WO2024200331A2 - Verfahren zur herstellung von methyl-4-isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylat - Google Patents

Verfahren zur herstellung von methyl-4-isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylat Download PDF

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the invention relates to a novel process for the preparation of methyl 4-isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylate, which is known as an intermediate for the synthesis of the herbicide thiencarbazone-methyl (DE 19933260).
  • methyl -4-isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylate can be prepared starting from methyl 4-(chlorosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylate by reaction with a metal cyanate in the presence of an imidazole (WO2018/153767).
  • the sulfochloride was reacted with 1 - 2 equivalents of sodium cyanate in the presence of 1 - 1.5 equivalents of N-methylimidazole.
  • the resulting product was converted directly to thiencarbazone-methyl either in a one-pot process or in a two-step process.
  • Thiencarbazone-methyl was obtained in yields of 76% - 84%.
  • methyl -4-isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylate can be prepared from the corresponding sulfonamide by phosgenation in the absence of an organic base and optionally in the presence of a catalyst (W02006/072376).
  • the sulfonamide was reacted with an excess of 2.4 equivalents of phosgene in the presence of n-butyl isocyanate or pentyl isocyanate. The product was obtained in 83% yield in both cases.
  • triphosgene has also been used in the literature for the synthesis of sulfonyl isocyanates.
  • the reported syntheses are disadvantageous due to various aspects. They either deliver the desired product in low yields (ChemCatChem (2020), 12(17), 4352-4372), require long reaction times (W02015/061518) or use large amounts of triphosgene (Nongyao (2015), 54(2), 83-87).
  • W02015/0615108 long reaction times
  • triphosgene Neongyao (2015), 54(2), 83-87.
  • several of the previously mentioned disadvantageous aspects apply (Journal of the American Chemical Society 2009, 131(25), 8754 - 8755).
  • Triphosgene is also toxic. However, unlike phosgene, it is a solid. Phosgene is usually only released from triphosgene in the reactor. Triphosgene can be added dropwise to a reaction solution as a solution. The phosgene is therefore released locally and in a controlled manner. The risk of gas release is therefore significantly reduced.
  • methyl 4-isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylate obtainable by this process should preferably be obtained in high yield and in high chemical purity. Furthermore, this process should reduce the use of toxic hazardous substances (e.g. phosgene), solvents and other additives compared to the state of the art.
  • toxic hazardous substances e.g. phosgene
  • reaction can be carried out at increased concentration (less solvent) if the amount of catalyst used is simultaneously reduced. This is all the more surprising since increasing the concentration without simultaneously reducing the amount of catalyst leads to a reduced yield and reduction in product purity.
  • the present invention therefore relates to a process for the preparation of methyl 4-isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylate of the formula (I) by reacting methyl 4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylate of formula (II) with diphosgene or triphosgene in the presence of one or more solvents and a catalyst, wherein, with respect to diphosgene, the molar ratio of the methyl 4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylate of the formula (II) to diphosgene is in the range from 1.0:0.5 to 1.0:2.25; or, with respect to triphosgene, the molar ratio of the methyl 4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylate of the formula (II) to triphosgene is in the range from 1.0:0.333 to 1.0:1.5; and the molar ratio of
  • the molar ratio between the methyl 4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylate of the formula (II) and the catalyst can be selected depending on the concentration of the reactant of the formula (II) in the reaction solvent.
  • the preferred molar ratio of methyl 4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylate of formula (II) to catalyst is in the range of 1.0:0.5 to 1.0:2.0 and particularly preferably between 1.0:0.7 and 1.0:1.8.
  • the preferred molar ratio of methyl 4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylate of formula (II) to catalyst is in the range of 1.0:0.3 to 1.0:1.8 and particularly preferably between 1.0:0.5 and 1.0:1.6.
  • the preferred molar ratio of methyl 4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylate of formula (II) to Catalyst in the range of 1.0:0.1 to 1.0:1.6 and particularly preferably between 1.0:0.3 and 1.0:1.4.
  • the preferred molar ratio of methyl 4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylate of formula (II) to catalyst is in the range of 1.0:0.01 to 1.0:1.4 and particularly preferably between 1.0:0.1 and 1.0:0.8.
  • the preferred molar ratio of methyl 4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylate of formula (II) to catalyst is in the range of 1.0:0.01 to 1.0:1.2 and particularly preferably between 1.0:0.05 and 1.0:0.7.
  • the preferred molar ratio of methyl 4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylate of formula (II) to catalyst is in the range of 1.0:0.01 to 1.0:1.0 and particularly preferably between 1.0:0.05 and 1.0:0.6.
  • methyl 4-isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylate of the formula (I) can be prepared with very good yields and in very good quality using the process according to the invention.
  • the process according to the invention overcomes further disadvantages resulting from the prior art.
  • the compounds of formula (II) can be obtained, for example, according to the process described in DE19933260.
  • alkyl stands for straight-chain, branched or cyclic hydrocarbons having preferably 1 to 8 carbon atoms, for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, 1,1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,2-dimethylpropyl, 1,3-dimethylbutyl, 1,4-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1,1,
  • phosgene equivalent used in the present patent application is based on the following relationship: 1 equivalent of triphosgene corresponds to 3 phosgene equivalents; 1 equivalent of diphosgene corresponds to 2 phosgene equivalents.
  • the term technical xylene is understood to mean a mixture of o-xylene, m-xylene, p-xylene and ethylbenzene.
  • Suitable solvents include in particular: tetrahydrofuran (THF), dioxane, diethyl ether, diglyme, methyl tert-butyl ether (MTBE), tert-amyl methyl ether (TAME), ethylene glycol dimethyl ether (DME), 2-methyl-THF, acetonitrile (ACN), butyronitrile, ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, pentyl acetate, methyl isobutyl ketone, ethylene carbonate, propylene carbonate, N,N-dimethylacetamide (DMAc), N,N-dimethylformamide (DMF), N-methylpyrrolidone, sulfolane; halogenated hydrocarbons, in particular chlorinated hydrocarbons and fluorocarbons, such as tetrachloroethylene, tetrachloroethane, dichloropropane, dichlor
  • Preferred solvents are aromatic hydrocarbons and halogenated hydrocarbons such as difluorobenzene, benzotrifluoride, 4-chlorobenzotrifluoride, benzene, toluene, anisole, o-xylene, m-xylene, p-xylene, technical xylene, ethylbenzene, mesitylene, 1,2,3-trimethylbenzene, 1,2,4-trimethylbenzene, chlorobenzene, bromobenzene, dichlorobenzene, in particular 1,2-dichlorobenzene, chlorotoluene, trichlorobenzene, cumene or mixtures thereof.
  • aromatic hydrocarbons such as difluorobenzene, benzotrifluoride, 4-chlorobenzotrifluoride, benzene, toluene, anisole, o-xylene, m-xylene, p-xylene, technical xylene, e
  • Particularly preferred solvents are chlorobenzene, toluene, o-xylene, m-xylene, p-xylene, technical xylene, ethylbenzene or mixtures thereof.
  • Particularly preferred solvents are o-xylene, m-xylene, p-xylene and technical xylene.
  • Triphosgene is preferably used.
  • the triphosgene is preferably used as a solution in a suitable solvent.
  • the solvents or solvent mixtures mentioned above are suitable solvents.
  • Preferred solvents for the triphosgene are therefore aromatic hydrocarbons and halogenated hydrocarbons such as difluorobenzene, benzotrifluoride, 4-chlorobenzotrifluoride, benzene, toluene, anisole, o-xylene, m-xylene, p-xylene, technical xylene, ethylbenzene, mesitylene, 1,2,3-trimethylbenzene, 1,2,4-trimethylbenzene, chlorobenzene, bromobenzene, dichlorobenzene, in particular 1,2-dichlorobenzene, chlorotoluene, trichlorobenzene, cumene or mixtures thereof.
  • aromatic hydrocarbons and halogenated hydrocarbons such as difluorobenzene, benzotrifluoride, 4-chlorobenzotrifluoride, benzene, toluene, anisole, o-xylene, m-xylene,
  • Particularly preferred solvents for triphosgene are chlorobenzene, toluene, o-xylene, m-xylene, p-xylene, technical xylene, ethylbenzene or mixtures thereof.
  • Particularly preferred solvents for triphosgene are o-xylene, m-xylene, p-xylene and technical xylene.
  • triphosgene can also be used in solid form or as a melt.
  • the triphosgene concentration is in the range of 1 to 99%, preferably between 10 and 80%, particularly preferably between 20% and 60% and most particularly preferably between 30 and 50%.
  • the solvent can be heated.
  • the molar ratio of methyl 4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylate to triphosgene is in the range of 1.0:0.333 to 1.0:1.5, preferably between 1.0:0.333 and 1.0:1.0, particularly preferably between 1.0:0.333 and 1.0:0.7, and most preferably between 1.0:0.4 and 1.0:0.7.
  • the molar ratio of methyl 4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylate to diphosgene is in the range of 1.0:0.5 to 1.0:2.25, preferably between 1.0:0.5 and 1.0:1.5, particularly preferably between 1.0:0.5 and 1.0:1.05, and most preferably between 1.0:0.6 and 1.0:1.05.
  • the process according to the invention is carried out in the presence of a catalyst.
  • An alkyl isocyanate can be used as the catalyst.
  • the molar ratio of methyl 4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylate to alkyl isocyanate is in the range from 1.0:0.01 to 1.0:2.0, preferably between 1.0:0.05 and 1.0:2.0 and particularly preferably between 1.0:0.05 and 1.0:1.8.
  • the reaction is generally carried out at a temperature between 20 °C and 200 °C, preferably between 80 °C and 160 °C, most preferably between 110 °C and 140 °C.
  • the reaction is typically carried out at atmospheric pressure, but can also be carried out at elevated or reduced pressure (generally between 0.1 bar and 10 bar).
  • R in formula (III) is alkyl.
  • R in formula (III) is propyl, butyl and pentyl, particularly preferably butyl.
  • a further aspect of the present invention relates to the use of dimethyl 4,4'-(carbonyldisulfamoyl)bis(5-methylthiophene-3-carboxylate) and/or a compound of formula (III) for a process for preparing methyl 4-isocyanatosulfonyl-5-methylthiophene-3-carboxylate of formula (I) where in formula (III) R is alkyl, preferably propyl, butyl or pentyl, particularly preferably butyl.
  • the compounds of formula (I) obtained by the process according to the invention can be isolated before they are used to produce herbicidal end products. However, it is also possible and advantageous to further react the compounds of formula (I) obtained immediately without intermediate isolation. The concentration of the reaction solution can be increased further by separating off part of the solvent by distillation. The catalyst present can also be largely recovered in this way.
  • the process for preparing methyl 4-isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylate of the formula (I) is carried out by reacting methyl 4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylate of the formula (II) with triphosgene in the presence of one or more solvents and a catalyst, wherein the molar ratio of the methyl 4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylate of the formula (II) to triphosgene is in the range from 1.0:0.333 to 1.0:1.5; and the molar ratio of methyl -4-(aminosulfonyl)-5- methylthiophene-3-carboxylate of the formula (II) to the catalyst is in the range from 1.0:0.01 to 1.0:2.0.
  • the molar ratio of the methyl 4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylate of the formula (II) to triphosgene is in the range from 1.0:0.333 and 1.0:0.7, preferably in the range from 1.0:0.4 and 1.0:0.7.
  • the molar ratio of the methyl 4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylate of the formula (II) to the catalyst is in the range from 1.0:0.05 and 1.0:2.0, preferably in the range from 1.0:0.05 and 1.0:1.8.
  • An alkyl isocyanate can be used as the catalyst, preferably n-butyl isocyanate, propyl isocyanate or pentyl isocyanate, very particularly preferably n-butyl isocyanate.
  • the solvent used can be chlorobenzene, toluene, o-xylene, m-xylene, p-xylene, technical xylene, ethylbenzene or mixtures thereof, preferably o-xylene, m-xylene, p-xylene, technical xylene or mixtures thereof.
  • the process can be carried out at a temperature between 20 °C and 200 °C, preferably between 80 °C and 160 °C, very particularly preferably between 110 °C and 140 °C.
  • the process for preparing methyl 4-isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylate of the formula (I) is carried out by reacting methyl 4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylate of the formula (II) with triphosgene in the presence of one or more solvents and a catalyst, wherein the molar ratio of the methyl 4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylate of the formula (II) to triphosgene is in the range from 1.0:0.333 to 1.0:1.5; and the molar ratio of the methyl 4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylate of the formula (II) to the catalyst is in the range from 1.0:0.01 to 1.0:2.0.
  • the molar ratio of methyl 4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylate of the formula (II) to triphosgene is in the range of 1.0:0.333 and 1.0:0.7, preferably in the range of 1.0:0.4 and 1.0:0.7 and the molar ratio of methyl 4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylate of the formula (II) to the catalyst is in the range of 1.0:0.05 and 1.0:2.0, preferably in the range of 1.0:0.05 and 1.0:1.8.
  • An alkyl isocyanate can be used as the catalyst, preferably n-butyl isocyanate, propyl isocyanate or pentyl isocyanate, very particularly preferably n-butyl isocyanate.
  • the solvent used may be chlorobenzene, toluene, o-xylene, m-xylene, p-xylene, technical xylene, ethylbenzene or mixtures thereof, preferably o-xylene, m-xylene, p-xylene, technical xylene or mixtures thereof.
  • the process may be carried out at a temperature between 20 °C and 200 °C, preferably between 80 °C and 160 °C, very particularly preferably between 110 °C and 140 °C.
  • the process for preparing methyl 4-isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylate of the formula (I) is carried out by reacting methyl 4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylate of the formula (II) with triphosgene in the presence of one or more solvents and a catalyst, wherein the molar ratio of the methyl 4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylate of the formula (II) to triphosgene is in the range of 1.0:0.333 and 1.0:0.7 and the molar ratio of the methyl -4-(aminosulfonyl)-5- methylthiophene-3-carboxylate of the formula (II) to the catalyst is in the range of 1.0:0.05 and 1.0:2.0.
  • An alkyl isocyanate can be used as the catalyst, preferably n-butyl isocyanate, propyl isocyanate or pentyl isocyanate, very particularly preferably n-butyl isocyanate.
  • the solvent used can be o-xylene, m-xylene, p-xylene, technical xylene or mixtures thereof.
  • the process can be carried out at a temperature between 20 °C and 200 °C, preferably between 80 °C and 160 °C, very particularly preferably between 110 °C and 140 °C.
  • the process for preparing methyl 4-isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylate of the formula (I) is carried out by reacting methyl 4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylate of the formula (II) with triphosgene in the presence of one or more solvents and a catalyst, wherein the molar ratio of the methyl 4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylate of the formula (II) to triphosgene is in the range of 1.0:0.4 and 1.0:0.7 and the molar ratio of the methyl 4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylate of the formula (II) to the catalyst is in the range of 1.0:0.05 and 1.0:1.8.
  • An alkyl isocyanate can be used as the catalyst, preferably n-butyl isocyanate, propyl isocyanate or pentyl isocyanate, very particularly preferably n-butyl isocyanate.
  • the solvent used can be o-xylene, m-xylene, p-xylene, technical xylene or mixtures thereof.
  • the process can be carried out at a temperature between 20 °C and 200 °C, preferably between 80 °C and 160 °C, very particularly preferably between 110 °C and 140 °C.
  • a 250 mL glass reactor equipped with an overhead stirrer, a gas inlet, a dosing line, and a reflux condenser was used.
  • the reflux condenser was cooled to -15 °C. 19.1 g (98.6%, 80.0 mmol) of methyl 4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylate and 173 g of xylene were placed in the reactor flushed with nitrogen. The mixture was heated to 136 °C with stirring. At an internal temperature of 100 °C, 8.12 g (98%, 80.3 mmol) of n-butyl isocyanate were added. 44.2 g of a solution of 12.2 g (98%, 40.2 mmol) of triphosgene in xylene were evenly metered into the clear reaction solution over the course of 135 min.
  • Example 2 Synthesis of methyl 4-isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylate using 1.0 equivalents of n-butyl isocyanate and 0.7 equivalents of triphosgene (concentration: 9.9% by weight)
  • a 250 mL glass reactor equipped with an overhead stirrer, a gas inlet, a dosing line, and a reflux condenser was used.
  • the reflux condenser was cooled to -15 °C. 19.1 g (98.6%, 80.0 mmol) of methyl 4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylate and 173 g of xylene were placed in the reactor flushed with nitrogen. The mixture was heated to 137 °C with stirring. At an internal temperature of 104 °C, 8.1 g (98%, 81 mmol) of n-butyl isocyanate were added. 68.1 g of a solution of 17.1 g (98%, 56.2 mmol) of triphosgene in xylene were evenly metered into the clear reaction solution over the course of 106 min.
  • Example 3 Synthesis of methyl 4-isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylate using 0.5 equivalents of n-butyl isocyanate and 0.5 equivalents of triphosgene at increased concentration of the reaction solution (concentration: 20 percent by weight)
  • a 250 mL glass reactor equipped with an overhead stirrer, a gas inlet, a dosing line, and a reflux condenser was used.
  • the reflux condenser was cooled to -15 °C. 31.0 g (98.6%, 130.0 mmol) of methyl 4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylate and 124.1 g of xylene were placed in the reactor flushed with nitrogen. The mixture was heated to 137 °C with stirring. At an internal temperature of 102 °C, 6.7 g (98%, 66 mmol) of n-butyl isocyanate were added. 78.7 g of a solution of 19.6 g (98%, 64.7 mmol) of triphosgene in xylene were evenly metered into the clear reaction solution over the course of 116 min.
  • Example 4 Synthesis of methyl 4-isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylate using 0.5 equivalents of n-butyl isocyanate and 0.7 equivalents of triphosgene at increased concentration of the reaction solution (concentration: 20 percent by weight)
  • a 250 mL glass reactor equipped with an overhead stirrer, a gas inlet, a dosing line, and a reflux condenser was used.
  • the reflux condenser was cooled to -15 °C. 31.0 g (98.6%, 130.0 mmol) of methyl 4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylate and 124.1 g of xylene were placed in the reactor flushed with nitrogen. The mixture was heated to 137 °C with stirring. At an internal temperature of 102 °C, 6.6 g (98%, 65 mmol) of n-butyl isocyanate were added. The clear reaction solution was added within 110.4 g of a solution of 27.6 g (98%, 91.1 mmol) of triphosgene in xylene were added evenly over a period of 118 minutes.
  • Example 5 Synthesis of methyl 4-isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylate using 0.3 equivalents of n-butyl isocyanate and 0.7 equivalents of triphosgene at increased concentration of the reaction solution (concentration: 25 percent by weight)
  • a 250 mL glass reactor equipped with an overhead stirrer, a gas inlet, a dosing line, and a reflux condenser was used.
  • the reflux condenser was cooled to -15 °C. 30.83 g (99.2%, 130.0 mmol) of methyl 4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylate, 91.33 g of xylene and 3.95 g (98%, 39.0 mmol) of n-butyl isocyanate were placed in the reactor flushed with nitrogen. The mixture was heated to 139 °C with stirring. 90.6 g of a solution of 27.6 g (98%, 91.1 mmol) of triphosgene in xylene were added evenly to the clear reaction solution over the course of 183 min.
  • Example 6 Synthesis of methyl 4-isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylate using 0.25 equivalents of n-butyl isocyanate and 0.7 equivalents of triphosgene at increased concentration of the reaction solution (concentration: 30 percent by weight)
  • a 250 mL glass reactor equipped with an overhead stirrer, a gas inlet, a dosing line, and a reflux condenser was used.
  • the reflux condenser was cooled to -15 °C. 30.83 g (99.2%, 130.0 mmol) of methyl 4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylate, 71.20 g of xylene and 3.29 g (98%, 32.5 mmol) of n-butyl isocyanate were initially introduced. The mixture was heated to 139 °C with stirring. 90.6 g of a solution of 27.6 g (98%, 91.1 mmol) of triphosgene in xylene were added evenly to the clear reaction solution over the course of 245 min.
  • the metering line was rinsed with 9.6 g of xylene and the mixture was stirred for 2 h 57 min at 124 - 130 °C.
  • the reaction mixture was then cooled to room temperature and the reflux condenser was heated to 20 °C. Residual phosgene was removed by introducing a stream of nitrogen. 158.9 g of a solution of methyl -4-isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylate in xylene were obtained.
  • the proportion of methyl 4-isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylate was determined to be 19.5% after derivatization by quantitative HPLC (against external standard). This corresponds to a yield of 91% starting from methyl 4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylate.
  • Example 7 Synthesis of methyl 4-isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylate using 0.25 equivalents of n-butyl isocyanate and 0.6 equivalents of triphosgene at increased concentration of the reaction solution (concentration: 30 percent by weight)
  • Example 8 Synthesis of methyl 4-isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylate using 0.25 equivalents of n-butyl isocyanate and 0.6 equivalents of triphosgene at increased concentration of the reaction solution (concentration: 35 percent by weight)
  • a 250 mL glass reactor equipped with an overhead stirrer, a gas inlet, a dosing line, and a reflux condenser was used.
  • the reflux condenser was cooled to -15 °C. 30.83 g (99.2%, 130.0 mmol) of methyl 4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylate, 57.20 g of xylene and 3.29 g (98%, 32.5 mmol) of n-butyl isocyanate were placed in the reactor flushed with nitrogen. The mixture was heated to 139 °C with stirring. 77.1 g of a solution of 23.6 g (98%, 77.9 mmol) of triphosgene in xylene were added evenly to the clear reaction solution over the course of 238 min.
  • Comparative Example 1 Synthesis of methyl 4-isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylate using 1.0 equivalents of n-butyl isocyanate and 2.1 equivalents of phosgene (concentration: 10 weight percent)
  • a 500 mL glass reactor equipped with an overhead stirrer, a gas inlet and a reflux condenser was used.
  • the reflux condenser was cooled to -12 °C. 30.0 g (127.5 mmol) of methyl 4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylate and 270 g of xylene were placed in the reactor flushed with nitrogen. The mixture was heated to 140 °C with stirring. At an internal temperature of 100 °C, 12.6 g (127.5 mmol) of n-butyl isocyanate were added. 26.5 g (268 mmol) of phosgene were introduced into the clear reaction solution over the course of 3 h. After the addition had been completed, the mixture was stirred for 1 h 30 min. The reaction mixture was then cooled to room temperature.
  • Residual phosgene was removed by introducing a stream of argon. 304.1 g of a solution of methyl 4-isocyanatosulfonyl-5-methylthiophene-3-carboxylate in xylene was obtained. The proportion of methyl 4-isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylate was determined to be 9.7% after derivatization by quantitative HPLC (against external standard). This corresponds to a yield of 89% starting from methyl 4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylate.
  • the yield is 6 percentage points lower than in Example 2 where the same number of phosgene equivalents was used.

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von Methyl-4-isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylat der Formel (I) durch Umsetzung von Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylat der Formel (II) mit Diphosgen oder Triphosgen in Gegenwart eines oder mehrerer Lösungsmittel und eines Katalysators, wobei in Bezug auf Diphosgen das molare Verhältnis des Methyl-4-(aminosulfonyl)-5- methylthiophene-3-carboxylats der Formel (II) zu Diphosgen im Bereich von 1.0 : 0.5 bis 1.0 : 2.25 liegt; oder in Bezug auf Triphosgen das molare Verhältnis des Methyl-4-(aminosulfonyl)-5- methylthiophene-3-carboxylats der Formel (II) zu Triphosgen im Bereich von 1.0 : 0.333 bis 1.0 : 1.5 liegt; und das molare Verhältnis des Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylats der Formel (II) zum Katalysator im Bereich von 1.0 : 0.01 bis 1.0 : 2.0 liegt.

Description

Verfahren zur Herstellung von Methyl-4-isocvanatosulfonyl-5-methyl-thioDhene-3-carboxylat
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Methyl-4-isocyanatosulfonyl-5-methyl- thiophene-3-carboxylat, welches als Zwischenprodukt für die Synthese des Herbizids Thiencarbazone- methyl bekannt ist (DE 19933260).
Es ist bekannt, dass Methyl -4-isocyanatosulfonyl-5 -methyl -thiophene-3-carboxylat ausgehend von Methyl-4-(chlorsulfonyl)-5-methylthiophen-3-carboxylat durch Reaktion mit einem Metallcyanat in Gegenwart eines Imidazols hergestellt werden kann (WO2018/153767). Für die Herstellung des Zielprodukts wurde hier das Sulfochlorid in Gegenwart von 1 - 1.5 Äquivalenten N-Methylimidazol mit 1 - 2 Äquivalenten Natriumcyanat umgesetzt. Das entstandene Produkt wurde entweder in einem Eintopfverfahren oder in einem Zweistufen-Verfahren direkt zu Thiencarbazone-methyl umgesetzt. Thiencarbazone-methyl wurde in Ausbeuten von 76% - 84% erhalten.
Es ist außerdem bekannt, dass Methyl -4-isocyanatosulfonyl-5 -methyl -thiophene-3-carboxylat durch Phosgenierung in Abwesenheit einer organischen Base und ggf. in Gegenwart eines Katalysators aus dem entsprechenden Sulfonamid hergestellt werden kann (W02006/072376). Für die Herstellung des Zielprodukts wurde das Sulfonamid in Gegenwart von n-Butylisocyanat oder Pentylisocyanat mit einem Überschuss von 2.4 Äquivalenten Phosgen umgesetzt. Das Produkt wurde in beiden Fällen in 83% Ausbeute erhalten.
Zur Synthese von Sulfonylisocyanaten ist in der Literatur neben Phosgen auch Triphosgen verwendet worden. Die berichteten Synthesen sind jedoch aufgrund verschiedener Aspekte nachteilig. Sie liefern das gewünschte Produkt entweder in niedrigen Ausbeuten (ChemCatChem (2020), 12(17), 4352-4372), benötigen lange Reaktionszeiten (W02015/061518) oder verwenden große Mengen Triphosgen (Nongyao (2015), 54(2), 83-87). In einigen Fällen treffen mehrere der zuvor genannten nachteiligen Aspekte zu (Journal of the American Chemical Society 2009, 131(25), 8754 - 8755).
Verschiedene Faktoren sind bei der Bewertung eines chemischen Verfahrens heranzuziehen. Zum einen gibt es viele Faktoren die einen Einfluss auf die Wirtschaftlichkeit eines Verfahrens haben. Wichtige Faktoren in dieser Hinsicht sind z.B. die Verfügbarkeit und der Preis der eingesetzten Rohstoffe und Lösungsmittel, die Mengen der eingesetzten Rohstoffe und Lösungsmittel, und nicht zuletzt die Ausbeute des Verfahrens sowie die Qualität des Produkts. Ein weiterer wichtiger Faktor bei der Bewertung eines Verfahrens ist darüber hinaus der Punkt Verfahrenssicherheit. Wichtige Punkte in Bezug auf die Sicherheit eines Verfahrens sind z.B. toxische, umweltgefährdende, physikalische und chemische Eigenschaften der eingesetzten Gefahrstoffe und die genauen Prozessbedingungen wie z.B. Temperatur, Druck, Dosierreihenfolgen und -Zeiten. Diese Punkte bestimmen das notwendige Sicherheitskonzept für die technische Umsetzung in einem Produktionsbetrieb. Phosgen ist ein hochtoxischer gasförmiger Gefahrstoff. Beim Einatmen von Phosgen ist immer von akuter Lebensgefahr auszugehen. Der Einsatz von Phosgen sollte daher auf ein Mindestmaß beschränkt werden. Er ist mit hohen Sicherheitsanforderungen verbunden, die entsprechende Verfahren aufwendig und damit kostspielig machen.
Triphosgen ist ebenfalls toxisch. Es handelt sich jedoch im Gegensatz zu Phosgen um einen Feststoff. Zu einer Freisetzung von Phosgen aus Triphosgen kommt es im Regelfall erst im Reaktor. Das Triphosgen kann als Lösung kontrolliert zu einer Reaktionslösung hinzugetropft werden. Die Phosgenfreisetzung erfolgt daher lokal und kontrolliert. Das Risiko einer Gasfreisetzung ist dadurch erheblich verringert.
Unter Berücksichtigung des geschilderten Stands der Technik bestand ein fortwährender Bedarf für ein verbessertes, technisch und ökonomisch durchführbares Verfahren zur Herstellung von Methyl-4- isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylat. Das mit diesem Verfahren erhältliche Methyl-4- isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylat sollte diesbezüglich vorzugsweise mit hoher Ausbeute und in hoher chemischer Reinheit erhalten werden. Ferner sollte dieses Verfahren im Vergleich zum Stand der Technik den Einsatz von toxischen Gefahrstoffen (z.B. Phosgen), von Lösungsmitteln und weiteren Zusatzstoffen reduzieren.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass sich in der Synthese des Methyl-4-isocyanatosulfonyl- 5 -methyl -thiophene-3 -carboxylats beim Einsatz der gleichen Menge Phosgenäquivalente die Ausbeute erhöhen lässt, wenn anstelle von Phosgen Diphosgen oder Triphosgen eingesetzt wird.
Es wurde außerdem überraschendweise gefunden, dass die Reaktion bei erhöhter Konzentration (weniger Lösungsmittel) durchgeführt werden kann, wenn gleichzeitig die Menge des verwendeten Katalysators reduziert wird. Dies ist umso überraschender da die Erhöhung der Konzentration ohne gleichzeitige Reduktion der Katalysatormenge zu einer reduzierten Ausbeute und Verringerung der Produktreinheit führt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von Methyl-4- isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylat der Formel (I)
Figure imgf000004_0001
durch Umsetzung von Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylat der Formel (II)
Figure imgf000005_0001
mit Diphosgen oder Triphosgen in Gegenwart eines oder mehrerer Lösungsmittel und eines Katalysators, wobei in Bezug auf Diphosgen das molare Verhältnis des Methyl-4-(aminosulfonyl)-5- methylthiophene-3-carboxylat der Formel (II) zu Diphosgen im Bereich von 1.0 : 0.5 bis 1.0 : 2.25 liegt; oder in Bezug auf Triphosgen das molare Verhältnis des Methyl-4-(aminosulfonyl)-5- methylthiophene-3-carboxylat der Formel (II) zu Triphosgen im Bereich von 1.0 : 0.333 bis 1.0 : 1.5 liegt; und das molare Verhältnis des Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylat der Formel (II) zum Katalysator im Bereich von 1.0 : 0.01 bis 1.0 : 2.0 liegt.
Zur Erhöhung der Ausbeute kann das molare Verhältnis zwischen dem Methyl-4-(aminosulfonyl)-5- methylthiophene-3-carboxylat der Formel (II) und dem Katalysator in Abhängigkeit von der Konzentration des Edukts der Formel (II) im Lösungsmittel der Reaktion gewählt werden.
Bei einer Konzentration des Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylats zu Beginn der Reaktion im Bereich von > 5 Gewichtsprozent bis 10 Gewichtsprozent hegt das bevorzugte molare Verhältnis des Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylat der Formel (II) zum Katalysator im Bereich von 1.0 : 0.5 bis 1.0 : 2.0 und besonders bevorzugt zwischen 1.0 : 0.7 und 1.0 : 1.8.
Bei einer Konzentration des Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylats zu Beginn der Reaktion im Bereich von > 10 Gewichtsprozent bis 15 Gewichtsprozent liegt das bevorzugte molare Verhältnis des Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylat der Formel (II) zum Katalysator im Bereich von 1.0 : 0.3 bis 1.0 : 1.8 und besonders bevorzugt zwischen 1.0 : 0.5 und 1.0 : 1.6.
Bei einer Konzentration des Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylats zu Beginn der Reaktion im Bereich von > 15 Gewichtsprozent bis 20 Gewichtsprozent liegt das bevorzugte molare Verhältnis des Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylat der Formel (II) zum Katalysator im Bereich von 1.0 : 0.1 bis 1.0 : 1.6 und besonders bevorzugt zwischen 1.0 : 0.3 und 1.0 : 1.4.
Bei einer Konzentration des Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylats zu Beginn der Reaktion im Bereich von > 20 Gewichtsprozent bis 30 Gewichtsprozent liegt das bevorzugte molare Verhältnis des Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylat der Formel (II) zum Katalysator im Bereich von 1.0 : 0.01 bis 1.0 : 1.4 und besonders bevorzugt zwischen 1.0 : 0.1 und 1.0 : 0.8.
Bei einer Konzentration des Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylats zu Beginn der Reaktion im Bereich von > 30 Gewichtsprozent bis 40 Gewichtsprozent liegt das bevorzugte molare Verhältnis des Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylat der Formel (II) zum Katalysator im Bereich von 1.0 : 0.01 bis 1.0 : 1.2 und besonders bevorzugt zwischen 1.0 : 0.05 und 1.0 : 0.7.
Bei einer Konzentration des Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylats zu Beginn der Reaktion im Bereich von > 40 Gewichtsprozent bis 50 Gewichtsprozent liegt das bevorzugte molare Verhältnis des Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylat der Formel (II) zum Katalysator im Bereich von 1.0 : 0.01 bis 1.0 : 1.0 und besonders bevorzugt zwischen 1.0 : 0.05 und 1.0 : 0.6.
Vorteilhafterweise lässt sich Methyl-4-isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylat der Formel (I) mit dem erfindungsgemäßen Verfahren mit sehr guten Ausbeuten und in sehr guter Qualität herstellen. Zudem überwindet das erfindungsgemäße Verfahren weitere Nachteile, die sich aus dem bisherigen Stand der Technik ergeben.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann anhand des folgenden Schemas (1) erläutert werden:
Schema (1)
Figure imgf000006_0001
Die Verbindungen der Formel (II) können beispielsweise entsprechend dem in DE19933260 beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Allgemeine Definitionen "Alkyl" steht erfindungsgemäß für geradkettige, verzweigte oder cyclische Kohlenwasserstoffe mit vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl, Pentyl, 1 -Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3 -Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,1 -Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1 -Ethylpropyl, Hexyl, 1 -Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3- Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,3 -Dimethylbutyl, 1,4-Dimethylbutyl, 2,3- Dimethylbutyl, 1,1 -Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1 -Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 2-Ethylhexyl, Heptyl, Octyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, und Cyclooctyl.
In der vorliegenden Patentanmeldung wird unter dem Begriff „Äquivalent“ grundsätzlich Moläquivalent verstanden, sofern es nicht an der jeweiligen Stelle anders angegeben ist.
Dem in der vorliegenden Patentanmeldung verwendeten Begriff des „Phosgenäquivalents“ liegt das folgende Verhältnis zu Grunde: 1 Äquivalent Triphosgen entspricht 3 Phosgenäquivalenten; 1 Äquivalent Diphosgen entspricht 2 Phosgenäquivalenten.
In der vorliegenden Patentanmeldung wird unter dem Begriff technisches Xylol eine Mischung aus o- Xylol, m-Xylol, p-Xylol und Ethylbenzol verstanden.
Verfahrensbeschreibung:
Die Umsetzung des Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylats (Formel (II)) zu Methyl-4-isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylat erfolgt in Gegenwart eines oder mehrerer Lösungsmittel.
Als geeignete Lösungsmittel sind insbesondere zu nennen: Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Diethylether, Diglyme, Methyltertbutylether (MTBE), tert-Amyl-methylether (TAME), Ethylenglycoldimethylether (DME), 2-Methyl-THF, Acetonitril (ACN), Butyronitril, Ethylacetat, Isopropylacetat, Butylacetat, Pentylacetat, Methylisobutylketon, Ethylencarbonat, Propylencarbonat, N,N-Dimethylacetamid (DMAc), N,N-Dimethylformamid (DMF), N-Methylpyrrolidon, Sulfolan; Halogenkohlenwasserstoffe, insbesondere Chlorkohlenwasserstoffe und Fluorkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorethylen, Tetrachlorethan, Dichlorpropan, Dichlormethan (DCM), Dichlorbutan, Chloroform; Trichlortrifluorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorethan, Trichlorethylen, Pentachlorethan, 1,2- Dichlorethan; aromatische Kohlenwasserstoffe und Halogenkohlenwasserstoffe, wie Difluorbenzol, Benzotrifluorid, 4-Chlorbenzotrifluorid, Benzol, Toluol, Anisol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, technisches Xylol, Ethylbenzol, Mesitylen, 1,2, 3 -Trimethylbenzol, 1,2,4-Trimethylbenzol, Chlorbenzol, Brombenzol, Dichlorbenzol, insbesondere 1,2-Dichlorbenzol, Chlortoluol, Trichlorbenzol, Cumol; aliphatische Kohlenwasserstoffe und Kohlenwasserstoffgemische, wie n-Pentan, n-Hexan, n-Heptan, n- Octan, 1,2,4-Trimethylpentan (Isooctan), Petrolether, Spezialbenzin; Cyclohexan, Methylcyclohexan.
Es können auch Mischungen der vorgenannten Lösungsmittel eingesetzt werden.
Bevorzugte Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe und Halogenkohlenwasserstoffe wie Difluorbenzol, Benzotrifluorid, 4-Chlorbenzotrifluorid, Benzol, Toluol, Anisol, o-Xylol, m-Xylol, p- Xylol, technisches Xylol, Ethylbenzol, Mesitylen, 1,2,3-Trimethylbenzol, 1,2,4-Trimethylbenzol, Chlorbenzol, Brombenzol, Dichlorbenzol, insbesondere 1,2-Dichlorbenzol, Chlortoluol, Trichlorbenzol, Cumol oder deren Mischungen.
Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Chlorbenzol, Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, technisches Xylol, Ethylbenzol oder deren Mischungen.
Ganz besonders bevorzugte Lösungsmittel sind o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol und technisches Xylol.
Die Herstellung von Methyl -4-isocyanatosulfonyl-5 -methyl -thiophene-3-carboxylat der Lormel (I) durch Umsetzung von Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylat der Lormel (II) erfolgt im erfmdungsgemäßen Verfahren mit Diphosgen oder Triphosgen.
Bevorzugt wird Triphosgen verwendet.
Das Triphosgen wird bevorzugt als Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel eingesetzt. Als geeignete Lösungsmittel kommen die oben genannten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische in Frage.
Bevorzugte Lösungsmittel für das Triphosgen sind demnach aromatische Kohlenwasserstoffe und Halogenkohlenwasserstoffe wie Difluorbenzol, Benzotrifluorid, 4-Chlorbenzotrifluorid, Benzol, Toluol, Anisol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, technisches Xylol, Ethylbenzol, Mesitylen, 1,2,3- Trimethylbenzol, 1,2,4-Trimethylbenzol, Chlorbenzol, Brombenzol, Dichlorbenzol, insbesondere 1,2- Dichlorbenzol, Chlortoluol, Trichlorbenzol, Cumol oder deren Mischungen.
Besonders bevorzugte Lösungsmittel für das Triphosgen sind demnach Chlorbenzol, Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, technisches Xylol, Ethylbenzol oder deren Mischungen.
Ganz besonders bevorzugte Lösungsmittel für das Triphosgen sind demnach o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol und technisches Xylol.
Das Triphosgen kann jedoch auch in fester Form oder als Schmelze zum Einsatz kommen.
Wird das Triphosgen als Lösung eingesetzt hegt die Triphosgen-Konzentration im Bereich von 1 bis 99%, bevorzugt zwischen 10 und 80%, besonders bevorzugt zwischen 20% und 60% und ganz besonders bevorzugt zwischen 30 und 50%. Um die Löslichkeit des Triphosgens im gewählten Lösungsmittel zu erhöhen, kann das Lösungsmittel erwärmt werden. Das molare Verhältnis von Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylat zu Triphosgen liegt im Bereich von 1.0 : 0.333 bis 1.0 : 1.5, bevorzugt zwischen 1.0 : 0.333 und 1.0 : 1.0, besonders bevorzugt zwischen 1.0 : 0.333 und 1.0 : 0.7 und ganz besonders bevorzugt zwischen 1.0 : 0.4 und 1.0 : 0.7.
Das molare Verhältnis von Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylat zu Diphosgen liegt im Bereich von 1.0 : 0.5 bis 1.0 : 2.25, bevorzugt zwischen 1.0 : 0.5 und 1.0 : 1.5, besonders bevorzugt zwischen 1.0 : 0.5 und 1.0 : 1.05 und ganz besonders bevorzugt zwischen 1.0 : 0.6 und 1.0 : 1.05.
Das erfmdungsgemäße Verfahren wird in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Als Katalysator kann ein Alkylisocyanat eingesetzt werden. Das molare Verhältnis von Methyl-4-(aminosulfonyl)-5- methylthiophene-3-carboxylat zu Alkylisocyanat hegt im Bereich von 1.0 : 0.01 bis 1.0 : 2.0, bevorzugt zwischen 1.0 : 0.05 und 1.0 : 2.0 und besonders bevorzugt zwischen 1.0 : 0.05 und 1.0 : 1.8.
Als Alkylisocyanat kommen bevorzugt Propylisocyanat, Butylisocyanat und Pentylisocyanat zum Einsatz. Besonders bevorzugt kommt Butylisocyanat zum Einsatz.
Die Umsetzung wird im Allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 20 °C und 200 °C, vorzugsweise zwischen 80 °C und 160 °C, ganz besonders bevorzugt zwischen 110 °C und 140 °C durchgeführt.
Die Reaktion wird typischerweise bei Normaldruck durchgeführt, kann aber auch bei erhöhtem bzw. vermindertem Druck (im Allgemeinen zwischen 0.1 bar und 10 bar) durchgeführt werden.
Als Zwischenprodukte des Verfahrens zur Herstellung von Methyl-4-isocyanatosulfonyl-5-methyl- thiophene-3-carboxylat der Formel (I)
Figure imgf000009_0001
entstehen Dimethyl-4,4'-(carbonyldisulfamoyl)bis(5-methylthiophen-3-carboxylat) und in
Abhängigkeit des verwendeten Alkylisocyanats eine Verbindung der Formel (III):
Figure imgf000010_0001
wobei in Formel (III) R für Alkyl steht. Bevorzugt steht R in Formel (III) für Propyl, Butyl und Pentyl, besonders bevorzugt für Butyl.
Diese Zwischenprodukte reagieren unter den Reaktionsbedingungen ebenfalls zum gewünschten Methyl-4-isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylat der Formel (I) ab.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von Dimethyl-4,4'- (carbonyldisulfamoyl)bis(5-methylthiophen-3-carboxylat) und/oder einer Verbindung der Formel (III) für ein Verfahren zur Herstellung von Methyl -4-isocyanatosulfonyl-5 -methyl -thiophene-3-carboxylat der Formel (I)
Figure imgf000010_0002
wobei in Formel (III) R für Alkyl steht, bevorzugt für Propyl, Butyl oder Pentyl, besonders bevorzugt für Butyl.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I) können vor ihrer Verwendung zur Herstellung von herbiziden Endprodukten isoliert werden. Es ist aber auch möglich und vorteilhaft die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) unmittelbar ohne Zwischenisolierung weiter umzusetzen. Die Konzentration der Reaktionslösung kann weiter erhöht werden, indem ein Teil des Lösungsmittels destillativ abgetrennt wird. Dabei kann auch der enthaltene Katalysator größtenteils wiedergewonnen werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Verfahren zur Herstellung von Methyl-4- isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylat der Formel (I) durch Umsetzung von Methyl-4- (aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylat der Formel (II) mit Triphosgen in Gegenwart eines oder mehrerer Lösungsmittel und eines Katalysators durchgeführt, wobei das molare Verhältnis des Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylats der Formel (II) zu Triphosgen im Bereich von 1.0 : 0.333 bis 1.0 : 1.5 liegt; und das molare Verhältnis Methyl -4-(aminosulfonyl)-5- methylthiophene -3 -carboxylats der Formel (II) zum Katalysator im Bereich von 1.0 : 0.01 bis 1.0 : 2.0 liegt. Vorzugsweise hegt das molare Verhältnis des Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3- carboxylats der Formel (II) zu Triphosgen im Bereich von 1.0 : 0.333 und 1.0 : 0.7, bevorzugt im Bereich von 1.0 : 0.4 und 1.0 : 0.7. Vorzugsweise hegt das molare des Methyl -4-(aminosulfonyl)-5- methylthiophene -3 -carboxylats der Formel (II) zum Katalysator im Bereich von 1.0 : 0.05 und 1.0 : 2.0, bevorzugt im Bereich von 1.0 : 0.05 und 1.0 : 1.8. Als Katalysator kann ein Alkylisocyanat eingesetzt werden, bevorzugt n-Butylisocyanat, Propylisocyanat oder Pentylisocyanat, ganz besonders bevorzugt n- Butylisocyanat. Als Lösungsmittel kann Chlorbenzol, Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, technisches Xylol, Ethylbenzol oder deren Mischungen eingesetzt werden, bevorzugt o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, technisches Xylol oder deren Mischungen. Das Verfahren kann bei einer Temperatur zwischen 20 °C und 200 °C durchgeführt werden, vorzugsweise zwischen 80 °C und 160 °C, ganz besonders bevorzugt zwischen 110 °C und 140 °C.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das Verfahren zur Herstellung von Methyl-4- isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylat der Formel (I) durch Umsetzung von Methyl-4- (aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylat der Formel (II) mit Triphosgen in Gegenwart eines oder mehrerer Lösungsmittel und eines Katalysators durchgefuhrt, wobei das molare Verhältnis des Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylats der Formel (II) zu Triphosgen im Bereich von 1.0 : 0.333 bis 1.0 : 1.5 liegt; und das molare Verhältnis des Methyl -4-(aminosulfonyl)-5 - methylthiophene -3 -carboxylats der Formel (II) zum Katalysator im Bereich von 1.0 : 0.01 bis 1.0 : 2.0 liegt. Vorzugsweise liegt das molare Verhältnis des Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3- carboxylats der Formel (II) zu Triphosgen im Bereich von 1.0 : 0.333 und 1.0 : 0.7, bevorzugt im Bereich von 1.0 : 0.4 und 1.0 : 0.7 und das molare Verhältnis Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3- carboxylats der Formel (II) zum Katalysator hegt im Bereich von 1.0 : 0.05 und 1.0 : 2.0, bevorzugt im Bereich von 1.0 : 0.05 und 1.0 : 1.8. Als Katalysator kann ein Alkylisocyanat eingesetzt werden, bevorzugt n-Butylisocyanat, Propylisocyanat oder Pentylisocyanat, ganz besonders bevorzugt n- Butylisocyanat. Als Lösungsmittel kann Chlorbenzol, Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, technisches Xylol, Ethylbenzol oder deren Mischungen eingesetzt werden, bevorzugt o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, technisches Xylol oder deren Mischungen. Das Verfahren kann bei einer Temperatur zwischen 20 °C und 200 °C durchgefuhrt werden, vorzugsweise zwischen 80 °C und 160 °C, ganz besonders bevorzugt zwischen 110 °C und 140 °C.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird das Verfahren zur Herstellung von Methyl-4- isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylat der Formel (I) durch Umsetzung von Methyl-4- (aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylat der Formel (II) mit Triphosgen in Gegenwart eines oder mehrerer Lösungsmittel und eines Katalysators durchgeführt, wobei das molare Verhältnis des Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylats der Formel (II) zu Triphosgen im Bereich von 1.0 : 0.333 und 1.0 : 0.7 liegt und das molare Verhältnis des Methyl -4-(aminosulfonyl)-5- methylthiophene -3 -carboxylats der Formel (II) zum Katalysator im Bereich von 1.0 : 0.05 und 1.0 : 2.0 liegt. Als Katalysator kann ein Alkylisocyanat eingesetzt werden, bevorzugt n-Butylisocyanat, Propylisocyanat oder Pentylisocyanat, ganz besonders bevorzugt n- Butylisocyanat. Als Lösungsmittel kann o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, technisches Xylol oder deren Mischungen eingesetzt werden. Das Verfahren kann bei einer Temperatur zwischen 20 °C und 200 °C durchgeführt werden, vorzugsweise zwischen 80 °C und 160 °C, ganz besonders bevorzugt zwischen 110 °C und 140 °C.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform wird das Verfahren zur Herstellung von Methyl - 4-isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylat der Formel (I) durch Umsetzung von Methyl-4- (aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylat der Formel (II) mit Triphosgen in Gegenwart eines oder mehrerer Lösungsmittel und eines Katalysators durchgeführt, wobei das molare Verhältnis des Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylats der Formel (II) zu Triphosgen im Bereich von 1.0 : 0.4 und 1.0 : 0.7 liegt und das molare Verhältnis des Methyl -4-(aminosulfonyl)-5 - methylthiophene -3 -carboxylats der Formel (II) zum Katalysator im Bereich von 1.0 : 0.05 und 1.0 : 1.8 liegt. Als Katalysator kann ein Alkylisocyanat eingesetzt werden, bevorzugt n-Butylisocyanat, Propylisocyanat oder Pentylisocyanat, ganz besonders bevorzugt n- Butylisocyanat. Als Lösungsmittel kann o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, technisches Xylol oder deren Mischungen eingesetzt werden. Das Verfahren kann bei einer Temperatur zwischen 20 °C und 200 °C durchgeführt werden, vorzugsweise zwischen 80 °C und 160 °C, ganz besonders bevorzugt zwischen 110 °C und 140 °C. Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, wobei die Beispiele nicht in die Erfindung einschränkender Weise zu interpretieren sind.
Beispiele:
Die berichteten Ausbeuten wurden berechnet, indem die erhaltene organische Phase gewogen und diese Auswaage um den per HPLC bestimmten Gehalt in Gewichtsprozent korrigiert wurde. Zur Bestimmung per HPLC wurde eine Probe der Produktlösung mit wasserfreiem Methanol umgesetzt und das enthaltene Methyl -4-isocyanatosulfonyl-5 -methyl -thiophene-3-carboxylat so zu Methyl -4- (methoxycarbonylsulfamoyl)-5 -methyl -thiophene-3-carboxylat derivatisiert. Der Anteil dieser Verbindung in Gewichtsprozent wurde gegen Methyl-4-(methoxycarbonylsulfamoyl)-5-methyl- thiophene-3-carboxylat als externen Standard bestimmt und anschließend daraus auf den Anteil des Methyl-4-isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylat, in der Produktphase zurückgeschlossen. Beispiel 1: Synthese von Methyl-4-isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylat unter Verwendung von 1.0 Äquivalenten n-Butylisocyanat und 0.5 Äquivalenten Triphosgen (Konzentration: 9.9 Gewichtsprozent)
Ein 250 ml-Glasreaktor, ausgestattet mit einem Überkopfrührer, einem Gaseinlass, einer Dosierleitung und einem Rückflusskühler, wurde verwendet.
Der Rückflusskühler wurde auf -15 °C abgekühlt. In den mit Stickstoff gespülten Reaktor wurden 19.1 g (98.6%, 80.0 mmol) Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylat und 173 g Xylol vorgelegt. Das Gemisch wurde unter Rühren auf 136 °C erhitzt. Bei 100 °C Innentemperatur wurden 8.12 g (98%, 80.3 mmol) n-Butylisocyanat hinzugefügt. Zu der klaren Reaktionslösung wurden innerhalb von 135 min 44.2 g einer Lösung von 12.2 g (98%, 40.2 mmol) Triphosgen in Xylol gleichmäßig hinzudosiert. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Dosierleitung mit 7.2 g Xylol gespült und die Mischung für 4 h 31 min bei 135 - 136 °C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und der Rückflusskühler auf 20 °C erwärmt. Reste Phosgen wurden durch Einleiten eines Stickstoffstroms entfernt. Es wurden 220.2 g einer Lösung von Methyl -4- isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylat in Xylol erhalten. Der Anteil des Methyl-4- isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylat wurde nach Derivatisierung per quantitativer HPLC (gegen externen Standard) zu 8.7% bestimmt. Dies entspricht einer Ausbeute von 92% ausgehend von Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylat.
Beispiel 2: Synthese von Methyl-4-isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylat unter Verwendung von 1.0 Äquivalenten n-Butylisocyanat und 0.7 Äquivalenten Triphosgen (Konzentration: 9.9 Gewichtsprozent)
Ein 250 ml-Glasreaktor, ausgestattet mit einem Überkopfrührer, einem Gaseinlass, einer Dosierleitung und einem Rückflusskühler, wurde verwendet.
Der Rückflusskühler wurde auf -15 °C abgekühlt. In den mit Stickstoff gespülten Reaktor wurden 19.1 g (98.6%, 80.0 mmol) Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylat und 173 g Xylol vorgelegt. Das Gemisch wurde unter Rühren auf 137 °C erhitzt. Bei 104 °C Innentemperatur wurden 8.1 g (98%, 81 mmol) n-Butylisocyanat hinzugefügt. Zu der klaren Reaktionslösung wurden innerhalb von 106 min 68.1 g einer Lösung von 17.1 g (98%, 56.2 mmol) Triphosgen in Xylol gleichmäßig hinzudosiert. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Dosierleitung mit 7.9 g Xylol gespült und die Mischung für 4 h 30 min bei 119 bis 135 °C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und der Rückflusskühler auf 20 °C erwärmt. Reste Phosgen wurden durch Einleiten eines Stickstoffstroms entfernt. Es wurden 233.8 g einer Lösung von Methyl -4- isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylat in Xylol erhalten. Der Anteil des Methyl-4- isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylat wurde nach Derivatisierung per quantitativer HPLC (gegen externen Standard) zu 8.6% bestimmt. Dies entspricht einer Ausbeute von 95% ausgehend von Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylat.
Beispiel 3: Synthese von Methyl-4-isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylat unter Verwendung von 0.5 Äquivalenten n-Butylisocyanat und 0.5 Äquivalenten Triphosgen bei erhöhter Konzentration der Reaktionslösung (Konzentration: 20 Gewichtsprozent)
Ein 250 ml-Glasreaktor, ausgestattet mit einem Überkopfrührer, einem Gaseinlass, einer Dosierleitung und einem Rückflusskühler, wurde verwendet.
Der Rückflusskühler wurde auf -15 °C abgekühlt. In den mit Stickstoff gespülten Reaktor wurden 31.0 g (98.6%, 130.0 mmol) Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylat und 124.1 g Xylol vorgelegt. Das Gemisch wurde unter Rühren auf 137 °C erhitzt. Bei 102 °C Innentemperatur wurden 6.7 g (98%, 66 mmol) n-Butylisocyanat hinzugefügt. Zu der klaren Reaktionslösung wurden innerhalb von 116 min 78.7 g einer Lösung von 19.6 g (98%, 64.7 mmol) Triphosgen in Xylol gleichmäßig hinzudosiert. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Dosierleitung mit 7.6 g Xylol gespült und die Mischung für 2 h 32 min bei 135 - 136 °C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und der Rückflusskühler auf 20 °C erwärmt. Reste Phosgen wurden durch Einleiten eines Stickstoffstroms entfernt. Es wurden 225.3 g einer Lösung von Methyl -4- isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylat in Xylol erhalten. Der Anteil des Methyl-4- isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylat wurde nach Derivatisierung per quantitativer HPLC (gegen externen Standard) zu 13.8% bestimmt. Dies entspricht einer Ausbeute von 92% ausgehend von Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylat.
Beispiel 4: Synthese von Methyl-4-isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylat unter Verwendung von 0.5 Äquivalenten n-Butylisocyanat und 0.7 Äquivalenten Triphosgen bei erhöhter Konzentration der Reaktionslösung (Konzentration: 20 Gewichtsprozent)
Ein 250 ml-Glasreaktor, ausgestattet mit einem Überkopfrührer, einem Gaseinlass, einer Dosierleitung und einem Rückflusskühler, wurde verwendet.
Der Rückflusskühler wurde auf -15 °C abgekühlt. In den mit Stickstoff gespülten Reaktor wurden 31.0 g (98.6%, 130.0 mmol) Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylat und 124.1 g Xylol vorgelegt. Das Gemisch wurde unter Rühren auf 137 °C erhitzt. Bei 102 °C Innentemperatur wurden 6.6 g (98%, 65 mmol) n-Butylisocyanat hinzugefügt. Zu der klaren Reaktionslösung wurden innerhalb von 118 min 110.4 g einer Lösung von 27.6 g (98%, 91.1 mmol) Triphosgen in Xylol gleichmäßig hinzudosiert. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Dosierleitung mit 9.6 g Xylol gespült und die Mischung für 3 h 11 min bei 124 - 132 °C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und der Rückflusskühler auf 20 °C erwärmt. Reste Phosgen wurden durch Einleiten eines Stickstoffstroms entfernt. Es wurden 180.9 g einer Lösung von Methyl-4- isocyanatosulfonyl-5 -methyl -thiophene-3-carboxylat in Xylol erhalten. Der Anteil des Methyl-4- isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylat wurde nach Derivatisierung per quantitativer HPLC (gegen externen Standard) zu 17.7% bestimmt. Dies entspricht einer Ausbeute von 94% ausgehend von Methyl -4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylat.
Beispiel 5: Synthese von Methyl-4-isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylat unter Verwendung von 0.3 Äquivalenten n-Butylisocyanat und 0.7 Äquivalenten Triphosgen bei erhöhter Konzentration der Reaktionslösung (Konzentration: 25 Gewichtsprozent)
Ein 250 ml-Glasreaktor, ausgestattet mit einem Überkopfrührer, einem Gaseinlass, einer Dosierleitung und einem Rückflusskühler, wurde verwendet.
Der Rückflusskühler wurde auf -15 °C abgekühlt. In den mit Stickstoff gespülten Reaktor wurden 30.83 g (99.2%, 130.0 mmol) Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylat, 91.33 g Xylol und 3.95 g (98%, 39.0 mmol) n-Butylisocyanat vorgelegt. Das Gemisch wurde unter Rühren auf 139 °C erhitzt. Zu der klaren Reaktionslösung wurden innerhalb von 183 min 90.6 g einer Lösung von 27.6 g (98%, 91.1 mmol) Triphosgen in Xylol gleichmäßig hinzudosiert. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Dosierleitung mit 9.6 g Xylol gespült und die Mischung für 3 h 4 min bei 125 - 139 °C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und der Rückflusskühler auf 20 °C erwärmt. Reste Phosgen wurden durch Einleiten eines Stickstoffstroms entfernt. Es wurden 182.8 g einer Lösung von Methyl -4-isocyanatosulfonyl-5 -methyl -thiophene-3-carboxylat in Xylol erhalten. Der Anteil des Methyl -4-isocyanatosulfonyl-5 -methyl -thiophene-3-carboxylat wurde nach Derivatisierung per quantitativer HPLC (gegen externen Standard) zu 17.0% bestimmt. Dies entspricht einer Ausbeute von 92% ausgehend von Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylat.
Beispiel 6: Synthese von Methyl-4-isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylat unter Verwendung von 0.25 Äquivalenten n-Butylisocyanat und 0.7 Äquivalenten Triphosgen bei erhöhter Konzentration der Reaktionslösung (Konzentration: 30 Gewichtsprozent)
Ein 250 ml-Glasreaktor, ausgestattet mit einem Überkopfrührer, einem Gaseinlass, einer Dosierleitung und einem Rückflusskühler, wurde verwendet.
Der Rückflusskühler wurde auf -15 °C abgekühlt. In den mit Stickstoff gespülten Reaktor wurden 30.83 g (99.2%, 130.0 mmol) Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylat, 71.20 g Xylol und 3.29 g (98%, 32.5 mmol) n-Butylisocyanat vorgelegt. Das Gemisch wurde unter Rühren auf 139 °C erhitzt. Zu der klaren Reaktionslösung wurden innerhalb von 245 min 90.6 g einer Lösung von 27.6 g (98%, 91.1 mmol) Triphosgen in Xylol gleichmäßig hinzudosiert. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Dosierleitung mit 9.6 g Xylol gespült und die Mischung für 2 h 57 min bei 124 - 130 °C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und der Rückflusskühler auf 20 °C erwärmt. Reste Phosgen wurden durch Einleiten eines Stickstoffstroms entfernt. Es wurden 158.9 g einer Lösung von Methyl -4-isocyanatosulfonyl-5 -methyl -thiophene-3-carboxylat in Xylol erhalten. Der Anteil des Methyl -4-isocyanatosulfonyl-5 -methyl -thiophene-3-carboxylat wurde nach Derivatisierung per quantitativer HPLC (gegen externen Standard) zu 19.5% bestimmt. Dies entspricht einer Ausbeute von 91% ausgehend von Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylat.
Beispiel 7: Synthese von Methyl-4-isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylat unter Verwendung von 0.25 Äquivalenten n-Butylisocyanat und 0.6 Äquivalenten Triphosgen bei erhöhter Konzentration der Reaktionslösung (Konzentration: 30 Gewichtsprozent)
Der Versuch wurde wie in Beispiel 6 beschrieben durchgeführt, mit dem Unterschied, dass eine Lösung von 23.6 g (98%, 77.9 mmol) Triphosgen in 42.5 g Xylol verwendet wurde. Es wurden 169.9 g einer Lösung von Methyl -4-isocyanatosulfonyl-5 -methyl -thiophene-3-carboxylat in Xylol erhalten. Der Anteil des Methyl -4-isocyanatosulfonyl-5 -methyl -thiophene-3-carboxylat wurde nach Derivatisierung per quantitativer HPLC (gegen externen Standard) zu 18.6% bestimmt. Dies entspricht einer Ausbeute von 93% ausgehend von Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylat.
Beispiel 8: Synthese von Methyl-4-isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylat unter Verwendung von 0.25 Äquivalenten n-Butylisocyanat und 0.6 Äquivalenten Triphosgen bei erhöhter Konzentration der Reaktionslösung (Konzentration: 35 Gewichtsprozent)
Ein 250 ml-Glasreaktor, ausgestattet mit einem Überkopfrührer, einem Gaseinlass, einer Dosierleitung und einem Rückflusskühler, wurde verwendet.
Der Rückflusskühler wurde auf -15 °C abgekühlt. In den mit Stickstoff gespülten Reaktor wurden 30.83 g (99.2%, 130.0 mmol) Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylat, 57.20 g Xylol und 3.29 g (98%, 32.5 mmol) n-Butylisocyanat vorgelegt. Das Gemisch wurde unter Rühren auf 139 °C erhitzt. Zu der klaren Reaktionslösung wurden innerhalb von 238 min 77.1 g einer Lösung von 23.6 g (98%, 77.9 mmol) Triphosgen in Xylol gleichmäßig hinzudosiert. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Dosierleitung mit 9.6 g Xylol gespült und die Mischung für 3 h 2 min bei 138 - 130 °C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und der Rückflusskühler auf 20 °C erwärmt. Reste Phosgen wurden durch Einleiten eines Stickstoffstroms entfernt. Es wurden 124.3 g einer Lösung von Methyl -4-isocyanatosulfonyl-5 -methyl -thiophene-3-carboxylat in Xylol erhalten. Der Anteil des Methyl -4-isocyanatosulfonyl-5 -methyl -thiophene-3-carboxylat wurde nach Derivatisierung per quantitativer HPLC (gegen externen Standard) zu 25.0% bestimmt. Dies entspricht einer Ausbeute von 92% ausgehend von Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylat.
Vergleichsbeispiel 1: Synthese von Methyl-4-isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylat unter Verwendung von 1.0 Äquivalenten n-Butylisocyanat und 2.1 Äquivalenten Phosgen (Konzentration: 10 Gewichtsprozent)
Ein 500 ml -Glasreaktor, ausgestattet mit einem Überkopfrührer, einem Gaseinlass und einem Rückflusskühler, wurde verwendet.
Der Rückflusskühler wurde auf -12 °C abgekühlt. In den mit Stickstoff gespülten Reaktor wurden 30.0 g (127.5 mmol) Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylat und 270 g Xylol vorgelegt. Das Gemisch wurde unter Rühren auf 140 °C erhitzt. Bei 100 °C Innentemperatur wurden 12.6 g (127.5 mmol) n-Butylisocyanat hinzugefügt. In die klare Reaktionslösung wurden innerhalb von 3 h 26.5 g (268 mmol) Phosgen eingeleitet. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung für 1 h 30 min gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Reste Phosgen wurden durch Einleiten eines Argonstroms entfernt. Es wurden 304.1 g einer Lösung von Methyl-4- isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylat in Xylol erhalten. Der Anteil des Methyl-4- isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylat wurde nach Derivatisierung per quantitativer HPLC (gegen externen Standard) zu 9.7% bestimmt. Dies entspricht einer Ausbeute von 89% ausgehend von Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylat.
Die Ausbeute ist 6 Prozentpunkte niedriger als im Beispiel 2 in dem die gleiche Anzahl von Phosgenäquivalenten verwendet wurde.
Als Zwischenprodukte des Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen identifiziert:
Dimethyl-4,4'-(carbonyldisulfamoyl)bis(5-methylthiophen-3-carboxylat)
MS (ESI negative): m/z = 495.1 [M-H]'
Methyl-4-[(butylcarbamoyl)sulfamoyl]-5-methylthiophen-3-carboxylat
MS (ESI negative): m/z = 333.2 [M-H]'

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Methyl -4-isocyanatosulfonyl-5 -methyl -thiophene-3-carboxylat der Formel (I)
Figure imgf000018_0002
durch Umsetzung von Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylat der Formel (II)
Figure imgf000018_0003
mit Diphosgen oder Triphosgen in Gegenwart eines oder mehrerer Lösungsmittel und eines Katalysators, wobei in Bezug auf Diphosgen das molare Verhältnis des Methyl-4-(aminosulfonyl)- 5 -methylthiophene -3 -carboxylat der Formel (II) zu Diphosgen im Bereich von 1.0 : 0.5 bis 1.0 : 2.25 hegt; oder in Bezug auf Triphosgen das molare Verhältnis des Methyl -4-(aminosulfonyl)- 5 -methylthiophene -3 -carboxylat der Formel (II) zu Triphosgen im Bereich von 1.0 : 0.333 bis 1.0 : 1.5 hegt; und das molare Verhältnis des Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylat der Formel (II) zum Katalysator im Bereich von 1.0 : 0.01 bis 1.0 : 2.0 liegt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei Triphosgen eingesetzt wird und das molare Verhältnis des Methyl-4-(aminosulfonyl)-5-methylthiophene-3-carboxylats der Formel (II) zu Triphosgen im Bereich von 1.0 : 0.333 und 1.0 : 0.7, bevorzugt im Bereich von 1.0 : 0.4 und 1.0 : 0.7 hegt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das molare des Methyl-4-(aminosulfonyl)-5- methylthiophene-3 -carboxylats der Formel (II) zum Katalysator im Bereich von 1.0 : 0.05 und 1.0 : 2.0, bevorzugt im Bereich von 1.0 : 0.05 und 1.0 : 1.8 liegt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei als Katalysator ein Alkylisocyanat eingesetzt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei das Alkylisocyanat n-Butylisocyanat, Propylisocyanat oder Pentylisocyanat ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Alkylisocyanat n-Butylisocyanat ist.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei als Lösungsmittel Chlorbenzol, Toluol, o- Xylol, m-Xylol, p-Xylol, technisches Xylol, Ethylbenzol oder deren Mischungen eingesetzt werden.
8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei als Lösungsmittel o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, technisches Xylol oder deren Mischungen eingesetzt werden.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Verfahren bei einer Temperatur zwischen 20 °C und 200 °C, vorzugsweise zwischen 80 °C und 160 °C, ganz besonders bevorzugt zwischen 110 °C und 140 °C durchgeführt wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei als Zwischenprodukte des Verfahrens Dimethyl-4,4'-(carbonyldisulfamoyl)bis(5-methylthiophen-3-carboxylat) und in Abhängigkeit des verwendeten Alkylisocyanats eine Verbindung der Formel (III):
Figure imgf000019_0001
entsteht, wobei in Formel (III) R für Alkyl steht.
11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei in Formel (III) R für Propyl, Butyl oder Pentyl steht.
12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei in Formel (III) R für Butyl steht.
13. Verwendung von Dimethyl-4,4'-(carbonyldisulfamoyl)bis(5-methylthiophen-3-carboxylat) und/oder einer Verbindung der Formel (III) für ein Verfahren zur Herstellung von Methyl-4- isocyanatosulfonyl-5-methyl-thiophene-3-carboxylat der Formel (I)
Figure imgf000020_0001
wobei in Formel (III) R für Alkyl steht, bevorzugt für Propyl, Butyl oder Pentyl, besonders bevorzugt für Butyl.
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