25 g/L théorique et filtrée sur 0,2 pm puis stockée à 2-8 °C.
Extrait sec : 23,6 mg/g
DP (esti mé d'après la RMN JH) : 22 donc i = 0,045
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B4 est de 4030 g/mol HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3250 g/moi
Partie C - Compositions comprenant insuline gtargine, ou insuline qlargine et insuline prandtale, Exemple Cl : Solution d'insuline analogue rapide (Humalog®) à 100 U/mL
[000453] Cette solution est une solution commerciale d'insuline lispro commercialisée par la société ELI LILLY sous le nom de Humalog®. Ce produit est une insuline analogue rapide. Les excipients dans Humalog'"' sont le méta-crésol (3, 15 mg/mL), le glycérol ( 16 mg/mL), le phosphate de disodium ( 1,88 mg/mL), l'oxide de zinc (pour avoir 0,0197 mg d'ion zinc/mL), I 'hydroxyde de sodium et l'acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH (pH 7-7,8) et de l'eau .
Exemple C2 : Solution d'insuline analogue rapide (NovoLog®) à 100 U/mL
[000454] Cette solution est une solution commerciale d'insuline aspart commercialisée par la société NOVO NORDISK sous le nom de NovoLog® aux Etats-Unis d'Amérique et Novorapid® en Europe. Ce produit est une insuline analogue rapide. Les exci pients de Novolog® sont la glycérine ( 16 mg), le phénol ( 1,50 mg/mL), le méta-crésol (1,72 mg/mL, du zinc ( 19,6 pg/mL), le phosphate de disodiu m dihydrate ( 1,25 mg/mL), le chlorure de sodium (0,5 mg/mL), I'hydroxyde de sodium et l'acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH (pH 7,2-7,6) et de l'eau .
Exemple C3 : Solution d'insuline analogue rapide (Apidra "') à 100 U/mL
[000455] Cette solution est une solution commerciale d'insuline glulisine commercialisée par la société SANOFI sous le nom d 'Apidra'"'. Ce produit est une i nsuline analogue rapide. Les excipients d'Apidra"" sont le méta-crésol (3, 15 mg/mL), la trométhamine (6 mg/mL), le chlorure de sodium (5 mg/m L), le polysorbate 20 (0,01 mg/mL), I'hydroxyde de sodium et l 'acide chlorhydrique pour l 'ajustement du pH (pH 7,3) et de l'eau . Exemple C4 : Solution d'insuline analogue lente (Lantus®) à 100 U/mL
[000456] Cette solution est une solution commerciale d'insuline glargine commercialisée par la société SANOFI sous le nom de Lantus " . Ce produit est une insuline analogue lente. Les excipients dans Lantus® sont le chlorure de zinc (30 pg/mL), le méta-crésol (2,7 mg/mL), le glycérol (85%) (20 mg/mL), l'hydroxyde de sodium et l'acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH (pH 4) et de l'eau.
Exemple C5 : Solution d'insuline humaine (ActRapid®) à 100 UI/mL
[000457] Cette solution est une solution commerciale d'insuline humaine de NOVO NORDISK vendue sous le nom d 'ActRapid*. Ce produit est une insuline humaine. Les excipients d'ActRapid® sont le chlorure de zinc, le glycérol le méta -crésol, l'hydroxyde de sodium et l'acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH (pH 6,9-7,8) et de l'eau. Exemple C6 : Solution d'insuline humaine (Umuline rapide *) à 100 UI/mL
[000458] Cette solution est une solution commerciale d'insuline humaine de ELI LILLY vendue sous le nom d 'Umuline rapide *. Ce produit est une insuline humaine. Les excipients d 'Umuline Rapide® sont le glycérol, le méta-crésol, l'hydroxyde de sodium et l'acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH (pH 7,0-7,8) et de l'eau.
Exemple C7 : Solution de GLP- 1 RA dulaglutide (Tmlicity®) à 3 mg/mL
[000459] Cette solution est une solution de dulaglutide commercialisée par la société ELI LILLY sous le nom de Trulicity*. Les excipients dans Tmlicity® sont l'acide citrique anhydre (0,14 mg/mL), le mannitol (46,4 mg/mL), le polysorbate 80 ( 0,20 mg/mL), le citrate trisodique dihydrate (2,74 mg/m L) et l 'eau .
Exemple C8 : Solution de GLP- 1 RA exenatide (Byetta®) à 0,25 mg/mL
[000460] Cette solution est u ne solution d'exenatide commercialisée par la société ELI LILLY sous le nom de Byetta®. Les excipients dans Byetta® sont le méta-crésol (20 mM), le mannitol, l'acide acétique glacial, l 'acétate sodique trihydrate et de l 'eau . a) Compositions comprenant de l 'insuline glargine
Procédé de préparation CA1 : Préparation d'une composition diluée co-polyaminoacide / insuline glargine 50 U/mL à pH 7, 1, suivant un procédé utilisant l'insuline glargine sous forme liquide (en solution) et un co-polyaminoacide sous forme liquide (en solution) .
[000461 ] A u ne solution mère de co-polyaminoacide à pH 7, 1 sont ajoutées des solutions concentrées de m-crésol et de glycéri ne de manière à obtenir une solution de co-polyaminoacide de concentration Cmère co-poiyaminoacide/excipients (mg/mL). La quantité d'excipients ajoutée est ajustée de manière à obtenir une concentration de m-crésol de 35 m M et glycérine de 184 mM dans la composition co-polyaminoacide / insuline glargine 50 U/mL à pH 7, 1.
[000462] Dans un pot stérile, un volume Vmsuime glargine d'une solution commerciale d'insuline glargine commercialisée sous le nom de Lantus® à une concentration de 100 U/mL est ajouté à un volume Vmère co-poiyamin∞cide excipients d'une solution de co- polyaminoacide à la concentration Cmère co- oiyaminoacide /excipients (mg/m L) de manière à obtenir une composition diluée co-polyaminoacide Cco-poiyaminoacide dilué (mg/mL)/insuline glargine 50 U/mL à pH 7, 1. Un trouble apparaît. Le pH est ajusté à pH 7, 1 par ajout de IMaOH concentrée et la solution est placée en statique dans une étuve à 40°C pendant 2h jusqu'à solubilisation complète. Cette solution visuellement limpide est placée à
+4°C. Procédé de préparation CA2 : Préparation d'une composition co-polyaminoacide/insuline glargine concentrée à pH 7, 1 à l'aide d'un co-polyaminoacide, suivant un procédé de concentration d'une composition diluée.
[000463] Une composition co-polyaminoacide/insuline glargine 50 U/mL à pH 7, 1 décrite dans l'exemple CAl est concentrée par ultrafiltration sur une membrane 3 kDa en cellulose régénérée (Amicon® Ultra- 15 commercialisée par la société illipore) . A l'issue de cette étape d'ultrafiltration, le rétentat est limpide et la concentration en insuline glargine dans la composition est déterminée par chromatographie en phase inverse ( RP-HPLC). La concentration en insuline glargine dans la composition est ensuite ajustée à la valeur souhaitée par dilution dans une solution d'excipients m- crésol/giycérine de manière à obtenir une concentration finale en m-crésol de 35 mM et une osmolarité de 300 mOsm/kg . Le pH est mesuré et ajusté à pH 7, 1 par ajout de NaOH et HCI concentré. Cette solution à pH 7, 1, visuellement limpide, présente une concentration en insuline glargine Cmsuiine glargine (U/mL) et une concentration en co- polyaminoacide Cco-polyaminoacide (mg/mL) = Cco-polyamlnoacide dilué (mg/mL) C insuline glargine (U/mL) / 50 (U/mL).
[000464] Selon ce procédé de préparation CA2, des compositions co- polyaminoacide/insuline glargine ont été préparées par exemple avec des concentrations en insuline glargine de 200 U/mL et 400 U/mL. Exemple CA3 : Préparation de compositions co-polyaminoacide/insuline glargine 200 U/mL à pH 7, 1.
[000465] Des compositions co-polyaminoacide/insuline glargine 200 U/mL sont préparées selon le procédé décrit dans l 'exemple CA2 de manière à obtenir une concentration en insuline glargine Cinsuiine glargine = 200 U/mL et une concentration en co- polyaminoacide Cco-poiyammoacide (mg/mL). Ces compositions sont présentées dans le Tableau 3.
Tableau 3 : Composition d'insuline glargine (200 U/mL) en présence de co- polyaminoacide. b) Compositions comprenant de l'insuline glargine et de l'insuline lispro Procédé de préparation CB1 : Préparation d'une composition diluée co-polyaminoacide / insuline glargine 43 ( U/mL) / insuline lispro 13,5 (U/mL)
[000466] A U n VOl ume Vco-polyaminoaclde / insuline glargine dilué de la Composition diluée CO- polyaminoacide / insuline glargine 50 U/mL à pH 7, 1 décrite dans l'exemple CA1 est ajoutée un volu me Vinsuime ns o d'une solution commerciale d'insuline lispro Humalog® à 100 U/mL et de l'eau de manière à obtenir une composition co-polyaminoacide / insuline glargine 43 (U/mL) / insuline lispro 13,5 (U/mL).
Procédé de préparation CB2 : Préparation d'une composition co-polyaminoacide / insuline glargine / insuline lispro concentrée à pH 7,1
[000467] Une composition co-polyaminoacide / insuline glargine 43 (U/mL) / insuline lispro 13,5 (U/mL) décrite dans l'exemple CB1 est concentrée par ultra filtration sur une membrane 3 kDa en cellulose régénérée (Amicon® Ultra-15 commercialisée par la société ILLIPORE) . A l'issue de cette étape d'ultrafiltration, le retentât est limpide et la concentration en insuline glargine dans la composition est déterminée par chromatographie en phase inverse (RP-HPLC). Les concentrations en insuline glargine et insuli ne lispro dans la composition sont ensuite ajustées à la valeur souhaitée par dilution dans une solution d'excipients m -crésol/glycérine de manière à obtenir une concentration finale en m-crésol de 35 mM et une osmolarité de 300 mOsm/kg . Le pH est mesuré et ajusté si nécessaire à pH 7, 1 par ajout de NaOH et HCI concentré. Cette solution à pH 7, 1 , visuellement limpide, présente une concentration en insuline glargine Cinsu!ine glargine (U/mL), ΙΙΠΘ Concentration en insuline lisprO Cinsuline ilspro = Cinsullrte glargine X
0,33 et une concentration en co-polyaminoacide Cco- otyaminoacide (mg/mL) = Cco-poiyaminoacide dilué (mg/mL) X Cinsullrte glargine (U/mL) / 50 (U/mL) .
Exemple CB3 : Préparation de compositions co-polyaminoacide / insuline glargine 200 U/mL / insuli ne lispro 66 U/mL à pH 7, 1
[000468] Des compositions co-polyaminoacide / insuline glargine 200 U/mL / insuline lispro 66 U/mL sont préparées selon le procédé décrit dans l'exemple CB2 de manière à obtenir une concentration en insuli ne glargine Cmsuiine giargme = 200 U/mL, une concentration en insuline lispro Cmsuiine ns ro = 66 U/mL et une concentration en co- polyaminoacide Cco-poiyaminoacide (mg/mL) . Ces compositions sont présentées dans le Tableau 4.
Tableau 4 : Composition d'insuline glargine (200U/mL) et d'insuline lispro (66U/mL) en présence de co-polyaminoacide.
Partie P - Résyltats,
Mise en évidence de la stabilité physique des compositions selon l'invention par l'étude de compositions co-polyaminoacide/insuline glargine 200 U/mL et de compositions co-polyaminoacide/insuline glargine 200 U/mL / lispro 66 U/mL.
Exemple Dl : Stabilité accélérée à 25°C en dynamique.
[000469] 3 vials de 3 mL remplis avec 1 mL de composition co-polyaminoacide/ insuline glargine ou co-polyaminoacide/insuline glargine/insuline lispro sont placés verticalement sur un agitateur orbital. L'agitateur est placé dans une étuve à 25°C et les vials sont soumis à une agitation de 250 rpm . Les vials sont inspectés visuellement de manière quotidienne/hebdomadaire afin de détecter l'apparition de particules visibles ou d'une turbidité. Cette inspection est réalisée selon les recommandations de la Pharmacopée Européenne ( EP 2.9.20) : les vials sont soumis à un éclairage d'au moins 2000 Lux et sont observés face à un fond blanc et un fond noir. Le nombre de jou rs de stabilité correspond à la durée à partir de laquelle au moins 2 vials présentent des particules visibles ou sont turbides.
[000470] Ces résultats sont en accord avec la pharmacopée US (USP < 790 >).
[000471 ] Les résultats de stabilité accélérée (obtenus avec différentes compositions) sont présentés dans le Tableau 5 et le Tableau 6.
Tableau 6 : résultats des stabilités des compositions co-polyaminoacide/insuline glargine (200 U/mL) à 25°C en dynamique (sous agitation à 250 rpm) .
Exemple p2 : Solubilisation/précipitation,
Exemple CA4 : Précipitation de l'insuline glaroine dans des compositions co- polyaminoacide / insuline glargine à 200 U/mL
[000472] 1 m L de solution de co-polyaminoacide/insuline glargi ne préparée à l'exemple CA3 est ajouté dans 2 mL d'une solution de PBS contenant 20 mg/mL de BSA (bovine sérum albumin ). Le mélange PBS/BSA simule la composition du milieu sous- cutané. Un précipité apparaît.
[000473] Une centrifugation à 4000 trs/min est effectuée pour séparer le précipité du surnageant. Ensuite l'insuline glargine est dosée dans le surnageant par RP-HPLC. Il en résulte que l'insuline glargine se retrouve majoritairement sous une forme précipitée. 000474 Les résultats sont présentés dans le Tableau 7
Tableau 7 : Compositions co-polyaminoacide /insuline glargine (200 U/mL) ; solubilisation/précipitation de l'insuline glargine.
Exemple CB4 : Précipitation de l'insuline glargine dans les compositions co- polyaminoacide / insuline glargine / insuline lispro à 200/66 U/mL
[000475] 1 mL de solution de co-polyaminoacide /insuline glargine/insuline lispro préparée à l'exemple CB3 est ajouté dans 2 mL d'une solution de PBS contenant 20 mg/mL de BSA (bovine sérum albumin). Le mélange PBS/BSA simule la composition du milieu sous-cutané. Un précipité apparaît.
[000476] Une centrifugation à 4000 trs/min est effectuée pour séparer le précipité du surnageant. Ensuite l'insuline glargine est dosée dans le surnageant par RP-HPLC. Il en résulte que l'insuline glargine se retrouve majoritairement sous une forme précipitée. Les résultats sont présentés dans le Tableau .
Tableau 8 : Compositions co-polyaminoacide/insuline glargine (200 U/mL) / insuline lispro (66 U/mL) ; solubilisation et précipitation d'insuline glargine. Exempte D3 : Préparation d'une composition diluée co-polyaminoacide / insuline glargine 65 U/mL à pH 7,1. [000477] A une solution mère de co-polyaminoacide à pH 7 sont ajoutées des solutions concentrées de m-crésol et de glycérine de manière à obtenir une solution de co- polyaminoacide de concentration Guère co-polyaminoacide /excipients (mg/mL). La quantité d'excipients ajoutée est ajustée de manière à obtenir une concentration de m-crésol de 35 mM et glycérine de 184 mM dans la composition co-polyaminoacide / insuline glargine 65 U/mL à pH 7,1.
[000478] Dans un pot stérile, un volume Vinsuime glargine d'une solution commerciale d'insuline glargine commercialisée sous le nom de Lantus® à une concentration de 100 U/mL est ajouté à un volume Vmère co-poiyaminoacide /excipients d'une solution de co- polyaminoacide à la concentration Cmère co-poiyaminoacide /excipients (mg/mL) de manière à obtenir une composition diluée co-polyaminoacide Cœ -polyaminoacide dilué (mg/mL) / insuline glargine 65 U/mL à pH 7,1. Un trouble apparaît. Le pH est ajusté à pH 7,1 par ajout de NaOH concentrée et la solution est placée en statique dans une étuve à 40°C pendant 2h jusqu'à solubilisation complète. Cette solution visuellement limpide est placée à +4°C.
Exemple D4 : Précipitation d'une composition co-polyaminoacide / insuline glargine 65 U/mL à pH 7,1, en faisant varier la concentration d'albumine
[000479] Dans une cuve UV jetable sont introduits respectivement 0,3 mL d'une solution de BSA (Bovine sérum Albumine, sérum albumine bovine) dans un tampon PBS à pH 7,4 (Phosphate Buffer Saline, tampon phosphate salin) et 1 mL de composition diluée co-polyaminoacide / insuline glargine 65 U/mL pH 7,1 de manière à obtenir un mélange contenant 50 U/mL d'insuline glargine, une concentration d'albumine CBSA (mg/mL) dans un tampon PBS. Plusieurs solutions de BSA dans un tampon PBS de concentrations variables sont préparées de manière à faire varier la concentration d'albumine dans le mélange final entre 1 et 12,7 mg/mL (1 ; 2,9 ; 3,9 ; 6,8 ; 9,7 ; 12,7 mg/mL) et une concentration de sel physiologique par l'intermédiaire du tampon PBS.
[000480] Après ajout de la solution de BSA dans le tampon PBS le mélange est rapidement homogénéisé par quelques allez-retour de pipette. Une heure après le mélange, une mesure d'absorbance à 500 nm est réalisée à l'aide d'un spectrophotomètre UV visible JASCO V-530. [000481 ] La mesure d'absorbance à 500 nm permet d 'évaluer la turbité du mélange émanant de la précipitation de l'insuline glargine. La turbidité augmente en fonction de la concentration d'albumine pour atteindre un plateau traduisant la précipitation complète de l'insuli ne glargine.
[000482] La concentration critique d'albumine permettant u ne précipitation quantitative est définie comme la concentration d'albumine pour laquelle la valeur d'absorbance à 500 nm atteint 80% de l'absorbance mesurée au plateau .
[000483] On constate que dans les compositions de l'invention, la quantité de BSA critique est inférieure.
[000484] Les résultats sont reportés dans le Tableau .
Tableau 9 : concentration d'albumine critique (mg/ml ) pour 80% de précipitation à lh (insuline glargine à 50 U/ml). Exemple D5 : Exemple d'étude de la pharmacodynamie chez le chien
[000485] Des études chez le chien ont été conduites dans l'objectif d'évaluer la pharmacodynamie de l'insuline après administration de la composition de co- polyaminoacide Bl et d'insulines (composition CB3-1).
[000486] Les effets hypoglycémiants de cette composition ont été comparés à ceux d'injections simultanées, mais séparées, d'insuline glargine ( Lantus®) (pH 4) et d'insuline lispro (Humalog®) dans les proportions 75% de glargine / 25% de lispro (dose/dose) .
[000487] Dix animaux, qui ont été mis à jeun depuis 18 heures environ, ont été injectés au niveau du cou, au-dessus de la région interscapulaire, à la dose de 0,67 U/kg . Dans l'heure précédant l 'injection 3 prélèvements sont réalisés afin de déterminer le niveau basai de glucose. La glycémie est ensuite déterminée pendant 24 h au moyen d'un glucomètre. [000488] Les courbes de pharmacodynamie moyenne du glucose exprimée en pourcents de déviation du niveau basai sont représentées dans la Figure 1.
[000489] Les résultats de pharmacodynamie obtenus avec les administrations simultanées et séparées de l'insuline lispro (Humalog® - exemple Cl ) et l'insuline glargine (Lantus® ~ exemple C4) en comparaison avec la composition CB3-1 sont présentés sur la figu re 1. L'activité hypoglycémiante de la composition CB3- 1 est biphasique. La première phase rapide est définie par une décroissance marquée de la glycémie durant environ 60 minutes caractéristique de l'effet rapide de l'insuline lispro. Cette première phase est également visible sur la double injection glargine / lispro, indiquant que la composition CB3- 1 selon l'invention ne modifie pas le ca ractère rapide de l'insuline lispro. Après environ 60 minutes, la glycémie remonte jusqu'à 3 heures avant une seconde phase plus lente, caractérisée par une activité hypoglycémiante moins marquée et prolongée jusqu'à 18-20 heures post-injection . Cette seconde phase basale est caractéristique de l'effet basai de l'insuline glargine, également visible sur la double injection, indiquant que cet effet basai est bien conservé avec la composition CB3- 1.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris de 6,0 à 8,0, comprenant au moins :
a) une insuline basale dont le point isoélectrique pi est compris de 5,8 à
8,5 ;
b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes Hy étant de formule I suivante :
*-(GPR)— GpA— ( Gpc)
Formule I
dans laquelle GpR est un radical de formule II ou II' :
*-CO-R-CO-* II
ou
*-NH-R-CO-* II';
GpA est un radical de formule III ou III'
OU
A'- ^H-^, - GpC est un radical de formule IV ;
- les— * indiquent les sites de rattachement des différents groupes, c'est-à-dire co-polyaminoacide, Gp , GpA et GpC, liés par des fonctions amides ;
- b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
p est un entier égal à 2 ou à 3 et
o si p est égal à 2 alors GpA est un radical de formule III et,
o si p est égal à 3 alors GpA est un radical de formule III' ;
- c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2;
- d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ;
- r est un entier égal à 0 ou à 1, et
o si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au co- polyaminoacide via une liaison covalente entre un carbonyl du co- polyaminoacide et un des atomes d'azote du radical GpA, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une des fonctions aminés, soit aminé primaire, soit aminé secondaire du précurseur de GpA et une fonction acide portée par le précurseur du co-polyaminoacide , et
o si r est égal à 1 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au co- polyaminoacide :
• via une liaison covalente entre l'atome d'azote du radical GpR et un carbonyl du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction de la fonction aminé du précurseur de GpR et une fonction acide portée par le précurseur du co- polyaminoacide ou
• via une liaison covalente entre u n carbonyl de GpR et un atome d'azote en position N-terminale du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur de GpR et une fonction aminé en position N- terminale portée par le précurseur du co-polyaminoacide ;
R est un radical choisi dans le groupe constitué par :
o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 11 atomes de carbone ;et o un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
- A, A' et A" sont identiques ou différents et sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 2 à 6 atomes de carbone;
- B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ;
- Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et :
o si p est égal à 2, x est compris de 9 à 15 (9 < x < 15),
o si p est égal à 3, x est compris de 7 à 15 (7 < x < 15),
le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris de 0 à 0,5 (0 < i < 0,5) ;
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents,
le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques est compris de 5 à 250 ;
les fonctions acides libres étant sous forme de sel de cation alkalin choisi dans le groupe constitué par Na * et K+.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que Hy comprend de 34 à 70 atomes de carbone.
3. Composition selon l 'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que Iesdits radicaux hydrophobes de formule I sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle p = 2, représentée par la formule VI suivante :
dans laquelle GpR, GpA, GpC et r ont les définitions données précédemment.
4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpA de formule III est choisi dans le groupe constitué des radicaux Illa et Illb :
5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII suivante :
formule VII dans laquelle,
D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
Hy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, VI ou IX,
Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, VI ou IX dans lesquelles r = 0 ou r = 1 et GpR est un radical de Formule II, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à C10, un groupe acyle ramifié en C3 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, R2 est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, VI ou IX dans lesquelles r = 0 ou r = 1 et GpR est un radical de Formule ΙΓ, ou un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les al kyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à C10, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble u n ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S ;
X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins ;
n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n + m < 250 ;
6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, dans laquelle Ri = R'i
Formule Vlla dans laquelle,
- m, n, X, D et Hy ont les définitions données précédemment,
R'i est un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à C10, un groupe acyle ramifié en C3 à C10, un benzyle, u ne unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
- R'2 est un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à C10, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, i nsaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n = 0 de formule Vllb et Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule I, VI ou IX.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vllb dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule I, VI ou IX dans lesquelles r = 1 et GpR est de Formule II.
9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules Vllb dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule I, VI ou IX dans lesquelles r = 0 ou r = 1 et GpR est de Formule ΙΓ.
10. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 est l'insuline glargine.
11. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5 est une insuline glargine biosimilaire.
12. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend de 40 à 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5.
13. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le ratio massique entre l'insuline basale, dont le point isoélectrique est compris de 5,8 à 8,5, et le co-polyaminoacide, soit co-polyaminoacide /insuline basale, est compris de 0,2 à 8.
14. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une insuline prandiale.
15. Composition selon la revendication 14, caractérisée en ce que l'insuline prandiale est une insuline humaine recombinante.
16. Composition selon la revendication 14, caractérisée en ce que l'insuline prandiale est choisie dans le groupe comprenant l'insuline lispro (Humalog®), l'insuline glulisine (Apidra®) et l'insuline aspart (NovoLog®).
17. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'el le comprend en outre une hormone gastrointestinale.
18. Composition selon la revendication 17, caractérisée en ce que l'hormone gastrointestinale est un des analogues ou dérivés de GLP- 1 RA choisis dans le groupe constitué par l'exenatide ou Byetta*(ASTRA-ZENECA) , le liraglutide ou Victoza® (NOVO NORDISK), le lixisenatide ou Lyxumia® (SANOFI), l'albiglutide ou Tanzeum® (GSK) ou le dulaglutide ou Trulicity® (ELI LILLY & CO), leurs analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
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