EP4323334A1 - Verfahren zur chlorierung von benzaldehydoximen - Google Patents

Verfahren zur chlorierung von benzaldehydoximen

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EP4323334A1
EP4323334A1 EP22722154.6A EP22722154A EP4323334A1 EP 4323334 A1 EP4323334 A1 EP 4323334A1 EP 22722154 A EP22722154 A EP 22722154A EP 4323334 A1 EP4323334 A1 EP 4323334A1
Authority
EP
European Patent Office
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fluorine
fluoro
methyl
difluoromethyl
trifluoromethyl
Prior art date
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Pending
Application number
EP22722154.6A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Anton Lishchynskyi
Frank Memmel
Mark James Ford
Stefan MOCZARSKI
Heiko Schirmer
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of EP4323334A1 publication Critical patent/EP4323334A1/de
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
    • C07C249/12—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by reactions not involving the formation of oxyimino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/02—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by halogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a new process for preparing chlorobenzaldehyde oximes of the general formula (I).
  • Chlorobenzaldehyde oximes of the general formula (I) are important precursors of agrochemical active ingredients (cf. WO 2018/228985) and pharmaceutical active ingredients (e.g. DNA binding agents: Woods, Craig R. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistryêts, 12(18), 2647-2650; 2002).
  • chlorobenzaldehyde oximes Numerous chlorination methods are described in the prior art, for example WO 2004/29066 teaches the preparation of chlorobenzaldehyde oximes by reacting oximes with N-chlorosuccinimide (NCS) and subsequent aqueous work-up (extraction with EtOAcTFO).
  • NCS N-chlorosuccinimide
  • EtOAcTFO aqueous work-up
  • only small amounts (2.45 g) of the chlorobenzaldehyde oximes obtained were isolated as a solid in the process described.
  • the isolation of chlorobenzaldehyde oximes on an industrial scale as a solid is undesirable, since chlorobenzaldehyde oximes are often high-energy compounds which have a high tendency to decompose.
  • WO 2004/29066 uses dimethylformamide (DMF) as a solvent.
  • DMF dimethylformamide
  • the object of the invention was therefore to provide a process for the chlorination of benzaldehyde oximes which, on the one hand, can dispense with DMF as a solvent and, on the other hand, does not result in the yield losses caused by stronger bases, such as triethylamine, and is at the same time inexpensive and can be used on an industrial scale.
  • the object was achieved according to the invention by a process for preparing chlorobenzaldehyde oximes of the general formula (I) where X 2 is H, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-fluoroalkyl, Ci-C4-fluoroalkoxy, Ci-C4-alkoxy, fluorine, CN,
  • X 3 is H, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-fluoroalkyl, Ci-C4-fluoroalkoxy, Ci-C4-alkoxy, fluorine, chlorine, CN,
  • X 4 is H, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-fluoroalkyl, Ci-C4-fluoroalkoxy, Ci-C4-alkoxy, fluorine, CN,
  • X 5 is H, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-fluoroalkyl, Ci-C4-fluoroalkoxy, Ci-C4-alkoxy, fluorine, chlorine, CN,
  • X 6 is H, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-fluoroalkyl, Ci-C4-fluoroalkoxy, Ci-C4-alkoxy, fluorine, CN, characterized in that the compounds of the general formula (II) wherein
  • X 2 to X 6 have the meanings given above, with the aid of trichloroisocyanuric acid (TCCA) and an amide base to give compounds of the general formula (I).
  • TCCA trichloroisocyanuric acid
  • Preferred radical definitions for the compounds of the general formulas (I) and (II) are the following: X 2 is H, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, fluoro, methoxy, CN,
  • X 3 is H, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, fluoro, chloro, methoxy, CN
  • X 4 is H, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, fluoro, methoxy, CN,
  • X 5 is H, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, fluoro, chloro, methoxy, CN,
  • X 6 is H, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, fluoro, methoxy, CN.
  • radical definitions for the compounds of the general formulas (I) and (II) are the following:
  • X2 is H
  • X 3 is H, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoro, chloro, methoxy, CN, X 4 is fluoro, H,
  • X 5 is H, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoro, chloro, methoxy, CN,
  • X 3 is H, fluorine
  • X 4 is H, fluorine
  • X 5 is H, fluorine
  • X2 is H
  • X 3 is fluorine
  • X 4 is H
  • X 5 is fluorine
  • the compounds of formula (I) can exist as geometric mixtures of isomers:
  • TCCA trichloroisocyanuric acid
  • the method according to the invention has the advantage that DMF is avoided as a solvent. This minimizes the risk that the reaction will be highly exothermic and uncontrolled. Consequently, the reaction is suitable for large-scale operation.
  • Suitable amide bases are, for example, dibutylformamide (DBF), diethylformamide (DEF), or dimethylacetamide (DMAc), with dibutylformamide being preferred.
  • DPF dibutylformamide
  • DEF diethylformamide
  • DMAc dimethylacetamide
  • the chlorination is usually carried out in a temperature range of -10°C to 40°C, preferably -5°C to 10°C, particularly preferably 0 to 5°C.
  • the chlorination is carried out in the presence of a solvent or diluent, the solvents preferably being tetrahydrofuran, Me-THF, acetonitrile, N,N-dimethylacetamide, toluene, ethyl acetate, isopropyl acetate, methyl tert-butyl ether.
  • a solvent or diluent the solvents preferably being tetrahydrofuran, Me-THF, acetonitrile, N,N-dimethylacetamide, toluene, ethyl acetate, isopropyl acetate, methyl tert-butyl ether.
  • TCCA trichloroisocyanuric acid
  • concentration of the solution depends on the solubility of TCCA in the respective solvent. For example, up to approx. 25 w/w% dissolves in ethyl acetate and up to approx. 20 w/w% in isopropyl ester.
  • the products were characterized by means of ⁇ - and/or 19 F-NMR spectroscopy and/or HPLC and/or LC/MS (Liquid Chromatography Mass Spectrometry).
  • the NMR spectra were determined with a Bruker Avance 400 equipped with a flow-through probe (60 ⁇ l volume). In individual cases, the NMR spectra were measured with a Bruker Avance II 600.
  • Example 2 Additional Example 2 (Addition of the TCCA as a 20% by weight solution in isopropyl acetate)
  • Example 3 (19 kg solution (19.7 w/w% in toluene/THF) batch on an industrial scale)
  • reaction solution was filtered through a layer of kieselguhr and washed with 5 L of isopropyl acetate.
  • the resulting product solution (33.7 kg) showed complete conversion of the N-(3,5-difluorobenzylidene)hydroxylamine via HPLC, with a yield of 89% (19F Q-NMR).
  • reaction solution was filtered through a layer of kieselguhr and washed with 2 L of isopropyl acetate.
  • the resulting product solution (33.3 kg) showed complete conversion of the N-(3,5-difluorobenzylidene)hydroxylamine via HPLC, with a yield of 86% ( 19 F Q-NMR).

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Chlor-benzaldehydoximen der allgemeinen Formel (I).

Description

Verfahren zur Chlorierung von Benzaldehydoximen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Chlor- benzaldehydoximen der allgemeinen Formel (I).
Chlorbenzaldehydoxime der allgemeinen Formel (I) sind wichtige Vorstufen von agrochemischen Wirkstoffen (vgl. WO 2018/228985) und pharmazeutischen Wirkstoffen (z.B. DNA B inding Agents: Woods, Craig R. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Leiters, 12(18), 2647-2650; 2002).
Im Stand der Technik sind zahlreiche Chlorierungsmethoden beschrieben, beispielsweise lehrt die WO 2004/29066 die Herstellung von Chlorbenzaldehydoximen durch die Umsetzung von Oximen mit N-Chlorsuccinimid (NCS) und anschließender wässrige Aufarbeitung (Extraktion mit EtOAcTFO). Bei dem beschriebenen Verfahren wurden jedoch nur kleinen Mengen (2,45 g) der erhaltenen Chlorbenzaldehydoxime als Feststoff isoliert. Grundsätzlich ist jedoch die Isolierung von Chlorbenzaldehydoximen im technischen Maßstab als Feststoff unerwünscht, da Chlorbenzaldehyd oxime oftmals energiereiche Verbindungen sind, die eine hohe Zersetzungstendenz aufweisen. Das in der WO 2004/29066 beschriebene Verfahren verwendet Dimethylformamid (DMF) als Lösungsmittel. Allerdings ist bekannt, dass dessen Verwendung als Lösungsmittel in technischem Maßstab problematisch sein kann. Das liegt an der stark exotherm verlaufenden Reaktion zwischen DMF und dem Chlorierungsmittel, die dann möglicherweise unkontrolliert verläuft. (OPRD 2020, 24, 1586; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1994, 67, 156).
Das Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry; vol. 31; nb. 6; (2016); p. 964 - 973 lehrt die Chlorierung von Oximen mit Trichlorisocyanursäure (TCCA) mit Triethylamin als Base, hier wird DMF als Lösungsmittel nicht eingesetzt, es wurde jedoch beobachtet, dass die Chloroxime im basischen Milieu durch Bildung der Nitriloxyde zum Abbau neigen, was zu Ausbeuteverlusten führen kann (z.B. Dimerisation der Nitriloxide zu Furoxanen: „Kinetik und Mechanismus 1.3-Dipolarer Cycloadditionen“ von Prof. Dr. R. Huisgen, Angew. Chem. 1963, 75, 742-754, Seite 751; „Fragmentation of Nitrile Oxides with Triethylamine“ Tetrahedron Lett. 1983, 24, 4377-4380).
Der Erfindung lag somit die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Chlorierung von Benzaldehydoximen zur Verfügung zu stellen, welches einerseits auf DMF als Lösungsmittel verzichten kann und andererseits, nicht die durch stärkere Basen, wie z.B. Triethylamin, verursachten Ausbeuteverluste mit sich bringt und dabei gleichzeitig kostengünstig ist und im industriellen Maßstab eingesetzt werden kann. Die Aufgabe wurde erfmdungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Chlor- benzaldehydoximen der allgemeinen Formel (I) worin X2 H, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkoxy, Fluor, CN ist,
X3 H, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkoxy, Fluor, Chlor, CN ist,
X4 H, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkoxy, Fluor, CN ist,
X5 H, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkoxy, Fluor, Chlor, CN ist,
X6 H, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkoxy, Fluor, CN ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) worin
X2 bis X6 die oben genannten Bedeutungen haben, mit Hilfe von Trichlorisocyanursäure (TCCA) und einer Amid-Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden.
Bevorzugte Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) sind die folgenden: X2 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Methoxy, CN,
X3 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Methoxy, CN, X4 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Methoxy, CN,
X5 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Methoxy, CN,
X6 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Methoxy, CN.
Besonders bevorzugte Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) sind die folgenden:
X2 ist H,
X3 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Fluor, Chlor, Methoxy, CN, X4 ist Fluor, H,
X5 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Fluor, Chlor, Methoxy, CN,
X6 ist H.
Ganz besonders bevorzugte Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II) sind die folgenden: X2 ist H,
X3 ist H, Fluor,
X4 ist H, Fluor,
X5 ist H, Fluor,
X6 ist H. Am stärksten bevorzugte Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) sind die folgenden:
X2 ist H,
X3 ist Fluor, X4 ist H,
X5 ist Fluor,
X6 ist H.
Die Verbindungen der Formel (I) können als geometrische Isomerengemische vorliegen:
(£ -lsomer
(ZJ-lsomer
Das Verhältnis zwischen E- und Z-Isomeren variiert.
Erläuterung der Verfahren und Zwischenprodukte
Verfahren zur Herstellung von Chlorbenzaldehydoximen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Hilfe von Trichlorisocyanursäure (TCCA) und einer Amid-Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, dass DMF als Lösungsmittel vermieden wird. Damit wird das Risiko minimiert, dass die Reaktion stark exotherm und unkontrolliert verläuft. Folglich eignet sich die Reaktion zur Durchführung in großem Maßstab.
Weitere geeignete Amid-Basen sind z.B. Dibutylformamid (DBF), Diethylformamid (DEF), oder Dimethylacetamid (DMAc), wobei Dibutylformamid bevorzugt ist.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden bevorzugt 0,5 - 2 Äquivalente Amid-Base eingesetzt, und zwar bezogen auf das Benzaldehydoxim (II), besonders bevorzugt 1 - 1,5 Äquivalente. Bevorzugt werden 0,3 - 0,4 Äquivalente TCCA bezogen auf das Benzaldehydoxim (II) (0,9 - 1,3 Äquivalente "CI”) eingesetzt. Außerdem kann die Reaktionsmischung wasserfrei aufgearbeitet werden und die ausgefallene Cyanursäure durch Filtration abgetrennt werden.
Die Chlorierung wird gewöhnlich in einem Temperaturbereich von -10 °C bis 40 °C, vorzugsweise -5 °C bis 10 °C, besonders bevorzugt 0 bis 5°C durchgeführt.
Des Weiteren wird die Chlorierung in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels durchgeführt, bevorzugt sind die Lösungsmittel Tetrahydrofüran, Me-THF, Acetonitrile, N,N-Dimethylacetamid, Toluol, Ethylacetat, Isopropylacetat, Methyl-tert-butylether.
Die Trichlorisocyanursäure (TCCA) wird zu dem Benzaldehydoxim der Formel (II) als Feststoff oder als frisch hergestellte Lösung in Ethylessigster, Isopropylessigester oder Acetonitil gegeben. Dabei hängt die Konzentration der Lösung von der Löslichkeit von TCCA in dem jeweiligen Lösungsmittel ab. Beispielsweise lösen sich in Ethylessigester bis ca. 25 w/w% und in Isopropylester bis ca. 20 w/w%.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, ohne die Erfindung dabei auf diese einzuschränken.
Messverfahren Die Produkte wurden mittels Ή- und/oder 19F-NMR Spektroskopie und/oder HPLC und/oder LC/MS (Liquid Chromatography Mass Spectrometry) charakterisiert. Die NMR-Spektren wurden mit einem Bruker Avance 400, ausgestattet mit einem Durchflussprobenkopf (60 pl Volumen), bestimmt. In Einzelfallen wurden die NMR Spektren mit einem Bruker Avance II 600 gemessen.
Beispiel 1 (Zugabe der TCCA als Feststoff)
In einem 2L Vierhalskolben mit KPG-Rührer und Tropftrichter wurden, unter Argon Schutzgasatmosphäre, bei 23 °C, 313,50 g einer N-(3,5-Difluorbenzyliden)hydroxylamin Lösung (31,9 w/w% in Toluol / THF) vorgelegt. Danach wurden innerhalb von 15 min, unter Rühren, 151,66 g N,N- Dibutylformamide über den Tropftrichter zugegeben. Nachdem die Lösung im Eisbad auf 0 °C abgekühlt worden war, wurden unter Rühren (210 rpm) innerhalb von 2h, 50,06 g TCCA in Portionen von jeweils ca. 0,46 g mit Hilfe eines Feststoffdosierers zugegeben. Die Temperatur während der Zugabe wurde dabei unterhalb von 5 °C gehalten. Nach abgeschlossener TCCA Zugabe wurde die Reaktionsmischung weitere 30 Minuten bei 0°C nachgerührt. Die HPLC Analyse zeigte einen Anteil von 92,8% 3,5-Difluor-N- hydroxybenzencarboximidoylchlorid und kein verbleibendes N-(3,5-Difluorbenzyliden)hydroxylamin. Anschließend wurde die Reaktionsmischung unter Rühren auf 23 °C aufgewärmt und lh nachgerührt. Die entstandene Cyanursäure wurde als weißer Feststoff abfiltriert und zweifach mit je 25 mL Toluol gewaschen, wobei 460,00 g einer 3,5-Difluor-N-hydroxybenzencarboximidoylchlorid Lösung erhalten wurden. Die Analyse mittels 19F Q-NMR ergab eine Ausbeute von 84% bei einer Konzentration von 22,4 w/w%. Nach dem Trocknen an der Luft konnten zudem 26,09 g Cyanursäure (95%) zurückgewonnen werden.
Tf-NMR (401MHz, CDC13): d (ppm) = 6.84-6.89 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 2H), 10.86 (bs, 1H).
19F-NMR (377MHZ, CDCL): d (ppm) = -109.3 (m, 2F).
Beispiel 2 (Zugabe der TCCA als 20 Gew.-% Lösung in Isopropylacetat)
In einem 250 mL Dreihalskolben mit Magnetrührer und Septum wurden unter Argon Schutzgasatmosphäre bei 23°C 20,00 g einer N-(3,5-Difluorbenzyliden)hydroxylamin Lösung (31,9 w/w% in Toluol / THF) vorgelegt und 9,68 g of N,N-Dibutylformamid mit einer Spritze über 15 min unter Rühren zugetropft. Nachdem die resultierende Lösung im Eisbad auf 0 °C abgekühlt worden war, wurden 15,81 g TCCA gelöst in Isopropylacetat (20 w/w%) innerhalb von 2 St. mit einer Spritzenpumpe unter fortwährendem Rühren zur Reaktionsmischung hinzugegeben. Die Temperatur wurde dabei unter 5 °C gehalten. Nach vollendeter TCCA Zugabe wurde die Reaktionsmischung für 30 Minuten bei 0 °C nachgerührt, auf 23 °C aufgewärmt und eine weitere Stunde gerührt und schließlich 7,81 g Fluorbenzol als interner Standard (19F Q-NMR) hinzugefügt. Die resultierende Reaktionsmischung zeigte via HPLC einen vollständigen Umsatz des N-(3,5-Difluorbenzyliden)hydroxylamin, bei einer Ausbeute von 87% (19F Q-NMR).
Beispiel 3 (19 kg Lösung (19,7 w/w% in Toluol / THF) Ansatz im technischen Maßstab)
In einem 50 L Stahl/Emaille Reaktor wurden unter Stickstoff Schutzgasatmosphäre 19,2 kg N-(3,5- Difluorbenzyliden)hydroxylamin Lösung (19,7 w/w% in Toluol / THF) vorgelegt und 5,7 kg N,N- Dibutylformamid bei 15 - 20 °C zugegeben. Nachdem die resultierende Lösung auf 0 °C abgekühlt worden war, wurden 1,9 kg TCCA gelöst in 10 L Isopropylacetat (20 w/w%) innerhalb von 90 min bei 0 - 5 °C zur Reaktionsmischung zudosiert, für 30 Minuten bei 0 °C nachgerührt, auf 20 °C temperiert und nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde über eine Kieselgurschicht abfiltriert und mit 5 L Isopropylacetat nachgewaschen. Die resultierende Produktlösung (33,7 kg) zeigte via HPLC einen vollständigen Umsatz des N-(3,5-Difluorbenzyliden)hydroxylamin, bei einer Ausbeute von 89% (19F Q-NMR).
Beispiel 4 (5 kg Ansatz im technischen Maßstab)
In einem 50 L Stahl/Emaille Reaktor wurden unter Stickstoff Schutzgasatmosphäre 5,0 kg N-(3,5- Difluorbenzyliden)hydroxylamin (94,0 w/w%) vorgelegt und bei 20 °C in 3,8 L Toluol und 9,3 L THF gelöst und 7,05 kg N,N-Dibutylformamid bei 15 - 20 °C zugegeben. Nachdem die resultierende Lösung auf 0 °C abgekühlt worden war, wurden 2,5 kg TCCA gelöst in 11,3 L Isopropylacetat (20 w/w%) innerhalb von 90 min bei 0 - 5 °C zur Reaktionsmischung zudosiert, für 30 Minuten bei 0 °C nachgerührt, auf 20 °C temperiert und nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde über eine Kieselgurschicht abfiltriert und mit 2 L Isopropylacetat nachgewaschen. Die resultierende Produktlösung (33,3 kg) zeigte via HPLC einen vollständigen Umsatz des N-(3,5-Difluorbenzyliden)hydroxylamin, bei einer Ausbeute von 86% (19F Q-NMR).

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Chlorbenzaldehydoximen der allgemeinen Formel (I) worin X2 H, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkoxy, Fluor, CN ist,
X3 H, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkoxy, Fluor, Chlor, CN ist,
X4 H, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkoxy, Fluor, CN ist,
X5 H, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkoxy, Fluor, Chlor, CN ist,
X6 H, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkoxy, Fluor, CN ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) worin
X2 bis X6 die oben genannten Bedeutungen haben, mit Hilfe von Trichlorisocyanursäure (TCCA) und einer Amid-Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei die Restedefinitionen der allgemeinen Formeln (I) und (II) wie folgt sind: X2 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Methoxy, CN,
X3 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Methoxy, CN,
X4 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Methoxy, CN,
X5 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Methoxy, CN,
X6 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Methoxy, CN.
3. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei die Restedefinitionen der allgemeinen Formeln (I) und (II) wie folgt sind:
X2 ist H,
X3 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Fluor, Chlor, Methoxy, CN,
X4 ist Fluor, H,
X5 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Fluor, Chlor, Methoxy, CN,
X6 ist H.
4. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei die Restedefinitionen der allgemeinen Formeln (I) und (II) wie folgt sind:
X2 ist H,
X3 ist H, Fluor,
X4 ist H, Fluor,
X5 ist H, Fluor,
X6 ist H.
5. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei die Restedefinitionen der allgemeinen Formeln (I) und (II) wie folgt sind:
X2 ist H,
X3 ist Fluor,
X4 ist H,
X5 ist Fluor, X6 ist H.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei -10°C bis 40°C durchgeführt wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei -5°C bis 10°C durchgeführt wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass 0,5 - 2 Äquivalente Amid-Base eingesetzt, und zwar bezogen auf das Benzaldehydoxim (II).
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass 0,3 - 0,4 Äquivalente TCCA eingesetzt werden, und zwar bezogen auf das Benzaldehydoxim (II).
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Base
Dimethylformamid (DMF), Dibutylformamid (DBF), Diethylformamid (DEF) oder Dimethylacetamid (DMAc) ist.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Base Dibutylformamid (DBF) ist.
EP22722154.6A 2021-04-13 2022-04-08 Verfahren zur chlorierung von benzaldehydoximen Pending EP4323334A1 (de)

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Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW492962B (en) * 1996-05-30 2002-07-01 Bayer Ag Process for preparing 3-(1-hydroxyphenyl-1-alkoximinomethyl)dioxazines
AR043050A1 (es) * 2002-09-26 2005-07-13 Rib X Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos bifuncionales y metodos para preparar y usar los mismos
US7544697B2 (en) * 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
WO2011115132A1 (ja) * 2010-03-15 2011-09-22 宇部興産株式会社 アミド化合物の製造方法
WO2018228985A1 (de) 2017-06-13 2018-12-20 Bayer Aktiengesellschaft Herbizid wirksame 3-phenylisoxazolin-5-carboxamide von tetrahydro- und dihydrofurancarbonsäuren und -estern

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