EP4377294A1 - Verfahren zur herstellung von (2,2,2-trifluorethyl)sulfanylanilin-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von (2,2,2-trifluorethyl)sulfanylanilin-derivaten

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Publication number
EP4377294A1
EP4377294A1 EP22754090.3A EP22754090A EP4377294A1 EP 4377294 A1 EP4377294 A1 EP 4377294A1 EP 22754090 A EP22754090 A EP 22754090A EP 4377294 A1 EP4377294 A1 EP 4377294A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
solvent
methyl
ether
carbonate
acetate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP22754090.3A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Alexander ARLT
Dirk Brohm
Thomas Himmler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of EP4377294A1 publication Critical patent/EP4377294A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/33—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C323/35—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group
    • C07C323/36—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group the sulfur atom of the sulfide group being further bound to an acyclic carbon atom

Definitions

  • the present invention relates to a process for preparing (2,2,2-trifluoroethyl)sulfanylaniline derivatives.
  • (2,2,2-Trifluoroethyl)sulfanylaniline derivatives are of great importance in the agrochemical industry as intermediates for the synthesis of active substances. There is therefore a continuing need for simplified, technically and economically feasible processes for their synthesis.
  • (2,2,2-trifluoroethyl)sulfanylaniline derivatives can be obtained by alkylating a thiophenol with l,l,l-trifluoro-2-iodoethane (e.g. WO2014202505) or with bis(2,2,2-trifluoroethyl) sulfate (Chem. Sei., 2019, 10, 10331-10335). It is also possible to replace l,l,l-trifluoro-2-iodoethane with 2,2,2-trifluoroethyl methanesulfonate.
  • dimethylformamide is a very polar aprotic solvent. Therefore, it is used in particular as a solvent for nucleophilic substitution reactions. Due to its toxicological properties, it is classified as toxic to reproduction, but its use should be reduced to what is absolutely necessary.
  • the choice of the solvent used in a production process depends on many other factors, such as the solubility of the starting materials and products, the influence on the activity of the reactants, the stability of the solvent under the reaction conditions, the influence on the arise unwanted secondary components and the costs as well as the availability at the respective production site.
  • the choice of a suitable solvent or a suitable solvent mixture is not a trivial task for the reasons given above.
  • a solvent or a solvent mixture must be identified that meets the above requirements in two different reactions.
  • Thiophenols are known to be sensitive to oxidation. Under the influence of atmospheric oxygen, disulfides are formed as a result of an oxidative dimerization reaction. These disulfides are no longer available for alkylation by electrophiles and therefore significantly reduce the yield. In addition, these disulphides represent an impurity which may subsequently have to be removed in a laborious process. The more electron-rich the thiophenol is, the more sensitive it is to oxidation.
  • substituted 3-aminobenzenethiols required for the preparation of (2,2,2-trifluoroethyl)sulfanylaniline derivatives (I) are very sensitive to oxidation due to the electron-rich 3-amino function and must therefore be handled under an inert gas atmosphere. It would therefore be very advantageous if these substituted 3-aminobenzene thiols did not have to be isolated after their preparation. This would significantly reduce the risk of oxidation of these intermediates. The susceptibility to errors in the production process would thus be reduced.
  • the 3-aminobenzenethiols required for the preparation of (2,2,2-trifluoroethyl)sulfanylaniline derivatives (I) can be obtained from 1,1-disulfanediylbis(3-nitrobenzene) derivatives by a transition metal-catalyzed reduction with hydrogen. It has been found that this reduction is advantageously carried out in the solvents THF or ethyl acetate (WO2014/090913). However, an alkylation to (2,2,2-trifluoroethyl)sulfanylaniline with l,l,l-trifluoro-2-chloroethane has only been described for dimethylformamide as the solvent.
  • the subject matter of the present invention is therefore a process for the preparation of (2,2,2-trifluoroethyl)sulfanylaniline derivatives of the formula (I) in which R 1 and R 2 independently represent (Ci C3) alkyl or halogen, which is characterized in that a 3-aminobenzene thiol of the formula (II) in which R 1 and R 2 have the meanings given above, with l, l, l-trifluoro-2-chloroethane in the presence of a base in a solvent mixture, wherein the solvent mixture
  • a first (polar aprotic) solvent selected from N-methylpyrrolidone, N-ethylpyrrolidone, N-methylformamide, dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide (DMAc), l,3-dimethyl-2-imidazolidinone, tetramethylurea, sulfolane, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, polyethylene glycols,
  • a first (polar aprotic) solvent selected from N-methylpyrrolidone, N-ethylpyrrolidone, N-methylformamide, dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide (DMAc), l,3-dimethyl-2-imidazolidinone, tetramethylurea, sulfolane, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, polyethylene glycols,
  • a second (less polar aprotic) solvent selected from tetrahydrofuran (THF), 1,2-dimethoxyethane (DME), 1,4-dioxane, diethyl ether,
  • Methyl tert-butyl ether (MTBE), terf-amyl methyl ether (TAME), 2-methyl-THF, cyclopentyl methyl ether, bis(2-methoxyethyl) ether, anisole, ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, pentyl acetate, 3,3-dimethylbutanone, diethyl carbonate, dimethyl carbonate, toluene, xylenes and ethylbenzene, includes.
  • the solvent mixture comprises
  • a second (less polar aprotic) solvent selected from tetrahydrofuran (THF), 1,2-dimethoxyethane (DME), 1,4-dioxane, diethyl ether,
  • MTBE methyl tert-butyl ether
  • TAME tert-A m y 1 - methyl 1 ether
  • 2-methyl-THF 2-methyl-THF
  • cyclopentyl methyl ether bis(2-methoxyethyl) ether, anisole, ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, pentyl acetate, 3,3-dimethylbutanone, toluene, xylenes and ethylbenzene.
  • R 1 and R 2 are preferably each independently fluorine, chlorine or methyl.
  • R 1 and R 2 are particularly preferably independently fluorine or methyl.
  • R 1 stands for methyl and R 2 for fluorine.
  • the (2,2,2-trifluoroethyl)sulfanylaniline derivatives of the formula (I) can be prepared in good yields using the process according to the invention. Furthermore, the process according to the invention allows the use of solvent mixtures of a polar solvent with a significantly less polar solvent which is suitable for the industrial scale.
  • R 1 and R 2 have the meanings given above.
  • the required substituted 3-aminobenzenethiols of the formula (II) can be obtained, for example, analogously to the processes described in WO2014/090913.
  • the process can also be carried out with derivatives of 3-aminobenzenethiols in which one or both protons of the amino group have been substituted by -CO(Ci-C 6 )alkyl (alkanoyl) or -SOdCVGjalkyl (alkylsulfonyl).
  • halogens includes such elements selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine, with fluorine, chlorine and bromine being preferred and fluorine and chlorine being particularly preferred are preferably used.
  • Optionally substituted groups can be substituted once or several times, where in the case of multiple substitutions the substituents can be identical or different.
  • the substituents are selected from halogen, (CVGjalkyl, (C3-Cio)cycloalkyl, cyano, nitro, hydroxy, (CVOjalkoxy, (C 1 -G >) haloalkyl and (Ci-Ojhaloalkoxy, in particular from Fluorine, chlorine, (Ci-C3)alkyl, (C3-C6)cycloalkyl, cyclopropyl, cyano, (Ci-C3)alkoxy, (Ci-C3)haloalkyl and (Ci-C3)haloalkoxy.
  • Alkyl groups substituted with one or more halogen atoms are selected, for example, from trifluoromethyl (CF 3 ), difluoromethyl (CHF 2 ), CF 3 CH 2 , CICH 2 , CF 3 CCI 2 .
  • alkyl groups are linear, branched or cyclic saturated hydrocarbon groups.
  • Ci-C3-alkyl includes the largest range defined herein for an alkyl group. Specifically, this definition includes, for example, the meanings methyl, ethyl, n-, iso-propyl.
  • This solvent mixture comprises a first and a second solvent.
  • this solvent mixture consists of the first and the second solvent.
  • the first solvent is a polar aprotic solvent and the second solvent is a less polar aprotic solvent.
  • Such solvents are mentioned below.
  • polar aprotic solvents within the meaning of the present application are: N-methylpyrrolidone, N-ethylpyrrolidone, N-methylformamide, dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide (DMAc), 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, tetramethylurea, sulfolane, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, polyethylene glycols, ethylene carbonate and propylene carbonate.
  • Second and therefore less polar aprotic solvents within the meaning of the application are: tetrahydrofuran (THF), 1,2-dimethoxyethane (DME), 1,4-dioxane, diethyl ether, methyl tert-butyl ether (MTBE), tert-amyl methyl ether (TAME), 2 -Methyl THF, cyclopentyl methyl ether, bis(2-methoxyethyl) ether, anisole, ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, pentyl acetate, 3,3-dimethylbutanone, diethyl carbonate, dimethyl carbonate, toluene, xylenes and ethylbenzene.
  • THF tetrahydrofuran
  • DME 1,2-dimethoxyethane
  • MTBE methyl tert-butyl ether
  • TAME tert
  • Preferred first and thus polar aprotic solvents are: N-methylpyrrolidone, N-methylformamide, dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide (DMAc), sulfolane, dimethyl sulfoxide and polyethylene glycols with a molecular weight of 200-800 g/mol (polyethylene glycol 200-800).
  • first and thus polar aprotic solvents are: N-methylpyrrolidone, N-methylformamide, dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide (DMAc), sulfolane and dimethyl sulfoxide.
  • Preferred second and thus less polar aprotic solvents are: tetrahydrofuran (THF), dimethyl ether (DME), 1,4-dioxane, 2-methyl-THF, ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate and pentyl acetate.
  • first and thus polar aprotic solvents are: N-methylpyrrolidone, dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide (DMAc), dimethyl sulfoxide and polyethylene glycol 400.
  • first and thus polar aprotic solvents are: N-methylpyrrolidone, dimethylformamide and N,N-dimethylacetamide (DMAc).
  • Particularly preferred second and thus less polar aprotic solvents are: tetrahydrofuran (THF), ethyl acetate and isopropyl acetate.
  • Very particularly preferred first and thus polar solvents are: dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide (DMAc), dimethyl sulfoxide and polyethylene glycol 400.
  • first and thus polar aprotic solvents are: dimethylformamide and N,N-dimethylacetamide (DMAc).
  • Very particularly preferred second and thus less polar aprotic solvents are: tetrahydrofuran (THF) and ethyl acetate.
  • the ratio of first (polar aprotic) solvent to second (less polar aprotic) solvent is in the range from 20:1 to 1:20, preferably in the range from 2:1 to 1:10, particularly preferably in the range from 1:2 to 1:5 and most preferably in the range 1:2 to 1:4, ideally 1:2 to 1:3.
  • the ratio of first (polar aprotic) solvent to second (less polar aprotic) solvent is in the range of 1:1 to 1:10, or in the range of 1:1 to 1:5, or in the range of 1:1 to 1 :3 or in the range 1:1 to 1:2, or in the range 2:1 to 1:5 or in the range 2:1 to 1:3 or in the range 2:1 to 1:2 or in the range from 1:2 to 1:10 or in the range from 1:2 to 1:20.
  • the bases which can be used for this reaction are not particularly limited.
  • Monovalent or divalent organic bases are suitable as bases for preparing the thiolates or inorganic bases, preferably in equimolar amounts, such as.
  • Preferred bases are sodium and potassium hydroxide and sodium and potassium carbonate.
  • Sodium and potassium carbonate are particularly preferred.
  • Potassium carbonate is particularly preferred.
  • the bases can be used in anhydrous form or as aqueous solutions.
  • the molar ratio of base to thiol of the formula (II) is in the range from 0.9:1 to 5:1, preferably between 1.1:1 and 2:1.
  • the reaction is generally carried out at a temperature between 0°C and 100°C, preferably between 20°C and 100°C, very particularly preferably between 40°C and 80°C.
  • the reaction is typically carried out under atmospheric pressure up to moderately elevated pressure, but can also be carried out under higher elevated pressure.
  • Preferred pressure ranges are between 0 bar and 20 bar overpressure, in particular between 0 bar and 18 bar overpressure, preferably between 0 bar and 15 bar overpressure, very particularly preferably between 0 bar and 10 bar overpressure.
  • the excess pressure can be caused by the inherent pressure of the l,l,l-trifluoro-2-chloroethane used or by forcing in an additional inert gas such as argon or nitrogen.
  • the reaction can take place in a pressure autoclave, for example, but does not necessarily have to take place in a pressure autoclave.
  • Various alternatives in this regard are known to the person skilled in the art.
  • the reaction can be carried out in the presence of a phase transfer catalyst such as tetra-n-butylammonium bromide.
  • a phase transfer catalyst such as tetra-n-butylammonium bromide.
  • the desired compounds of the formula (I) can be isolated, for example, by subsequent extraction and distillation.
  • Reported yields were calculated by weighing the amount of product obtained and correcting this weight for the HPLC determined area percent purity.
  • the HPLC area percent of the desired product was evaluated at a wavelength of 210 nm.
  • the amount of product was determined by weighing a solution of the product and correcting the weight for the HPLC purity in percent by weight.
  • the proportion of the target product in the product solution was determined against an external standard.
  • a sample of 2-fluoro-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluoroethyl)sulfanyl]aniline of known purity served as an external standard.
  • Example 1 Synthesis of 2-fluoro-4-methyl-5-r(2.2.2-trifluoroethyl-sulfanyl-aniline in a solvent composed of dimethylformamide and ethyl acetate (ratio 1:21
  • the autoclave was sealed and the internal pressure increased to 10 bar by introducing argon. It was heated to 60° C. and stirred at this temperature for 16 h (stirring speed: 600 rpm). The autoclave was vented and the contents poured into 200 mL of ice water with stirring. It was stirred for 30 min and then the phases were separated. The aqueous phase was extracted a total of three times with 150 mL methyl fcrf-butyl ether each time. The combined organic phases were washed twice with 30 ml of water each time and then with 30 ml of saturated sodium chloride solution. The organic phase was dried with a drying agent (sodium sulfate or magnesium sulfate).
  • a drying agent sodium sulfate or magnesium sulfate
  • Example 3 Synthesis of 2-fluoro-4-methyl-5T(2.2.2-trifluoroethyl)sulfanylaniline in a solvent composed of dimethylformamide and ethyl acetate (ratio 1:2) under autogenous pressure
  • Hastelloy alloy autoclave were placed 23.58 g (150.0 mmol) 5-amino-4-fluoro-2-methylbenzenethiol, 29.0 g (210 mmol) potassium carbonate, 2.42 g (7.51 mmol) tetra-n-butylammonium bromide, 150 mL Submitted ethyl acetate and 75 mL dimethylformamide.
  • the autoclave was sealed, flushed several times with nitrogen, cooled to -10° C. and 23.30 g (196.6 mmol) of 1,1,1-trifluoro-2-chloroethane were introduced at this temperature. The autoclave was then heated to 60° C.
  • Hastelloy alloy autoclave In a 500 mL Hastelloy alloy autoclave were placed 23.58 g (150.0 mmol) 5-amino-4-fluoro-2-methylbenzenethiol, 29.0 g (210 mmol) potassium carbonate, 2.42 g (7.51 mmol) tetra-n-butylammonium bromide, 150 mL Ethyl acetate and 75 mL polyethylene glycol 400 submitted. The autoclave was sealed, flushed several times with nitrogen, cooled to -10° C. and 24.70 g (208.5 mmol) of 1,1,1-trifluoro-2-chloroethane were introduced at this temperature.
  • the internal pressure was then increased to 4 bar by introducing nitrogen, the autoclave was heated to 60° C. and stirred at this temperature for 63 h (stirring speed: 300 rpm). The internal pressure rose to 5.6 bar. It was then cooled to 18° C. and the autoclave was vented. The reaction mixture was mixed with 100 mL water, stirred for a further 2 h, transferred to a separating funnel and the phases were separated. 163.7 g of an upper phase, 171.9 g of a middle phase and 47.6 g of a lower phase were obtained.
  • Hastelloy alloy autoclave were placed 23.58 g (150.0 mmol) 5-amino-4-fluoro-2-methylbenzenethiol, 29.0 g (210 mmol) potassium carbonate, 2.42 g (7.51 mmol) tetra-n-butylammonium bromide, 150 mL Submitted ethyl acetate and 73 mL of dimethyl sulfoxide.
  • the autoclave was sealed, flushed several times with nitrogen, cooled to -10° C. and 24.0 g (203 mmol) of 1,1,1-trifluoro-2-chloroethane were introduced at this temperature. The autoclave was then heated to 60° C.
  • the autoclave was then cooled with dry ice and 7.7 g (65 mmol) of 1,1,1-trifluoro-2-chloroethane were introduced.
  • the autoclave was sealed and the internal pressure increased to 10 bar by introducing argon. It was heated to 60° C. and stirred at this temperature for 16 h (stirring speed: 600 rpm).
  • the autoclave was vented and the contents poured into 200 mL of ice water with stirring. It was stirred for 30 min and then the phases were separated. The aqueous phase was extracted a total of three times with 150 mL of methyl to -butyl ether each time.

Landscapes

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (2,2,2-Trifluorethyl)sulfanylanili-Derivaten der Formel (I), in welcher R1 und R2 die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben.

Description

Verfahren zur Herstellung von (2,2,2-Trifluorethyl)sulfanylanilin-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (2,2,2-Trifluorethyl)sulfanylanilin- Derivaten.
(2,2,2-Trifluorethyl)sulfanylanilin-Derivate sind in der agrochemischen Industrie als Intermediate zur Synthese von Wirkstoffen von großer Bedeutung. Es besteht daher ein fortwährender Bedarf für vereinfachte, technisch und ökonomisch durchführbare Verfahren zu ihrer Synthese.
Es ist bekannt, dass (2,2,2-Trifluorethyl)sulfanylanilin-Derivate durch die Alkylierung eines Thiophenols mit l,l,l-Trifluor-2-iodethan (z.B. W02014202505) oder mit Bis(2,2,2-trifluorethyl)sulfat (Chem. Sei., 2019, 10, 10331-10335) erhalten werden können. Es ist ferner auch möglich l,l,l-Trifluor-2-iodethan durch 2,2,2-Trifluorethylmethansulfonat zu ersetzen.
Darüber hinaus ist die Alkylierung von Thiophenolen mit l,l,l-Trifluor-2-chlorethan in der Patentanmeldung EP 0645355 beschrieben. Das als sehr reaktionsträge bekannte l,l,l-Trifluor-2- chlorethan wurde mit aliphatischen, aromatischen und heterocyclischen Thiolaten umgesetzt. Als Base zur Herstellung der Thiolate aus den Thiolen wurden die starken Basen Natriumhydrid oder eine wässrige Natriumhydroxid-Lösung verwendet. Als Lösungsmittel kam ausschließlich das polar aprotische Lösungsmittel Dimethylformamid zum Einsatz.
Dimethylformamid ist ein sehr polares aprotisches Lösungsmittel. Daher wird es insbesondere als Lösungsmittel für nukleophile Substitutionsreaktionen verwendet. Aufgrund seiner toxikologischen Eigenschaften, es ist als fortpflanzungsgefährdend eingestuft, sollte sein Einsatz aber auf das absolut notwendige Maß reduziert werden.
Die Wahl des Lösungsmittels welches in einem Produktionsprozess verwendet wird hängt neben diesen toxikologischen Aspekten von vielen weiteren Faktoren ab, wie z.B. der Löslichkeit der Edukte und Produkte, dem Einfluss auf die Aktivität der Reaktanden, der Stabilität des Lösungsmittels unter den Reaktionsbedingungen, dem Einfluss auf das entstehen ungewollter Nebenkomponenten und den Kosten sowie der Verfügbarkeit am jeweiligen Produktionsstandort. Obwohl es prinzipiell verschiedene in Frage kommende Möglichkeiten geben kann, ist die Wahl eines geeigneten Lösungsmittels oder eines geeigneten Lösungsmittelgemisches aus den o.g. Gründen keine triviale Aufgabe.
Aus chemischen und/oder ökonomischen Gründen kann es zudem sinnvoll sein in einer mehrstufigen Synthesesequenz das Lösungsmittel für die einzelnen chemischen Schritte nicht zu wechseln. In diesem Fall muss ein Lösungsmittel oder ein Lösungsmittelgemisch identifiziert werden, welches gleich in zwei verschiedenen Reaktionen den o.g. Anforderungen gerecht wird. Thiophenole sind bekanntermaßen oxidationsempfindlich. Unter der Einwirkung von Luftsauerstoff bilden sich durch eine oxidative Dimerisierungsreaktion Disulfide. Diese Disulfide stehen für eine Alkylierung durch Elektrophile nicht mehr zur Verfügung und reduzieren die Ausbeute daher erheblich. Außerdem stellen diese Disulfide eine Verunreinigung dar, die anschließend ggf. aufwändig abgetrennt werden muss. Je elektronenreicher dabei das Thiophenol ist, desto oxidationsempfindlicher ist es auch.
Die zur Herstellung von (2,2,2-Trifluorethyl)sulfanylanilin-Derivaten (I) notwendigen substituierten 3- Aminobenzenthiole sind durch die elektronreiche 3-Amino-Funktion sehr oxidationsempfindlich und müssen daher unter einer Inertgasatmosphäre gehandhabt werden. Es wäre daher sehr vorteilhaft, wenn diese substituierten 3-Aminobenzenthiole nach ihrer Herstellung nicht isoliert werden müssten. Dadurch ließe sich das Risiko einer Oxidation dieser Zwischenprodukte deutlich reduzieren. Die Fehleranfälligkeit des Produktionsprozesses wäre somit reduziert.
Die zur Herstellung von (2,2,2-Trifluorethyl)sulfanylanilin-Derivaten (I) notwendigen 3- Aminobenzenthiole können durch eine Übergangsmetall-katalysierte Reduktion mit Wasserstoff aus 1,1 Disulfandiylbis(3-nitrobenzol)-Derivaten erhalten werden. Es wurde gefunden, dass diese Reduktion vorteilhaft in den Lösungsmitteln THF oder Ethylacetat erfolgt (W02014/090913). Eine Alkylierung zum (2,2,2-Trifluorethyl)sulfanylanilin mit l,l,l-Trifluor-2-chlorethan ist jedoch nur für Dimethylformamid als Lösungsmittel beschrieben.
Unter Berücksichtigung des geschilderten Stands der Technik bestand folglich ein fortwährender Bedarf für ein vereinfachtes, technisch und ökonomisch durchführbares Verfahren zur Alkylierung von substituierten 3-Aminobenzenthiolen, insbesondere von 5-Amino-4-fluor-2-methylbenzenthiol. Das angestrebte Verfahren sollte den Erhalt der gewünschten Zielverbindungen ausgehend von Lösungen der substituierten 3-Aminobenzenthiole in unpolaren Lösungsmitteln, insbesondere in THF oder Ethylacetat, ermöglichen und die Verwendung von polaren Lösungsmitteln, wie z.B. Dimethylformamid, vermeiden oder zumindest bedeutend reduzieren. Die mit diesem angestrebten Verfahren erhältlichen (2,2,2- T ri fl u o re th y 1) s u 1 fan y 1 an i 1 i n - De ri vate sollen dabei vorzugsweise mit hoher Ausbeute und in hoher chemischer Reinheit erhalten werden.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die Alkylierung von 3-Aminobenzenthiolen mit 1,1,1- Trifluor-2-chlorethan zu (2,2,2-Trifluorethyl)sulfanylanilin-Derivaten in Lösungsmittelgemischen eines ersten, polaren Lösungsmittels, wie z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, mit einem zweiten, deutlich weniger polaren Lösungsmittel, wie z.B. Ethylacetat oder Tetrahydrofuran, in guten Ausbeuten verläuft. Dies ist umso überraschender, als das aufgrund der geringen Reaktivität des l,l,l-Trifluor-2- chlorethans der Fachmann erwartet hätte, dass die Reaktion bei der Verringerung der Polarität des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches zum Erliegen käme. Es ist bekannt, dass die Polarität des Lösungsmittels einen großen Einfluss auf nukleophile Substitutionsreaktionen wie die hier berichtete Alkylierungsreaktion haben. Zudem war es nicht vorhersehbar, dass es sogar möglich wäre eine Mischung zu verwenden, in der das polare Lösungsmittel im Unterschuss vorliegt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von (2,2,2- Trifluorethyl)sulfanylanilin-Derivaten der Formel (I) in welcher R1 und R2 unabhängig voneinander für (Ci C3)Alkyl oder Halogen stehen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 3-Aminobenzenthiol der Formel (II) in welcher R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, mit l,l,l-Trifluor-2-chlorethan in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittelgemisch umsetzt, wobei das Lösungsmittelgemisch
(i) ein erstes (polares aprotisches) Lösungsmittel, welches ausgewählt ist aus N- Methylpyrrolidon, N-Ethylpyrrolidon, N-Methylformamid, Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid (DMAc), l,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Tetramethylharnstoff, Sulfolan, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Polyethylenglykolen,
Ethylencarbonat und Propylencarbonat, und
(ii) ein zweites (weniger polares aprotisches) Lösungsmittel, welches ausgewählt ist aus Tetrahydrofuran (THF), 1 ,2-Dimethoxyethan (DME), 1,4-Dioxan, Diethylether,
Methyltertbutylether (MTBE), terf-Amyl-methylether (TAME), 2-Methyl-THF, Cyclopentylmethylether, Bis(2-methoxyethyl)ether, Anisol, Ethylacetat, Isopropylacetat, Butylacetat, Pentylacetat, 3,3-Dimethylbutanon, Diethylcarbonat, Dimethylcarbonat, Toluol, Xylole und Ethylbenzol, umfasst.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung umfasst das Lösungsmittelgemisch
(i) ein erstes (polares aprotisches) Lösungsmittel, welches ausgewählt ist aus N-
Methylpyrrolidon, N-Ethylpyrrolidon, N-Methylformamid, Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid (DMAc), l,3-DimethyI-2-imidazoIidinon, Tetramethylharnstoff, Sulfolan, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Ethylencarbonat und Propylencarbonat, und
(ii) ein zweites (weniger polares aprotisches) Lösungsmittel, welches ausgewählt ist aus Tetrahydrofuran (THF), 1 ,2-Dimethoxyethan (DME), 1,4-Dioxan, Diethylether,
Methyltertbutylether (MTBE), te rt- A m y 1 - m e th y 1 e th e r (TAME), 2-MethyI-THF,
Cyclopentylmethylether, Bis(2-methoxyethyI)ether, Anisol, Ethylacetat, Isopropylacetat, Butylacetat, Pentylacetat, 3,3-Dimethylbutanon, Toluol, Xylole und Ethylbenzol.
Bevorzugte, besonders bevorzugte und herausgehobene Bedeutungen der in den vorstehend erwähnten Formeln (I) und (II) aufgeführten Reste R1 und R2 werden im Folgenden erläutert.
Bevorzugt stehen R1 und R2 unabhängig voneinander für Fluor, Chlor oder Methyl.
Besonders bevorzugt stehen R1 und R2 unabhängig voneinander für Fluor oder Methyl.
Herausgehoben steht R1 für Methyl und R2 für Fluor.
Überraschenderweise lassen sich die (2,2,2-Trifluorethyl)sulfanylanilin-Derivate der Formel (I) mit dem erfindungsgemäßen Verfahren in guten Ausbeuten herstellen. Ferner erlaubt das erfindungsgemäße Verfahren die Verwendung von Lösungsmittelgemischen eines polaren Lösungsmittels mit einem deutlich weniger polaren für den technischen Maßstab geeigneten Lösungsmittels.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann anhand des folgenden Schemas (1) erläutert werden:
Schema (1)
In Schema (1) haben R1 und R2die oben angegebenen Bedeutungen. Die benötigten substituierten 3-Aminobenzenthiole der Formel (II) können beispielsweise analog der in WO2014/090913 beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Das Verfahren kann auch mit Derivaten der 3-Aminobenzenthiole durchgeführt werden, in denen eines oder beide Protonen der Aminogruppe durch -CO(Ci-C6)Alkyl (Alkanoyl) oder -SOdCVGjAlkyl (Alkylsulfonyl) substituiert wurde(n).
Allgemeine Definitionen
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Halogene (Hai), soweit nicht anders definiert, solche Elemente, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom und Iod, wobei Fluor, Chlor und Brom bevorzugt und Fluor und Chlor besonders bevorzugt verwendet werden.
Gegebenenfalls substituierte Gruppen können einfach oder mehrfach substituiert sein, wobei bei Mehrfachsubstitutionen die Substituenten gleich oder verschieden sein können. Sofern an der jeweiligen Stelle nicht anders angegeben sind die Substituenten ausgewählt aus Halogen, (CVGjAlkyl, (C3- Cio)Cycloalkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (CVOjAlkoxy, (C 1 -G>) Halogenalkyl und (Ci- OjHalogenalkoxy, insbesondere aus Fluor, Chlor, (Ci-C3)Alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, Cyclopropyl, Cyano, (Ci-C3)Alkoxy, (Ci-C3)Halogenalkyl und (Ci-C3)Halogenalkoxy.
Mit einem oder mehreren Halogenatomen (-Hai) substituierte Alkyl-Gruppen sind beispielsweise ausgewählt aus Trifluormethyl (CF3), Difluormethyl (CHF2), CF3CH2, CICH2, CF3CCI2.
Alkyl-Gruppen sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, soweit nicht abweichend definiert, lineare, verzweigte oder ringförmige gesättigte Kohlenwasserstoff-Gruppen.
Die Definition Ci-C3-Alkyl umfasst den größten hierin definierten Bereich für eine Alkyl-Gruppe. Im Einzelnen umfasst diese Definition beispielsweise die Bedeutungen Methyl, Ethyl, n-, iso-Propyl.
Die Umsetzung der substituierten 3-Aminobenzenthiole der Formel (II) zu Verbindungen der Formel (I) erfolgt in Gegenwart eines Fösungsmittelgemisches. Dieses Fösungsmittelgemisch umfasst ein erstes und ein zweites Fösungsmittel. In einer weiteren Ausgestaltung besteht dieses Fösungsmittelgemisch aus dem ersten und dem zweiten Fösungsmittel.
Das erste Fösungsmittel ist ein polares aprotisches Fösungsmittel und das zweite Fösungsmittel ist ein weniger polares aprotisches Fösungsmittel. Derartige Fösungsmittel werden nachstehend genannt.
Erste und somit polare aprotische Fösungsmittel im Sinne der vorliegenden Anmeldung sind: N- Methylpyrrolidon, N-Ethylpyrrolidon, N-Methylformamid, Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid (DMAc), l,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Tetramethylharnstoff, Sulfolan, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Polyethylenglykole, Ethylencarbonat und Propylencarbonat.
Zweite und somit weniger polare aprotische Fösungsmittel im Sinne der Anmeldung sind: Tetrahydrofuran (THF), 1 ,2-Dimethoxyethan (DME), 1,4-Dioxan, Diethylether, Methyltertbutylether (MTBE), terf-Amyl-methylether (TAME), 2-Methyl-THF, Cyclopentylmethylether, Bis(2- methoxyethyl)ether, Anisol, Ethylacetat, Isopropylacetat, Butylacetat, Pentylacetat, 3,3- Dimethylbutanon, Diethylcarbonat, Dimethylcarbonat, Toluol, Xylole und Ethylbenzol. Bevorzugte erste und somit polare aprotische Lösungsmittel sind: N-Methylpyrrolidon, N- Methylformamid, Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid (DMAc), Sulfolan, Dimethylsulfoxid und Polyethylenglykole der Molmassen 200 - 800 g/mol (Polyethylenglykol 200 - 800).
Ebenfalls bevorzugte erste und somit polare aprotische Lösungsmittel sind: N-Methylpyrrolidon, N- Methylformamid, Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid (DMAc), Sulfolan und Dimethylsulfoxid.
Bevorzugte zweite und somit weniger polare aprotische Lösungsmittel sind: Tetrahydrofuran (THF), Dimethylether (DME), 1,4-Dioxan, 2-Methyl-THF, Ethylacetat, Isopropylacetat, Butylacetat und Pentylacetat.
Besonders bevorzugte erste und somit polare aprotische Lösungsmittel sind: N-Methylpyrrolidon, Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid (DMAc), Dimethylsulfoxid und Polyethylenglykol 400.
Ebenfalls besonders bevorzugte erste und somit polare aprotische Lösungsmittel sind: N- Methylpyrrolidon, Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid (DMAc).
Besonders bevorzugte zweite und somit weniger polare aprotische Lösungsmittel sind: Tetrahydrofuran (THF), Ethylacetat und Isopropylacetat.
Ganz besonders bevorzugte erste und somit polare Lösungsmittel sind: Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid (DMAc), Dimethylsulfoxid und Polyethylenglykol 400.
Ebenfalls ganz besonders bevorzugte erste und somit polare aprotische Lösungsmittel sind: Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid (DMAc).
Ganz besonders bevorzugte zweite und somit weniger polare aprotische Lösungsmittel sind: Tetrahydrofuran (THF) und Ethylacetat.
Das Verhältnis von erstem (polarem aprotischen) Lösungsmittel zu zweitem (weniger polarem aprotischen) Lösungsmittel liegt im Bereich von 20:1 bis 1:20, bevorzugt im Bereich von 2:1 bis 1:10, besonders bevorzugt im Bereich von 1:2 bis 1:5 und ganz besonders bevorzugt im Bereich 1:2 bis 1:4, idealerweise 1:2 bis 1:3.
In alternativen Ausgestaltungen liegt das Verhältnis von erstem (polarem aprotischen) Lösungsmittel zu zweitem (weniger polarem aprotischen) im Bereich von 1:1 bis 1:10 oder im Bereich von 1:1 bis 1:5 oder im Bereich von 1:1 bis 1:3 oder im Bereich von 1:1 bis 1:2, oder im Bereich von 2:1 bis 1:5 oder im Bereich von 2: 1 bis 1 :3 oder im Bereich von 2:1 bis 1:2 oder im Bereich von 1 :2 bis 1:10 oder im Bereich von 1:2 bis 1:20.
Die Basen, welche für diese Umsetzung verwendet werden können, unterliegen keinen besonderen Einschränkungen. Als Basen zur Herstellung der Thiolate eignen sich ein- oder zweiwertige organische oder anorganische Basen, vorzugsweise in äquimolaren Mengen, wie z. B. Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- oder Alkylammoniumhydroxid, Natriumhydrid, Calciumhydrid, Alkali- oder Erdalkalialkoholat, Alkali- oder Erdalkalicarbonate, Ammoniak, primäre, sekundäre oder tertiäre Alkyl-, Aryl- oder Aralkylamine, Amidine oder Pyridin. Bevorzugte Basen sind Natrium- und Kaliumhydroxid sowie Natrium- und Kaliumcarbonat.
Besonders bevorzugt sind Natrium- und Kaliumcarbonat.
Herausgehoben bevorzugt ist Kaliumcarbonat.
Die Basen können dabei wasserfrei wie auch als wässrige Lösungen eingesetzt werden.
Das molare Verhältnis von Base zu Thiol der Formel (II) liegt im Bereich von 0.9 : 1 bis 5 : 1 bevorzugt zwischen 1.1 : 1 und 2 : 1.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 0 °C und 100 °C, vorzugsweise zwischen 20 °C und 100 °C, ganz besonders bevorzugt zwischen 40 °C und 80 °C durchgeführt.
Die Reaktion wird typischerweise unter Normaldruck bis zu moderatem Überdruck durchgeführt, kann aber auch unter höherem Überdruck durchgeführt werden. Bevorzugte Druckbereiche liegen zwischen 0 bar und 20 bar Überdruck, insbesondere zwischen 0 bar und 18 bar Überdruck, vorzugweise zwischen 0 bar und 15 bar Überdruck, ganz besonders bevorzugt zwischen 0 bar und 10 bar Überdruck. Der Überdruck kann durch den Eigendruck des verwendeten l,l,l-Trifluor-2-chlorethan entstehen oder durch das Aufpressen eines zusätzlichen Inertgases, wie z.B. Argon oder Stickstoff. Die Reaktion kann beispielsweise in einem Druckautoklaven erfolgen, muss aber nicht notwendigerweise in einem Druckautoklaven erfolgen. Dem Fachmann sind diesbezüglich diverse Alternativen bekannt.
Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators, wie z.B. Tetra-n- butylammoniumbromid, erfolgen.
Die Isolierung der gewünschten Verbindungen der Formel (I) kann beispielsweise durch anschließende Extraktion und Destillation erfolgen.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, wobei die Beispiele nicht in die Erfindung einschränkender Weise zu interpretieren sind. Herstellungsbeispiele :
Die berichteten Ausbeuten wurden berechnet indem die erhaltene Produktmenge gewogen und diese Auswaage um die per HPLC bestimmte Reinheit in Flächenprozent korrigiert wurde. Der Anteil des gewünschten Produkts in HPLC-Flächenprozent wurde bei einer Wellenlänge von 210 nm ausgewertet. In einigen Beispielen wurde die Produktmenge bestimmt indem eine Lösung des Produkts gewogen und diese Auswaage um die per HPLC bestimmte Reinheit in Gewichtsprozent korrigiert wurde. Der Anteil des Zielprodukts an der Produktlösung wurde dabei gegen einen externen Standard bestimmt. Als externer Standard diente eine Probe 2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]anilin bekannter Reinheit.
Beispiel 1: Synthese von 2-Fluor-4-methyl-5-r(2.2.2-trifluorethyllsulfanyl1anilin in einem Lösungsmittel gern i sch von Dimethylformamid und Essigsäureethylester (Verhältnis 1:21
In einem 300 mL Autoklav aus Hastelloy-Legierung wurden 8.50 g (92.5% Reinheit, 50.0 mmol) 5- Amino-4-fluor-2-methylbenzenthiol als Lösung in einer Mischung von 50 ml Essigsäureethylester und 25 mL Dimethylformamid vorgelegt. Es wurden 806 mg (2.50 mmol) Tetra-n-butylammoniumbromid und 9.67 g (70.0 mmol) Kaliumcarbonat hinzugefügt. Anschließend wurde der Autoklav mit Trockeneis abgekühlt und 7.7 g (65 mmol) l,l,l-Trifluor-2-chlorethan eingeleitet. Der Autoklav wurde verschlossen und der Innendruck durch das Einleiten von Argon auf 10 bar erhöht. Es wurde auf 60 °C erwärmt und für 16 h bei dieser Temperatur gerührt (Rührgeschwindigkeit: 600 U/min). Der Autoklav wurde entlastet und der Inhalt unter Rühren in 200 mL Eiswasser gegossen. Es wurde für 30 min gerührt und anschließend die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde insgesamt dreimal mit je 150 mL Methyl-fcrf-buylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 30 mL Wasser und anschließend mit 30 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit einem Trockenmittel (Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat) getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt und die Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. 12.3 g 2-Fluor-4-methyl-5- [(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]anilin wurden als braunes Öl mit einer Reinheit von 80.4 HPLC- Flächenprozent und in einer Ausbeute von 83% erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): d = 6.97 (d, / = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, / = 12.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.70 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H) ppm.
Unter ansonsten identischen Reaktionsbedingungen wurde beim Ersatz von Dimethylformamid durch Dimethylacetamid eine Ausbeute von 12.60 g 2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]anilin mit einer Reinheit von 84.0 HPLC-Flächenprozent und in einer Ausbeute von 89% erhalten. Beispiel 2: Synthese von 2-Fluor-4-methyl-5T(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyllanilin in einem Lösungsmittelgemisch von Dimethylformamid und Tetrahydrofuran (Verhältnis 1:2)
In einem 300 mL Autoklav aus Hastelloy-Legierung wurden 8.70 g (90.4% Reinheit, 50.0 mmol) 5- Amino-4-fluor-2-methylbenzenthiol als Lösung in einer Mischung von 50 ml Tetrahydrofuran und 25 mL Dimethylformamid vorgelegt. Es wurden 9.67 g (70.0 mmol) Kaliumcarbonat hinzugefügt. Anschließend wurde der Autoklav mit Trockeneis abgekühlt und 7.7 g (65 mmol) l,l,l-Trifluor-2-chlorethan eingeleitet. Der Autoklav wurde verschlossen und der Innendruck durch das Einleiten von Stickstoff auf 10 bar erhöht. Es wurde auf 40 °C erwärmt und für 16 h bei dieser Temperatur gerührt (Rührgeschwindigkeit: 600 U/min). Der Autoklav wurde entlastet und das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer Mischung von Wasser und Methyl-terf- buylether versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Methyl-fcrf-buylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und mit einem Trockenmittel (Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat) getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt und die Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. 12.5 g 2-Fluor-4-methyl-5- [(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]anilin wurden als orangenes Öl mit einer Reinheit von 89.8 HPLC- Flächenprozent und in einer Ausbeute von 94% erhalten.
Beispiel 3: Synthese von 2-Fluor-4-methyl-5T(2.2.2-trifluorethyl)sulfanyllanilin in einem Lösungsmittel gern i sch von Dimethylformamid und Ethylacetat (Verhältnis 1:2) unter Eigendruck
In einem 500 mL Autoklav aus Hastelloy-Legierung wurden 23.58 g (150.0 mmol) 5-Amino-4-fluor-2- methylbenzenthiol, 29.0 g (210 mmol) Kaliumcarbonat, 2.42 g (7.51 mmol) Tetra-n- butylammoniumbromid, 150 ml Ethylacetat und 75 mL Dimethylformamid vorgelegt. Der Autoklav wurde verschlossen, mehrmals mit Stickstoff gespült, auf -10 °C abgekühlt und bei dieser Temperatur 23.30 g (196.6 mmol) l,l,l-Trifluor-2-chlorethan eingeleitet. Daraufhin wurde der Autoklav auf 60 °C erwärmt und für 15 h bei dieser Temperatur gerührt (Rührgeschwindigkeit: 300 U/min). Dabei stieg der Innendruck auf 0.7 bar an. Anschließend wurde auf 20 °C abgekühlt und der Autoklav entlastet. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 mL Wasser versetzt, für weitere 50 min gerührt, in einen Scheidetrichter überführt und die Phasen getrennt. Es wurden 174.8 g einer oberen Phase und 305.6 g einer unteren Phase erhalten. Der Anteil des 2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]anilins an der oberen Phase wurde per quantitativer HPLC (gegen externen Standard) zu 19.3% bestimmt. Dies entspricht einer Ausbeute von 94% ausgehend von 5-Amino-4-fluor-2-methylbenzenthiol.
Beispiel 4: Synthese von 2-Fluor-4-methyl-5-r(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyllanilin in einem Lösungsmittelgemisch von Polyethylengylkol 400 und Ethylacetat (Verhältnis 1:2)
In einem 500 mL Autoklav aus Hastelloy-Legierung wurden 23.58 g (150.0 mmol) 5-Amino-4-fluor-2- methylbenzenthiol, 29.0 g (210 mmol) Kaliumcarbonat, 2.42 g (7.51 mmol) Tetra-n- butylammoniumbromid, 150 ml Ethylacetat und 75 mL Polyethylenglykol 400 vorgelegt. Der Autoklav wurde verschlossen, mehrmals mit Stickstoff gespült, auf -10 °C abgekühlt und bei dieser Temperatur 24.70 g (208.5 mmol) l,l,l-Trifluor-2-chlorethan eingeleitet. Daraufhin wurde der Innendruck durch das Einleiten von Stickstoff auf 4 bar erhöht, der Autoklav auf 60 °C erwärmt und für 63 h bei dieser Temperatur gerührt (Rührgeschwindigkeit: 300 U/min). Dabei stieg der Innendruck auf 5.6 bar an. Anschließend wurde auf 18 °C abgekühlt und der Autoklav entlastet. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 mL Wasser versetzt, für weitere 2 h gerührt, in einen Scheidetrichter überführt und die Phasen getrennt. Es wurden 163.7 g einer oberen Phase, 171.9 g einer mittleren und 47.6 g einer unteren Phase erhalten. Der Anteil des 2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]anilins an der oberen Phase wurde per quantitativer HPLC (gegen externen Standard) zu 15.6% bestimmt. Dies entspricht einer Ausbeute von 71% ausgehend von 5-Amino-4-fluor-2-methylbenzenthiol. Beispiel 5: Synthese von 2-Fluor-4-methyl-5T(2.2.2-trifluorethyl)sulfanyl1anilin in einem Lösungsmittel gern i sch von Dimethylsulfoxid und Ethylacetat (Verhältnis 1 :21
In einem 500 mL Autoklav aus Hastelloy-Legierung wurden 23.58 g (150.0 mmol) 5-Amino-4-fluor-2- methylbenzenthiol, 29.0 g (210 mmol) Kaliumcarbonat, 2.42 g (7.51 mmol) Tetra-n- butylammoniumbromid, 150 ml Ethylacetat und 73 mL Dimethylsulfoxid vorgelegt. Der Autoklav wurde verschlossen, mehrmals mit Stickstoff gespült, auf -10 °C abgekühlt und bei dieser Temperatur 24.0 g (203 mmol) l,l,l-Trifluor-2-chlorethan eingeleitet. Daraufhin wurde der Autoklav auf 60 °C erwärmt und für 15 h bei dieser Temperatur gerührt (Rührgeschwindigkeit: 300 U/min). Dabei stieg der Innendruck auf 0.7 bar an. Anschließend wurde auf 18 °C abgekühlt und der Autoklav entlastet. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 mL Wasser versetzt und für weitere 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgelassen, der Reaktor mit 2 x 50 mL Wasser gewaschen und diese Waschlösungen mit dem Reaktionsgemisch vereinigt. Das Reaktionsgemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt und die Phasen getrennt. Es wurden 168.0 g einer oberen Phase und 316.9 g einer unteren Phase erhalten. Der Anteil des 2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]anilins an der oberen Phase wurde per quantitativer HPLC (gegen externen Standard) zu 14.4% bestimmt. Dies entspricht einer Ausbeute von 68% ausgehend von 5-Amino-4-fluor-2-methylbenzenthiol.
Vergleichsbeispiel 1: Synthese von 2-EEίqG- in reinem Dimethylformamid
In einem 300 mL Autoklav aus Hastelloy-Legierung wurden 8.12 g (90.4% Reinheit, 46.7 mmol) 5- Amino-4-fluor-2-methylbenzenthiol als Lösung in 75 mL Dimethylformamid vorgelegt. Es wurden 9.04 g (65.4 mmol) Kaliumcarbonat hinzugefügt. Anschließend wurde der Autoklav mit Trockeneis abgekühlt und 7.2 g (61 mmol) l,l,l-Trifluor-2-chlorethan eingeleitet. Der Autoklav wurde verschlossen und der Innendruck durch das Einleiten von Stickstoff auf 10 bar erhöht. Es wurde auf 40 °C erwärmt und für 16 h bei dieser Temperatur gerührt (Rührgeschwindigkeit: 400 U/min). Der Autoklav wurde entlastet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand mit 50 mL Methyl-terf- buylether und 100 mL Wasser versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wiederholt mit Methyl-terf-buylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und anschließend mit einem Trockenmittel (Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat) getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt und die Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. 10.35 g 2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]anilin wurden als braunes Öl mit einer Reinheit von 91.5 HPLC-Flächenprozent und in einer Ausbeute von 85% erhalten.
Vergleichsbeispiel 2: Synthese von 2-Fluor-4-methyl-5T(2,2,2-trifkiorethyr)sulfanvnanilin in reinem Essigsäureethylester In einem 300 mL Autoklav aus Hastelloy-Legierung wurden 8.70 g (90.4% Reinheit, 50.0 mmol) 5- Amino-4-fluor-2-methyIbenzenthioI als Lösung in 75 ml Essigsäureethylester vorgelegt. Es wurden 806 mg (2.50 mmol) Tetra-n-butylammoniumbromid und 9.67 g (70.0 mmol) Kaliumcarbonat hinzugefügt. Anschließend wurde der Autoklav mit Trockeneis abgekühlt und 7.7 g (65 mmol) l,l,l-Trifluor-2- chlorethan eingeleitet. Der Autoklav wurde verschlossen und der Innendruck durch das Einleiten von Argon auf 10 bar erhöht. Es wurde auf 60 °C erwärmt und für 16 h bei dieser Temperatur gerührt (Rührgeschwindigkeit: 600 U/min). Der Autoklav wurde entlastet und der Inhalt unter Rühren in 200 mL Eiswasser gegossen. Es wurde für 30 min gerührt und anschließend die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde insgesamt dreimal mit je 150 mL Methyl-to -buylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 30 mL Wasser und anschließend mit 30 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde anschließend mit einem Trockenmittel (Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat) getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt und die Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. 10.2 g 2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2- trifluorethyl)sulfanyl]anilin wurden als braunes Öl mit einer Reinheit von 46.8 HPLC-Flächenprozent und in einer Ausbeute von 40% erhalten.
Synthese von 2-Fluor-4-methyl-5T(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyllanilin durch Alkylierung mit 2,2,2- Trifluorethylmethansulfonat
Zu 100 g einer 19%igen Lösung (121 mmol) 5-Amino-4-fluor-2-methylbenzenthiol in Ethylacetat wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 1.95 g (6 mmol) Tetra-n-butylammoniumbromid und 23.41 g (169 mmol) Kaliumcarbonat hinzugefügt. Anschließend wurde innerhalb von einer Stunde 22.6 g (127 mmol) 2,2,2-Trifluorethylmethansulfonat hinzugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Heizmitteltemperatur auf 60 °C erhöht. Es wurde für 2 h bei 60 °C gerührt und anschließend 25 g Ethylacetat hinzugefügt. Nach weiteren 20 min wurden weiteren 20 g Ethylacetat hinzugefügt und die Rührgeschwindigkeit von 400 U/min auf 700 U/min erhöht. Nach insgesamt 9 h 20 min Rühren bei 60 °C wurde die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend wurden weitere 50 g Ethylacetat hinzugefügt und 100 g Wasser. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt und anschließend das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. 29.3 g 2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2- trifluorethyl)sulfanyl]anilin wurden in einer Ausbeute von 89% erhalten.

Claims

Patentansprüche :
1. Verfahren zur Herstellung von (2,2,2-Trifluorethyl)sulfanylanilin-Derivaten der Formel (I) in welcher R1 und R2 unabhängig voneinander für (Ci C3)Alkyl oder Halogen stehen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 3-Aminobenzenthiol der Formel (II) in welcher R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, mit l,l,l-Trifluor-2-chlorethan in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittelgemisch umsetzt, wobei das Lösungsmittelgemisch (i) ein erstes Lösungsmittel, welches ausgewählt ist aus N-Methylpyrrolidon, N-
Ethylpyrrolidon, N-Methylformamid, Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid (DMAc), l,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Tetramethylharnstoff, Sulfolan, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Polyethylenglykolen,
Ethylencarbonat und Propylencarbonat, und (ii) ein zweites Lösungsmittel, welches ausgewählt ist aus Tetrahydrofuran (THF), 1,2-
Dimethoxyethan (DME), 1,4-Dioxan, Diethylether, Methyltertbutylether (MTBE), tert- Amyl-methylether (TAME), 2-Methyl-THF, Cyclopentylmethylether, Bis(2- methoxyethyl)ether, Anisol, Ethylacetat, Isopropylacetat, Butylacetat, Pentylacetat, 3,3- Dimethylbutanon, Diethylcarbonat, Dimethylcarbonat, Toluol, Xylole und Ethylbenzol, umfasst.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittelgemisch (i) ein erstes (polares aprotisches) Lösungsmittel, welches ausgewählt ist aus N-
Methylpyrrolidon, N-Ethylpyrrolidon, N-Methylformamid, Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid (DMAc), l,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Tetramethylharnstoff, Sulfolan, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Ethylencarbonat und
Propylencarbonat, und
(ii) ein zweites (weniger polares aprotisches) Lösungsmittel, welches ausgewählt ist aus
Tetrahydrofuran (THF), 1 ,2-Dimethoxyethan (DME), 1,4-Dioxan, Diethylether, Methyltertbutylether (MTBE), ZerZ-Amyl-methylether (TAME), 2-Methyl-THF,
Cyclopentylmethylether, Bis(2-methoxyethyl)ether, Anisol, Ethylacetat, Isopropylacetat, Butylacetat, Pentylacetat, 3,3-Dimethylbutanon, Toluol, Xylole und Ethylbenzol, umfasst
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 unabhängig voneinander für Fluor, Chlor oder Methyl stehen.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 unabhängig voneinander für Fluor oder Methyl stehen.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für Methyl und R2 für Fluor steht.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das erste Lösungsmittel ausgewählt ist aus N-Methylpyrrolidon, N-Methylformamid, Dimethylformamid, N,N-Dimethyl- acetamid (DMAc), Sulfolan, Dimethylsulfoxid und Polyethylenglykol der Molmassen 200 - 800 g/mol (Polyethylenglykol 200 - 800).
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das zweite Lösungsmittel ausgewählt ist aus Tetrahydrofuran (THF), Dimethylether (DME), 1,4-Dioxan, 2- Methyl-THF, Ethylacetat, Isopropylacetat, Butylacetat und Pentylacetat.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das erste Lösungsmittel ausgewählt ist aus N-Methylpyrrolidon, Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid (DMAc), Dimethylsulfoxid und Polyethylenglykol 400.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das zweite Lösungsmittel ausgewählt ist aus Tetrahydrofuran (THF), Ethylacetat und Isopropylacetat.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von erstem Lösungsmittel zu zweitem Lösungsmittel im Bereich von 20:1 bis 1:20 liegt.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Base ausgewählt ist aus Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- oder Alkylammoniumhydroxid, Natriumhydrid, Calciumhydrid, Alkali- oder Erdalkalialkoholat, Alkali- oder Erdalkalicarbonat, Ammoniak, primäres, sekundäres oder tertiäres Alkyl-, Aryl- oder Aralkylamin, Amidin und Pyridin.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Base ausgewählt ist aus Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Base Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat ist.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Base wasserfrei oder als wässrige Lösung eingesetzt wird.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass das molare Verhältnis von Base zu Thiol der Formel (II) im Bereich von 0.9 : 1 bis 5 : 1 liegt.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass es bei einer Temperatur zwischen 0°C und 100°C durchgeführt wird.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass es bei einem Druck zwischen 0 bar und 20 bar Überdruck durchgeführt wird.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass es in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators, insbesondere Tetra-n-butylammoniumbromid, durchgeführt wird.
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