ES2018163T4 - Un procedimiento para preparar hidrocloruro de N,N - dimetil - 1 - [(1 - (4 - clorofenil) ciclobutil ] - 3 - metilbutilamina monohidrato - Google Patents

Un procedimiento para preparar hidrocloruro de N,N - dimetil - 1 - [(1 - (4 - clorofenil) ciclobutil ] - 3 - metilbutilamina monohidrato Download PDF

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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE AL MONOHIDRATO DEL HIDROCLORURO DE N,N-DIMETIL-1-[1-(CLOROFENIL)CICLOBUTILO] 3-METILBUTILAMINA, UN MATERIAL HIGROSCOPICO QUE PUEDE UTILIZARSE COMO PRODUCTO FARMACEUTICO EN EL TRATAMIENTO DE LA DEPRESION.

Description

El presente invento se refiere a hidrocloruro de N,N-dimelil-I-[I-(4clorofenil)cic!ohutil]-3-metilbutilamina que es útil en el tratamiento de depresiones.
La memoria de patente británica 2098602 describe métodos de preparación que serían adecuados para la preparación del compuesto anterior. La aClUal solicitante ha encontrado que diferentes muestras de hidrocloruro de N,N-dimetil-I-[1-4c1ororenil)ciclobutil]-3-metilbulilamin~ preparadas por métodos descritos en la solici· tud de patente antes indicada, tienen canlidades variables de agua contenida en su inter
ior, y que estas muestras son higroscópicas. Es indeseable que en la preparación de mc· dicamentos se utilicen materiales higroscópicos, debido a las dificultades inherentes en la manipulación de materiales higroscópicos. En la preparación de medicamentos es esencial que en cada forma de dosificación esté incluido un peso consistente de ingrediente activo, y es dificil conseguir tal consistencia con ingredientes activos que estén absorbiendo agua del medio que les circunda. Se ha encontrado ahora que si se prepara hidrocloruro de N,N-dimetil-l-[I-(4-c1orofenil)cic1obutil]-3-rnetilbutilamina en fonna de un monohidrato, se obtiene un producto no higroscópico que es adecuado para la preparación de cápsulas, tabletas y otras formas de dosificación farmacéuticas. Por lo tanto, el presente invento comprende hidrocloruro de N,N-dimetil-l-[I-(4elorofenil)ciclobutil]-3-metilbulilamina monohidrato, en el que una molécula de agua está presente por cada molécula de hidrocloruro de N,N-dimetil-l-[1-(4clorofenil)ciclobutil]-3-metilbUlilamina, métodos para su preparación, composiciones farmacéuticas que lo contienen y el uso de esas composiciones farmacéuticas en el tratamiento de depresiones.
El hidrocloruro de N ,N-dimetil-I -[1 -( 4-cJorofenil)<:iclobutil]-3-metilbutilamina monohidrato se puede preparar poniendo en contacto hidrocloruro de N,N-dimetil-I-[I (4-clorofenil)ciclobulil]-3-melilbutilamina con un medio que consiste en o contiene agua. En un método preferido se prepara hidrocloruro de N,N-dimetil-l-[I-(4c1orofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina monohidrato recristalizando hidrocloruro de N,N-dimetil-I-[I-(4-elorofenil)ciclohutiI1-3-metilbutilamina en agua o en un medio que contiene agua, que puede ser una mezcla de agua y un disolvente iruniscible en agua (por ejemplo tolueno. xileno o ciclohexano) o una mezcla de agua y un disolvente mis
cible en agua (por ejemplu acetona, prupan-2-ol, alcohul metilado industrial, 2ctoxietanol, letrahidrofurano, 1,4-dioxano. acetato de metilo ó 1,2-dimetoxietano). Métodos alternativos para preparar hidrocloruro de N.N-dimetil-I-[I-(43S c1orofenil)ciclobutil]-3-metilbulilamina monohidrato incluyen (a) poner en contacto hidrocloruro de N,N-dimctil-l-[ 1-( 4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina, preferi
blemente en forma dinamente dividida, con un medio gaseoso que consiste en o contie· ne vapor de agua y (b) suspender hidrocloruro de N,N·dimeti l·l-f¡·(4· clorofenil)ciclobutil]-3-metilbulilamina en agua o en un medio contiene agua.
El hidrocloruro de N,N·dimetil·¡·[I·(4-clorofenil)ciclobutil]-3·metilbutilamina monohidrato también se puede preparar tratando N,N-dimet il-1·[I-(4clorofeni1)ciclobutil]·3·metilbutilamina con ácido clorhídrico o con un disolvente (por ejemplo acelona o etanol) que contiene ácido clorhídrico.
El presente invento incluye composiciones fannacéuticas para uso en el trata· miento de depresiones, que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de hidroclo· ruro de N,N-dimetil-l·[1·(4-clorofenil)ciclobutil]·3·mctilbutilamina monohidrato en combinación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones farmaccuticas pueden adoptar la forma de cuaJquiera de las composiciones far· macéulicas conocidas para administración oral, rectaJ, parenteral o tópica. Diluyentes '1 vehículos farmacéuticamente aceptables, adecuados para uso en estas composiciones, son bien conocidos en el sector fannacéutico. Las composiciones farmacéuticas preferi· das son tabletas o cápsulas previstas para la administración oral. Cada tableta o cápsula puede contener de 0,5 a 25, de preferencia de 1 a 12,5 mi ligramos de hidrocloruro de N,N-dimetil-I-[ 1-(4-cJorofeniJ)ciclobutil]-J-metilbutilamina monohidrato.
Las composiciones farmacéuticas del presente invento se pueden utilizar en el tratamiento de depresiones en seres humanos. En tal tratamiento se puede administrar diariamente, en una o más dosis, de 0.5 a 150, de preferencia de 1 a 50 miligramos de hidrocloruro de N,N..dimeti 1·1-[ 1-( 4-clorofenil)ciclobutil J-3·metilbutilamina monohidrato.
Se ilustrará ahora el invento mediante los siguientes Ejemplos que describen la preparación de hidrocloruro de N,N-dimetil-I-(J -(4-cJorofenil)cicJobutil]-3metilbutilamina monohidrato. La actual solicitante ha encontrado que hidrocloruro de N,N-dimetil-l-[I·(4-clorofenil)ciclobutil]·3-metilbutilamína, que se preparó por méto· dos descritos en la memoria de la patente británica 2098602 y que se utiliza como mate· rial de partida para los Ejemplos I a 11 y 14 a 16, es higroscópico y puede contener cantidades variables, pero menores que un equivalente molar, de agua.
Los productos de los Ejemplos que figuran a continuación se caracterizaban por análisis elementales (C, H, N, el) sati sfactorios y por análisis satisfactorios en cuanto a su contenido de agua.
Cuando se realizan intentos para deterrllinar el punto de fusión de hidrocJoruro de N,N-dimetil· I·[I-(4·dorofenil)ciclobutil]-3-metilbulilami na monohidrato utilizando aparatos de laboratorio convencionales, se piensa que la muestra se deshidrata a medida
que aumenta la temperatura, y que el punto de fusión observado es el del material des
hidratado.
Ejemplo l
5
Hidrocloruro de N,N -dimetil-¡-[1-( 4-c1orofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina
(0,5 g) se disolvió en agua hirviendo (5 mi). La solución se filtró mientras estaba calien
te, y el filtrado se enfrió. El producto cristalizó a partir del fi ltrado enfriado y se recogió
por filtración y se secó en vació a temperatura ambiente, para dar hidrocloruro de N,N
dimetil-I -[ 1-( 4-<:lorofenil)cicJobutil]-3-metilbutilaminamonohidrato (p.r. 193-1 9S,S"C).
lO
Ejemplo 2
Hidrocloruro de N,N-dimetil-I-[I-(4-cJorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina (5
g) se disolvió en una mezcla hirviendo en tolueno ( 126 mi) yagua (12,6 mi). La solu
ción se filtró mientras estaba caliente, y el filtrado se enfrió. El produclo cristalizó a
partir del filtrado enFriado y se recogió por filtración y se secó en vació a temperatura
15
ambiente, para dar hidrocloruro de N,N-dimetil-I-[I-(4-clorofcnil)ciclobutil]-3
metilbutilamina monohidrato (p.r. 194-196°C).
Ejemplo 3
Hi drocloruro de N,N-dimetil-I-[1-(4-<:lorofeni l)cicJobutil]-3-metilbutilamina (10
g) se disolvió en una mezcla hirviendo de acetona (1 10 mi) yagua (1,2 mi). La solución
20
se filtró mientras estaba caliente, y el vo lumen del filtrado se redujo mediante la separa
ción por destilación de 80 mi de disolvente. El producto se recogió mediante filtración a
partir del concentrado enfriado y se secó a vació a temperatura ambiente, para dar
hidrocloruro de N ,N-dimetil-I-[I-( 4-cloroFeni l)ciclobutil]-3-metilbutilaminamonohidra
to (p. f. 19S"C).
25
Ejemplo 4 a 6
Una muestra (1 g) de hidrocloruro de N,N-dimetil-I-(1-(4-clorofenil)ciclobutil]
3-metilbutilamina, que había sido deshidratada en vació a 70°C durantrc 7 horas, se di
solvió en una mezcla hirviendo de agua (0,5 mi) y un disolvente orgánico (4,5 mI). La
solución se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y después se almacenó a 4°C duran
30
te tres horas. Un sólido se recogió mediante filtración, se lavó con el di solvente orgáni
co y ~e ~có en vació a temperatura ambiente durante 18 horas. para dar hidrocloruro de
',N-dimelil-I-[ 1-( 4-cloroFenil)ciclobutil]-3-metilbutilaminamonohidrato, cuyo punto
de fusión se indica a continuación.
Ej.
Disolvente Punto de fusión OC
4
alcohol metilado industrial 195-198 (se contrae a 160)
5
propan-2-o1 195-198 (se contrae a 163)
6
2-etoxietano 194-198 (se contrae a 160)
Ejemplos 7 a I 1
Una muestra (1 g) de hidrocloruro de N,N-dimetil-I-[J-(4-cJorofenil)cicJobutil]
3-metilbuti lamina, que habíá sido deshidratada en vació a 700C durante 7 horas, se trató
5
con un di solvente orgánico especificado a continuación (x mi) y después se añadió agua
(y mi). La mC7..c la se hirvió y la solución resu ltante se dejó enfriar hasta temperatura
ambiente y después se almacenó a 40C durante tres horas. En los Ejemplos 10 Y 1 J. la
solución se almacenó a temperatura ambiente durante 18 horas y se ini ció la cristaliza
ción reduciendo el volumen de la solución bajo una corriente de aire. Un sólido se reco
lO
gi6 mediante filtración, se lavó con el di solvente orgánico y se secó en vació a tempera
tura
ambiente durante 18 horas, para dar hidrocloruro de N,N-dimeti l-I-[1-(4
c1orofenil)c iclobuti l]-3-metilbutilamina, cuyo punto de fusión se indica a continuación.
Ej.
Disolvente x y Punto de fusión oC
7 8 9 10 11
t,2-dimetoxietano xileno cic lohexano 1.4-dioxano acetato de metilo lO 15 30 25 25 1 1 2 1 2 196-198 (se contrae a 185) 196-198 (se contrae a 166) 193-197 (se contrae a 160) 196-199 (se contrae a 160 197-202
15 Ejemplos 12 y 13 Una muestra (1 g) de N,N-dimetil-I-[ 1-(4-cJorofenil)ciclobutil]-3-metilbulilamina se trató con ácido clorhídrico 5 M (1 mi), y la mezcla se disolvió en la cantidad mínima de un disolvente orgánico hirviendo que se indica a continuación. La solución resultante se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Un sólido se recogió mediante
20 filtración, se lavó con el disolvente orgánico y se secó en vació a temperatura ambiente durante 18 horos, para dar hidrodoruro de N,N-dimetil-I-(1-(4-clorofcnil)ciclobutil]-3metilbutilamina monohidrato, cuyo punto de fusión se indica a continuación.
Ej.
Diso l\'cntc Punto de fu sión oC
12
acetona 194-197
13
etanol 196-201
Ejemplo 14
Una muestra (5 g) de hidrocloruro de N,N-dimelil-I-(I -(4-clorofenil)ciclobutil]3-metilbutilarnina se calentó hasta 90°C con una mezcla de 10lueoo (30 mi) y propan-201 (3 mI) y se dejó enfriar hasta 72°C. Se añadió agua (0.9 mi) y la mezcla se enfrió hasta 25°C y después se colocó en un baño de hielo-agua durante 30 minutos. Un sólido se recogió mediante filtración, se lavó con tolueoo frfió y se secó por succión a temperatura ambiente, para dar hidrcx::loruro de N,N-dimetil-I-[I-(4-c1orofenil)ciclobutil]-3metilbutilamina monohidrato [p.r. 193-195°C (se contrae a l 50-1 55°C)J.
Ejemplo 15
Una muestra (24,1 g) de hidrocloruro de N,N-dimetil-I-[1-(4-c1ororenil)ciclobutil]-3-metilhutilamina se disolvió en una mezcla hirviendo de agua (72 mi) y tetrahidrofurano (7 mi) y la mezcla se dejó enfriar. Un sólido se recogió mediante fihración y se secó a 40"C, para dar hidrocloruro de N,N-dimetil-I-[I-(4-c1orofenil)ciclobutil]-3metilbuti laminamono hidrato (p.f. 193-195°C).
Ejemplo 16
Una muestra (48,2 g) de hidrocloruro de N,N-dimetil-I-[I-(4-c1orofenil)ciclobutil)·3-metilbutilamina se suspendió y se agitó con agua (145 mi) durante 24 horas a 25°C. El sólido se recogió mediante filtración y se secó por succión a temperatura am· bicnte, para dar hidrocloruro de N,N·dimetil. I-[I·(4·c1orofenil)ciclobutil].3metilbutilamina monohidrato (p.r. 191-195,5°C).
La naturaleza no higroscópica de productos preparados en los Ejemplos que an· teceden en esta memoria se ilustra mediante el siguiente experimento comparativo. Una muestra de hidrocloruro de N,N-dimelil·l-[I-(4-c1orofenil}ciclobutil]·3-metilbutilamina se deshidrató en una estufa de vació a 60°C durante 16 horas y se almacenó en un desecador sobre pentóxido de fósforo. El análisis demostró que este material no contenía agua. Cuando la muestra se e:-:puso a la atmósfera durante un mes el análisis demostró que el contenido de agua era de aproximadamente 3%, correspondiendo aproximadamente a 0,6 equivalentes molares de agua. Sin embargo, cuando una muestra de hidrocloruro de N, -dimetil-I-[I-(4-c1orofenil)ciclobutil1-3-metilbutilamina monohidrato se expuso a la atmósfera durante cinco meses, no había incremento del contenido de agua, demostrando que no se habia producido ninguna absorción de agua.
s

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Hidrocloruro de N,N-dimetil-I-[1-(4-clorofenil)cic1obutil]-3-met'ilbutil-amina monohidrato sólido, en el que está presente una molécula de agua por cada molécula de hidrocloruro de N,N-dimetil-I-I J-(4-cJorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil-arnina.
  2. 2.
    Composiciones farmacéuticas que comprenden hidrocloruro de N,N-dimetil1-[I-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina monohidrnto sólido en el que está presente una molécula de agua por cada molécula de hidroc!oruro de N,N-dimetil-l-[1-(4c1orofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina, junto con un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  3. 3.
    Hidrocloruro de N,N-dimetil-I-[I-(4-c1orofenil)ciclobutil]-3-metilbutil-amina monohidrato sólido en el que está presente una molécula de agua por cada molécula de hidrocloruro de N,N-dimetil-l-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil-amina, para uso en el tratamiento de la depresión en seres humanos.
  4. 4.
    Un proceso para la preparación de hidrocloruro de N,N-dimetil-l-[I-(4c1orofenil)ciclobutil]-3-met'ilbutilamina monohidrato sólido en el que está presente una molécula de agua por cada molécula de hidrocloruro de N,N-dimetil-l-[I-(4cJorofeniJ)ciclobutil)-3-metilbutilamina, proceso que comprende poner en contacto hidrocloruro de N,N-dimctil-I-[I-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina con un medio que consiste en agua o que contiene agua.
  5. 5.
    Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende recristalizar hidrocloruro de N,N-dimetil-l-[I-(4-c1orofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina en un medio que consiste en agua o que contiene agua.
  6. 6.
    Un proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el medio que contiene agua es una mezcla de agua y un disolvente seleccionado de talueno, xileno. ciclohexano, acetona, propan-2-ol, alcohol melnico industrial, 2-etoxietanol, J,2dimetoxietano, tetrahidrofurano, I ,4-dioxano o acetato de metilo.
  7. 7.
    Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4 para la preparación de hidrocloruro de N.N-dimetil-l-[J-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina monohidrato sólido en el que está presente una molécula de agua por cada molécula de hidrocloruro de N,N-dimetil-I-[1-(4-cJorofenil)cicJobutil]-3-metilbutilamina, proceso que comprende poner en contacto hidrocloruro de N,N-dimetil-l-[I-(4-cJorofenil)ciclobulil]-3metilbutilamina sólido con un medio gaseoso que consiste en vapor de agua o que contiene vapor de agua.
  8. 8.
    Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4 para la preparación de hidrocloruro de N,N-dimetil-l-ll-{4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina monohidrato sólido en el que está presente una molécula de agua por cada molécula de hidroc1oruro de N,N-dimetil-I-[I-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-mctilbutilamina, proceso que comprende suspender hidrocloruro de N,N-dimetil-I-[I -(4-cloro-fenil)ciclobutil]-3-metilbulilamina en agua o en un medio que contiene agua..
  9. 9.
    Un proceso para la preparación de hidrocloruro de N,N-dimetil-I -[I -(4clorofenil)ciclobutil)-3-metilbutilamina monohidrato sólido en el que está presente una molécula de agua por cada molécula de hidrocloruro de N,N-d.imetil-I-(I-(4clorofenil)cicJobutil]-3-metilbutilamina. proceso que comprende tratar N,N-dimetil-I
    5 [I-(4-clorofenil)ciclobulil]-3-metilbutilamina con ácido clorhídrico o con un disolvente que contiene ácido clorhídrico seguido de aislamiento del producto sólido.
  10. 10. Hidrocloruro de N,N-dimetil-I-[I-(4-c1orofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina monohidrato sólido en el que está presente una molécula de agua por cada molécula de hidrocloruro de N.N-dimetil-l-[ 1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil-amina,
    10 para uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la depresión.
ES86309631T 1985-12-17 1986-12-10 Un procedimiento para preparar hidrocloruro de N,N - dimetil - 1 - [(1 - (4 - clorofenil) ciclobutil ] - 3 - metilbutilamina monohidrato Expired - Lifetime ES2018163T4 (es)

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