ES2052042T5 - Procedimiento de estabilizacion de vacunas y asociaciones de vacunas de virus atenuados conservadas en forma liofilizada, y composiciones obtenidas. - Google Patents

Procedimiento de estabilizacion de vacunas y asociaciones de vacunas de virus atenuados conservadas en forma liofilizada, y composiciones obtenidas.

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Abstract

CON EL OBJETO DE ESTABILIZAR LAS VACUNAS Y ASOCIACIONES DE VACUNAS CON VIRUS ATENUADOS QUE ESTAN CONSERVADOS BAJO FORMA LIOFILIZADA EN PRESENCIA DE AL MENOS UN EXCIPIENTE DE LIOFILIACION, SE AÑADE, PREFERENTEMENTE ANTES DE LA LIOFILIACION, UNA CANTIDAD APROPIADA DE AL MENOS UN PRODUCTO RESPONDIENDO A LA FORMULA GENERAL: EN LA CUAL R1 ES UN ATOMO DE OXIGENO O UN ATOMO DE AZUFRE Y R2 UNA AGRUPACION NH2 O UNA CADENA LINEAL, INSATURADA O NO, DEL TIPO : -O-C..., -NH-C... O -C.. CON, EVENTUALMENTE, ALGUNAS SUSTITUCIONES HIDROXILO.

Description

Procedimiento de estabilización de vacunas y asociaciones de vacunas de virus atenuados conservadas en forma liofilizada, y composiciones obtenidas.
La invención se refiere a un procedimiento de estabilización de las vacunas y asociaciones de vacunas de virus atenuados que se conservan en forma liofilizada en presencia de por lo menos un excipiente de liofilización.
La invención se refiere también a las composiciones obtenidas por el procedimiento de acuerdo con la invención.
Numerosas vacunas contra las enfermedades virales se fabrican a partir de virus vivos atenuados. La liofilización se utiliza para su conservación. Esta técnica de desecación de productos previamente congelados se aplica a las vacunas preparadas por mezclas apropiadas de virus atenuados con unos excipientes de liofilización cuya función es proteger el producto (STONES P.B., WARDEN D. y KERR J. Symposium on stability and effectiveness of measles, poliomyelitis and pertussis vaccines (1976) Zagreb-Yugoslavia. The stability of measles vaccine and factors affecting ist efficacy). En las asociaciones de vacunas, cada valencia tiene en general un excipiente de liofilización que le es propio.
Sin embargo, a pesar de la liofilización, se observa, con ciertas vacunas, una pérdida sensible de actividad de la vacuna liofilizada cuando es conservada a temperatura ordinaria. Se piensa que esta pérdida de actividad sería en parte debida a una degradación de las partículas virales atenuadas, siendo algunos virus atenuados más sensibles a la misma que otros.
La presente invención tiene por objetivo evitar este problema proporcionando un procedimiento de estabilización que desemboca en una mejor conservación en el tiempo de las vacunas y asociaciones de vacunas de virus atenuados conservadas en forma liofilizada.
Un objetivo de la invención es proporcionar un procedimiento que sea simple de realizar, seguro y poco oneroso y que utilice productos que es posible obtener en cantidades suficientes y que estén exentos de toxicidad para el hombre.
La invención tiene por objetivo un procedimiento de estabilización de las vacunas y asociaciones de vacunas de virus atenuados que se conservan en forma liofilizada en presencia de por lo menos un excipiente de liofilización, caracterizado porque se adiciona, preferentemente antes de la liofilización, una cantidad apropiada de por lo menos un producto que pertenece al grupo constituido por la urea, la alilurea, la acetamida, el metilcarbamato y el butilcarbamato.
El compuesto estabilizante según la invención no sustituiría a los excipientes de liofilización habituales sino por el contrario viene a completar la estabilización de las vacunas y asociaciones de vacunas previstas por la invención.
Preferentemente, el compuesto estabilizante es la urea, que presenta la ventaja de ser un producto fisiológico naturalmente presente en el organismo.
1
Los otros compuestos estabilizantes según la invención tienen la fórmula:
- la alilurea 2
- la acetamida 3
- el metilcarbamato 4
- el butilcarbamato 5
El producto estabilizante es utilizado a una concentración final muy baja, por ejemplo del orden de 0,5% (en peso). Cada producto puede tener una zona de concentración más o menos extensa, con un efecto estabilizante, y más allá de esta zona, un efecto nefasto para el o los virus. Por ejemplo para la alilurea, es preferible no sobrepasar el 0,5%.
La urea puede ser utilizada a una concentración final que va desde 0,125 a 2% aproximadamente, quedando entendido que esta zona de concentración preferida no es limitativa.
Se prefiere introducir el compuesto estabilizante antes de la liofilización. Sin embargo, la acción del estabilizante puede ser demostrada, o incluso si se introduce después de esta última (rehidratación y nueva liofilización).
El estudio detallado que sigue toma como ejemplo la vacuna triple del sarampión, paperas, rubéola en la cual las valencias sarampión y paperas están sujetas a pérdidas de actividad importantes. Pero la invención se refiere a todas las vacunas de virus atenuados que encuentran dificultades de conservación en estado liofilizado por razones similares, tales como la presencia de neuraminidasa y/o de glicoproteínas sensibles.
La tabla I representa los resultados de un estudio de la acción de la urea sobre unos lotes industriales.
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA I
6
Para cada una de las valencias de la vacuna triple, se ha obtenido una estabilidad superior a la obtenida únicamente con los mismos excipientes de liofilización pero sin adición de urea, en particular después de degradación de una semana a 37ºC, a excepción de la valencia rubéola cuya estabilidad está asegurada de forma satisfactoria.
La invención se describirá ahora más en detalle con la ayuda de ejemplos no limitativos que se aplican a la vacuna triple sarampión, paperas, rubéola.
Para estos ejemplos, el modo operatorio el idéntico:
Los productos virales concentrados sarampión, paperas y rubéola, conservados congelados a baja temperatura, son descongelados y después mezclados extemporáneamente. Esta mezcla es a continuación repartida entre los diferentes ensayos, con el excipiente de liofilización adicionado o no, con producto estabilizante según la invención. Se procede así de forma que se obtengan las proporciones de soluciones finales siguientes: sarampión; 1,5 volumen; paperas: 0,01 volumen; rubéola: 1,0 volumen y excipiente 2,5 volúmenes.
Estas diferentes proporciones, indicadas con respecto a los ejemplos, pueden variar, según el título de los productos virales concentrados y no son limitativas.
Los ensayos son repartidos en pequeños frascos y después liofilizados según un ciclo estándar. Los tests de estabilidad se realizan colocando unos frascos durante 7 días a +37ºC o 6 días a +45ºC, con unos testigos a +4ºC. Estos frascos son a continuación rehidratados y titulados. La actividad se determina por el número de dosis infecciosas a 50% en cultivo de tejido (DICC50). Para el método de las diluciones límites, sobre microplacas, esto corresponde a la dilución teórica calculada, para la cual la mitad de las cúpulas inseminadas presenta un efecto citopático característico.
Las células utilizadas para las titulaciones de las valencias sarampión y paperas son unas células Vero y, para la valencia rubéola, unas células RK13. Para cada valor indicado en las tablas, la cifra de título es una mediana de cuatro titulaciones diferentes, como mínimo.
Ejemplo 1 Efecto de la urea sobre la vacuna sarampión, paperas, rubéola, en presencia de diferentes excipientes de liofilización
Los diferentes excipientes de liofilización utilizados tienen una composición clásica para la liofilización (productos llamados de carga, crioprotectores, etc.). Su composición difiere a nivel de los azúcares y de los ácidos aminados, lo que es suficiente para modificar la estabilidad de las diferentes valencias, en ausencia de producto estabilizante.
Las diferentes titulaciones de este ejemplo han sido realizadas por ensayos. Un testigo común (T) permite comparar los diferentes valores obtenidos. Las pérdidas de actividad en 7 días a +37ºC o en 6 días a +45ºC, permiten juzgar la estabilidad de cada valencia en función del excipiente de liofilización utilizado, así como el efecto estabilizante de la urea para cada uno de ellos.
TABLAS A Valencia SARAMPIÓN
7
Valencia PAPERAS
8 
\newpage
Valencia RUBÉOLA
9
Este efecto estabilizante es esencialmente neto para las valencias sarampión y paperas.
La valencia rubéola es relativamente estable con los tres excipientes de liofilización ensayados.
Ejemplo 2 Efecto estabilizante de varios productos próximos
La urea y la alilurea han sido ensayadas con el mismo excipiente de liofilización y para las tres valencias de la vacuna.
La acetamida, el metilcarbamato y el butilcarbamato han sido ensayados de la misma manera únicamente con respecto a la valencia paperas que es la más inestable.
Los diferentes ensayos han sido realizados para unas vacunas preparadas en excipiente sin producto estabilizante según la invención (testigo) y con producto estabilizante según la invención (productos estudiados). Las titulaciones han sido realizadas sobre estos diferentes productos.
En este ejemplo, los productos se utilizan todos a la misma concentración final: 0,5%.
TABLAS B Valencia SARAMPIÓN
10 
\newpage
Valencia PAPERAS
11
Valencia PAPERAS
12
Valencia RUBÉOLA
13
El efecto estabilizante de estos productos es próximo y se manifiesta sobre todo a nivel de la valencia paperas, con el excipiente de liofilización utilizado.
En estos ejemplos la composición detallada, no crítica, de los excipientes de estabilización 48-3, 16-3 y 17-1 es la siguiente:
48-3
Lactosa (D+), medio de cultivo, albúmina humana, ácido glutámico, fosfato monopotásico, fosfato bipotásico, potasa, arginina, clorhidrato, cistina, histidina, isoleucina, leucina, clorhidrato de lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptofano, tirosina, valina, alanina, asparagina, ácido aspártico, glicina, prolina, serina, sorbitol (D-), manitol (D-), dextrano 70.
a concentraciones respectivas de:
2-7 mg; 0,4 a 1,5 mg; 0,8 a 3 mg; 0,05 a 0,15 mg; 0,01 a 0,05; 0,05 a 0,2 mg; 0,008 a 0,05 mg; 2,4 a 6 mg; 0,02 a 0,06 mg; 0,018 a 0,05 mg; 0,05 a 0,2 mg; 0,05 a 0,2 mg; 0,8 a 0,20 mg; 0,01 a 0,05 mg; 0,04 a 0,10 mg; 0,05 a 0,15 mg; 0,008 a 0,02 mg; 0,03 a 0,10 mg; 0,05 a 0,12 mg; 0,015 a 0,05 mg; 0,02 a 0,08 mg; 0,02 a 0,08 mg; 0,015 a 0,05 mg; 0,02 a 0,06 mg; 0,02 a 0,05 mg; 5 a 15 mg; 2 a 8 mg; 1,5 a 4 mg; por dosis de producto final.
16-3
Misma fórmula que 48-3, pero sin manitol.
17-1
Misma fórmula que 48-3, pero con proporciones diferentes de algunos ácidos aminados y azúcares.
Ejemplo 3 Efecto de la concentración de producto estabilizante sobre la estabilidad de la vacuna triple
Este estudio ha sido realizado con la urea y la alilurea, sobre las tres valencias y en presencia del excipiente de liofilización del ejemplo 2, para unas concentraciones de producto según la invención que varían de 0,125 a 2,0% al final.
TABLAS C Urea
14
Alilurea
15
Para la urea, la estabilidad de la vacuna aumenta con la concentración del producto hasta 0,5% y después, más allá, la estabilidad no cambia.
Con la alilurea, se obtiene la misma progresión de la estabilidad de la vacuna hasta 0,5% y después, más allá, una disminución que va hasta una estabilidad inferior a la del testigo sin alilurea.
Para este ejemplo, los ensayos y las titulaciones han sido agrupados por producto, para su realización, lo que permite comparar el nivel de los títulos a +4ºC, +37ºC, así como las pérdidas, obtenidas para el mismo producto.
Ejemplo 4 Efecto de la urea sobre unas vacunas sarampión, paperas y rubéola liofilizadas, rehidratadas en presencia o no de urea, y después reliofilizadas
El estudio se ha ensanchado a unas vacunas del comercio. Estas vacunas, denominadas A, B y C, no tienen todas la misma capa de virus que las paperas.
Estas vacunas han sido rehidratadas o bien con agua, o bien con una solución de urea al 0,5% después reliofilizadas según un ciclo estándar. Estas vacunas han sido tratadas en las mismas condiciones, con una referencia (vacuna del solicitante I.M.) estudiada en presencia o no de urea en el momento de la primera liofilización y en el momento de la segunda liofilización.
El estudio ha sido efectuado únicamente sobre la valencia paperas que es la más inestable.
TABLA D
16
Como destaca de la Tabla D, la urea mejora la estabilidad de la valencia paperas en las vacunas I.M., A y C. Para la vacuna B, la fuerte estabilidad observada después de la segunda liofilización no permite poner en evidencia la acción de la urea.

Claims (3)

1. Procedimiento de estabilización de las vacunas y asociaciones de vacunas de virus atenuados, en particular sarampión, rubéola y virus de las paperas, que se conservan en forma liofilizada en presencia de por lo menos un excipiente de liofilización, caracterizado porque se adiciona, preferentemente antes de la liofilización, una cantidad apropiada de urea.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el producto es utilizado a una concentración final del orden de 0,5%.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la urea es utilizada a una concentración final que va de 0,125 a 2% aproximadamente.
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