ES2064367T5 - Formas galenicas de alergenos para administracion por via sublingual. - Google Patents

Abstract

ESTAS NUEVAS FORMAS GALENICAS DE ALERGENOS SE CARACTERIZAN EN QUE DICHOS ALERGENOS ESTAN CONTENIDAS EN CANTIDADES ESTRICTAMENTE CONTROLADAS Y REPRODUCIBLES EN SOPORTES SOLIDOS PREVISTOS PARA UNA LIBERACION PROGRESIVA DELPRINCIPIO ACTIVO POR VIA PER- Y SUBLINGUAL. SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACION COMPRENDE LAS ETAPAS SIGUIENTES: - DISOLUCION DE UN ALERGENO EN UN DISOLVENTE POLAR PARA OBTENER UNA SOLUCION MADRE, - PREPARACION DE DILUCIONES EN DIFERENTES CONCENTRACIONES - FRACCIONAMIENTO DE CADA UNA DE ESTAS DILUCIONES EN BAJO DILUCIONES, - IMPREGNACION POR MULTI-IMPREGNACION O IMPREGNACION FRACCIONADA DE UN SOPORTE SOLIDO FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE CON CADA UNA DE DICHAS DILUCIONES, CADA UNA DE LAS BAJAS DILUCIONES CADA UNA DE DICHAS ETAPAS DE IMPREGNACION ESTA SEGUIDA DE UN SECADO POR AIRE FORZADO Y DESECADO A UNA TEMPERATUTA INFERIOR O IGUAL A 30 GRADOS C; - IMPREGNACION FINAL PROTECTORA DE TIPO DE FORMACION DE GRAGEAS.

Description

Formas galénicas de alérgenos para administración por vía sublingual.

La presente invención se refiere a un medicamento que comprende una forma galénica sólida de un alérgeno, para la administración por vía sublingual.

Se conoce la importancia que presentan, desde un período ya antiguo, las técnicas de inmunoterapia activa y específica de desensibilización con utilización de alérgenos.

Se proponen actualmente varias técnicas de desensibilización, siendo la más corriente la aplicación en forma de soluciones inyectables. Todos los prácticos conocen los inconvenientes de esta forma de administración. Es preciso, además, observar la no fiabilidad de las dosificaciones utilizadas. Se pueden, en efecto, observar unas variaciones de concentración importantes en unos frascos que contienen las mismas concentraciones teóricas, y ello, según los lotes de fabricación. Las dosis inyectadas resultan por tanto muy aproximadas, como son las diluciones indicadas por los fabricantes.

Se conoce, por otra parte, la duración de los tratamientos de desensibilización por vía inyectable: se precisan, en general, dos intervenciones por semana al principio del tratamiento, después una intervención por semana, una intervención cada diez o doce días, una intervención cada quince a veinte días, prosiguiéndose el tratamiento durante varios años.

Se trata por tanto de tratamientos largos y penalizantes para el paciente que, a menudo, los abandona antes de que lleguen a su fin.

Una abundante literatura ha sido ya consagrada a los tratamientos de desensibilización por vía oral. Recientemente G. MOLLER et al. en Allergy 1986, 41, 271-278 ha podido determinar que se podían obtener resultados satisfactorios (con sin embargo inconvenientes ligados a unas molestias gastrointestinales) por administración de cápsulas con revestimiento entérico pero al precio de dosificaciones muy elevadas del alérgeno, que alcanzan ochenta veces las necesarias en los tratamientos por inyección. Parece que, además, no se llega a determinar cual es la cantidad de antígeno absorbida que es realmente desabsorbida y es por tanto extremadamente difícil establecer una posología
exacta.

Se ha subrayado, por otra parte, el interés que puede presentar una aplicación por vía sublingual (Glenis K. et al - Clinical Allergy, 1986, Vol.16, 483- 491) que permitiría evitar ciertos efectos secundarios de las aplicaciones por vía inyectable.

La forma galénica elegida (forma líquida) no podría sin embargo dar completa satisfacción; cuando se llega a unas dosificaciones (por tanto a unos volúmenes) relativamente importantes, una cierta parte del líquido es absorbida por vía oral y escapa por tanto a la aplicación por vía sublingual, lo que hace que no sea posible controlar todos los factores del tratamiento.

Se trata de una forma galénica que asegura unas dosificaciones muy aproximadas.

Este método de aplicación por vía sublingual parece sin embargo muy prometedor puesto que los IgA salivares deben desempeñar una función importante en la eficacia del tratamiento; el mecanismo de la desensibilización por vía sublingual es, además, sensiblemente el mismo que el de la desensibilización por vía inyectable.

De acuerdo con el documento siguiente: "G.NETIEN et al - Galénica 16-Medicaments homéopatiques, 2ª edición, 1986, paginas 77-99 - Technique et Documentation, París, paginas 78, 85, 87, 94 y 98", se ha descrito un procedimiento de obtención de formas galénicas sólidas, de diversas sustancias, de las que algunas pueden ser tenidas por alérgenos, comprendiendo estas formas un soporte sólido farmacéuticamente aceptable, previsto para una liberación progresiva de dicha sustancia, así como esta última sobre dicho soporte.

Los inventores han aportado todos sus esfuerzos al estudio de nuevas formas galénicas de alérgenos que permitan sacar partido de todas las ventajas del modo de administración por vía sublingual sin presentar en cambio los inconvenientes mencionados anteriormente.

Según la presente invención, se han descubierto unos nuevos medicamentos de desensibilización, que comprenden un soporte sólido adaptado a una administración por vía sublingual, y una cantidad o dosis estrictamente controlada y reproducible de un alérgeno, presente en dicho soporte.

Esta dosis es susceptible de ser obtenida por el procedimiento que comprende las etapas siguientes:

-

puesta en solución del alérgeno en un solvente para obtener una solución madre;

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-

preparación a partir de esta solución madre de varias diluciones a unas concentraciones respectivamente diferentes;

-

fraccionamiento de cada dilución en varias subdiluciones, a unas concentraciones respectivamente diferentes;

-

impregnación del soporte sólido con una dilución o subdilución.

Los medicamentos según la invención, aseguran una dosificación progresiva y rigurosa del alérgeno, que permite por tanto asegurar una vigilancia rigurosa del tratamiento; los inventores han podido determinar, además, lo que es totalmente sorprendente, que estos nuevos medicamentos para la aplicación sublingual permitían obtener una desensibilización mucho más rápida que la que se puede obtener utilizando las otras formas galénicas de administración de alérgenos conocidos, ya se trate de administración por vía oral o por vía sublingual con un soporte que es
líquido.

El procedimiento de obtención de las nuevas formas galénicas de alérgenos según la invención se explicará ahora en detalle.

El producto de partida es un alérgeno liofilizado.

Este alérgeno puede ser de cualquier tipo: polvo doméstico, acáridos, himenópteros, polen de gramíneas o cualquier otro, ya se trate de neumoalérgenos, o bien de alérgenos microbianos o alimenticios.

El alérgeno liofilizado es puesto en solución en cualquier solvente conveniente, de manera que se obtenga una solución madre con 100IR (índice de reacción). El solvente utilizado puede ser agua o suero fisiológico; puede elegirse también entre otros solventes, preferentemente polares, tales como el alcohol etílico de bajo título.

Se preparan a continuación, utilizando el mismo solvente que ha servido para obtener la solución madre, unas soluciones con 10 IR, 1 IR, 0,1 IR, 0,01 IR, 0,001 IR y 0,0001 IR.

Cada una de estas diluciones es a continuación fraccionada en 1/15 ó 1/20 de IR, de tal manera que una dilución da a su vez origen a 15 ó 20 subdiluciones.

Se toman todas las precauciones, cuando tiene lugar cada una de estas diluciones o subdiluciones, para que la cantidad de solvente portador de alérgeno permanezca constante, esto a fin de realizar todas las impregnaciones de forma idéntica.

Se realiza a continuación, en una turbina, con la ayuda de un inyector del tipo denominado "spray dosificador", la impregnación, con la ayuda de cada una de las diluciones o subdiluciones, de glóbulos constituidos, de forma conocida, por un soporte sólido farmacéuticamente aceptable y especialmente por una mezcla sacarosa-lactosa. Es evidente que, sin salir del marco de la invención, estos glóbulos podrían ser reemplazados por unos polvos o unos comprimidos, también adaptados a la aplicación por vía sublingual.

La técnica de impregnación es la de la multiimpregnación o de la impregnación fraccionada, de manera que se garantice una perfecta repartición del principio activo homogéneo.

Entre cada impregnación, el secado es realizado por paso de aire forzado y secado en una cámara en la que reina una depresión obtenida por la diferencia de caudal existente entre este paso de aire y un potente extractor. Según una característica importante de la invención, esta operación de secado se efectuará a una temperatura inferior o igual a 30ºC.

Se ha determinado, en efecto, en el curso de los numerosos ensayos que han conducido a la puesta a punto de dicho procedimiento, que el procedimiento no es ya fiable cuando la temperatura sobrepasa de 38-40ºC.

La última impregnación es una impregnación protectora del tipo "grageado".

Según otro modo de realización del procedimiento según la invención, y a fin de garantizar que sea totalmente mantenida la integridad fisicoquímica del principio activo, las diferentes etapas de impregnación se efectúan bajo atmósfera de nitrógeno.

La última operación consiste en poner en cápsulas los glóbulos así obtenidos, o eventualmente en colocar dichos glóbulos o los polvos o comprimidos en unos tubos-dosis y en terminar el acondicionado de forma clásica (blisters para las cápsulas, cajitas para los tubos-dosis) numerando, evidentemente, las cápsulas con dosis crecientes.

Estando cada fracción IR dividida en 1/20, las preparaciones terminales se presentan en forma de plaquetas - calendarios con dosis creciente de 40 ó 50 días de tratamiento.

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Es suficiente al paciente efectuar una toma cotidiana, en dosis creciente durante ochenta a cien días para llegar a la dosis máxima.

Toma a continuación unas dosis llamadas de estabilización con una dosis por día, y después dos dosis por semana, después una vez por semana.

Se ha constatado que, de manera muy sorprendente, con respecto a la desensibilización clásica y en particular con respecto a la desensibilización por inyección, los resultados clínicos son muy superiores; se observa una mejora de 80 a 85% al cabo de dos a tres meses de tratamiento. La producción de anticuerpos bloqueantes del tipo IgG4 es acelerada y la tolerancia es perfecta.

Se han detectado solamente 2 a 3% de reacciones sindrómicas; éstas son fácilmente controladas por una disminución - o una separación de las tomas.

Otra ventaja totalmente sorprendente de las nuevas formas galénicas de alérgenos según la invención es que la duración de la desensibilización está muy reducida con respecto a las otras formas galénicas de aplicación conocidas. El tratamiento no dura ya varios años sino simplemente algunos meses, y sobre todo, es posible alcanzar las dosis máximas muy rápidamente, entre ochenta y cien días.

Las nuevas formas galénicas de alérgenos según la invención presentan también otras ventajas entre las cuales se puede citar la disminución importante del coste de la desensibilización, teniendo en cuenta la casi desaparición de los actos médicos o de los cuidados enfermeros. Solamente son necesarias unas consultas de control cada un mes o dos meses.

Unos ensayos, realizados en doble ciego contra placebo sobre más de dos mil pacientes, han permitido confirmar lo que precede.

Algunos de estos resultados están reunidos en las tablas que siguen:

Resultados de la desensibilización sublingual de 60 asmáticos alérgicos (en per-anual)

Enfermos	T.B.	B.	A..B	Nulo	Resultados
Activos:					21/29
29	9	11	3	6	75%
(1 perdido de vista)
Placebo:					6/28
28	1	3	2	22	21,5%
(2 perdidos de vista)
Polvo doméstico
Acáridos

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Resultados de la desensibilización sublingual en la rinitis per-anual del adulto

Enfermos	T.B.	B.	A..B	Nulo	Resultados
Activos:					13/15
15	9	1	3	2	86%
Placebo:					1/15
15	0	1	0	14	6,5%
Polvo doméstico
Acáridos

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Resultados de la desensibilización sublingual (30 polinosis) en preestacional

Enfermos	T.B.	B.	A..B	Nulo	Resultados
Activos:					12/15
15	9	3	0	3	80
Placebo					2/15
15	0	0	2	15	13%
Polen de gramíneas

Es evidente que la presente invención no podría limitarse a las concentraciones, modos de fraccionado o diluciones dadas anteriormente a título de ejemplo no limitativo; estas concentraciones, modos de fraccionamiento y diluciones pueden, desde luego, ser adaptados bajo demanda; así mismo, el soporte sacarosa-lactosa puede ser reemplazado por cualquier otro soporte farmacéuticamente aceptable adaptado.

Claims (4)

1. Utilización de un alérgeno para la preparación de un medicamento de desensibilización progresiva por vía de administración sublingual, caracterizada porque una cantidad o dosis estrictamente controlada de dicho alérgeno está presente en un soporte sólido farmacéuticamente aceptable y adaptado para una administración por vía sublingual.

2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque el medicamento comprende varias dosis de alérgeno, acondicionadas sobre una misma unidad de acondicionamiento, tal como una plaqueta, sobre la cual se numeran las dosificaciones crecientes.

3. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque el producto de partida es un alérgeno liofilizado.

4. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque el soporte sólido es una mezcla sacarosa-lactosa.