EP4153651A1 - Biomateriau comprenant au moins une matrice elastomere et un polysaccharide non sulfate et ses utilisations - Google Patents

Biomateriau comprenant au moins une matrice elastomere et un polysaccharide non sulfate et ses utilisations

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EP4153651A1
EP4153651A1 EP21726418.3A EP21726418A EP4153651A1 EP 4153651 A1 EP4153651 A1 EP 4153651A1 EP 21726418 A EP21726418 A EP 21726418A EP 4153651 A1 EP4153651 A1 EP 4153651A1
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EP
European Patent Office
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advantageously
biomaterial
poly
urethane
urea
Prior art date
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Pending
Application number
EP21726418.3A
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German (de)
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Inventor
Didier LUTOMSKI
Géraldine ROHMAN
Sylvie CHANGOTADE
Karim Senni
Carole CHAKAR
Wassim MANHAL
Ronald YOUNES
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Sorbonne Paris Nord
Universite Paris Cite
Universite St Joseph De Beyrouth
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Sorbonne Paris Nord
Universite Paris Cite
Universite St Joseph De Beyrouth
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Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite Sorbonne Paris Nord, Universite Paris Cite, Universite St Joseph De Beyrouth filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
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    • A61L2430/34—Materials or treatment for tissue regeneration for soft tissue reconstruction

Definitions

  • Biomaterial comprising at least one elastomeric matrix and a non-sulfated polysaccharide and its uses.
  • the present invention relates to a biomaterial and its uses in tissue strengthening, reconstruction and / or filling, preferably strengthening reconstruction and / or filling defects of soft tissue and / or epithelial tissue, preferably repair of soft tissue and / or epithelial tissue. the skin, gums and / or mucous membranes.
  • gingival periodontal surgery responds to problems linked to deficits in gingivomucosal soft tissues inducing a functional, aesthetic and biological impact both around natural teeth and dental implants.
  • gingival recession results in an unsightly smile, can also be the source of spontaneous and / or provoked hypersensitivity, promote the development of deep caries and cause functional discomfort linked to the presence of periodontal inflammation that can put at risk the supporting tissues of the tooth (periodontal) allowing the anchoring of these in the maxillary and mandibular bone bases.
  • This periodontal disease results in a displacement of the marginal gingiva and the epithelial-conjunctive attachment junction apically to the enamel-cemental junction.
  • Their etiology is multifactorial and linked to several predisposing factors (fine biotype, bone dehiscences, low height and thickness of keratinized tissue, dental malposition, etc.), mechanical factors such as traumatic brushing, bacteriological factors (presence plaque and inflammation) or other factors such as bite trauma, smoking and others).
  • Soft tissue defects including oral and dental soft tissue, can result from trauma or surgical removal, frequently causing loss of the original soft tissue structure. In addition, changes in soft tissue negatively affect the aesthetic appearance and therefore patient satisfaction. Depending on the size of the defect, tissue deformities can be corrected aesthetically by soft tissue augmentation or by soft tissue reconstruction or by surgical techniques.
  • This tissue management can also integrate other indications such as peri-implant tissue and maxillary ridge arrangements.
  • a surgical tissue grafting technique should be considered.
  • Multiple surgical approaches documented in the literature have been proposed to achieve root coverage (or exposed implant surfaces) for the treatment of gingival recessions, tissue thickening for a thick biotype, and band augmentation. of keratinized gingiva, necessary for the long-term sustainability of the periodontal and peri-implant environment.
  • the first solution considered for repairing soft tissue defects is to graft a fraction of connective tissue taken from elsewhere in the patient's body. This is called an autologous connective tissue transplant.
  • the autologous transplant does not produce a defensive immune response, since the tissue comes from the patient. However, it results in significant cell death in the transplanted tissue.
  • the capacity of the graft to produce new cells can compensate for this loss, but it depends in particular on the vascularity of the graft. The latter is indeed essential for the tissue undergoing reconstruction: the vessels provide the energy and nutrients necessary for cell proliferation.
  • autologous transplantation involves two operations (removal then transplant) that can cause complications (pain, abscess, neuralgia). Another important limitation is the size of the graft necessary for filling.
  • Another alternative is to use an allogeneic substitute.
  • AlloDerm ® is an acellular dermal matrix of human origin, obtained from the skin of cadavers of human donors, having undergone a physical and chemical treatment involving a de-epidermization of the tissue, which induces the separation of the anchoring fibrils from the hemidesmosomes , basal keratinocytes by removing all cellular content (epithelial, connective, viral and bacterial cells), which involves the removal of the epidermal layer with all cellular components without damaging the components of the connective tissue matrix, under conditions that do not alter the collagen bundles or damage the membrane complex basal. This process leaves behind extracellular collagen which provides the basis for cell growth followed by tissue remodeling.
  • Mucoderm® is a matrix based on natural type l / l II collagen derived from porcine dermis and elastin.
  • Mucoderm® presents crumbling problems when the implant is subjected to high mechanical stresses and is the cause of strong inflammatory reactions.
  • animal origin of certain allogeneic substitutes can sometimes generate a refusal for religious or philosophical convictions.
  • biocompatible materials which aim to fill tissue defects or losses, linked to trauma (burn, (tearing, tear), aging or pathologies; or which aim to strengthen tissue following trauma, aging or pathology.
  • many companies specialize in the design of implants used as reinforcement in gynecological, urinary or visceral (or parietal) surgery. These materials can be designed for the treatment of vascular wounds, digestive wounds, eventrations etc.
  • biomaterials can thus be applied for the design of reinforcement implants for the treatment of pelvic organ prolapse and more particularly in the treatment of pelvic organ prolapse in women (anterior stage (urinary, cystocele, incontinence of stress), middle (genital, colpocele) and / or posterior (digestive rectocele)), or Peyronie's disease in humans.
  • the biomaterial can then be available in the form of an extensible reinforcing sheet, a membrane wick or an implant of any shape.
  • the biomaterials used with varying degrees of success are currently of xenogenic origin (such as Pelvicol®, marketed by Bard France SAS) or synthetic (polypropylene such as Parietex®, marketed by SOFRADIM).
  • Pelvicol® presents crumbling problems when the implant is subjected to high mechanical stresses and be the cause of strong inflammatory reactions.
  • Document US2012 / 239161 describes an elastomeric matrix based on caprolactone and agar or gelatin.
  • Document CN 108034225 describes a process for preparing a composite material comprising an elastomeric matrix and chitosan.
  • the present invention therefore relates to a biomaterial for tissue repair comprising
  • the present invention also relates to the use of said biomaterial in tissue repair, preferably repair of soft tissue and / or epithelial tissue, preferably repair of skin and / or mucous membranes.
  • a subject of the present invention is also a process for preparing a biomaterial. detailed description
  • the subject of the present invention is therefore a biomaterial for tissue repair comprising:
  • the invention has the advantage of providing a porous bioresorbable / biodegradable elastomeric biomaterial which promotes cell migration and vascularization.
  • the biomaterial according to the invention also offers better tissue biointegration without any risk of microbial contamination.
  • the term “biomaterial” is understood to mean a material used and suitable for a medical application.
  • the biomaterial according to the invention is a physical support on which fibroblasts can adhere, migrate and proliferate on the surface and inside said physical support, said physical support being capable of being absorbed or of being biodegradable, thus allowing its substitution by the newly formed connective tissue.
  • the biomaterial according to the invention comprises at least one elastomeric matrix and one non-sulphated polysaccharide, the individual properties of which combine and having greatly improved overall performance, properties which cannot be observed with the at least one elastomeric matrix or the unsulfated polysaccharide, used individually.
  • the biomaterial comprising at least one elastomeric matrix and a non-sulphated polysaccharide according to the invention has:
  • the biomaterial when it is implanted in the patient is capable of activating the synthesis of collagen and the vascularization, allowing rapid reconstruction of the damaged tissue.
  • the unsulphated polysaccharide can be attached by a covalent bond to the elastomeric matrix.
  • the unsulphated polysaccharide can be dispersed in and on the surface of the elastomeric matrix.
  • the term “elastomeric matrix” is understood to mean a structure consisting of a single elastomer or of a combination of two or more elastomer systems, said structure being capable of including the unsulphated polysaccharide.
  • the isocyanate number of the elastomeric matrix is between 0.1 and 6.0.
  • the isocyanate number is between 0.1 and 5.0, advantageously between 0.2 and 4.9, advantageously between 0.3 and 4.8, advantageously between 0.4 and 4.7, advantageously between 0.5 and 4.7, advantageously between 0.6 and 4.6, advantageously between 0.7 and 4.5, advantageously between 0.8 and 4.5, advantageously between 0.9 and 4.5, advantageously between 1 and 4.5, advantageously between 1.05 and 4.5, advantageously between 1.1 and 4.5, advantageously between 1.2 and 4.5, advantageously between 1.3 and 4.5, advantageously between 1 , 4 and 4.5, advantageously between 1.5 and 4.5, advantageously between 2.0 and 4.5, advantageously between 2.5 and 4.5, advantageously between 2.6 and 4.4, advantageously between 2 , 7 and 4.3, advantageously between 2.8 and 4.2, advantageously between 2.9 and 4.1, advantageously between 3.0 and 4.0.
  • At least one elastomeric matrix according to the present invention has good biodegradability, good biocompatibility and good mechanical properties.
  • the term “elastomer” is understood to mean one or more polymers exhibiting “rubbery elasticity” properties, obtained after crosslinking.
  • the elastomer must be biocompatible and biodegradable.
  • the Young's modulus in compression of the biomaterial of the invention is between 1kPa to 1000kPa, advantageously between 50kPa and 900 kPa, advantageously between 50kPa and 800 kPa, advantageously between 50kPa and 700 kPa, advantageously between 50kPa and 600 kPa , advantageously between 50kPa and 500 kPa, advantageously between 100kPa and 400kPa.
  • biocompatible elastomeric matrix is understood to mean an elastomeric matrix which is both compatible for implantation in a patient, and compatible to include the unsulfated polysaccharide therein, and which is suitable for the reconstruction of soft tissue once the biomaterial is implanted in a patient, human or animal.
  • compatible for implantation in a patient an elastomeric matrix which presents a favorable benefit / risk ratio from a therapeutic point of view when it is implanted, for example within the meaning of Directive 2001 / 83 / EC.
  • an elastomeric matrix which allows the incorporation of the non-sulfated polysaccharide, without degradation or little of the activity of said non-sulfated polysaccharide in the elastomer matrix.
  • the unsulphated polysaccharide is incorporated into the elastomeric matrix.
  • the unsulphated polysaccharide is directly integrated into the elastomeric matrix during the manufacture of the biomaterial according to the invention.
  • biodegradable elastomer matrix is understood to mean an elastomeric matrix which is bioresorbable and / or biodegradable and / or bioabsorbable, with a common goal of gradual disappearance, with one or more different or complementary degradation mechanisms, solubilization or absorption of the elastomeric matrix in the patient, human or animal, in which the material has been implanted.
  • At least one elastomeric matrix according to the invention comprises an elastomer based on poly (ester-urea-urethane).
  • the at least one elastomeric matrix of the biomaterial according to the invention comprises an elastomer based on poly (ester-urea-urethane), the ester being chosen from oligomers of caprolactone (PCL), lactic acid oligomers (PLA), glycolic acid oligomers (PGA), hydroxybutyrate oligomers (PHB), hydroxyvalerate oligomers (PVB), dioxanone oligomers (PDO), poly (ethylene adipate) (PEA) oligomers, poly (butylene adipate) (PBA) oligomers or combinations thereof.
  • PCL caprolactone
  • PLA lactic acid oligomers
  • PGA glycolic acid oligomers
  • PHB hydroxybutyrate oligomers
  • PVB hydroxyvalerate oligomers
  • PDO dioxanone oligomers
  • PEA poly (ethylene adipate)
  • PBA poly (butylene adipate) oli
  • the at least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (caprolactone-urea-urethane). In another particular embodiment, the at least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (lactic acid-urea-urethane). In another particular embodiment, the at least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (glycolic acid-urea-urethane). In another particular embodiment, the at least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (hydroxyvalerate-urea-urethane).
  • At least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (hydroxybutyrate-urea-urethane).
  • At least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (dioxanone-urea-urethane).
  • At least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (ethylene adipate-urea-urethane).
  • At least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (butylene adipate-urea-urethane).
  • At least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (caprolactone-urea-urethane) and poly (lactic acid-urea-urethane).
  • at least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (caprolactone-urea-urethane) and poly (glycolic acid-urea-urethane).
  • at least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (caprolactone-urea-urethane) and poly (hydroxyvalerate-urea-urethane).
  • At least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (caprolactone-urea-urethane) and poly (hydroxybutyrate-urea-urethane).
  • at least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (caprolactone-urea-urethane) and poly (dioxanone-urea-urethane).
  • At least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (caprolactone-urea-urethane) and poly (ethylene adipate-urea-urethane).
  • at least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (caprolactone-urea-urethane) and poly (butylene adipate-urea-urethane).
  • the at least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (acid lactic-urea-urethane) and poly (glycolic acid-urea-urethane).
  • the at least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (lactic acid-urea-urethane) and on poly (hydroxyvalerate-urea-urethane).
  • the at least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (lactic acid-urea-urethane) and on poly (hydroxybutyrate-urea-urethane).
  • the at least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (lactic acid-urea-urethane) and on poly (dioxanone-urea-urethane).
  • the at least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (lactic acid-urea-urethane) and on poly (ethylene adipate-urea-urethane).
  • the at least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (lactic acid-urea-urethane) and on poly (butylene adipate-urea-urethane).
  • At least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (glycolic acid-urea-urethane) and poly (hydroxyvalerate-urea-urethane).
  • at least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (glycolic acid-urea-urethane) and poly (hydroxybutyrate-urea-urethane).
  • At least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (glycolic acid-urea-urethane) and poly (dioxanone-urea-urethane).
  • at least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (glycolic acid-urea-urethane) and poly (ethylene adipate-urea-urethane).
  • At least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (glycolic acid-urea-urethane) and poly (butylene adipate-urea-urethane).
  • the at least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (hydroxyvalerate-urea-urethane) and on poly (hydroxybutyrate-urea-urethane).
  • the at least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (hydroxyvalerate-urea-urethane) and on poly (dioxanone-urea-urethane).
  • the at least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (hydroxyvalerate-urea-urethane) and poly (ethylene adipate-urea-urethane).
  • the at least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (hydroxyvalerate-urea-urethane) and on poly (butylene adipate-urea-urethane).
  • At least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (hydroxybutyrate-urea-urethane) and poly (dioxanone-urea-urethane).
  • at least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (hydroxybutyrate-urea-urethane) and poly (ethylene adipate-urea-urethane).
  • At least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (hydroxybutyrate-urea-urethane) and poly (butylene adipate-urea-urethane).
  • At least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (dioxanone-urea-urethane) and poly (ethylene adipate-urea-urethane).
  • at least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (dioxanone-urea-urethane) and poly (butylene adipate-urea-urethane).
  • At least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (ethylene adipate-urea-urethane) and poly (butylene adipate-urea-urethane).
  • the at least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (caprolactone-urea-urethane), on poly (lactic acid-urea-urethane) and on poly ( glycolic acid-urea-urethane).
  • the at least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (caprolactone-urea-urethane), on poly (lactic acid-urea-urethane), on poly ( glycolic acid-urea-urethane) and poly (hydroxyvalerate-urea-urethane).
  • the at least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (caprolactone-urea-urethane), on poly (lactic acid-urea-urethane), on poly ( glycolic acid-urea-urethane) and poly (hydroxybutyrate-urea-urethane).
  • the at least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (caprolactone-urea-urethane), on poly (lactic acid-urea-urethane), on poly ( glycolic acid-urea-urethane), poly (hydroxyvalerate-urea-urethane) and poly (hydroxybutyrate-urea-urethane).
  • the at least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (caprolactone-urea-urethane), on poly (lactic acid-urea-urethane), on poly ( glycolic acid-urea-urethane), poly (hydroxyvalerate-urea-urethane), poly (hydroxybutyrate-urea-urethane) and poly (dioxanone-urea-urethane).
  • the at least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (caprolactone-urea-urethane), on poly (lactic acid-urea-urethane), on poly ( glycolic acid-urea-urethane), poly (hydroxyvalerate-urea-urethane), poly (hydroxybutyrate-urea-urethane), poly (dioxanone-urea-urethane) and poly (ethylene adipate-urea urethane).
  • poly (caprolactone-urea-urethane) on poly (lactic acid-urea-urethane), on poly ( glycolic acid-urea-urethane), poly (hydroxyvalerate-urea-urethane), poly (hydroxybutyrate-urea-urethane), poly (dioxanone-urea-urethane) and poly (ethylene adipate-urea urethane).
  • the at least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (caprolactone-urea-urethane), on poly (lactic acid-urea-urethane), on poly ( glycolic acid-urea-urethane), poly (hydroxyvalerate-urea-urethane), poly (hydroxybutyrate-urea-urethane), poly (dioxanone-urea-urethane), poly (ethylene adipate-urea-urethane) and poly (butylene adipate-urea-urethane).
  • poly (caprolactone-urea-urethane) on poly (lactic acid-urea-urethane), on poly ( glycolic acid-urea-urethane), poly (hydroxyvalerate-urea-urethane), poly (hydroxybutyrate-urea-urethane), poly (dioxanone-urea-urethane), poly (ethylene adipate-urea-urethane) and poly (
  • At least one elastomeric matrix of the porous biomaterial is a matrix comprising an elastomer based on poly (caprolactone-urea-urethane).
  • This matrix comprising an elastomer based on poly (caprolactone-urea-urethane) has the advantage of having an elastomeric character, giving it flexibility and an interconnected porous structure suitable for tissue reconstruction.
  • the non-sulfated polysaccharide can be chosen from the group comprising carrageenans, alginates, xanthan, chitosan, chitin, hyaluronic acid, glycogen, cellulose and its compounds. derivatives, pectins, starch and its derivatives, dextrans and xylans, or a mixture thereof.
  • the nonsulfated polysaccharide can therefore consist of a single polysaccharide or of a mixture of nonsulfated polysaccharides.
  • the non-sulfated polysaccharide according to the invention is hyaluronic acid.
  • hyaluronic acid is understood to mean hyaluronic acid, crosslinked or uncrosslinked, alone or as a mixture; optionally chemically modified by substitution, alone or as a mixture; and / or optionally in the form of one of its salts, alone or as a mixture.
  • hyaluronic acid is a high molecular weight hyaluronic acid.
  • high molecular weight hyaluronic acid is understood to mean a hyaluronic acid having a molecular weight greater than or equal to 1000 kDa.
  • low molecular weight hyaluronic acid is understood to mean a hyaluronic acid having a molecular weight of less than 1000 kDa.
  • the hyaluronic acid has a molecular weight greater than or equal to 1000 kDa, advantageously greater than or equal to 10,000 kDa, advantageously greater than or equal to 100,000 kDa, advantageously greater than or equal to 1000 000 kDa, advantageously greater than or equal to 1,500,000 kDa, advantageously greater than or equal to 2,000,000 kDa.
  • the hyaluronic acid according to the invention has a molecular weight of 1,500,000 kDa.
  • the use of a high molecular weight hyaluronic acid in addition to these non-immunogenic and anti-angiogenic properties, allows the structuring of the matrix macromolecules and particularly of the collagens during the early phases of healing, which cannot be obtained with a low molecular weight hyaluronic acid.
  • the biomaterial according to the invention comprises:
  • elastomeric matrix comprising an elastomer based on poly (ester-urea-urethane), the ester being chosen from oligomers of caprolactone (PCL), oligomers of lactic acid (PLA), oligomers of acid glycolic (PGA), hydroxybutyrate oligomers (PHB), hydroxyvalerate oligomers (PVB), dioxanone oligomers (PDO), poly (ethylene adipate) oligomers (PEA), poly (butylene adipate) oligomers (PBA) or combinations thereof, and
  • the porous biomaterial according to the invention comprises:
  • At least one elastomeric matrix comprising an elastomer based on poly (caprolactone-urea-urethane), and
  • the porous biomaterial according to the invention comprises:
  • At least one elastomeric matrix comprising an elastomer based on poly (lactic acid-urea-urethane), and
  • the porous biomaterial according to the invention comprises:
  • At least one elastomeric matrix comprising an elastomer based on poly (glycolic acid-urea-urethane), and
  • the porous biomaterial according to the invention comprises:
  • At least one elastomeric matrix comprising an elastomer based on poly (caprolactone-urea-urethane) and poly (lactic acid-urea-urethane), and
  • the porous biomaterial according to the invention comprises:
  • At least one elastomeric matrix comprising an elastomer based on poly (caprolactone-urea-urethane) and poly (glycolic acid-urea-urethane), and
  • the porous biomaterial according to the invention comprises:
  • At least one elastomeric matrix comprising an elastomer based on poly (lactic acid-urea-urethane) and poly (glycolic acid-urea-urethane), and
  • the porous biomaterial according to the invention comprises:
  • At least one elastomeric matrix comprising an elastomer based on poly (caprolactone-urea-urethane), on poly (lactic acid-urea-urethane) and on poly (glycolic acid-urea-urethane), and
  • the porous biomaterial according to the invention comprises:
  • At least one elastomeric matrix comprising an elastomer based on poly (hydroxybutyrate-urea-urethane), and
  • the porous biomaterial according to the invention comprises:
  • At least one elastomeric matrix comprising an elastomer based on poly (hydroxyvalerate-urea-urethane), and
  • the porous biomaterial according to the invention comprises:
  • At least one elastomeric matrix comprising an elastomer based on poly (dioxanone - urea-urethane), and
  • the porous biomaterial according to the invention comprises:
  • At least one elastomeric matrix comprising an elastomer based on poly (ethylene adipate-urea-urethane), and
  • the porous biomaterial according to the invention comprises:
  • At least one elastomeric matrix comprising an elastomer based on poly (butylene adipate-urea-urethane), and
  • the unsulfated polysaccharide can be hyaluronic acid.
  • hyaluronic acid is a high molecular weight hyaluronic acid.
  • the porous biomaterial according to the invention comprises: - at least one elastomeric matrix comprising an elastomer based on poly (caprolactone-urea-urethane), and
  • the porous biomaterial comprises:
  • At least one elastomeric matrix comprising an elastomer based on poly (caprolactone-urea-urethane), and
  • the porous biomaterial consists only of:
  • At least one elastomeric matrix comprising an elastomer based on poly (caprolactone-urea-urethane), and
  • the biomaterial according to the invention contains:
  • elastomeric matrix comprising an elastomer based on poly (ester-urea-urethane), the ester being chosen from oligomers of caprolactone (PCL), oligomers of lactic acid (PLA), oligomers of acid glycolic (PGA), hydroxybutyrate oligomers (PHB), hydroxyvalerate oligomers (PVB), dioxanone oligomers (PDO), poly (ethylene adipate) oligomers (PEA), poly (butylene adipate) oligomers (PBA) or combinations thereof, and
  • the porous biomaterial contains:
  • At least one elastomeric matrix comprising an elastomer based on poly (caprolactone-urea-urethane), and
  • the inventors have demonstrated that the specific combination of hyaluronic acid, in particular of high molecular weight hyaluronic acid, and of at least one elastomeric matrix comprising an elastomer based on poly (caprolactone-urea-urethane) , allows an increase in cell migration, but also better vascularization and better tissue reconstruction inside and at the periphery of the porous biomaterial compared to the use of the porous elastomer matrix comprising an elastomer based on poly (caprolactone-urea -urethane) alone.
  • the addition of acid hyaluronic causes an increase in the synthesis of collagen, thus making it possible to obtain a more structured tissue.
  • the biomaterial has a multiscale pore size of between 50 ⁇ m and 2000 ⁇ m.
  • pore size and “pore diameter” can be used interchangeably.
  • multiscale pore size is meant a variable distribution of pore sizes, that is to say comprising both pores of several microns and pores of smaller sizes, in varying proportions.
  • a biomaterial having a multiscale pore size of between 50 ⁇ m and 2000 ⁇ m means that the biomaterial comprises both and in the same biomaterial, pores having variable sizes, between 50 ⁇ m and 2000 ⁇ m. pm.
  • a biomaterial having a multiscale pore size of between 50 ⁇ m and 2000 ⁇ m means that the biomaterial comprises both and in the same biomaterial, pores having for example a size of 50 ⁇ m, pores having a size of 100 ⁇ m, pores having a size of 500 ⁇ m, pores having a size of 1500 ⁇ m, pores having a size 2000 ⁇ m.
  • the biomaterial has a multiscale pore size of between 50 ⁇ m and 1200 ⁇ m.
  • the average pore size is between 500 ⁇ m and 700 ⁇ m.
  • said biomaterial has a multiscale pore size of between 500 ⁇ m and 2000 ⁇ m.
  • the pores of the biomaterial have a rough surface.
  • the biomaterial has a total porosity greater than or equal to 60%.
  • total porosity is understood to mean the ratio of the volume of empty spaces of material to the overall volume of the biomaterial.
  • the total porosity of the porous biomaterial is greater than 60%, advantageously greater than 61%, advantageously greater than 62%, advantageously greater than 63%, advantageously greater than 64%, advantageously greater than 65%, advantageously greater than 66%, advantageously greater than 67%, advantageously greater than 68%, advantageously greater than 69%, advantageously greater than 70%, advantageously greater than 71%, advantageously greater than 72%, advantageously greater than 73%, advantageously greater than 74%, advantageously greater 75%, advantageously greater than 76%, advantageously greater than 77%, advantageously greater than 78%, advantageously greater than 79%, advantageously greater than 80%, advantageously greater than 81%, advantageously greater than 82%, advantageously greater than 83 %, advantageously greater than 84%, advantageously greater than 85%, advantageously greater than 86%, advantageously greater than 87%, advantageously greater than 88%, advantageously greater than 89%, advantageously greater than 90%, advantageously greater than 91%, advantageously greater than 92%, advantageously greater than 93%, advantageously greater than 94%, advantageous
  • the biomaterial has a total porosity greater than 80%.
  • the total porosity of the biomaterial is between 60% and 95%, advantageously between 61% and 89%, advantageously between 62% and 88%, advantageously between 63% and 87%, advantageously between 64% and 86%, advantageously between 65% and 85%, advantageously between 66% and 84%, advantageously between 67% and 83%, advantageously between 68% and 82%, advantageously between 69% and 81%, advantageously between 70% and 80%.
  • the porous biomaterial has a total porosity of between 70% and 95%.
  • the biomaterial has an interconnectivity between the pores of between 60% and 100%.
  • the interconnectivity between the pores is between 65% and 100%, advantageously between 70% and 100%, advantageously between 75% and 100%, advantageously between 80% and 100%, advantageously between 85% and 100%, advantageously between 90% and 100%, advantageously between 91% and 100%, advantageously between 92% and 100%, advantageously between 93% and 100%, advantageously between 94% and 100%, advantageously between 95% and 100%, advantageously between 96 % and 100%, advantageously between 97% and 100%, advantageously between 98% and 100%, advantageously between 99% and 100%.
  • the interconnectivity between the pores is greater than 65%, advantageously greater than 70%, advantageously greater than 75%, advantageously greater than 80%, advantageously greater than 85%, advantageously greater 90%, advantageously greater than 91%, advantageously greater than 92%, advantageously greater than 93%, advantageously greater than 94%, advantageously greater than 95%, advantageously greater than 96%, advantageously greater than 97%, advantageously greater than 98 %, advantageously greater than 99%.
  • the biomaterial exhibits interconnectivity between the pores of 100%.
  • the biomaterial according to the invention has a pore size of between 50 ⁇ m and 2000 ⁇ m, a total porosity of greater than or equal to 60% and an interconnectivity between the pores of between 60% and 100%.
  • the biomaterial according to the invention has an average pore size of between 50 ⁇ m and 1200 ⁇ m, a total porosity of between 60% and 95% and an interconnectivity between the pores of between 60% and 100%.
  • the biomaterial according to the invention has an average pore size of between 500 ⁇ m and 700 ⁇ m, a total porosity of between 70% and 95% and an interconnectivity between the pores of 100%.
  • the porous biomaterial comprising at least one elastomeric matrix comprising an elastomer based on poly (caprolactone-urea-urethane) and on hyaluronic acid, has a pore size of between 500 ⁇ m and 2000 ⁇ m. , a total porosity of between 60% and 95% and an interconnectivity between the pores of between 60% and 100%.
  • the biomaterial comprising at least one elastomeric matrix comprising an elastomer based on poly (caprolactone-urea-urethane) and on hyaluronic acid, has an average pore size of between 500 ⁇ m and 700 ⁇ m, a total porosity of between 70% and 95% and 100% interconnectivity between pores.
  • the porosity of the material, the size of the pores and their interconnection have a major influence on the capacity of the biomaterial to vascularize and gradually reabsorb.
  • the biomaterial comprising at least one elastomeric matrix comprising an elastomer based on poly (caprolactone-urea-urethane) and hyaluronic acid is particularly suitable for adhesion and migration of connective tissue cells and blood vessels.
  • the interconnected porous network helps guide the attachment and growth of cells, and therefore the growth of newly formed connective tissue.
  • the presence of hyaluronic acid stimulates angiogenesis, thus improving the revascularization and integration of the biomaterial.
  • the fibroblasts adhere and proliferate inside and around the biomaterial.
  • the biomaterial comprising at least one elastomeric matrix comprising an elastomer based on poly (caprolactone-urea-urethane) and hyaluronic acid promotes revascularization, rapid integration of soft tissues and offers a safe alternative to autologous connective tissue. .
  • the size of the biomaterial according to the invention is dependent on the size and thickness of the tissue defect.
  • the biomaterial has a size of between 5 mm and 20 cm and a thickness of between 100 ⁇ m and 4 cm.
  • the size of the biomaterial is between 5 mm and 20 cm, advantageously between 10 mm and 20 cm, advantageously between 50 mm and 20 cm, advantageously between 100 mm and 20 cm, advantageously between 500 mm and 20 cm, advantageously between 1 cm and 20 cm, advantageously between 2 cm and 20cm, advantageously between 3 cm and 20 cm, advantageously between 4 cm and 20 cm, advantageously between 5 cm and 20 cm, advantageously between 6 cm and 20 cm, advantageously between 7 cm and 20 cm cm, advantageously between 8 cm and 20 cm, advantageously between 9 cm and 20 cm, advantageously between 10 cm and 20 cm, advantageously between 11 cm and 20 cm, advantageously between 12 cm and 20 cm, advantageously between 13 cm and 20 cm, advantageously between 14 cm and 20 cm, advantageously between 15 cm and 20 cm.
  • the thickness of the biomaterial is between 100 ⁇ m and 4 cm, advantageously between 200 ⁇ m and 4 cm, advantageously between 500 ⁇ m and 4 cm, advantageously between 1 mm and 4 cm, advantageously between 2 mm and 4 cm, advantageously between 3 mm and 4 cm, advantageously between 4 mm and 4 cm, advantageously between 5 mm and 4 cm, advantageously between 6 mm and 4 cm, advantageously between 7 mm and 4 cm, advantageously between 8 mm and 4 cm, advantageously between 9 mm and 4 cm, advantageously between 1 cm and 4 cm, advantageously between 1 cm and 3 cm.
  • the thickness of the biomaterial is between 1 and 3 mm, when the biomaterial according to the invention is used in the reinforcement, reconstruction and / or filling of tissue defects of the mucous membranes, and in particular of the gum.
  • the surface of the biomaterial is at least 25 mm 2 .
  • the biomaterial has a surface area of at least 50 mm 2 , advantageously at least 100 mm 2 advantageously at least 150 mm 2 advantageously at least 200 mm advantageously at least 250 mm 2 advantageously at least 300 mm advantageously at least 350 mm 2 advantageously at least 400 mm 2 advantageously at least 450 mm 2 advantageously at least 500 mm 2 advantageously at least 550 mm 2 advantageously at least 600 mm 2 advantageously at least 650 mm 2 advantageously at least 700 mm 2 advantageously at least 750 mm 2 advantageously at least 800 mm 2 advantageously at least 850 mm 2 advantageously at least 900 mm advantageously at least 950 mm 2, advantageously at least 1000 mm 2 , advantageously at least 15 cm, advantageously at least 20 cm, advantageously at least 25 cm, advantageously at least 30 cm, advantageously at least 35 cm, advantageously at least 40 cm, advantageously at least 45 cm, advantageously at least 50 cm
  • the biomaterial has a volume of at least 1 mm 3 .
  • the biomaterial has a volume of at least 2 mm 3 , advantageously at least 3 mm 3 , advantageously at least 4 mm 3 , advantageously at least 5 mm 3 , advantageously at least 6 mm 3 , advantageously at least 7 mm 3 , advantageously at least 8 mm 3 , advantageously at least 9 mm 3 , advantageously at least 10 mm 3 , advantageously at least 20 mm 3 , advantageously at least 30 mm 3 , advantageously at least 40 mm 3 , advantageously at least 50 cm 3 , advantageously at least 60 mm 3 , advantageously at least 70 mm 3 , advantageously at least 80 mm 3 , advantageously at least 90 mm 3 , advantageously at least 100 mm 3 , advantageously at least 150 mm 3 , advantageously at least 200 mm 3 , advantageously at less 250 mm 3 , advantageously at least 300 mm 3 , advantageously
  • the biomaterial according to the invention can be in the form of a sponge, a film, a membrane, granules, monoliths or a dressing.
  • the biomaterial according to the invention is used alone.
  • the biomaterial can further be used in combination with an active agent.
  • the active agent is placed inside the pores of the biomaterial according to the invention, partially or completely covering the pores of the biomaterial.
  • the active agent can be added by one of the following methods: covering the biomaterial with the active agent, immersion of the biomaterial in the active agent, spraying of the active agent on the biomaterial, vaporization of the agent active on the biomaterial, or any other technique well known to those skilled in the art making it possible to fill and / or fill the pores of said biomaterial.
  • the active agent can be any therapeutic or pharmaceutically active agent (including, but not limited to nucleic acids, proteins, lipids and carbohydrates) which possesses desirable physiological characteristics for application to the site. implantation.
  • Therapeutic agents include, without limitation, anti-infectives such as antibiotics and antiviral agents; chemotherapeutic agents (eg, anticancer agents); anti-rejection agents; analgesics and analgesic combinations; anti-inflammatory agents; hormones such as steroids; growth factors (including, but not limited to cytokines, chemokines and interleukins), coagulation factors (factors VII, VIII, IX, X, XI, XII, V,), albumin, fibrinogen, von Willebrand factor, thrombin inhibitors, antithrombogenic agents, thrombolytic agents, fibrinolytic agents, vasospasm inhibitors, calcium channel blockers, vasodilators, antihypertensive agents, antimicrobial agents, antibiotics, surface glycoprotein receptor inhibitors, antiplatelet agents
  • Another aspect of the invention relates to the biomaterial according to the invention for its use in strengthening, reconstructing and / or filling tissue defects.
  • the term “reinforcement of tissue defects” means the increase in tissue density by induction of collagen synthesis and / or collagen deposition, due to the biocompatibility of the biomaterial, and in particular thanks to the presence of hyaluronic acid.
  • the term “reconstruction of tissue defects” is understood to mean the repair of tissue defects by induction of collagen synthesis and / or collagen deposition, due to the biocompatibility of the biomaterial, and in particular thanks to the presence of collagen. hyaluronic acid.
  • the term “filling of tissue defects” means the filling of tissue defects by induction of collagen synthesis and / or collagen deposition, due to the biocompatibility of the biomaterial, and in particular thanks to the presence of collagen. hyaluronic acid.
  • the reinforcement, reconstruction and / or tissue filling is greater than or equal to 5% by volume of the volume of the tissue defect to be reinforced, reconstructed and / or filled.
  • the reinforcement, reconstruction and / or tissue filling is greater than or equal to 6% by volume of the volume of tissue to be reconstructed and / or filled, advantageously greater than or equal to 7%, advantageously greater than or equal to 8%, advantageously greater than or equal to 9%, advantageously greater than or equal to 10%, advantageously greater than or equal to 11%, advantageously greater than or equal to 12%, advantageously greater than or equal to 13%, advantageously greater than or equal to 14%, advantageously greater than or equal to 15%, advantageously greater than or equal to 16%, advantageously greater than or equal to 17%, advantageously greater or equal to 18%, advantageously greater than or equal to 19%, advantageously greater than or equal to 20%, advantageously greater than or equal to 21%, advantageously greater than or equal to 22%, advantageously greater than or equal to 23%
  • the reinforcement, reconstruction and / or tissue filling is less than or equal to 50% by volume of the volume of the tissue defect to be reinforced, reconstructed and / or filled.
  • the porous biomaterial according to the invention can be used for strengthening, reconstruction and / or tissue filling in humans or animals.
  • the animal can be a horse, a pony, a dog, a cat, a rat, a mouse, a pig, a sow, a cow, an ox, a bull, a calf, a goat, a sheep, a ram, a lamb, a lamb, a donkey, a camel, a dromedary, the list not being exhaustive.
  • the porous biomaterial according to the invention can be used for the reinforcement, the reconstruction and / or the filling of the defects of the soft tissues and / or the epithelial tissues.
  • the term “soft tissues” is understood to mean tissues, not osseous and not composed of epithelium, which surround, support and connect the organs and other tissues.
  • the soft tissues surround, support and connect the organs and other parts of the body; give shape and structure to the body; protect organs; move fluids, such as blood, from one part of the body to another; store energy.
  • the biomaterial according to the invention can be used to strengthen, reconstruct and / or fill any type of soft tissue, of human or animal origin.
  • the soft tissue can be chosen from the group comprising: fibrous tissue, muscles, in particular smooth muscles, skeletal muscles and cardiac muscle, synovial tissue, blood vessels, lymphatic vessels, viscera and nerves, the list not being exhaustive.
  • the biomaterial according to the invention can be used to strengthen, reconstruct and / or fill any type of epithelial tissue, of human or animal origin.
  • the biomaterial according to the invention can be used for the strengthening, reconstruction and / or filling of defects of the skin and / or mucous membranes.
  • the mucosa can be an oral mucosa.
  • the biomaterial according to the invention can be used to reinforce, reconstruct and / or fill any type of epithelial tissue, advantageously in the reinforcement, reconstruction and / or gingival filling, in particular to obtain a covering of the gingival tissues. roots, for the treatment of gum recessions, thickening of tissue for a thick biotype, increasing the keratinized gum band, restoring support and anchoring of teeth, or rebuilding tissue following periodontitis.
  • the biomaterial according to the invention can be used to reinforce the defects of the soft tissues and / or the epithelial tissues, in particular in the context of gynecological, urinary or visceral (or parietal) surgery, as by example to strengthen a vascular wound, a digestive wound, or an eventration.
  • the biomaterial according to the invention could be used for the design of reinforcing implants for the treatment of pelvic organ prolapse, more particularly in the treatment of pelvic organ prolapse in women: anterior stage (urinary , cystocele, stress incontinence), medium (genital, colpocele) and / or posterior (digestive rectocele).
  • biomaterial according to the invention for its use in the treatment of burns.
  • the biomaterial according to the invention is particularly useful for the treatment of burns.
  • the biomaterial according to the invention is particularly useful for the treatment of thermal burns, cold burns, electrical burns, chemical burns and radiological burns.
  • One aspect of the invention relates to the biomaterial according to the invention for its use in the treatment of burns, preferably thermal burns, cold burns, electrical burns, chemical burns, radiological burns and photochemical burns.
  • thermal burns is understood to mean external thermal burns caused by external contact with a flame, hot vapors or boiling liquids, or by contact (the severity then depends on the temperature of the object. and contact time) and internal thermal burns concern the respiratory or digestive tracts and result from the absorption or inhalation of a hot product (food, a gas among other gases produced by combustion) or of a caustic substance (chemical).
  • frostbite can be caused by something cold and rubbing.
  • the term “electrical burns” is understood to mean the partial or total destruction which may concern the skin, mucous membranes (possibly internal), the soft parts of tissues due to an electric arc (thermal burn by ignition) or by direct contact with the driver (always deep).
  • the term “chemical burns” is understood to mean the partial or total destruction which may concern the skin, the mucous membranes (possibly internal), the soft parts of the tissues due to the caustic action of a strong acid (acidic acid). hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid) or a strong base (soda, potash).
  • radio burns is understood to mean the burns or radiodermatitis caused by electromagnetic radiation, by corpuscular bodies.
  • the biomaterial according to the invention can be used for the treatment of burns in humans or animals.
  • the animal can be a horse, a pony, a dog, a cat, a rat, a mouse, a pig, a sow, a cow, a bull, an ox, a calf, a goat, a sheep, a ram, a lamb, a lamb, a donkey, a camel, a dromedary, the list not being exhaustive.
  • Another aspect of the invention relates to a process for preparing a biomaterial according to the invention.
  • the biomaterial according to the invention is obtained by the poly-HIPE method (formation and polymerization / crosslinking of high internal phase emulsions).
  • High Internal Phase Emulsions or HIPEs consist of liquid / liquid immiscible dispersed systems, in which the volume of the internal phase, also called the dispersed phase, occupies a volume greater than about 74% - 75% of the total volume of the emulsion. , that is to say a volume greater than what is geometrically possible for the compact packaging of monodisperse spheres.
  • the process for preparing the biomaterial comprising the following steps: a) preparing an organic phase comprising the compounds necessary for the synthesis of the poly (ester-urea-urethane), b) dissolving the non-sulfated polysaccharide in a aqueous liquid phase then add the unsulfated polysaccharide solubilized in the organic phase of step a) to form an emulsion, c) polymerize / crosslink the emulsion obtained in step b) to obtain said biomaterial, and d) wash said biomaterial obtained in step c). e) drying said biomaterial obtained in step d).
  • step a) consists in preparing an organic phase comprising the compounds necessary for the synthesis of poly (ester-urea-urethane).
  • the organic phase further comprises an oligoester, an organic solvent, a crosslinking agent, a catalyst and a surfactant.
  • the organic phase comprises an organic solvent, the polycaprolactone triol oligomer, the Span80 surfactant, the crosslinking agent hexamethylene diisocyanate (HMDI) and the dibutyl tin dilaurate (DBTDL) catalyst.
  • the organic solvent is toluene.
  • step a) comprises a first step a1) consisting in dissolving in the organic solvent, the oligomer of polycaprolactone triol and the surfactant Span80, then a second step a2) consisting in adding the crosslinking agent HMDI and the DBTDL catalyst in the solution of step a1) to form the organic phase.
  • a first step a1) consisting in dissolving in the organic solvent, the oligomer of polycaprolactone triol and the surfactant Span80
  • a second step a2) consisting in adding the crosslinking agent HMDI and the DBTDL catalyst in the solution of step a1) to form the organic phase.
  • 2.4 ml of organic solvent is used, 1.3 g of polycaprolactone triol oligomer, 1.3 g of Span80 surfactant, 1.04 ml of HMDI crosslinking agent and 12 drops.
  • DBTDL catalyst are used.
  • the organic solvent is toluene.
  • step b) of the process consists in dissolving the unsulfated polysaccharide in an aqueous liquid phase and then adding the unsulfated polysaccharide solubilized in the organic phase of step a) to form an emulsion.
  • the unsulphated polysaccharide must have been solubilized in an aqueous liquid phase.
  • the aqueous liquid phase is sterilized distilled water.
  • the amount of distilled water used is 50ml_.
  • the aqueous liquid phase is gradually poured into the organic phase with stirring, until an emulsion is obtained.
  • the unsulfated polysaccharide is introduced at a concentration of at least 0.5 mg / ml, advantageously at a concentration of at least 1.0 mg / ml, advantageously at a concentration of at least 1.5 mg / ml , advantageously at a concentration of at least 2.0 mg / mL, advantageously at a concentration of at least 2.5 mg / mL, advantageously at a concentration of at least 3.0 mg / mL, advantageously at a concentration at least 3.5 mg / mL, advantageously at a concentration of at least 4.0 mg / mL, advantageously at a concentration of at least 4.5 mg / mL, advantageously at a concentration of at least 5 , 0 mg / mL, advantageously at a concentration of at least
  • the unsulfated polysaccharide is introduced at a concentration of between 0.5 mg / ml_ to 20 mg / ml_.
  • the polysaccharide is hyaluronic acid, preferably high molecular weight hyaluronic acid.
  • the hyaluronic acid is introduced at a concentration of at least 0.5 mg / ml_, advantageously at a concentration of at least 1.0 mg / ml_, advantageously at a concentration of at least 1.5 mg / ml_ , advantageously at a concentration of at least 2.0 mg / ml_, advantageously at a concentration of at least 2.5 mg / ml_, advantageously at a concentration of at least 3.0 mg / ml_, advantageously at a concentration at least
  • the amount of unsulphated polysaccharide represents between 0.05% and 2.0% by weight (m / m) relative to the mass of the aqueous liquid phase present in the emulsion .
  • the non-sulfated polysaccharide represents at least 0.05% by weight relative to the mass of aqueous liquid phase present in the emulsion, advantageously at least 0.06%, advantageously at least 0.07%, advantageously at least 0 , 08%, advantageously at least 0.09%, advantageously at least 0.10%, advantageously at least 0.20%, advantageously at least 0.30%, advantageously at least 0.40%, advantageously at least 0.50 %, advantageously at least 0.60%, advantageously at least 0.70%, advantageously at least 0.80%, advantageously at least 0.90%, advantageously at least 1.0%, advantageously at least 1.10%, advantageously at least 1.20%, advantageously at least 1.30%, advantageously at least 1.40%, advantageously at least 1.50%, advantageously
  • the amount of unsulfated polysaccharide represents between 0.05% and 2.0% by weight (m / m) relative to the mass of aqueous phase present in the emulsion.
  • the unsulphated polysaccharide represents between 0.06% and 2.0%, advantageously between 0.07% and 2.0%, advantageously between 0.08% and 2.0%, advantageously between 0.09% and 2 , 0%, advantageously between 0.10% and 2.0%, advantageously between 0.20% and 2.0%, advantageously between 0.30% and 2.0%, advantageously between 0.40% and 2.0 %, advantageously between 0.50% and 2.0%, advantageously between 0.60% and 2.0%, advantageously between 0.70% and 2.0%, advantageously between 0.80% and 2.0%, advantageously between 0.90% and 2.0%, advantageously between 1.0% and 2.0%, advantageously between 1.10% and 2.0%, advantageously between 1.20% and 2.0%, advantageously between 1.30% and 2.0%, advantageously between 1.40% and 2.0%, advantageously between 1.50% and 2.0%, advantageously between
  • the amount of hyaluronic acid represents between 0.05% and 2.0% by weight (m / m) relative to the mass of the aqueous liquid phase present in the emulsion .
  • the hyaluronic acid represents at least 0.05% by weight relative to the mass of aqueous liquid phase present in the emulsion, advantageously at least 0.06%, advantageously at least 0.07%, advantageously at least 0 , 08%, advantageously at least 0.09%, advantageously at least 0.10%, advantageously at least 0.20%, advantageously at least 0.30%, advantageously at least 0.40%, advantageously at least 0.50 %, advantageously at least 0.60%, advantageously at least 0.70%, advantageously at least 0.80%, advantageously at least 0.90%, advantageously at least 1.0%, advantageously at least 1.10%, advantageously at least 1.20%, advantageously at least 1.30%, advantageously at least 1.40%, advantageously at least 1.50%, advantageously at least 1.60%
  • the amount of hyaluronic acid represents between 0.05% and 2.0% by weight (m / m) relative to the mass of aqueous phase present in the emulsion.
  • the hyaluronic acid represents between 0.06% and 2.0%, advantageously between 0.07% and 2.0%, advantageously between 0.08% and 2.0%, advantageously between 0.09% and 2 , 0%, advantageously between 0.10% and 2.0%, advantageously between 0.20% and 2.0%, advantageously between 0.30% and 2.0%, advantageously between 0.40% and 2.0 %, advantageously between 0.50% and 2.0%, advantageously between 0.60% and 2.0%, advantageously between 0.70% and 2.0%, advantageously between 0.80% and 2.0%, advantageously between 0.90% and 2.0%, advantageously between 1.0% and 2.0%, advantageously between 1.10% and 2.0%, advantageously between 1.20% and 2.0%, advantageously between 1.30% and 2.0%, advantageously between 1.40% and 2.0%, advantageously between 1.50% and 2.0%, advantageously between 1.60%
  • the hyaluronic acid represents 0.10% by weight (m / m) relative to the mass of aqueous liquid phase present in the emulsion.
  • step c) of the process consists in polymerizing / crosslinking the emulsion obtained in step b) to obtain said biomaterial according to the invention.
  • the crosslinking is carried out in a mold to give the biomaterial the desired shape.
  • the emulsion obtained in step b) is placed at a temperature of between 30 ° C and 80 ° C for 10 to 30 hours.
  • the emulsion obtained in step b) is placed at a temperature between 35 ° C and 65 ° C, advantageously at a temperature between 40 ° C and 60 ° C, advantageously at a temperature between 45 ° C and 65 ° C, advantageously at a temperature between 50 ° C and 60 ° C, advantageously at a temperature of 55 ° C.
  • the emulsion obtained in step b) is placed at a temperature of between 30 ° C and 70 ° C for 10 to 30 hours, advantageously for 11 to 29 hours, advantageously for 12 to 29 hours, advantageously for 13 to 28 hours, advantageously for 14 to 27 hours, advantageously for 15 to 27 hours, advantageously for 16 to 27 hours, advantageously for 17 to 27 hours, advantageously for 18 to 26 hours, advantageously for 19 to 25 hours, advantageously for 20 to 24 hours, preferably for 22 hours.
  • those skilled in the art will know how to adapt the temperature as a function of the size of the pores desired for the biomaterial.
  • the biomaterial according to the invention obtained in step c) is annealed prior to step d).
  • the biomaterial according to the invention obtained in step c) is annealed for at least 1 hour at a temperature of at least 50 ° C.
  • the porous biomaterial according to the invention obtained in step c) is annealed for 2 hours at a temperature of 100 ° C.
  • the washing step of step d) makes it possible to remove the reagents necessary for the synthesis of the poly (ester-urea-urethane) which have not reacted during the crosslinking as well as the surfactant and catalyst still present.
  • the washing of step d) is carried out using one of the following products: dichloromethane, dichloromethane / hexane, hexane, water, a mixture of these products or the successive application of these products.
  • the washing of step d) is carried out by contacting the porous biomaterial according to the invention, dried with dichloromethane for at least 24 hours, followed by a washing step with dichloromethane / hexane (50% vol / 50% vol) for at least 24 hours, followed by a washing step with hexane for at least 24 hours, then a final wash with distilled water for at least 24 hours.
  • the method according to the invention can further comprise a drying step between step c) and step d).
  • this drying step can be carried out by drying in the open air or in an oven. Those skilled in the art will know how to adapt the temperature of the oven according to the material to be dried.
  • the drying is carried out by drying in the open air for at least 7 days.
  • the drying of step e) can be carried out by drying in the open air or in an oven.
  • a person skilled in the art will know how to adapt the temperature of the oven according to the material to be dried.
  • the drying is carried out by drying in the open air for at least 15 days.
  • the method according to the invention may further comprise a step f) of sterilization after step e) of drying said biomaterial.
  • step f) of sterilization can be carried out directly on the dry biomaterial or after washing the biomaterial under vacuum in an aqueous medium.
  • the sterilization is carried out after washing under vacuum in an aqueous medium.
  • step f) of sterilization can be carried out as follows: f1) bringing the biomaterial according to the invention into contact in sterile water for one hour under vacuum, f2) replacing the sterile water and contacting the biomaterial according to the invention in sterile water replaced for 4 hours under vacuum, f3) contacting the biomaterial according to the invention from step e2) in 70% ethanol for 1 hour under vacuum, f4) replacing the 70% ethanol with sterile water and bringing the biomaterial according to the invention from step e3) into contact in sterile water, overnight at ambient pressure, f5) sterilization by autoclave of the biomaterial according to the invention resulting from step f4) in water.
  • step f) of sterilization can be performed by gamma radiation.
  • step f) of sterilization can be performed by beta radiation.
  • the dose of beta and / or gamma radiation can be between 15 and 45 kGy.
  • the dose of beta and / or gamma radiation is 25 kGy.
  • the dose of beta and / or gamma radiation is 15 kGy.
  • step f) sterilization can be performed by contacting the biomaterial with ethylene oxide.
  • step f) of sterilization can be carried out by bringing the biomaterial into contact with a plasma phase derived from a gas.
  • step f) of sterilization can be carried out by irradiating the biomaterial with an electron beam (E-beam, E-beam).
  • the electron beam irradiation treatment has the following advantages: shorter processing time, improved supply chain efficiency, less risk of embrittlement of the elastomeric matrix, less oxidative damage in the biomaterial , no color change of the elastomeric matrix, making it clean and safe.
  • the electron beam irradiation treatment is an environmentally friendly treatment.
  • the method according to the invention may further comprise a step g) of conservation of said biomaterial after step f) of sterilization.
  • step g) of conservation of said biomaterial is carried out by contacting the biomaterial in 70% ethanol until it is used.
  • the process for preparing a biomaterial comprising the following steps: a) preparing an organic phase comprising the compounds necessary for the synthesis of poly (ester-urea-urethane), b) dissolving the unsulfated polysaccharide in an aqueous liquid phase then add the unsulfated polysaccharide solubilized in the organic phase of step a) to form an emulsion, c) polymerize / crosslink the emulsion obtained in step b) to obtain said biomaterial porous, and d) washing said porous biomaterial obtained in step c), e) drying said biomaterial obtained in step d) f) sterilization of the biomaterial obtained from step d), and g) optionally, conservation of the biomaterial.
  • the process for preparing a biomaterial comprising the following steps: a) preparing an organic phase comprising the compounds necessary for the synthesis of poly (ester-urea-urethane ), said step a) comprising a first step a1) consisting in dissolving in the organic solvent, the oligomer of polycaprolactone triol and the surfactant Span80, then a second step a2) consisting in adding the crosslinking agent HMDI and the DBTDL catalyst in the solution of step a1) to form the organic phase, b) solubilize the unsulfated polysaccharide in an aqueous liquid phase based on sterilized distilled water and then add the unsulfated polysaccharide solubilized in the organic phase to the liquid of the step a) to form an emulsion, c) polymerize / crosslink the emulsion obtained in step b) to obtain said porous biomaterial, and d) wash said bio
  • the process for preparing a biomaterial comprising the following steps: a) preparing an organic phase comprising the compounds necessary for the synthesis of poly (ester-urea-urethane ), said step a) comprising a first step a1) consisting in dissolving in toluene, the oligomer of polycaprolactone triol and the surfactant Span80, then a second step a2) consisting in adding the crosslinking agent HMDI and the DBTDL catalyst in the solution of step a1) to form the organic phase, b) solubilize hyaluronic acid, advantageously high molecular weight hyaluronic acid in an aqueous liquid phase based on sterilized distilled water and then add the solubilized unsulfated polysaccharide in the organic phase to the liquid of step a) to form an emulsion, c) polymerize / crosslink the emulsion obtained in step b) to obtain
  • Figure 1 shows the porous biomaterial according to the invention. The images were obtained by 3D microscopy (VHX Keyence).
  • Figure 2 shows the analysis by Fourier transform infrared spectroscopy (I RTF) of hyaluronic acid (a), of the elastomeric matrix based on poly (caprolactone-urea-urethane) alone (b), porous biomaterial according to the invention comprising hyaluronic acid (c), and the subtraction (d) of spectra c and b.
  • I RTF Fourier transform infrared spectroscopy
  • Figure 3 represents the loss of mass and the rate of mass absorption of the elastomeric matrix based on poly (caprolactone-urea-urethane) alone (a, c) and porous biomaterial according to the invention comprising hyaluronic acid (b and d) during degradation in vitro at 37 ° C and accelerated at 55 ° C and 75 ° C.
  • Figure 4 shows the migration of cells (gingival fibroblasts) from day 10 to day 40 within the elastomeric matrix based on poly (caprolactone-urea-urethane) alone (Elastomer) and the porous biomaterial according to the invention comprising hyaluronic acid (Elastomer-AH).
  • Figure 5 shows colonization by cells (gingival fibroblasts) after 20 days of migration within the elastomeric matrix based on poly (caprolactone-urea-urethane) alone (Elastomer) and porous biomaterial according to the invention comprising hyaluronic acid (Elastomer-AH). (3D digital microscopy - hemalun stain).
  • Figure 6 shows the appearance, after 10 days of culture, of the cells (gingival fibroblasts) on the bottom of the well and on the periphery of the elastomeric matrix based on poly (caprolactone-urea-urethane) alone (Elastomer) and porous biomaterial according to the invention comprising hyaluronic acid (Elastomer-AH). (Optical microscopy - x40 magnification).
  • Figure 7 shows the cellularization, after 36 days of subcutaneous implantation in rats, of the elastomeric matrix based on poly (caprolactone-urea-urethane) alone (Elastomer) and of the porous biomaterial according to the invention comprising hyaluronic acid (Elastomer-AH).
  • Elastomer-AH hyaluronic acid
  • Figure 8 shows the structure of the collagens, after 36 days of subcutaneous implantation in rats, within the elastomeric matrix based on poly (caprolactone-urea-urethane) alone (Elastomer) and the biomaterial porous according to the invention comprising hyaluronic acid (Elastomer-AH). (Material identified by the white frame) (3D digital microscopy - picrosirius red staining - x4 and x40 magnification).
  • Figure 9 shows the labeling of the T lymphocytes present, after 36 days of subcutaneous implantation in the rat, within the elastomeric matrix based on poly (caprolactone-urea-urethane) alone (Elastomer) and porous biomaterial according to the invention comprising hyaluronic acid (Elastomer-AH). (Material identified by the black frame) (3D digital microscopy - CD3 marking - x4 and x40 magnification).
  • Figure 10 shows the labeling of the macrophages present, after 36 days of subcutaneous implantation in rats, within the elastomeric matrix based on poly (caprolactone-urea-urethane) alone (Elastomer) and porous biomaterial according to the invention comprising hyaluronic acid (Elastomer-AH). (Material identified by the black frame) (3D digital microscopy - CD163 marking - x4 and x40 magnification).
  • Figure 11 shows the average optical density values obtained after staining of hyaluronic acid with Alcian Blue for the elastomeric matrix based on poly (caprolactone-urea-urethane) alone (Elastomer) and the porous biomaterial according to l invention comprising hyaluronic acid (Elastomer-AH).
  • Figure 12 shows the elastomer matrix based on poly (caprolactone-urea-urethane) alone (Elastomer) and porous biomaterial according to the invention comprising hyaluronic acid (Elastomer-AH) before and after beta radiation at 15 kGy.
  • the images were obtained by 3D microscopy (VHX Keyence).
  • Example 1 Formulation and synthesis of the porous biomaterial according to the invention
  • hyaluronic acid was dissolved for 24 hours at 37 ° C in sterilized distilled water. The solution was then filtered through a 0.2 ⁇ m filter. Secondly, this aqueous solution was poured into the organic phase comprising the compounds necessary for the synthesis of the elastomeric matrix based on poly (caprolactone-urea-urethane) in order to obtain an emulsion with a high internal phase. Subsequently, the polymerization / crosslinking of this emulsion leads to the production of the porous biomaterial according to the invention. Several concentrations of hyaluronic acid were tested. Several volume ratios aqueous phase / organic phase were tested. Different synthesis temperatures were also studied.
  • the scaffolds used are those having pores having diameters ranging from 50 ⁇ m to 1400 ⁇ m with an average size of 600 +/- 170 ⁇ m. These materials are characterized in the examples below.
  • the formulation and synthesis used to obtain the porous biomaterial according to the invention are:
  • IRTF Fourier transform infrared spectroscopy
  • the IRTF analyzes confirm the presence of hyaluronic acid in the elastomeric matrix based on poly (caprolactone-urea-urethane).
  • the spectrum of the elastomeric matrix based on poly (caprolactone-urea-urethane) alone shows the significant bands of these materials, such as the -NH groups of the urethane at 3333 cm -1 , 1537 cm -1 and 1248 cm - 1 , the -C 0 groups of the urethane and the ester at 1730 cm -1 and of the urea at 1620 cm -1 , the -CNH group of the urea at 1575 cm -1 , and the groups -COO esters at 1164 cm -1 .
  • the porous biomaterial according to the invention thus has a surface hydrophilicity more suitable for the adhesion of fibroblasts, the latter having greater adhesion on surfaces having a contact angle with water between 60 ° and 80 °.
  • the water absorption rate obtained by immersing the materials in distilled water for 15 days, increases from about 400% for the poly (caprolactone-urea-urethane) elastomer matrix alone vs. about 700% for the porous biomaterial including hyaluronic acid. This shows that the porous biomaterial according to the invention will be more suitable for the penetration of liquids and therefore cell infiltration.
  • the average molar mass between crosslinking nodes (Mc) was determined by measurements of swelling in toluene.
  • the elastomeric matrix based on poly (caprolactone-urea-urethane) alone has a Mc value of 4860 +/- 240 g / mol, which makes it possible to evaluate the Young's modulus Ei * of the porous material.
  • the value of 220 +/- 25 kPa attests to the elastomeric nature of the material.
  • the porous biomaterial according to the invention comprising hyaluronic acid (of porosity and pore size equivalent to the elastomeric matrix based on poly (caprolactone-urea-urethane) alone) has a Mc value of 5380 +/- 1460 g / mol, which makes it possible to estimate the value of Ei * at 123 +/- 11 kPa.
  • hyaluronic acid participates in a slight decrease in the modulus of the porous biomaterial according to the invention, while retaining the elastomeric nature of the polymer matrix, which will allow the biomaterial according to the invention to resist the contraction forces exerted by the fibroblasts. during cell migration within the material.
  • the biomaterial according to the invention comprising hyaluronic acid degrades very slightly more rapidly than the elastomeric matrix based on poly (caprolactone-urea-urethane) alone. This is due to a increase in the hydrophilicity of materials.
  • the biomaterial according to the invention is stable for more than 6 months at 37 ° C. The lifespan of a biomaterial is considerably reduced in vivo due to more drastic conditions; nevertheless, the biomaterial according to the invention is sufficiently stable to be used in tissue engineering applications.
  • Example 3 Interactions between the porous biomaterial according to the invention and the cells (gingival fibroblasts) - In vitro study
  • Example 4 In vivo study of the potential of the porous biomaterial according to the invention for the regeneration of soft tissues in a subcutaneous pocket model in rats
  • porous biomaterial according to the invention comprising hyaluronic acid relative to the elastomeric matrix based on poly (caprolactone-urea-urethane) alone
  • several batches of animals were monitored up to 36 days post-implantation of said matrices subcutaneously.
  • the effectiveness of the material according to the invention was evaluated by histological study of the materials taken after sacrifice of the animals.
  • groups of 5 rats were formed (20 rats): - group of animals elastomeric matrix based on poly (caprolactone-urea-urethane) only - group of animals poly (caprolactone-urea-urethane) elastomeric matrix comprising the unsulfated polysaccharide.
  • the subcutaneous pocket model consists of making a midline incision in the back of the rat and creating a subcutaneous pocket in which the material to be evaluated will be inserted.
  • the animals are anesthetized by intramuscular injection of 1.2 ml / kg of ketamine / xylazine (50/15 mg / kg). The dorsal part of the animals is shaved and then disinfected with Betadine®. A midline incision is made on the back of the rats and the skin flaps are lifted bilaterally. Polymer matrices (1cm in diameter by 2 to 3mm thick) are inserted on either side of the midline and stabilized. The skin planes are then sutured with absorbable 5.0 sutures.
  • the animals are monitored daily, their general condition and their behavior are observed. Throughout the experiment, the animals did not show any loss of mobility, did not show signs of aggression. The weight curves have evolved steadily. There was no sign of inflammation or necrosis in the wound.
  • the elastomeric matrices based on poly are removed from their storage medium (70% ethanol), rinsed with stirring for 5 minutes with physiological saline. They are then placed in the subcutaneous pockets.
  • hemalun eosin hemalun: 0.2% hematein in a 5% aqueous solution of potassium alum / 2% aqueous eosin
  • picrosirius red 0.1% picrosirius red in a saturated picric acid solution
  • This surface appears to be colonized by numerous cells with round nuclei which may be inflammatory cells as well as erythrocytes.
  • the pores of the porous biomaterial according to the invention comprising hyaluronic acid are invaded by a fibrous connective tissue remaining in contact with the surface of the pores.
  • the number of cells with a round nucleus appears to be greatly reduced compared to the elastomeric matrix alone indicating a decrease in the inflammatory component.
  • Perfectly formed vessels are present in the connective tissues, the red blood cells are well restricted there with no sign of effusion.
  • Multi-nucleated giant cells are also present on the surface of the pores and on the material itself. The connective tissue inside the pores remains in contact with the biomaterial.
  • the hyaluronic acid assay is performed by a colorimetric assay technique using Alcian Blue. Briefly, the elastomer matrices based on poly (caprolactone-urea-urethane) alone (Elastomer) and on the porous biomaterial according to the invention comprising hyaluronic acid (Elastomer-AH) are cut, weighed and then incubated for 2 H in a solution of Blue. Alcian. The excess dye is removed and then substituted with a sodium acetate buffer solution (50mM / MgCl250mM at pH5.8). The materials are then incubated in a 60% ethanol solution, followed by an 80% acetic acid solution. Optical density is measured at 675 nm.
  • the hyaluronic acid assays were carried out at different stages of the manufacturing process and made it possible to determine an average concentration of 425 pg of HA / g of porous biomaterial according to the invention (see Figure 11).
  • Example 6 Sterilization by beta and gamma radiation
  • the beta treatment sterilization was carried out by an ionization process consisting of continuously scrolling, at a regulated speed, the biomaterial with the beta radiation emitted by an electron accelerator. Doses of 15, 25 and 45 Gy were tested. For example, the dose performed at 25kGy +/- 10% was carried out under the following treatment conditions: frequency of 640 Hz / sweep setpoint at 2.6 / number of revolutions: 1 / speed: 0.898 m / min
  • Sterilization by gamma treatment was carried out by an ionization process of exposing the biomaterial to gamma radiation emitted by a source of Cobalt 60 for a limited period of time.
  • the dose performed was 25kGy +/- 10%
  • the images obtained by 3D microscopy show for sterilization by beta radiation at 15 kGy that the elastomeric matrix based on poly (caprolactone-urea-urethane) alone (Elastomer) and porous biomaterial according to the invention comprising the hyaluronic acid (Elastomer-AH) does not show any structural alteration.
  • the same results were obtained for the doses of beta and gamma radiation, from 15 to 45 kGy, whether the biomaterial according to the invention is dry or in an aqueous medium.

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Abstract

La présente invention concerne un biomatériau comprenant au moins une matrice élastomère et un polysaccharide, et ses utilisations dans le renforcement, la reconstruction et/ou du comblement des défauts tissulaires, de préférence le renforcement, la reconstruction et/ou du comblement des défauts des tissus mous et/ou les tissus épithéliaux, de préférence la réparation de la peau et/ou des muqueuses.

Description

Biomatériau comprenant au moins une matrice élastomère et un polysaccharide non sulfaté et ses utilisations.
Domaine technique
La présente invention concerne un biomatériau et ses utilisations dans le renforcement, la reconstruction et/ou le comblement tissulaires, de préférence le renforcement la reconstruction et/ou du comblement des défauts des tissus mous et/ou les tissus épithéliaux, de préférence la réparation de la peau, de la gencive et/ou des muqueuses.
Art antérieur
La chirurgie parodontale « mucogingivale » répond à des problématiques liées à des déficits des tissus mous gingivo-muqueux induisant une incidence fonctionnelle, esthétique et biologique aussi bien autour des dents naturelles que des implants dentaires. Par exemple, la récession gingivale aboutit à un aspect inesthétique du sourire, peut aussi être la source d’hypersensibilités spontanées et/ou provoquées, favoriser le développement de caries profondes et provoquer une gêne fonctionnelle liée à la présence d’une inflammation parodontale pouvant mettre en péril les tissus de soutien de la dent (parodontaux) permettant l’ancrage de celles-ci dans les bases osseuses maxillaires et mandibulaires.
Cette maladie parodontale se traduit par un déplacement de la gencive marginale et de la jonction d’attache épithélio-conjonctive apicalement à la jonction amélo-cémentaire. Leur étiologie est multifactorielle et liée à plusieurs facteurs de prédisposition (biotype fin, déhiscences osseuses, faible hauteur et épaisseur de tissu kératinisé, malposition dentaire, etc...), des facteurs mécaniques tels qu’un brossage traumatique, des facteurs bactériologiques (présence de plaque et d’inflammation) ou d’autres facteurs tels le traumatisme occlusal, le tabagisme et autres). Les défauts des tissus mous, notamment les tissus mous oraux et dentaires, peuvent résulter de traumatismes ou d’ablations chirurgicales causant fréquemment la perte de la structure anatomique d’origine des tissus mous. De plus, les changements au niveau des tissus mous affectent négativement l’aspect esthétique et donc la satisfaction du patient. En fonction de la taille du défaut, les déformations tissulaires peuvent être corrigées sur le plan esthétique par une augmentation des tissus mous ou par une reconstruction des tissus mous ou par des techniques chirurgicales.
Cette gestion tissulaire peut aussi intégrer d’autres indications telles que les tissus péri- implantaires et les aménagements de crêtes maxillaires. Pour résoudre cette déficience tissulaire, une technique chirurgicale de greffe tissulaire devra être envisagée. De multiples approches chirurgicales documentées dans la littérature ont été proposées pour obtenir un recouvrement des racines (ou de surfaces implantaires exposées) pour le traitement des récessions gingivales, l’épaississement des tissus en vue d’un biotype épais et l’augmentation de la bande de gencive kératinisée, nécessaires la pérennité de l’environnement parodontal et péri-implantaire à long terme. La plupart de ces techniques, nécessitent un deuxième site opératoire chirurgical palatin, (autogreffe prélevée de la bouche, qui allonge le temps d’intervention et peut être à l’origine de suites opératoires néfastes, avec de nombreux inconvénients (douleur, saignement abondant pendant ou après la chirurgie, morbidité, retard de cicatrisation, nécrose osseuse, paresthésie ou anesthésie permanente du palais ont été signalés. Ces inconvénients sont associés parfois à des limitations anatomiques en présence d’un palais trop fin, inadapté pour fournir une quantité tissulaire suffisante, ou à un refus des soins quand le patient s’oppose à un prélèvement tissulaire prélevé d’un autre site « donneur », douloureux et pouvant être responsable de complications.
La première solution envisagée pour réparer les défauts des tissus mous est de greffer une fraction de tissu conjonctif prélevée ailleurs dans le corps du patient. On parle alors d’autogreffe de tissu conjonctif. L’autogreffe ne produit pas de réaction immunitaire de défense, puisque le tissu provient du patient. Elle aboutit cependant à une mort cellulaire importante dans le tissu transplanté. La capacité du greffon à produire de nouvelles cellules peut compenser cette perte, mais elle dépend notamment de la vascularisation du greffon. Cette dernière est en effet indispensable au tissu en reconstruction : les vaisseaux apportent l’énergie et les nutriments nécessaires à la prolifération cellulaire. Par ailleurs, l’autogreffe suppose deux opérations (prélèvement puis greffe) pouvant occasionner des complications (douleurs, abcès, névralgies). La taille du greffon nécessaire au comblement représente une autre limite importante.
Une autre alternative consiste à utiliser un substitut allogénique.
Un substitut allodermique classiquement utilisé par les praticiens pour reconstruire les tissus mous et/ou combler les défauts des tissus mous est le produit AlloDerm® commercialisé par la société Biohorizons. AlloDerm® est une matrice dermique acellulaire d’origine humaine, obtenue à partir de la peau de cadavres de donneurs humains, ayant subi un traitement physique et chimique impliquant une de-épidérmisation du tissu, qui induit la séparation des fibrilles d'ancrage des hémidesmosomes, des kératinocytes basales en éliminant tout le contenu cellulaire (cellules épithéliales, conjonctives, virales et bactériennes), ce qui implique la suppression de la couche épidermique avec toutes les composantes cellulaires sans endommager les composants de la matrice de tissu conjonctif, dans des conditions qui ne modifient pas les faisceaux de collagène ou d'endommager le complexe de la membrane basale. Ce processus laisse derrière lui un collagène extracellulaire qui fournit la base de la croissance cellulaire suivi par le remodelage tissulaire.
Un autre substitut allogénique classiquement utilisé par les praticiens pour reconstruire les tissus mous et/ou combler les défauts des tissus mous est le produit Mucoderm®, commercialisé par la société Botiss. Mucoderm® est une matrice à base de collagène naturel de type l/l II dérivé du derme porcin et d’élastine.
Toutefois, ces produits présentent de nombreux inconvénients. En effet, ces produits ont un coût relativement élevé et nécessitent un suivi post-opératoire très long et une exposition précoce de la matrice peut limiter la vascularisation du greffon entraînant par la suite une diminution du potentiel de recouvrement des récessions. En outre, Mucoderm® subit un processus nécrotique. La cicatrisation et la substitution d’AlloDerm® ou de Mucoderm® par un tissu néoformé sont particulièrement lentes, de l’ordre de 10 semaines. En effet, en raison de sa structure non-vitale, la cicatrisation et la substitution d’AlloDerm® ou de Mucoderm® sont dépendantes des cellules et des vaisseaux sanguins présents dans les tissus avoisinants, ce qui conduit à un ralentissement de l’incorporation, pouvant se traduire par des irrégularités structurelles et fonctionnelles. De plus, leur structure macromoléculaire est différente d'une gencive physiologique, malgré une supposée analogie de leur composition macromoléculaire. En effet, le réseau de collagène hautement dense du substitut allogénique semble limiter la colonisation cellulaire in vitro et le remodelage tissulaire in vitro et in vivo. En fait, la matrice extracellulaire gingivale est constamment remodelée, afin de résister aux contraintes mécaniques. Cependant, le processus fibrotique observé est dû au remodelage non physiologique de la gencive au niveau du site greffé. De plus, la présence continue de cellules géantes multinucléées à corps étrangers pourrait induire une mauvaise intégration du substitut allogénique et une rougeur clinique persistante. De plus, il a été démontré que Mucoderm® une fois greffée se rétracte lors de la cicatrisation pendant laquelle a lieu un processus de remodelage qui peut entraîner une contraction de la plaie. De plus, il a été démontré que Mucoderm® présente des problèmes d’effritement lorsque l’implant est soumis à des contraintes mécaniques importantes et est à l’origine de réactions inflammatoires fortes. Pour finir, l’origine animale de certains substituts allogéniques peut engendrer parfois un refus pour des convictions religieuses ou philosophiques.
D’autres domaines de la chirurgie sont aussi à la recherche de matériaux biocompatibles qui visent à combler des défauts ou des pertes tissulaires, liés à un traumatisme (brûlure, (arrachement, déchirure), au vieillissement ou des pathologies ; ou qui visent à renforcer des tissus suite à un traumatisme, au vieillissement ou à une pathologie. Par exemple de nombreuses sociétés sont spécialisées dans la conception d’implants utilisés comme renfort en chirurgie gynécologique, urinaire ou viscérale (ou pariétale). Ces matériaux peuvent être conçus pour le traitement des plaies vasculaires, plaies digestives, les éventrations etc. Ces biomatériaux peuvent ainsi être ap pliqués pour la conception d'implants de renfort pour traitement du prolapsus des organes pelviens et plus particulièrement dans le traitement du prolapsus des organes pelviens de la femme (étage antérieur (urinaire, cystocèle, incontinences d'effort), moyen (génital, colpocèle) et/ou postérieur (digestif rectocèle)), ou la maladie de La Peyronie chez l’homme. Le biomatériau peut être alors décliné sous forme de feuille de renfort extensible, de mèche de membrane ou d’implant de toute forme. Les biomatériaux utilisés avec plus ou moins de succès sont actuellement d'origine xénogénique (comme le Pelvicol®, commercialisé par Bard France SAS) ou synthétique (polypropylène comme le Parietex®, commercialisé par SOFRADIM). Toutefois, le Pelvicol® présente des problèmes d’effritement lorsque l’implant est soumis à des contraintes mécaniques importantes et être à l’origine de réactions inflammatoires fortes.
Le document US2012/239161 décrit une matrice élastomère à base de caprolactone et d’agar ou de gélatine. Le document CN 108034225 décrit un procédé de préparation d’un matériau composite comprenant une matrice élastomère et du chitosan.
C’est pourquoi il existe un besoin de fournir un nouveau biomatériau capable de renforcer, reconstruire et/ou combler les défauts tissulaires, qui soit facile à utiliser par les praticiens, et qui possède des propriétés mécaniques adéquates à l’implantation dans des tissus mous en terme d’élasticité et de conservation de volume. Il s’agit également de fournir un biomatériau possédant une bonne biocompatibilité et une dégradation adaptée à la régénération tissulaire. Il s’agit également de fournir un biomatériau qui ne soit pas d’origine animale.
Résumé de l’invention
Ainsi, la présente invention a donc pour objet un biomatériau pour la réparation tissulaire comprenant
- au moins une matrice élastomère, et
- un polymère saccharidique non sulfaté.
La présente invention a également pour objet l’utilisation dudit biomatériau dans la réparation tissulaire, de préférence la réparation des tissus mous et/ou des tissus épithéliaux, de préférence la réparation de la peau et/ou des muqueuses.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d’un biomatériau. Description détaillée
La présente invention a donc pour objet un biomatériau pour la réparation tissulaire comprenant :
- au moins une matrice élastomère, et
- un polymère saccharidique non sulfaté.
L’invention à l’avantage de proposer un biomatériau élastomère biorésorbable/biodégradable poreux favorisant la migration cellulaire et la vascularisation. Le biomatériau selon l’invention offre également une meilleure biointégration tissulaire sans aucun risque de contamination microbienne.
Au sens de la présente invention, on entend par « biomatériau », un matériau utilisé et adapté pour une application médicale. Avantageusement, le biomatériau selon l’invention est un support physique sur lequel des fibroblastes peuvent adhérer, migrer et proliférer à la surface et à l’intérieur dudit support physique, ledit support physique étant capable de se résorber ou d’être biodégradable, permettant ainsi sa substitution par le tissu conjonctif nouvellement formé.
Avantageusement, le biomatériau selon l’invention comprend au moins une matrice élastomère et un polysaccharide non sulfaté, dont les propriétés individuelles se combinent et ayant des performances globales fortement améliorées, propriétés qui ne peuvent être observées avec l’au moins une matrice élastomère ou le polysaccharide non sulfaté, utilisé individuellement.
Les inventeurs ont montré de manière surprenante que le biomatériau comprenant au moins une matrice élastomère et un polysaccharide non sulfaté selon l’invention, présente :
- des propriétés mécaniques suffisantes pour résister aux contraintes de force exercées par les cellules, mais aussi au processus de régénération dans la zone à réparer et être un support pour le tissu mou dans cette zone,
- une porosité et une interconnectivité permettant la circulation des fibroblastes, des nutriments et autres molécules intervenant dans les régularisations de ces processus, tout en permettant une vascularisation interne du biomatériau de l’invention,
- une rugosité permettant l’adhésion cellulaire et l’adsorption des molécules intervenant dans les régularisations de ces processus Avantageusement, les inventeurs ont montré que le biomatériau lorsqu’il est implanté au patient est capable d’activer la synthèse de collagène et la vascularisation, permettant une reconstruction rapide du tissu endommagé.
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, le polysaccharide non sulfaté peut être attaché par une liaison covalente à la matrice élastomère. Dans un autre mode de réalisation particulier de l’invention, le polysaccharide non sulfaté peut être dispersé dans et à la surface de la matrice élastomère.
Au sens de la présente invention, on entend par « matrice élastomère », une structure constituée d’un seul élastomère ou d’une combinaison de deux ou plusieurs systèmes élastomères, ladite structure étant capable d'inclure le polysaccharide non sulfaté. Avantageusement, l’indice d’isocyanate de la matrice élastomère est compris entre 0,1 et 6,0. Avantageusement, l’indice d’isocyanate est compris entre 0,1 et 5,0 , avantageusement entre 0,2 et 4,9, avantageusement entre 0,3 et 4,8, avantageusement entre 0,4 et 4,7, avantageusement entre 0,5 et 4,7, avantageusement entre 0,6 et 4,6, avantageusement entre 0,7 et 4,5, avantageusement entre 0,8 et 4,5, avantageusement entre 0,9 et 4,5, avantageusement entre 1 et 4,5, avantageusement entre 1,05 et 4,5, avantageusement entre 1,1 et 4,5, avantageusement entre 1,2 et 4,5, avantageusement entre 1,3 et 4,5, avantageusement entre 1,4 et 4,5, avantageusement entre 1,5 et 4,5, avantageusement entre 2,0 et 4,5, avantageusement entre 2,5 et 4,5, avantageusement entre 2,6 et 4,4, avantageusement entre 2,7 et 4,3, avantageusement entre 2,8 et 4,2, avantageusement entre 2,9 et 4, 1 , avantageusement entre 3,0 et 4,0.
Avantageusement, l’au moins une matrice élastomère selon la présente invention présente une bonne biodégradabilité, une bonne biocompatibilité et de bonnes propriétés mécaniques.
Au sens de la présente invention, on entend par « élastomère », un ou plusieurs polymères présentant des propriétés « d’élasticité caoutchouteuse », obtenues après réticulation. Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, l’élastomère doit être biocompatible et biodégradable. Avantageusement, le le module d’Young en compression du biomatériau de l’invention est comprise entre 1kPa à 1000kPa, avantageusement entre 50kPa et 900 kPa, avantageusement entre 50kPa et 800 kPa, avantageusement entre 50kPa et 700 kPa, avantageusement entre 50kPa et 600 kPa, avantageusement entre 50kPa et 500 kPa, avantageusement entre 100kPa et 400kPa.
Au sens de la présente invention, par matrice élastomère « biocompatible », on entend une matrice élastomère qui est à la fois compatible pour une implantation chez un patient, et compatible pour y inclure le polysaccharide non sulfaté, et qui est adapté à la reconstruction du tissu mou une fois que le biomatériau est implanté chez un patient, humain ou animal.
Au sens de la présente invention, par « compatible pour une implantation chez un patient », on entend une matrice élastomère qui présente un rapport bénéfice/risque favorable du point de vue thérapeutique lorsqu’elle est implantée, par exemple au sens de la Directive 2001/83/CE.
Au sens de la présente invention, par « compatible pour y inclure le polysaccharide non sulfaté », une matrice élastomère qui permet l’incorporation du polysaccharide non sulfaté, sans dégradation ou peu de l'activité dudit polysaccharide non sulfaté dans la matrice élastomère. Avantageusement, le polysaccharide non sulfaté est incorporé dans la matrice élastomère. En d’autres termes, le polysaccharide non sulfaté est directement intégré dans la matrice élastomère lors de la fabrication du biomatériau selon l’invention.
Au sens de la présente invention, par matrice élastomère « biodégradable », on entend une matrice élastomère qui est biorésorbable et/ou biodégradable et/ou bioabsorbable, avec un but commun de disparition progressive, avec un ou des mécanismes différents ou complémentaires de dégradation, solubilisation ou d'absorption de la matrice élastomère chez le patient, humain ou animal, chez lequel le matériau a été implanté.
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, l’au moins une matrice élastomère selon l’invention comprend un élastomère à base de poly(ester-urée-uréthane).
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau selon l’invention comprend un élastomère à base de poly(ester-urée-uréthane), l’ester étant choisi parmi des oligomères de caprolactone (PCL), des oligomères d’acide lactique (PLA), des oligomères d’acide glycolique (PGA), des oligomères d’hydroxybutyrate (PHB), des oligomères d’hydroxyvalerate (PVB), des oligomères de dioxanone (PDO), des oligomères de poly(éthylène adipate) (PEA), des oligomères de poly(butylène adipate) (PBA) ou des combinaisons de ceux-ci.
Dans un mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée- uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(acide lactique-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(acide glycolique-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(hydroxyvalerate-urée-uréthane).
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(hydroxybutyrate-urée-uréthane).
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(dioxanone- urée-uréthane).
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(éthylène adipate-urée-uréthane).
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(butylène adipate-urée-uréthane).
Dans un mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée- uréthane) et de poly(acide lactique-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) et de poly(acide glycolique-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) et de poly(hydroxyvalerate-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée- uréthane) et de poly(hydroxybutyrate-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) et de poly(dioxanone-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) et de poly(éthylène adipate-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée- uréthane) et de poly(butylène adipate-urée-uréthane).
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(acide lactique-urée-uréthane) et de poly(acide glycolique-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(acide lactique-urée-uréthane) et de poly(hydroxyvalerate-urée-uréthane).Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(acide lactique-urée-uréthane) et de poly(hydroxybutyrate-urée- uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(acide lactique-urée-uréthane) et de poly(dioxanone-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(acide lactique-urée-uréthane) et de poly(éthylène adipate-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(acide lactique-urée-uréthane) et de poly(butylène adipate-urée- uréthane).
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(acide glycolique-urée-uréthane) et de poly(hydroxyvalerate-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(acide glycolique-urée-uréthane) et de poly(hydroxybutyrate-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(acide glycolique-urée-uréthane) et de poly(dioxanone-urée- uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(acide glycolique-urée-uréthane) et de poly(éthylène adipate-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(acide glycolique-urée-uréthane) et de poly(butylène adipate-urée-uréthane).
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(hydroxyvalerate-urée-uréthane) et de poly(hydroxybutyrate-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(hydroxyvalerate-urée- uréthane) et de poly(dioxanone-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(hydroxyvalerate-urée-uréthane) et de poly(éthylène adipate-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(hydroxyvalerate-urée-uréthane) et de poly(butylène adipate-urée- uréthane).
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(hydroxybutyrate-urée-uréthane) et de poly(dioxanone-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(hydroxybutyrate-urée-uréthane) et de poly(éthylène adipate-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(hydroxybutyrate-urée-uréthane) et de poly(butylène adipate-urée- uréthane).
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(dioxanone- urée-uréthane) et de poly(éthylène adipate-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(dioxanone-urée-uréthane) et de poly(butylène adipate-urée-uréthane).
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(éthylène adipate-urée-uréthane) et de poly(butylène adipate-urée-uréthane).
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone- urée-uréthane), de poly(acide lactique-urée-uréthane) et de poly(acide glycolique-urée- uréthane).
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone- urée-uréthane), de poly(acide lactique-urée-uréthane), de poly(acide glycolique-urée- uréthane) et de poly(hydroxyvalerate-urée-uréthane).
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone- urée-uréthane), de poly(acide lactique-urée-uréthane), de poly(acide glycolique-urée- uréthane) et de poly(hydroxybutyrate-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone- urée-uréthane), de poly(acide lactique-urée-uréthane), de poly(acide glycolique-urée- uréthane), de poly(hydroxyvalerate-urée-uréthane) et de poly(hydroxybutyrate-urée- uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane), de poly(acide lactique-urée-uréthane), de poly(acide glycolique-urée-uréthane), de poly(hydroxyvalerate-urée-uréthane), de poly(hydroxybutyrate- urée-uréthane) et de poly(dioxanone-urée-uréthane).
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone- urée-uréthane), de poly(acide lactique-urée-uréthane), de poly(acide glycolique-urée- uréthane), de poly(hydroxyvalerate-urée-uréthane), de poly(hydroxybutyrate-urée-uréthane), de poly(dioxanone-urée-uréthane) et de poly(éthylène adipate-urée uréthane).
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone- urée-uréthane), de poly(acide lactique-urée-uréthane), de poly(acide glycolique-urée- uréthane), de poly(hydroxyvalerate-urée-uréthane), de poly(hydroxybutyrate-urée-uréthane), de poly(dioxanone-urée-uréthane), de poly(éthylène adipate-urée-uréthane) et de poly(butylène adipate-urée-uréthane).
Ces élastomères permettent en effet la mise en œuvre de la présente invention et présentent en outre les avantages d'être cytocompatibles, de permettre la restauration des contraintes physiologiques du tissu déficient, d'éviter une ré-opération après la restauration et de permettre une reconstruction correcte du tissu déficient. De manière particulièrement avantageuse, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane). Cette matrice comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane), présente l’avantage d’avoir un caractère élastomère, lui conférant de la souplesse et une structure poreuse interconnectée adaptées à la reconstruction tissulaire.
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, le polysaccharide non sulfaté peut-être choisi parmi le groupe comprenant les carraghénanes, les alginates, le xanthane, le chitosan, la chitine, l'acide hyaluronique, le glycogène, la cellulose et ses dérivés, les pectines, l'amidon et ses dérivés, les dextrans et les xylanes, ou un mélange de ceux-ci. Avantageusement, le polysaccharide non sulfaté peut donc être constitué d'un seul polysaccharide ou d'un mélange de polysaccharides non sulfatés. Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, le polysaccharide non sulfaté selon l’invention est l’acide hyaluronique.
Au sens de la présente invention, on entend par « acide hyaluronique », l'acide hyaluronique, réticulé ou non réticulé, seul ou en mélange ; éventuellement modifié chimiquement par substitution, seul ou en mélange ; et/ou éventuellement sous forme de l'un de ses sels, seul ou en mélange.
Avantageusement, l’acide hyaluronique est un acide hyaluronique de haut poids moléculaire. Au sens de la présente invention, on entend par « acide hyaluronique de haut poids moléculaire », un acide hyaluronique ayant un poids moléculaire supérieur ou égal à 1000 kDa. Au contraire, on entend par « acide hyaluronique de bas poids moléculaire », un acide hyaluronique ayant un poids moléculaire inférieur à 1000 kDa.
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, l’acide hyaluronique a un poids moléculaire supérieur ou égal à 1000 kDa, avantageusement supérieur ou égal à 10 000 kDa, avantageusement supérieur ou égal à 100000 kDa, avantageusement supérieur ou égal à 1 000 000 kDa, avantageusement supérieur ou égal à 1 500 000 kDa, avantageusement supérieur ou égal à 2 000 000 kDa. Avantageusement, l’acide hyaluronique selon l’invention a un poids moléculaire de 1 500 000 kDa. Avantageusement, l’utilisation d’un acide hyaluronique de haut poids moléculaire, en plus de ces propriétés non- immunogène et anti-angiogénique, permet la structuration des macromolécules matricielles et particulièrement des collagènes lors des phases précoces de la cicatrisation, ce qui ne peut être obtenu avec un acide hyaluronique de faible poids moléculaire.
Dans un mode de réalisation avantageux de l’invention, le biomatériau selon l’invention comprend :
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(ester-urée- uréthane), l’ester étant choisi parmi des oligomères de caprolactone (PCL), des oligomères d’acide lactique (PLA), des oligomères d’acide glycolique (PGA), des oligomères de hydroxybutyrate (PHB), des oligomères d’hydroxyvalerate (PVB), des oligomères de dioxanone (PDO), des oligomères de poly(éthylène adipate) (PEA), des oligomères de poly(butylène adipate) (PBA) ou des combinaisons de ceux-ci, et
- un polysaccharide non sulfaté.
Dans un premier mode de réalisation particulier de l’invention, le biomatériau poreux selon l’invention comprend :
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone- urée-uréthane), et
- un polysaccharide non sulfaté. Dans un second mode de réalisation particulier de l’invention, le biomatériau poreux selon l’invention comprend :
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(acide lactique- urée-uréthane), et
- un polysaccharide non sulfaté.
Dans un troisième mode de réalisation particulier de l’invention, le biomatériau poreux selon l’invention comprend :
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(acide glycolique-urée-uréthane), et
- un polysaccharide non sulfaté.
Dans un quatrième mode de réalisation particulier de l’invention, le biomatériau poreux selon l’invention comprend :
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone- urée-uréthane) et de poly(acide lactique-urée-uréthane), et
- un polysaccharide non sulfaté.
Dans un cinquième mode de réalisation particulier de l’invention, le biomatériau poreux selon l’invention comprend :
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone- urée-uréthane) et de poly(acide glycolique-urée-uréthane), et
- un polysaccharide non sulfaté.
Dans un sixième mode de réalisation particulier de l’invention, le biomatériau poreux selon l’invention comprend :
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(acide lactique- urée-uréthane) et de poly(acide glycolique-urée-uréthane), et
- un polysaccharide non sulfaté.
Dans un septième mode de réalisation particulier de l’invention, le biomatériau poreux selon l’invention comprend :
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone- urée-uréthane), de poly(acide lactique-urée-uréthane) et de poly(acide glycolique-urée- uréthane), et
- un polysaccharide non sulfaté. Dans un huitième mode de réalisation particulier de l’invention, le biomatériau poreux selon l’invention comprend :
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(hydroxybutyrate-urée-uréthane), et
- un polysaccharide non sulfaté.
Dans un neuvième mode de réalisation particulier de l’invention, le biomatériau poreux selon l’invention comprend :
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(hydroxyvalerate-urée-uréthane), et
- un polysaccharide non sulfaté.
Dans un dixième mode de réalisation particulier de l’invention, le biomatériau poreux selon l’invention comprend :
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(dioxanone - urée-uréthane), et
- un polysaccharide non sulfaté.
Dans un onzième mode de réalisation particulier de l’invention, le biomatériau poreux selon l’invention comprend :
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(éthylène adipate-urée-uréthane), et
- un polysaccharide non sulfaté.
Dans un douzième mode de réalisation particulier de l’invention, le biomatériau poreux selon l’invention comprend :
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(butylène adipate-urée-uréthane), et
- un polysaccharide non sulfaté.
Avantageusement, selon l’un des modes de réalisation susmentionnés (mode de réalisation 1 à 12), le polysaccharide non sulfaté peut être de l’acide hyaluronique. Avantageusement, l’acide hyaluronique est un acide hyaluronique de haut poids moléculaire.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, le biomatériau poreux selon l’invention comprend : - au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone- urée-uréthane), et
- de l’acide hyaluronique.
Avantageusement, le biomatériau poreux comprend :
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone- urée-uréthane), et
- de l’acide hyaluronique de haut poids moléculaire.
Avantageusement, le biomatériau poreux est constitué uniquement :
- d’au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane), et
- de l’acide hyaluronique de haut poids moléculaire.
Dans un mode de réalisation avantageux de l’invention, le biomatériau selon l’invention contient :
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(ester-urée- uréthane), l’ester étant choisi parmi des oligomères de caprolactone (PCL), des oligomères d’acide lactique (PLA), des oligomères d’acide glycolique (PGA), des oligomères de hydroxybutyrate (PHB), des oligomères d’ hydroxyvalerate (PVB), des oligomères de dioxanone (PDO), des oligomères de poly(éthylène adipate) (PEA), des oligomères de poly(butylène adipate) (PBA) ou des combinaisons de ceux-ci, et
- un polysaccharide non sulfaté.
Avantageusement, le biomatériau poreux contient :
- d’au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane), et
- de l’acide hyaluronique de haut poids moléculaire.
Avantageusement, les inventeurs ont mis en évidence que la combinaison spécifique d’acide hyaluronique, en particulier d’acide hyaluronique de haut poids moléculaire, et d’au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée- uréthane), permet une augmentation la migration cellulaire, mais également une meilleure vascularisation et une meilleure reconstruction tissulaire à l’intérieur et en périphérie du biomatériau poreux par rapport à l’utilisation de la matrice élastomère poreuse comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) seule. En effet, l’ajout d’acide hyaluronique entraîne une augmentation de la synthèse de collagène, permettant ainsi d’obtenir un tissu plus structuré.
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, le biomatériau présente une taille de pores multi-échelles comprise entre 50 pm et 2000 pm. Au sens de la présente invention, les termes « taille de pores » et « diamètre de pores » peuvent être utilisés de manière interchangeable. On entend par «taille de pores multi-échelles », une distribution variable des tailles de pores, c’est-à-dire comprenant à la fois des pores de plusieurs microns et des pores de plus petites tailles, en proportions variables. A titre d’exemple, un biomatériau présentant une taille de pores multi-échelles comprise entre 50 pm et 2000 pm signifie que le biomatériau comprend à la fois et dans le même biomatériau, des pores ayant des tailles variables, comprises entre 50 pm et 2000 pm. A titre d’exemple non limitatif, un biomatériau présentant une taille de pores multi-échelles comprise entre 50 pm et 2000 pm signifie que le biomatériau comprend à la fois et dans le même biomatériau, des pores ayant par exemple une taille de 50 pm, des pores ayant une taille de 100 pm, des pores ayant une taille de 500 pm, des pores ayant une taille de 1500 pm, des pores ayant une taille 2000 pm. Avantageusement, le biomatériau présente une taille de pores multi-échelles comprise entre 50 pm et 1200 pm. Avantageusement, la taille de pores moyenne est comprise entre 500 pm et 700 pm.
Avantageusement, ledit biomatériau présente une taille de pores multi-échelle comprise entre 500 pm et 2000 pm.
Dans un mode de réalisation avantageux de l’invention, les pores du biomatériau présentent une surface rugueuse.
Dans un mode de réalisation avantageux de l’invention, le biomatériau présente une porosité totale supérieure ou égale à 60 %. Au sens de la présente invention, on entend par « porosité totale », le rapport du volume des espaces vides de matière sur le volume global du biomatériau.
Avantageusement, la porosité totale du biomatériau poreux est supérieure à 60%, avantageusement supérieure à 61%, avantageusement supérieure à 62%, avantageusement supérieure à 63%, avantageusement supérieure à 64%, avantageusement supérieure à 65%, avantageusement supérieure à 66%, avantageusement supérieure à 67%, avantageusement supérieure à 68%, avantageusement supérieure à 69%, avantageusement supérieure à 70%, avantageusement supérieure à 71%, avantageusement supérieure à 72%, avantageusement supérieure à 73%, avantageusement supérieure à 74%, avantageusement supérieure à 75%, avantageusement supérieure à 76%, avantageusement supérieure à 77%, avantageusement supérieure à 78%, avantageusement supérieure à 79%, avantageusement supérieure à 80%, avantageusement supérieure à 81%, avantageusement supérieure à 82%, avantageusement supérieure à 83%, avantageusement supérieure à 84%, avantageusement supérieure à 85%, avantageusement supérieure à 86%, avantageusement supérieure à 87%, avantageusement supérieure à 88%, avantageusement supérieure à 89%, avantageusement supérieure à 90%, avantageusement supérieure à 91%, avantageusement supérieure à 92%, avantageusement supérieure à 93%, avantageusement supérieure à 94%, avantageusement supérieure à 95%, avantageusement supérieure à 96%, avantageusement supérieure à 97%, avantageusement supérieure à 98%, avantageusement supérieure à 99%. Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, le biomatériau présente une porosité totale supérieure à 80 %. Avantageusement, la porosité totale du biomatériau est comprise entre 60 % et 95 %, avantageusement entre 61 % et 89 %, avantageusement entre 62 % et 88 %, avantageusement entre 63 % et 87 %, avantageusement entre 64 % et 86 %, avantageusement entre 65 % et 85 %, avantageusement entre 66 % et 84 %, avantageusement entre 67 % et 83 %, avantageusement entre 68 % et 82 %, avantageusement entre 69 % et 81 %, avantageusement entre 70 % et 80 %. Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, le biomatériau poreux présente une porosité totale comprise entre 70 % et 95 %.
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, le biomatériau présente une interconnectivité entre les pores comprise entre 60% et 100%. Avantageusement, l’interconnectivité entre les pores est comprise entre 65% et 100%, avantageusement entre 70% et 100%, avantageusement entre 75% et 100%, avantageusement entre 80% et 100%, avantageusement entre 85% et 100%, avantageusement entre 90% et 100%, avantageusement entre 91% et 100%, avantageusement entre 92% et 100%, avantageusement entre 93% et 100%, avantageusement entre 94% et 100%, avantageusement entre 95% et 100%, avantageusement entre 96% et 100%, avantageusement entre 97% et 100%, avantageusement entre 98% et 100%, avantageusement entre 99% et 100%. Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, l’interconnectivité entre les pores est supérieure à 65%, avantageusement supérieure à 70%, avantageusement supérieure à 75%, avantageusement supérieure à 80%, avantageusement supérieure à 85%, avantageusement supérieure à 90%, avantageusement supérieure à 91%, avantageusement supérieure à 92%, avantageusement supérieure à 93%, avantageusement supérieure à 94%, avantageusement supérieure à 95%, avantageusement supérieure à 96%, avantageusement supérieure à 97%, avantageusement supérieure à 98%, avantageusement supérieure à 99%. Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, le biomatériau présente une interconnectivité entre les pores de 100%. Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, le biomatériau selon l’invention présente une taille de pores comprise entre 50pm et 2000 pm, une porosité totale supérieure ou égale à 60 % et une interconnectivité entre les pores comprise entre 60% et 100%.
Avantageusement, le biomatériau selon l’invention présente une taille de pores moyenne comprise entre 50pm et 1200 pm, une porosité totale comprise entre 60 % et 95 % et une interconnectivité entre les pores comprise entre 60% et 100%.
Avantageusement, le biomatériau selon l’invention présente une taille de pores moyenne comprise entre 500 pm et 700 pm, une porosité totale comprise entre 70 % et 95 % et une interconnectivité entre les pores de 100%.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, le biomatériau poreux comprenant au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) et de l’acide hyaluronique, présente une taille de pores comprise entre 500 pm et 2000 pm, une porosité totale comprise entre 60 % et 95 % et une interconnectivité entre les pores comprise entre 60% et 100%.
Avantageusement, le biomatériau comprenant au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) et de l’acide hyaluronique, présente une taille de pores moyenne comprise entre 500 pm et 700 pm, une porosité totale comprise entre 70 % et 95 % et une interconnectivité entre les pores de 100%. La porosité du matériau, la taille des pores et leur interconnexion ont une influence majeure sur la capacité du biomatériau à se vasculariser et se résorber progressivement.
Ainsi, de par sa porosité totale comprise entre 60 % et 95 % et sa taille de pores comprise entre 500 pm et 2000 pm et son interconnectivité entre les pores de 100%, le biomatériau comprenant au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) et de l’acide hyaluronique est particulièrement adapté à l’adhérence et la migration des cellules du tissu conjonctif et des vaisseaux sanguins. En effet, le réseau poreux interconnecté permet de guider l'attachement et la croissance des cellules, et donc la croissance du tissu conjonctif néoformé. De plus, la présence d’acide hyaluronique stimule l’angiogenèse, permettant ainsi d’améliorer la revascularisation et l’intégration du biomatériau. En même temps, les fibroblastes adhèrent et prolifèrent à l’intérieur et en périphérie du biomatériau. La résorption du biomatériau et la production simultanée de collagène par les fibroblastes présents à l’intérieur et en périphérie du biomatériau, conduisent à sa substitution complète par le tissu conjonctif nouvellement formé après quelques mois. Ainsi, le biomatériau comprenant au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) et de l’acide hyaluronique favorise la revascularisation, l'intégration rapide des tissus mous et offre une alternative sûre au tissu conjonctif autologue.
La taille du biomatériau selon l’invention est dépendante de la taille et de l’épaisseur du défaut tissulaire. Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, le biomatériau présente une taille comprise entre 5 mm et 20 cm et une épaisseur comprise entre 100 pm et 4 cm.
Avantageusement, la taille du biomatériau est comprise entre 5 mm et 20 cm, avantageusement entre 10 mm et 20 cm, avantageusement entre 50 mm et 20 cm, avantageusement entre 100 mm et 20 cm, avantageusement entre 500 mm et 20 cm, avantageusement entre 1 cm et 20 cm, avantageusement entre 2 cm et 20cm, avantageusement entre 3 cm et 20 cm, avantageusement entre 4 cm et 20 cm, avantageusement entre 5 cm et 20 cm, avantageusement entre 6 cm et 20 cm, avantageusement entre 7 cm et 20 cm, avantageusement entre 8 cm et 20 cm, avantageusement entre 9 cm et 20 cm, avantageusement entre 10 cm et 20 cm, avantageusement entre 11 cm et 20 cm, avantageusement entre 12 cm et 20 cm, avantageusement entre 13 cm et 20 cm, avantageusement entre 14 cm et 20 cm, avantageusement entre 15 cm et 20 cm.
Avantageusement, l’épaisseur du biomatériau est comprise entre 100 pm et 4 cm, avantageusement entre 200 pm et 4 cm, avantageusement entre 500 pm et 4 cm, avantageusement entre 1 mm et 4 cm, avantageusement entre 2 mm et 4 cm, avantageusement entre 3 mm et 4 cm, avantageusement entre 4 mm et 4 cm, avantageusement entre 5 mm et 4 cm, avantageusement entre 6 mm et 4 cm, avantageusement entre 7 mm et 4 cm, avantageusement entre 8 mm et 4 cm, avantageusement entre 9 mm et 4 cm, avantageusement entre 1 cm et 4 cm, avantageusement entre 1 cm et 3 cm.
Dans un mode de réalisation particulier avantageux, l’épaisseur du biomatériau est comprise entre 1 et 3 mm, lorsque le biomatériau selon l’invention est utilisé dans le renforcement, la reconstruction et/ou du comblement des défauts tissulaires des muqueuses, et en particulier de la gencive.
Dans un mode de réalisation particulier avantageux, la surface du biomatériau est d’au moins 25 mm2. Avantageusement, le biomatériau présente une surface d’au moins 50 mm2, avantageusement au moins 100 mm2 avantageusement au moins 150 mm2 avantageusement au moins 200 mm avantageusement au moins 250 mm2 avantageusement au moins 300 mm avantageusement au moins 350 mm2 avantageusement au moins 400 mm2 avantageusement au moins 450 mm2 avantageusement au moins 500 mm2 avantageusement au moins 550 mm2 avantageusement au moins 600 mm2 avantageusement au moins 650 mm2 avantageusement au moins 700 mm2 avantageusement au moins 750 mm2 avantageusement au moins 800 mm2 avantageusement au moins 850 mm2 avantageusement au moins 900 mm avantageusement au moins 950 mm2 avantageusement au moins 1000 mm2, avantageusement au moins 15 cm avantageusement au moins 20 cm , avantageusement au moins 25 cm , avantageusement au moins 30 cm , avantageusement au moins 35 cm , avantageusement au moins 40 cm , avantageusement au moins 45 cm , avantageusement au moins 50 cm , avantageusement au moins 55 cm2, avantageusement au moins 60 cm , avantageusement au moins 65 cm , avantageusement au moins 70 cm , avantageusement au moins 75 cm , avantageusement au moins 80 cm , avantageusement au moins 85 cm , avantageusement au moins 90 cm , avantageusement au moins 95 cm , avantageusement au moins 100 cm2, avantageusement au moins 150 cm , avantageusement au moins 200 cm , avantageusement au moins 250 cm2, avantageusement au moins 300 cm , avantageusement au moins 350 cm , avantageusement au moins 400 cm2. Dans un mode de réalisation avantageux, le biomatériau présente un volume compris entre 25 mm2 et 400 cm2.
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, le biomatériau présente un volume d’au moins 1 mm3. Avantageusement, le biomatériau présente un volume d’au moins 2 mm3, avantageusement au moins 3 mm3, avantageusement au moins 4 mm3, avantageusement au moins 5 mm3, avantageusement au moins 6 mm3, avantageusement au moins 7 mm3, avantageusement au moins 8 mm3, avantageusement au moins 9 mm3, avantageusement au moins 10 mm3, avantageusement au moins 20 mm3, avantageusement au moins 30 mm3, avantageusement au moins 40 mm3, avantageusement au moins 50 cm3, avantageusement au moins 60 mm3, avantageusement au moins 70 mm3, avantageusement au moins 80 mm3, avantageusement au moins 90 mm3, avantageusement au moins 100 mm3, avantageusement au moins 150 mm3, avantageusement au moins 200 mm3, avantageusement au moins 250 mm3, avantageusement au moins 300 mm3, avantageusement au moins 350 mm3, avantageusement au moins 400 mm3, avantageusement au moins 450 mm3, avantageusement au moins 500 mm3, avantageusement au moins 550 mm3, avantageusement au moins 600 mm3, avantageusement au moins 650 mm3, avantageusement au moins 700 mm3, avantageusement au moins 750 mm3, avantageusement au moins 800 mm3, avantageusement au moins 850 mm3, avantageusement au moins 900 mm3, avantageusement au moins 950 mm3, avantageusement au moins 1 cm3, avantageusement au moins 1,5 cm3, avantageusement au moins 2 cm3, avantageusement au moins 2,5 cm3, avantageusement au moins 3 cm3, avantageusement au moins 3,5 cm3, avantageusement au moins 4 cm3, avantageusement au moins 4,5 cm3, avantageusement au moins 5 cm3, avantageusement au moins 5,5 cm3, avantageusement au moins 6 cm3, avantageusement au moins 6,5 cm3, avantageusement au moins 7 cm3, avantageusement au moins 7,5 cm3, avantageusement au moins 8 cm3, avantageusement au moins 8,5 cm3, avantageusement au moins 9 cm3, avantageusement au moins 9,5 cm3, avantageusement au moins 10 cm3. Dans un mode de réalisation avantageux, le biomatériau présente un volume compris entre 1 mm3 et 10 cm3.
Dans un mode de réalisation avantageux de l’invention, le biomatériau selon l’invention peut se présenter sous la forme d’une éponge, d’un film, d’une membrane, de granules, de monolithes ou d’un pansement.
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, le biomatériau selon l’invention est utilisé seul. Dans un autre mode de réalisation de l’invention, le biomatériau peut en outre être utilisé en combinaison avec un agent actif. Avantageusement, l’agent actif est disposé à l’intérieur des pores du biomatériau selon l’invention, recouvrant partiellement ou intégralement les pores du biomatériau. Avantageusement, l’agent actif peut être ajouté par l’une des méthodes suivantes : recouvrement du biomatériau avec l’agent actif, immersion du biomatériau dans l’agent actif, pulvérisation de l’agent actif sur le biomatériau, vaporisation de l’agent actif sur le biomatériau, ou toute autre technique bien connu de l’homme du métier permettant de remplir et/ou combler les pores dudit biomatériau. Avantageusement, l’agent actif peut être tout agent thérapeutique ou pharmaceutiquement actif (y compris, mais sans s'y limiter, les acides nucléiques, les protéines, les lipides et les glucides) qui possède des caractéristiques physiologiques souhaitables pour une application sur le site d'implantation. Les agents thérapeutiques comprennent, sans limitation, les anti infectieux tels que les antibiotiques et les agents antiviraux; agents chimiothérapeutiques (par exemple, agents anticancéreux); agents anti-rejet; analgésiques et combinaisons analgésiques; les agents anti-inflammatoires; les hormones telles que les stéroïdes; les facteurs de croissance (y compris, mais sans s'y limiter, les cytokines, les chimiokines et les interleukines), les facteurs de la coagulation (facteurs VII, VIII, IX, X, XI, XII, V, ), l’albumine, le fibrinogène, le facteur von Willebrand, les inhibiteurs de la thrombine, les agents antithrombogènes, les agents thrombolytiques, les agents fibrinolytiques, les inhibiteurs de vasospasme, les inhibiteurs des canaux calciques, les vasodilatateurs, les antihypertenseurs, les agents antimicrobiens, les antibiotiques, les inhibiteurs des récepteurs de la glycoprotéine de surface, les agents antiplaquettaires, les antimitotiques, les inhibiteurs de microtubules, les agents anti-plaquettaires, les antimitotiques, les inhibiteurs de microtubules, les agents anti-sécrétoires inhibiteurs d'actine, inhibiteurs de remodelage, nucléotides antisens, anti métabolites, antiprolifératifs, agents chimiothérapeutiques anticancéreux, stéroïdes anti-inflammatoires, anti-inflammatoires non stéroïdiens, agents immunosuppresseurs, antagonistes de l'hormone de croissance, facteurs de croissance, agonistes de la dopamine, agents radiothérapeutiques, peptides, protéines , enzymes, composants de la matrice extracellulaire, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE), piégeurs de radicaux libres, chélateurs, antioxydants, anti polymérases, agents antiviraux, agents de thérapie photodynamique et agents de thérapie génique et d'autres protéines, polysaccharides, glycoprotéines et lipoprotéines d'origine naturelle ou génétiquement modifiés ou une combinaison de ceux-ci, la liste n’étant pas limitative. Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, l’agent actif est une combinaison d’agents thérapeutiques, et en particulier une combinaison d’antibiotiques et de facteurs de croissance.
Un autre aspect de l’invention concerne le biomatériau selon l’invention pour son utilisation dans le renforcement, la reconstruction et/ou du comblement des défauts tissulaires. Au sens de la présente invention, on entend par « renforcement des défauts tissulaires », l’augmentation de la densité tissulaire par induction de la synthèse de collagène et/ou dépôt de collagène, du fait de la biocompatibilité du biomatériau, et notamment grâce à la présence de l’acide hyaluronique.
Au sens de la présente invention, on entend par « reconstruction des défauts tissulaires », la réparation des défauts tissulaires par induction de la synthèse de collagène et/ou dépôt de collagène, du fait de la biocompatibilité du biomatériau, et notamment grâce à la présence de l’acide hyaluronique.
Au sens de la présente invention, on entend par « comblement des défauts tissulaires », le remplissage des défauts tissulaires par induction de la synthèse de collagène et/ou dépôt de collagène, du fait de la biocompatibilité du biomatériau, et notamment grâce à la présence de l’acide hyaluronique.
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, le renforcement, la reconstruction et/ou le comblement tissulaire est supérieur ou égal à 5% en volume du volume du défaut tissulaire à renforcer, reconstruire et/ou combler. Avantageusement, le renforcement, la reconstruction et/ou le comblement tissulaire est supérieur ou égal à 6% en volume du volume de tissu à reconstruire et/ou combler, avantageusement supérieur ou égal à 7%, avantageusement supérieur ou égal à 8%, avantageusement supérieur ou égal à 9%, avantageusement supérieur ou égal à 10%, avantageusement supérieur ou égal à 11%, avantageusement supérieur ou égal à 12%, avantageusement supérieur ou égal à 13%, avantageusement supérieur ou égal à 14%, avantageusement supérieur ou égal à 15%, avantageusement supérieur ou égal à 16%, avantageusement supérieur ou égal à 17%, avantageusement supérieur ou égal à 18%, avantageusement supérieur ou égal à 19%, avantageusement supérieur ou égal à 20%, avantageusement supérieur ou égal à 21%, avantageusement supérieur ou égal à 22%, avantageusement supérieur ou égal à 23%, avantageusement supérieur ou égal à 24%, avantageusement supérieur ou égal à 25%, avantageusement supérieur ou égal à 26%, avantageusement supérieur ou égal à 27%, avantageusement supérieur ou égal à 28%, avantageusement supérieur ou égal à 29%, avantageusement supérieur ou égal à 30%, avantageusement supérieur ou égal à 31%, avantageusement supérieur ou égal à 32%, avantageusement supérieur ou égal à 33%, avantageusement supérieur ou égal à 34%, avantageusement supérieur ou égal à 35%, avantageusement supérieur ou égal à 36%, avantageusement supérieur ou égal à 37%, avantageusement supérieur ou égal à 38%, avantageusement supérieur ou égal à 39%, avantageusement supérieur ou égal à 40%, avantageusement supérieur ou égal à 41%, avantageusement supérieur ou égal à 42%, avantageusement supérieur ou égal à 43%, avantageusement supérieur ou égal à 44%, avantageusement supérieur ou égal à 45%, avantageusement supérieur ou égal à 46%, avantageusement supérieur ou égal à 47%, avantageusement supérieur ou égal à 48%, avantageusement supérieur ou égal à 49%.
Avantageusement, le renforcement, la reconstruction et/ou le comblement tissulaire est inférieur ou égal à 50% en volume du volume du défaut tissulaire à renforcer, reconstruire et/ou combler.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, le biomatériau poreux selon l’invention peut être utilisé pour le renforcement, la reconstruction et/ou le comblement tissulaire chez l’homme ou l’animal. À titre d’exemples, l’animal peut être un cheval, un poney, un chien, un chat, un rat, une souris, un cochon, une truie, une vache, un bœuf, un taureau, un veau, une chèvre, une brebis, un bélier, une agnelle, un agneau, un âne, un chameau, un dromadaire, la liste n’étant pas limitative.
Avantageusement, le biomatériau poreux selon l’invention peut être utilisé pour le renforcement, la reconstruction et/ou du comblement des défauts des tissus mous et/ou les tissus épithéliaux. Au sens de la présente invention, on entend par « tissus mous », des tissus, non osseux et non composés d'épithélium, qui entourent, soutiennent et relient les organes et autres tissus. Avantageusement, les tissus mous entourent, soutiennent et relient les organes et autres parties du corps; donnent une forme et une structure au corps; protègent les organes; font circuler les liquides, comme le sang, d’une partie du corps à une autre; emmagasinent l’énergie.
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, le biomatériau selon l’invention peut être utilisé pour renforcer, reconstruire et/ou combler tout type de tissus mous, d’origine humaine ou animale. Avantageusement, le tissu mou peut être choisi parmi le groupe comprenant : le tissu fibreux, les muscles, en particulier les muscles lisses, les muscles squelettiques et le muscle cardiaque, le tissu synovial, les vaisseaux sanguins, les vaisseaux lymphatiques, les viscères et les nerfs, la liste n’étant pas limitative.
Dans un mode de réalisation particulier, le biomatériau selon l’invention peut être utilisé pour renforcer, reconstruire et/ou combler tout type de tissus épithéliaux, d’origine humaine ou animale. Avantageusement, le biomatériau selon l’invention peut être utilisé pour le renforcement, la reconstruction et/ou du comblement des défauts de la peau et/ou des muqueuses. Avantageusement, la muqueuse peut être une muqueuse buccale.
Dans un mode de réalisation particulier, le biomatériau selon l’invention peut être utilisé pour renforcer, reconstruire et/ou combler tout type de tissus épithéliaux, avantageusement dans le renforcement, la reconstruction et/ou le comblement gingivale, notamment pour obtenir un recouvrement des racines, pour le traitement des récessions gingivales, l’épaississement des tissus en vue d’un biotype épais, l’augmentation de la bande de gencive kératinisée, restaurer le soutien et l’ancrage des dents, ou la reconstruction des tissus à la suite d’une parodontite.
Dans un mode de réalisation particulier, le biomatériau selon l’invention peut être utilisé pour renforcer les défauts des tissus mous et/ou les tissus épithéliaux, notamment dans le cadre d’une chirurgie gynécologique, urinaire ou viscérale (ou pariétale), comme par exemple pour renforcer une plaie vasculaire, une plaie digestive, ou une éventration. Dans un autre mode de réalisation, le biomatériau selon l’invention pourra être utilisé pour la conception d'implants de renfort pour traitement du prolapsus des organes pelviens, plus particulièrement dans le traitement du prolapsus des organes pelviens de la femme : étage antérieur (urinaire, cystocèle, incontinences d'effort), moyen (génital, colpocèle) et/ou postérieur (digestif rectocèle).
Un autre aspect de l’invention concerne le biomatériau selon l’invention pour son utilisation dans le traitement des brûlures. Avantageusement, le biomatériau selon l’invention est particulièrement utile pour le traitement des brûlures. Avantageusement, le biomatériau selon l’invention est particulièrement utile pour le traitement des brûlures thermiques, des brûlures par le froid, des brûlures électriques, les brûlures chimiques et des brûlures radiologiques.
Un aspect de l’invention concerne le biomatériau selon l’invention pour son utilisation dans le traitement des brûlures, avantageusement les brûlures thermiques, les brûlures par le froid, les brûlures électriques, les brûlures chimiques, les brûlures radiologiques et les brûlures photochimiques.
Au sens de la présente invention, on entend par « brûlures thermiques », les brûlures thermiques externes provoquées par un contact externe avec une flamme, des vapeurs chaudes ou liquides bouillants, ou par contact (la gravité dépend alors de la température de l'objet et du temps de contact) et les brûlures thermiques internes concernent les voies respiratoires ou digestives et résultent de l'absorption ou l'inhalation d'un produit chaud (aliment, d'un gaz entre autres les gaz produits par combustion) ou d'une substance caustique (produit chimique).
Au sens de la présente invention, on entend par « brûlures par le froid », la gelure. La gelure peut être provoquée par quelque chose de froid et un frottement.
Au sens de la présente invention, on entend par « brûlures électriques », la destruction partielle ou totale pouvant concerner la peau, des muqueuses (éventuellement internes), les parties molles des tissus dues à un arc électrique (brûlure thermique par embrasement) ou par contact direct avec le conducteur (toujours profonde).
Au sens de la présente invention, on entend par « brûlures chimiques », la destruction partielle ou totale pouvant concerner la peau, des muqueuses (éventuellement internes), les parties molles des tissus dues à l'action caustique d'un acide fort (acide chlorhydrique, acide sulfurique, acide nitrique) ou d'une base forte (soude, potasse).
Au sens de la présente invention, on entend par « brûlures radiologiques», les brûlures ou radiodermites provoquées par les radiations électromagnétiques, par des corps corpusculaires.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, le biomatériau selon l’invention peut être utilisé pour le traitement des brûlures chez l’homme ou l’animal. À titre d’exemples, l’animal peut être un cheval, un poney, un chien, un chat, un rat, une souris, un cochon, une truie, une vache, un taureau, un bœuf, un veau, une chèvre, une brebis, un bélier, une agnelle, un agneau, un âne, un chameau, un dromadaire, la liste n’étant pas limitative. Un autre aspect de l’invention concerne un procédé de préparation d’un biomatériau selon l’invention. Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, le biomatériau selon l’invention est obtenu par la méthode poly-HIPE (formation et polymérisation/réticulation d’émulsions à phase interne élevée). Les émulsions à haute phase interne ou HIPE consistent en des systèmes dispersés immiscibles liquide/liquide, dans lesquels le volume de la phase interne, encore appelée phase dispersée, occupe un volume supérieur à environ 74% - 75% du volume total de l'émulsion, c'est-à-dire un volume supérieur à ce qui est possible géométriquement pour l'empaquetage compact de sphères monodisperses.
Dans un mode de réalisation particulier, le procédé de préparation du biomatériau comprenant les étapes suivantes : a) préparer une phase organique comprenant les composés nécessaires à la synthèse du poly(ester-urée-uréthane), b) solubiliser le polysaccharide non sulfaté dans une phase liquide aqueuse puis ajouter le polysaccharide non sulfaté solubilisé dans la phase organique de l’étape a) pour former une émulsion, c) polymériser/réticuler l’émulsion obtenue à l’étape b) pour obtenir ledit biomatériau, et d) laver ledit biomatériau obtenu à l’étape c). e) sécher ledit biomatériau obtenu à l’étape d).
Dans un mode de réalisation de l’invention, l’étape a) consiste à préparer une phase organique comprenant les composés nécessaires à la synthèse du poly(ester-urée- uréthane). Avantageusement, la phase organique comprend en outre un oligoester, un solvant organique, un agent réticulant, un catalyseur et un tensioactif. Avantageusement, la phase organique comprend un solvant organique, l’oligomère de polycaprolactone triol, le surfactant Span80, l’agent réticulant hexaméthylène diisocyanate (HMDI) et le catalyseur dilaurate de dibutyle étain (DBTDL). Avantageusement, le solvant organique est le toluène.
Dans un mode de réalisation particulier, l’étape a) comprend une première étape a1) consistant à solubiliser dans le solvant organique, l’oligomère de polycaprolactone triol et le surfactant Span80, puis une seconde étape a2) consistant à ajouter l’agent réticulant HMDI et le catalyseur DBTDL dans la solution de l’étape a1) pour former la phase organique. Dans un mode de réalisation avantageux de l’invention, 2,4 ml de solvant organique est utilisé, 1,3g d’oligomère de polycaprolactone triol, 1,3g de surfactant Span80, 1,04 ml d’agent réticulant HMDI et 12 gouttes de catalyseur DBTDL sont utilisés. Avantageusement, l’homme du métier saura adapter les quantités de toluène, d’oligomère de polycaprolactone triol, de surfactant Span80, d’agent réticulant HMDI et de catalyseur DBTDL en fonction de la taille des pores désirée pour le biomatériau poreux selon l’invention. Avantageusement, le solvant organique est le toluène.
Dans un mode de réalisation particulier, l’étape b) du procédé consiste à solubiliser le polysaccharide non sulfaté dans une phase liquide aqueuse puis ajouter le polysaccharide non sulfaté solubilisé dans la phase organique de l’étape a) pour former une émulsion. Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, le polysaccharide non sulfaté doit avoir été solubilisé dans une phase liquide aqueuse. Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, la phase liquide aqueuse est de l’eau distillée stérilisée. Avantageusement, l’homme du métier saura adapter la quantité d’eau en fonction de la taille des pores désirée pour le biomatériau. Dans un mode de réalisation avantageux de l’invention, la quantité d’eau distillée utilisée est de 50ml_.
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, la phase liquide aqueuse est versée progressivement dans la phase organique sous agitation, jusqu’à l’obtention d’une émulsion. Avantageusement, le polysaccharide non sulfaté est introduit à une concentration d’au moins 0,5mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 1,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 1,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 2,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 2,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 3,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 3,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 4,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 4,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 5,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins
5.5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 6,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 6,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 7,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 7,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 8,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 8,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 9,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 9,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 10,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 10,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 11,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 11,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 12,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins
12.5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 13,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 13,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 14,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 14.5 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 15,0 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 15,5 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 16,0 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins
16.5 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 17,0 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 17,5 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 18,0 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins
18.5 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 19,0 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 19,5 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 20,0 mg/ml_. Avantageusement, le polysaccharide non sulfaté est introduit à une concentration comprise entre 0,5mg/ml_ à 20 mg/ml_.
Dans un mode de réalisation particulier, le polysaccharide est l’acide hyaluronique, avantageusement de l’acide hyaluronique de haut poids moléculaire. Avantageusement, l’acide hyaluronique est introduit à une concentration d’au moins 0,5mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 1,0 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 1,5 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 2,0 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 2,5 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 3,0 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins
3.5 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 4,0 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 4,5 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 5,0 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 5,5 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 6,0 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 6,5 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 7,0 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 7,5 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 8,0 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins
8.5 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 9,0 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 9,5 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 10,0 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 10,5 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 11,0 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 11,5 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 12,0 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 12,5 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 13,0 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 13,5 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 14,0 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 14,5 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 15,0 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 15,5 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 16,0 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 16,5 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 17,0 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 17,5 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 18,0 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 18,5 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 19,0 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 19,5 mg/ml_, avantageusement à une concentration d’au moins 20,0 mg/ml_.
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, la quantité de polysaccharide non sulfaté représente entre 0,05% et 2,0% en poids (m/m) par rapport à la masse de la phase liquide aqueuse présente dans l’émulsion. Avantageusement, le polysaccharide non sulfaté représente au moins 0,05% en poids par rapport à la masse de phase liquide aqueuse présente dans l’émulsion, avantageusement au moins 0,06%, avantageusement au moins 0,07%, avantageusement au moins 0,08%, avantageusement au moins 0,09%, avantageusement au moins 0,10%, avantageusement au moins 0,20%, avantageusement au moins 0,30%, avantageusement au moins 0,40%, avantageusement au moins 0,50%, avantageusement au moins 0,60%, avantageusement au moins 0,70%, avantageusement au moins 0,80%, avantageusement au moins 0,90%, avantageusement au moins 1,0%, avantageusement au moins 1,10%, avantageusement au moins 1,20%, avantageusement au moins 1,30%, avantageusement au moins 1,40%, avantageusement au moins 1,50%, avantageusement au moins 1,60%, avantageusement au moins 1,70%, avantageusement au moins 1,80%, avantageusement au moins 1,90%, avantageusement au moins 2,0% en poids (m/m) par rapport à la masse de phase aqueuse présente dans l’émulsion. Avantageusement, la quantité de polysaccharide non sulfaté représente entre 0,05% et 2,0% en poids (m/m) par rapport à la masse de phase aqueuse présente dans l’émulsion. Avantageusement, le polysaccharide non sulfaté représente entre 0,06% et 2,0%, avantageusement entre 0,07% et 2,0%, avantageusement entre 0,08% et 2,0%, avantageusement entre 0,09% et 2,0%, avantageusement entre 0,10% et 2,0%, avantageusement entre 0,20% et 2,0%, avantageusement entre 0,30% et 2,0%, avantageusement entre 0,40% et 2,0%, avantageusement entre 0,50% et 2,0%, avantageusement entre 0,60% et 2,0%, avantageusement entre 0,70% et 2,0%, avantageusement entre 0,80% et 2,0%, avantageusement entre 0,90% et 2,0%, avantageusement entre 1,0% et 2,0%, avantageusement entre 1,10% et 2,0%, avantageusement entre 1,20% et 2,0%, avantageusement entre 1,30% et 2,0%, avantageusement entre 1,40% et 2,0%, avantageusement entre 1,50% et 2,0%, avantageusement entre 1,60% et 2,0%, avantageusement entre 1,70% et 2,0%, avantageusement entre 1,80% et 2,0%, avantageusement entre 1,90% et 2,0%, en poids (m/m) par rapport à la masse de phase aqueuse présente dans l’émulsion. Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, le polysaccharide non sulfaté représente 0,10% en poids (m/m) par rapport à la masse de phase liquide aqueuse présente dans l’émulsion.
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, la quantité d’acide hyaluronique représente entre 0,05% et 2,0% en poids (m/m) par rapport à la masse de la phase liquide aqueuse présente dans l’émulsion. Avantageusement, l’acide hyaluronique représente au moins 0,05% en poids par rapport à la masse de phase liquide aqueuse présente dans l’émulsion, avantageusement au moins 0,06%, avantageusement au moins 0,07%, avantageusement au moins 0,08%, avantageusement au moins 0,09%, avantageusement au moins 0,10%, avantageusement au moins 0,20%, avantageusement au moins 0,30%, avantageusement au moins 0,40%, avantageusement au moins 0,50%, avantageusement au moins 0,60%, avantageusement au moins 0,70%, avantageusement au moins 0,80%, avantageusement au moins 0,90%, avantageusement au moins 1,0%, avantageusement au moins 1,10%, avantageusement au moins 1,20%, avantageusement au moins 1,30%, avantageusement au moins 1,40%, avantageusement au moins 1,50%, avantageusement au moins 1,60%, avantageusement au moins 1,70%, avantageusement au moins 1,80%, avantageusement au moins 1,90%, avantageusement au moins 2,0 en poids (m/m) par rapport à la masse de phase aqueuse présente dans l’émulsion. Avantageusement, la quantité d’acide hyaluronique représente entre 0,05% et 2,0% en poids (m/m) par rapport à la masse de phase aqueuse présente dans l’émulsion. Avantageusement, l’acide hyaluronique représente entre 0,06% et 2,0%, avantageusement entre 0,07% et 2,0%, avantageusement entre 0,08% et 2,0%, avantageusement entre 0,09% et 2,0%, avantageusement entre 0,10% et 2,0%, avantageusement entre 0,20% et 2,0%, avantageusement entre 0,30% et 2,0%, avantageusement entre 0,40% et 2,0%, avantageusement entre 0,50% et 2,0%, avantageusement entre 0,60% et 2,0%, avantageusement entre 0,70% et 2,0%, avantageusement entre 0,80% et 2,0%, avantageusement entre 0,90% et 2,0%, avantageusement entre 1,0% et 2,0%, avantageusement entre 1,10% et 2,0%, avantageusement entre 1,20% et 2,0%, avantageusement entre 1,30% et 2,0%, avantageusement entre 1,40% et 2,0%, avantageusement entre 1,50% et 2,0%, avantageusement entre 1,60% et 2,0%, avantageusement entre 1,70% et 2,0%, avantageusement entre 1,80% et 2,0%, avantageusement entre 1,90% et 2,0%, en poids (m/m) par rapport à la masse de phase aqueuse présente dans l’émulsion. Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, l’acide hyaluronique représente 0,10% en poids (m/m) par rapport à la masse de phase liquide aqueuse présente dans l’émulsion. Dans un mode de réalisation particulier, l’étape c) du procédé consiste à polymériser/réticuler l’émulsion obtenue à l’étape b) pour obtenir ledit biomatériau selon l’invention. Avantageusement, la réticulation est réalisée dans un moule pour conférer au biomatériau la forme désirée. Avantageusement, l’émulsion obtenue à l’étape b) est placée à une température comprise entre 30°C et 80°C pendant 10 à 30 heures. Avantageusement l’émulsion obtenue à l’étape b) est placée à une température comprise entre 35°C et 65°C, avantageusement à une température comprise entre 40°C et 60°C, avantageusement à une température comprise entre 45°C et 65°C, avantageusement à une température comprise entre 50°C et 60°C, avantageusement à une température de 55°C. Avantageusement, l’émulsion obtenue à l’étape b) est placée à une température comprise entre 30°C et 70°C pendant 10 à 30 heures, avantageusement pendant 11 à 29 heures, avantageusement pendant 12 à 29 heures, avantageusement pendant 13 à 28 heures, avantageusement pendant 14 à 27 heures, avantageusement pendant 15 à 27 heures, avantageusement pendant 16 à 27 heures, avantageusement pendant 17 à 27 heures, avantageusement pendant 18 à 26 heures, avantageusement pendant 19 à 25 heures, avantageusement pendant 20 à 24 heures, avantageusement pendant 22 heures. Avantageusement, l’homme du métier saura adapter la température en fonction de la taille des pores désirée pour le biomatériau.
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, le biomatériau selon l’invention obtenu à l’étape c) est recuit préalablement à l’étape d). Avantageusement, le biomatériau selon l’invention obtenu à l’étape c) est recuit pendant au moins 1 heure à une température d’au moins 50°C. Avantageusement, le biomatériau poreux selon l’invention obtenu à l’étape c) est recuit pendant 2 heures à une température de 100°C.
Dans un mode de réalisation particulier, l’étape de lavage de l’étape d) permet d’éliminer les réactifs nécessaires à la synthèse du poly(ester-urée-uréthane) qui n’ont pas réagi lors de la réticulation ainsi que le tensioactif et le catalyseur encore présents. Avantageusement, le lavage de l’étape d) est réalisé en utilisant l’un des produits suivants : du dichlorométhane, du dichlorométhane/hexane, de l’hexane, de l’eau, un mélange de ces produits ou l’application successive de ces produits. Avantageusement, le lavage de l’étape d) est réalisé par mise en contact du biomatériau poreux selon l’invention séché avec du dichlorométhane pendant au moins 24 heures, suivi d’une étape de lavage avec du dichlorométhane/hexane (50%vol /50%vol) pendant au moins 24 heures, suivi d’une étape de lavage avec de l’hexane pendant au moins 24 heures, puis un dernier lavage avec de l’eau distillée pendant au moins 24 heures. Dans un mode de réalisation particulier, le procédé selon l’invention peut comprendre en outre une étape de séchage entre l’étape c) et l’étape d). Avantageusement, cette étape de séchage peut être réalisée par séchage à l’air libre ou dans une étuve. L’homme du métier saura adapter la température de l’étuve en fonction du matériau à sécher. Avantageusement, le séchage est réalisé par séchage à l’air libre pendant au moins 7 jours.
Dans un mode de réalisation particulier, le séchage de l’étape e) peut être réalisé par séchage à l’air libre ou dans une étuve. L’homme du métier saura adapter la température de l’étuve en fonction du matériau à sécher. Avantageusement, le séchage est réalisé par séchage à l’air libre pendant au moins 15 jours.
Dans un mode de réalisation particulier, le procédé selon l’invention peut comprendre en outre une étape f) de stérilisation après l’étape e) de séchage dudit biomatériau. Dans un mode de réalisation particulier, l’étape f) de stérilisation peut être réalisée directement sur le biomatériau sec ou après un lavage sous vide du biomatériau en milieu aqueux. Avantageusement, la stérilisation est réalisée après un lavage sous vide en milieu aqueux. Dans un mode de réalisation, l’étape f) de stérilisation peut être réalisée comme suivant : f1) mise en contact du biomatériau selon l’invention dans de l’eau stérile pendant une heure sous vide, f2) remplacement de l’eau stérile et mise en contact du biomatériau selon l’invention dans de l’eau stérile remplacée pendant 4 heures sous vide, f3) mise en contact du biomatériau selon l’invention issu de l’étape e2) dans de l’éthanol à 70% pendant 1 heure sous vide, f4) remplacement de l’éthanol 70% par de l’eau stérile et mise en contact du biomatériau selon l’invention issu de l’étape e3) dans l’eau stérile, pendant une nuit à pression ambiante, f5) stérilisation par autoclave du biomatériau selon l’invention issu de l’étape f4) dans l’eau.
Dans un autre mode de réalisation, l’étape f) de stérilisation peut être réalisée par rayonnement gamma. Dans un autre mode de réalisation, l’étape f) de stérilisation peut être réalisée par rayonnement béta. Avantageusement, la dose de rayonnement béta et/ou gamma peut être comprise entre 15 et 45 kGy. Avantageusement, la dose de rayonnement béta et/ou gamma est de 25 kGy. Avantageusement, la dose de rayonnement béta et/ou gamma est de 15 kGy.
Dans un autre mode de réalisation, l’étape f) de stérilisation peut être réalisée par mise en contact du biomatériau avec de l’oxyde d’éthylène.
Dans un autre mode de réalisation, l’étape f) de stérilisation peut être réalisée par mise en contact du biomatériau avec une phase plasma issue d’un gaz. Dans un autre mode de réalisation, l’étape f) de stérilisation peut être réalisée en irradiant le biomatériau avec un faisceau d’électrons (E-beam, Faisceau E). Le traitement d’irradiation par faisceau d’électrons présente les avantages suivants : durée de traitement plus courte, amélioration de l’efficacité de la chaîne d’approvisionnement, moins de risques de fragilisation de la matrice élastomère, moins de dommages oxydatifs dans le biomatériau, absence de changement de couleur de la matrice élastomère , le rendant propre et sûr. De plus, le traitement d’irradiation par faisceau d’électrons est un traitement écologique.
Dans un mode de réalisation particulier, le procédé selon l’invention peut comprendre en outre une étape g) de conservation dudit biomatériau après l’étape f) de stérilisation. Avantageusement, l’étape g) de conservation dudit biomatériau est réalisée par mise en contact du biomatériau dans de l’éthanol 70% jusqu’à son utilisation.
Dans un mode de réalisation particulièrement de l’invention, le procédé de préparation d’un biomatériau comprenant les étapes suivantes : a) préparer une phase organique comprenant les composés nécessaires à la synthèse du poly(ester-urée-uréthane), b) solubiliser le polysaccharide non sulfaté dans une phase liquide aqueuse puis ajouter le polysaccharide non sulfaté solubilisé dans la phase organique de l’étape a) pour former une émulsion, c) polymériser/réticuler l’émulsion obtenue à l’étape b) pour obtenir ledit biomatériau poreux, et d) laver ledit biomatériau poreux obtenu à l’étape c), e) sécher le ledit biomatériau obtenu à l’étape d) f) stérilisation du biomatériau issu de l’étape d), et g) optionnellement, conservation du biomatériau.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, le procédé de préparation d’un biomatériau selon l’invention comprenant les étapes suivantes : a) préparer une phase organique comprenant les composés nécessaires à la synthèse du poly(ester-urée-uréthane), ladite étape a) comprenant une première étape a1) consistant à solubiliser dans le solvant organique, l’oligomère de polycaprolactone triol et le surfactant Span80, puis une seconde étape a2) consistant à ajouter l’agent réticulant HMDI et le catalyseur DBTDL dans la solution de l’étape a1) pour former la phase organique, b) solubiliser le polysaccharide non sulfaté dans une phase liquide aqueuse à base d’eau distillée stérilisée et puis ajouter le polysaccharide non sulfaté solubilisé dans la phase organique au liquide de l’étape a) pour former une émulsion, c) polymériser/réticuler l’émulsion obtenue à l’étape b) pour obtenir ledit biomatériau poreux, et d) laver ledit biomatériau obtenu à l’étape c), e) sécher ledit biomatériau obtenu à l’étape d) pendant au moins 15 jours, f) stérilisation du biomatériau poreux issu de l’étape e), et, g) optionnellement, conservation du biomatériau.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, le procédé de préparation d’un biomatériau selon l’invention comprenant les étapes suivantes : a) préparer une phase organique comprenant les composés nécessaires à la synthèse du poly(ester-urée-uréthane), ladite étape a) comprenant une première étape a1) consistant à solubiliser dans le toluène, l’oligomère de polycaprolactone triol et le surfactant Span80, puis une seconde étape a2) consistant à ajouter l’agent réticulant HMDI et le catalyseur DBTDL dans la solution de l’étape a1) pour former la phase organique, b) solubiliser l’acide hyaluronique, avantageusement l’acide hyaluronique de haut poids moléculaire dans une phase liquide aqueuse à base d’eau distillée stérilisée et puis ajouter le polysaccharide non sulfaté solubilisé dans la phase organique au liquide de l’étape a) pour former une émulsion, c) polymériser/réticuler l’émulsion obtenue à l’étape b) pour obtenir ledit biomatériau poreux, et d) laver ledit biomatériau obtenu à l’étape c), e) sécher ledit biomatériau obtenu à l’étape d) pendant au moins 15 jours, f) stérilisation du biomatériau poreux issu de l’étape e), et, g) optionnellement, conservation du biomatériau.
Figures
Figure 1 : La figure 1 représente le biomatériau poreux selon l’invention. Les images ont été obtenues par microscopie 3D (VHX Keyence).
Figure 2 : La figure 2 représente l’analyse par spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier (I RTF) de l’acide hyaluronique (a), de la matrice élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) seule (b), du biomatériau poreux selon l’invention comprenant l’acide hyaluronique (c), et de la soustraction (d) des spectres c et b.
Figure 3 : La figure 3 représente la perte de masse et le taux d’absorption massique de la matrice élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) seule (a, c) et du biomatériau poreux selon l’invention comprenant l’acide hyaluronique (b et d) lors de la dégradation in vitro à 37°C et accélérée à 55°C et 75°C.
Figure 4 : La figure 4 représente la migration de cellules (fibroblastes gingivaux) du jour 10 au jour 40 au sein de la matrice élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) seule (Elastomère) et du biomatériau poreux selon l’invention comprenant l’acide hyaluronique (Elastomère-AH).
Figure 5 : La figure 5 représente la colonisation par les cellules (fibroblastes gingivaux) après 20 jours de migration au sein de la matrice élastomère à base de poly(caprolactone-urée- uréthane) seule (Elastomère) et du biomatériau poreux selon l’invention comprenant l’acide hyaluronique (Elastomère-AH). (Microscopie digitale 3D - coloration à l’hémalun).
Figure 6: La figure 6 représente l’aspect, après 10 jours de culture, des cellules (fibroblastes gingivaux) sur le fond de puit et en périphérie de la matrice élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) seule (Elastomère) et du biomatériau poreux selon l’invention comprenant l’acide hyaluronique (Elastomère-AH). (Microscopie optique - grossissement x40).
Figure 7: La figure 7 représente la cellularisation, après 36 jours d’implantation en sous- cutanée chez le rat, de la matrice élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) seule (Elastomère) et du biomatériau poreux selon l’invention comprenant l’acide hyaluronique (Elastomère-AH). (Matériau repéré par le cadre blanc ; † Néo-vascularisation ; * cellules géantes multinuclées) (Microscopie digitale 3D - coloration à l’hémalun/éosine).
Figure 8 : La figure 8 représente la structure des collagènes, après 36 jours d’implantation en sous-cutanée chez le rat, au sein de la matrice élastomère à base de poly(caprolactone- urée-uréthane) seule (Elastomère) et du biomatériau poreux selon l’invention comprenant l’acide hyaluronique (Elastomère-AH). (Matériau repéré par le cadre blanc) (Microscopie digitale 3D - coloration au rouge picrosirius - grossissement x4 etx40).
Figure 9 : La figure 9 représente le marquage des lymphocytes T présents, après 36 jours d’implantation en sous-cutanée chez le rat, au sein de la matrice élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) seule (Elastomère) et du biomatériau poreux selon l’invention comprenant l’acide hyaluronique (Elastomère-AH). (Matériau repéré par le cadre noir) (Microscopie digitale 3D - marquage CD3 - grossissement x4 et x40).
Figure 10 : La figure 10 représente le marquage des macrophages présents, après 36 jours d’implantation en sous-cutanée chez le rat, au sein de la matrice élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) seule (Elastomère) et du biomatériau poreux selon l’invention comprenant l’acide hyaluronique (Elastomère-AH). (Matériau repéré par le cadre noir) (Microscopie digitale 3D - marquage CD163 - grossissement x4 et x40).
Figure 11 : La figure 11 représente les valeurs moyennes de densité optique obtenues après coloration de l’acide hyaluronique par le Bleu Alcian pour la matrice élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) seule (Elastomère) et du biomatériau poreux selon l’invention comprenant l’acide hyaluronique (Elastomère-AH).
Figure 12 : La figure 12 représente la matrice élastomère à base de poly(caprolactone-urée- uréthane) seule (Elastomère) et du biomatériau poreux selon l’invention comprenant l’acide hyaluronique (Elastomère-AH) avant et après rayonnement bêta à 15 kGy. Les images ont été obtenues par microscopie 3D (VHX Keyence).
Exemples
Exemple 1 : Formulation et synthèse du biomatériau poreux selon l’invention
Dans un premier temps, l’acide hyaluronique de haut poids moléculaire a été solubilisé pendant 24h à 37°C dans de l’eau distillée stérilisée. Puis la solution a été filtrée sur filtre 0,2 pm. Dans un second temps cette solution aqueuse a été versée dans la phase organique comprenant les composés nécessaires à la synthèse de la matrice élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) afin d’obtenir une émulsion à phase interne élevée. Par la suite, la polymérisation/réticulation de cette émulsion conduit à l’obtention du biomatériau poreux selon l’invention. Plusieurs concentrations en acide hyaluronique ont été testées. Plusieurs rapports volumiques phase aqueuse/phase organique ont été testés. Différentes températures de synthèse ont également été étudiées. Ces différents paramètres influent sur la taille des pores du matériau. Dans le cas de l’application comme substituts gingivaux, les échafaudages retenus sont ceux possédant des pores ayant des diamètres allant de 50 pm et 1400pm avec une taille moyenne de 600 +/- 170 pm. Ces matériaux sont caractérisés dans les exemples ci-après.
La formulation et la synthèse retenues pour l’obtention du biomatériau poreux selon l’invention sont :
- Concentration acide hyaluronique dans la phase aqueuse : 1mg/mL ;
- Rapport volumique phase aqueuse/phase organique : 92,5/7,5 %,
- Température de synthèse : 18h à 37°C; 4h à 55°C; 2h à 100°C. Exemple 2 : Propriétés physico-chimiques et mécaniques du biomatériau poreux selon l’invention
Les propriétés physico-chimiques des biomatériaux poreux selon l’invention obtenus ont été testées par :
Spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier (IRTF), pour l’analyse des fonctions chimiques présentes dans les biomatériaux synthétisés,
Microscopie 3D (VHX Keyence) pour l’observation morphologique des biomatériaux ;
Mesure des taux d’absorption volumétrique (rv) pour déterminer l'interconnectivité de la structure poreuse ;
Mesure de la masse molaire moyenne entre nœuds de réticulation (Mc) par gonflement et permettant d’évaluer le module d’Young du biomatériau poreux (Ei*).
1. Interconnectivité/Porosité
Les images obtenues par microscopie 3D (Figure 1) montrent que le biomatériau selon l’invention possède une morphologie poreuse (porosité = 90 +/- 2%) fortement interconnectée (rv = 100%) avec des tailles de pores multi-échelles ayant des diamètres allant de 50 pm et 1400 pm avec une taille moyenne de 600 +/- 170 pm.
2. Composition chimique et hydrophilie
Les analyses IRTF (Figure 2) confirment la présence d’acide hyaluronique dans la matrice élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane). Le spectre de la matrice élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) seule présente les bandes significatives de ces matériaux, tels que les groupements -N H de l’uréthane à 3333 cm-1, 1537 cm-1 et 1248 cm-1, les groupements -C=0 de l'uréthane et de l’ester à 1730 cm-1 et de l'urée à 1620 cm-1, le groupement -CNH de l’urée à 1575 cm-1, et les groupements esters -COO à 1164 cm-1. La soustraction entre les spectres correspondant à la matrice élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) seule et le biomatériau poreux selon l’invention met en évidence dans ce dernier la présence de l’acide hyaluronique via notamment la présence de la bande à 1612 cm-1 typique des groupements -CCH, -OCH et -COH du cycle des polysaccharides, ainsi que les bandes à 1554 cm-1 et 1381 cm-1.
L’incorporation d’acide hyaluronique augmente l’hydrophilie des matériaux comme l’attestent les mesures d’angle de contact à l’eau : 0= 112 +/- 16° pour la matrice élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) seule vs. q= 69 +/- 12° pour le biomatériau poreux comprenant l’acide hyaluronique. Le biomatériau poreux selon l’invention possède ainsi une hydrophilie de surface plus appropriée à l’adhérence des fibroblastes, ceux-ci ayant une adhérence plus importante sur des surfaces possédant un angle de contact à l’eau entre 60° et 80°.
En outre, le taux d’absorption d’eau, obtenu en immergeant 15 jours les matériaux dans de l’eau distillée, passe de environ 400% pour la matrice élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) seule vs. environ 700% pour le biomatériau poreux comprenant l’acide hyaluronique. Ceci montre que le biomatériau poreux selon l’invention sera plus approprié pour la pénétration des liquides et par conséquent l’infiltration cellulaire.
3. Propriétés mécaniques
La masse molaire moyenne entre nœuds de réticulation (Mc) a été déterminée par des mesures de gonflement dans le toluène. La matrice élastomère à base de poly(caprolactone- urée-uréthane) seule possède une valeur de Mc de 4860 +/- 240 g/mol ce qui permet d’évaluer le module d’Young Ei* du matériau poreux. La valeur de 220 +/- 25 kPa atteste du caractère élastomère du matériau. Le biomatériau poreux selon l’invention comprenant l’acide hyaluronique (de porosité et taille de pores équivalentes à la matrice élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) seule) possède une valeur de Mc de 5380 +/- 1460 g/mol, ce qui permet d’estimer la valeur de Ei* à 123 +/- 11 kPa. Ainsi, l’acide hyaluronique participe à une légère diminution du module du biomatériau poreux selon l’invention, tout en conservant le caractère élastomère de la matrice polymère ce qui permettra au biomatériau selon l’invention de résister aux forces de contraction exercées par les fibroblastes lors de la migration cellulaire au sein du matériau.
4. Cinétique de dégradation
Un critère important lors de l’élaboration d’un biomatériau poreux pour l’ingénierie tissulaire est sa résorbabilité puisqu’il doit être remplacé dans le temps par le tissu néoformé. Des études de dégradation in vitro ont été réalisées selon la norme ISO 10993-13. La cinétique de dégradation a été notamment évaluée par mesure de la perte de masse et du taux d’adsorption d’eau à 37°C, 55°C et 75°C (Figure 3). Aucune différence n’a été constatée à 37°C et 55°C jusqu’à 6 mois entre la matrice élastomère à base de poly(caprolactone-urée- uréthane) seule et le biomatériau selon l’invention comprenant l’acide hyaluronique. Les essais de dégradation accélérée à 75°C ont montré que le biomatériau selon l’invention comprenant l’acide hyaluronique se dégrade très légèrement plus rapidement que la matrice élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) seule. Cela est dû à une augmentation de l’hydrophilie des matériaux. Le biomatériau selon l’invention est stable plus de 6 mois à 37°C. La durée de vie d’un biomatériau est considérablement réduite in vivo du fait de conditions plus drastiques ; néanmoins, le biomatériau selon l’invention est suffisamment stable pour être utilisé dans des applications d’ingénierie tissulaire.
Exemple 3 : Interactions entre le biomatériau poreux selon l’invention et les cellules (fibroblastes gingivaux) - Etude in vitro
Des essais de colonisation avec des fibroblastes gingivaux ont été réalisés afin de tester le pouvoir « d’attraction » du biomatériau poreux selon l’invention comprenant l’acide hyaluronique et de la matrice élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) seule. Les matériaux sont déposés sur un tapis de fibroblastes gingivaux à 80% de confluence. La migration des cellules est déterminée à 10, 30 et 40 jours après la mise en contact avec les matériaux. Un comptage des cellules présentes sur et à l’intérieur des matériaux sont réalisés après décollement des cellules par traitement enzymatique. Les résultats obtenus montrent que les cellules sont capables de migrer dans les matériaux (Figure 4). Les fibroblastes gingivaux sont capables de migrer, proliférer et s’étaler à la surface des pores des matériaux (Figure 5).
De manière intéressante, les cellules présentes en fond de puit s’orientent perpendiculairement au matériau lorsqu’elles sont en périphérie du biomatériau poreux selon l’invention comprenant l’acide hyaluronique (Figure 6). Il a été montré que des fibroblastes cutanés s’étalaient et avaient tendance à s’aligner au voisinage de produits de comblement cutané à base d’acide hyaluronique réticulé, conduisant globalement à une amélioration de la fonction fibroblastique (Quan et al., Journal of Investigative Dermatology, 2013, vol 133, pages 658-667). Bien que ce résultat ait été plutôt attribué à un renforcement structurel de la matrice extracellulaire cutanée par le produit de comblement, il est clair au vu de nos résultats que le biomatériau poreux selon l’invention comprenant l’acide hyaluronique a un impact sur les cellules l’environnant.
Exemple 4 : Étude in vivo du potentiel du biomatériau poreux selon l’invention pour la régénération des tissus mous dans un modèle de poche sous-cutané chez le rat
Des essais in vivo ont été réalisés par implantation des échafaudages par voie sous-cutanée le long de la ligne médiane dorsale de rats (Sprague-Dawley, mâle de 8 semaines). L’étude permet d’évaluer la biocompatibilité, la biointégration et l’efficacité du biomatériau poreux selon l’invention lors d’implantation.
Afin d’évaluer l’efficacité du biomatériau poreux selon l’invention comprenant l’acide hyaluronique par rapport à la matrice élastomère à base de poly(caprolactone-urée- uréthane) seule, plusieurs lots d’animaux ont été suivis jusqu’à 36 jours post-implantation desdites matrices en sous-cutané. L’efficacité du matériau selon l’invention a été évaluée par étude histologique des matériaux prélevés après sacrifice des animaux.
Pour chaque temps de l’étude, 7 et 36 jours, des lots de 5 rats ont été constitué (20 rats) : -groupe d’animaux matrice élastomère à base de poly(caprolactone -uréee-uréthane) seule -groupe d’animaux matrice élastomère à base de poly(caprolactone -uréee-uréthane) comprenant le polysaccharide non sulfaté.
Le modèle de poche sous cutané consiste à pratiquer dans le dos du rat une incision médiane et à créer une poche sous cutanée dans laquelle sera inséré le matériau à évaluer.
1. Procédure chirurgicale
Les animaux sont anesthésiés par injection intramusculaire de 1.2ml/kg de ketamine/xylazine (50/15mg/kg). La partie dorsale des animaux est tondue puis désinfectée avec de la Betadine®. Une incision médiane est pratiquée sur le dos des rats et les lambeaux cutanés sont soulevés bilatéralement. Les matrices polymères (1cm de diamètre sur 2 à 3 mm d’épaisseur) sont insérées de part et d’autre de la ligne médiane et stabilisées. Les plans cutanés sont ensuite suturés par des fils de suture 5.0 résorbable.
Les animaux sont surveillés quotidiennement, leur état général ainsi que leur comportement sont observés. Durant toute la durée de l’expérimentation les animaux n’ont présenté aucune perte de mobilité, n’ont pas présenté de signes d’agressivité. Les courbes de poids ont évolué de façon régulière. Au niveau de la plaie il n’y a eu aucun signe d’inflammation ou de nécrose.
2. Préparation des implants
Les matrices élastomères à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) sont retirées de leur milieu de conservation (éthanol 70%), rincées sous agitation pendant 5 minutes au sérum physiologique. Ils sont ensuite mis en place dans les poches sous-cutanées.
3. Histologie Après 7 et 36 jours les animaux sont sacrifiés. Les matrices élastomères sont retirées, fixées au paraformaldéhyde 10%, déshydratées dans des bains d’alcool croissants puis incluses en paraffine. Des coupes de 5mM sont ensuite réalisées au microtome manuel.
Après déparaffinage et réhydratation, les coupes sont colorées à l’hémalun éosine (hémalun : 0,2% hematéine dans une solution aqueuse à 5% d’alun de potassium / éosine aqueux à 2%) ou au rouge picrosirius (0,1% de rouge picrosirius dans une solution d’acide picrique saturée) pour la mise en évidence des collagènes.
4. Résultats
Les pores des biomatériaux lorsque implantés en région dorsale sous-cutanée chez le rat de laboratoire sont envahis par un tissu conjonctif fibrillaire comme le montre les coupes histologiques après coloration à l’hemalun éosine (Figure 7) et au rouge picrosirius (Figure 8).
Après 7 jours d’implantation le tiers des pores des biomatériaux les plus proches de la surface sont envahis par un tissu conjonctif fibreux, de nombreuses cellules de types fibroblastiques y sont présentes. A 36 jours post-implantation, un peu moins de 50% des pores sont colonisés dans la matrice élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) seule alors que près de 100% le sont dans le biomatériau poreux selon l’invention comprenant l’acide hyaluronique (Figure 7). A fort grossissement, les pores de la matrice élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) seule sont envahis d’une matrice conjonctive qui ne semble pas complètement adhérente à la surface des pores. Cette surface semble colonisée par de nombreuses cellules à noyaux rond qui peuvent être des cellules inflammatoires ainsi que des érythrocytes. A contrario, les pores du biomatériau poreux selon l’invention comprenant l’acide hyaluronique sont envahis par un tissu conjonctif fibreux restant en contact avec la surface des pores. Le nombre de cellules à noyau rond semble être fortement diminué par comparaison avec la matrice élastomère seule indiquant une diminution de la composante inflammatoire. Des vaisseaux parfaitement constitués sont présents dans les tissus conjonctifs, les globules rouges y sont bien restreints sans signe d’épanchement. Des cellules géantes multi-nucléées sont aussi présentes à la surface des pores et sur le matériau lui-même. Le tissu conjonctif à l’intérieur des pores reste en contact avec le biomatériau. A 36 jours post-implantation, on note une diminution du nombre des lymphocytes et des macrophages, et ce de manière plus significative dans le biomatériau poreux selon l’invention comprenant l’acide hyaluronique (Figure 9 et Figure 10). Le biomatériau poreux selon l’invention comprenant l’acide hyaluronique semble plus compatible. Exemple 5 : Dosage de l’acide hyaluronique
Le dosage de l’acide hyaluronique est effectué par une technique de dosage colorimétrique utilisant le Bleu Alcian. Brièvement, les matrices élastomères à base de poly(caprolactone- urée-uréthane) seules (Elastomère) et du biomatériau poreux selon l’invention comprenant l’acide hyaluronique (Elastomère-AH) sont découpées, pesées puis incubées 2H dans une solution de Bleu Alcian. L’excès de colorant est éliminé puis substitué par une solution tampon d’acétate de sodium (50mM/ MgCI250mM à pH5.8). Les matériaux sont ensuite incubés dans une solution d’éthanol à 60%, puis dans une solution d’acide acétique à 80%. La densité optique est mesurée à 675 nm.
Les dosages d’acide hyaluronique ont été effectués à différentes étapes du processus de fabrication et ont permis déterminer une concentration moyenne de 425 pg d’AH/g de biomatériau poreux selon l’invention (voir Figure 11).
Exemple 6 : Stérilisation par rayonnement bêta et gamma
La stérilisation par traitement bêta s’est faite par un procédé d’ionisation consistant à faire défiler en continu, à vitesse régulée, le biomatériau aux rayonnements bêta émis par un accélérateur d’électrons. Les doses de 15, 25 et 45 Gy ont été testées. Par exemple, la dose effectuée à 25kGy +/- 10% a été réalisées dans les conditions de traitement suivantes : fréquence de 640 Hz / consigne de balayage à 2.6/ nombre de tour : 1 / vitesse : 0.898 m/min
La stérilisation par traitement gamma s’est faite par un procédé d’ionisation consistant à exposer le biomatériau aux rayonnements gamma émis par une source de Cobalt 60 pendant une durée limitée. La dose effectuée a été de 25kGy +/- 10%
Les images obtenues par microscopie 3D (Figure 12) montrent pour la stérilisation par rayonnement bêta à 15 kGy que la matrice élastomère à base de poly(caprolactone-urée- uréthane) seule (Elastomère) et du biomatériau poreux selon l’invention comprenant l’acide hyaluronique (Elastomère-AH) ne montre pas d’altération de structure. Les mêmes résultats ont été obtenus pour les doses de rayonnements bêta et gamma, de 15 à 45 kGy, que le biomatériau selon l’invention soit sec ou en milieu aqueux.

Claims

REVENDICATIONS
1. Biomatériau pour la réparation tissulaire comprenant :
- au moins une matrice élastomère, et
- un polysaccharide non sulfaté,
2. Biomatériau selon la revendication 1, caractérisé en ce que l’au moins une matrice élastomère comprend un élastomère à base de poly(ester-urée-uréthane), l’ester étant choisi parmi des oligomères de caprolactone (PCL), des oligomères d’acide lactique (PLA), des oligomères d’acide glycolique (PGA), des oligomères d’hydroxybutyrate (PHB), des oligomères d’hydroxyvalerate (PVB), des oligomères de dioxanone (PDO), des oligomères de poly(éthylène adipate) (PEA), des oligomères de poly(butylène adipate) (PBA) ou des combinaisons de ceux-ci.
3. Biomatériau selon l’une des revendications 1 à 2, caractérisé en ce que le polysaccharide non sulfaté est l’acide hyaluronique.
4. Biomatériau selon l’une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la matrice élastomère a un indice d’isocyanate compris 0,1 et 6,0.
5. Biomatériau selon l’une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que ledit biomatériau présente une taille de pores multi-échelle comprise entre 500 pm et 2000 pm.
6. Biomatériau selon l’une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que ledit biomatériau présente une porosité totale supérieure ou égale à 60 %.
7. Biomatériau selon l’une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu’il comprend :
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane), et
- un polysaccharide non sulfaté, caractérisé en ce que le polysaccharide non sulfaté est un acide hyaluronique ayant un poids moléculaire supérieur ou égal à 1000 kDa.
8. Biomatériau selon l’une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que ledit biomatériau est sous la forme d’une éponge, d’un film, d’un pansement, de granules, de monolithes ou d’une membrane.
9. Biomatériau selon l’une des revendications 1 à 8, pour son utilisation dans le renforcement, la reconstruction et/ou le comblement des défauts tissulaires, avantageusement le renforcement, la reconstruction et/ou le comblement des défauts des tissus mous et/ou des tissus épithéliaux, avantageusement le renforcement, la reconstruction et/ou le comblement des défauts de la peau et/ou des muqueuses.
10. Biomatériau selon la revendication 9, dans lequel le renforcement, la reconstruction et/ou le comblement tissulaire est supérieur ou égal à 5% en volume du volume du défaut tissulaire à renforcer, reconstruire et/ou combler.
11. Biomatériau selon l’une des revendications 1 à 10, pour son utilisation dans la reconstruction et/ou le renforcement des tissus gingivaux.
12. Biomatériau selon l’une des revendications 1 à 10, pour son utilisation dans la reconstruction et/ou le renforcement des tissus viscéraux et/ou pelviens et/ou pariétaux, avantageusement dans le traitement du prolapsus des organes pelviens, dans la réparation des tissus pelviens, dans la reconstruction et/ou le renforcement de la paroi, dans la reconstruction et/ou le renforcement d’une plaie digestive.
13. Biomatériau selon l’une des revendications 1 à 10, pour son utilisation dans le traitement des brûlures, avantageusement les brûlures thermiques, les brûlures par le froid, les brûlures électriques, les brûlures chimiques, les brûlures radiologiques et les brûlures photochimiques.
14. Procédé de préparation d’un biomatériau comprenant les étapes suivantes : a) préparer une phase organique comprenant les composés nécessaires à la synthèse du poly(ester-urée-uréthane), b) solubiliser le polysaccharide non sulfaté dans une phase liquide aqueuse puis ajouter le polysaccharide non sulfaté solubilisé dans la phase organique de l’étape a) pour former une émulsion, c) polymériser/réticuler l’émulsion obtenue à l’étape b) pour obtenir ledit biomatériau, d) laver ledit biomatériau obtenu à l’étape c), et e) sécher ledit biomatériau obtenu à l’étape d).
15. Procédé de préparation d’un biomatériau selon la revendication 14, dans lequel la quantité de polysaccharide non sulfaté représente entre 0,05% et 2,0% (m/m) par rapport à la masse de phase liquide aqueuse présente dans l’émulsion.
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