JPS63270630A - 経舌及び舌下経由投薬用の新規なアレルゲン・ガレン製剤及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は経舌及び舌下経由投薬用の新規な÷→÷アＬ／
にゲンのガレン製剤（ｇａｌｅｎｉｃ　ｆｏｒｍｓ　ｏ
ｆａｌｌｅｒｇｅｎｓ　）に関する。

アレルゲン（アレルギー抗原）′ｊｋ用いる、脱感作（
ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚｉ、ｎｇ）を行うための能動的か
つ特異的免疫治療法が極めて重要なことは古くから公知
である。

種々の脱感作方法が現実に提案されているが、最も一般
的な方法はアレルゲンを注入可能な溶液の形で適用する
方法である。この形での投薬の欠点は全ての医療関係者
に知られている。更に、実用されている剤薬ｆＶＣ信頼
度がないことに注目すべきである。

実際に、岡じ理論的濃度で収容している瓶内での大きな
濃度の変動、特に、製造のロフトによる濃度の変動を観
察することができる。従って注入された用薬量は極めて
概算的なものであシ、製造者から示される希釈度も同様
である。

更に、注入による脱感作処置の期間も公知であるニ一般
に処置の始めには週に２回の中断が必要であ夛、次に週
に１回、ｌＯ乃至１２日ごとに１回、１５乃至２０日ご
とに１回の中断を必ｇ１．どし、処置は数年間継続する
。

従って患者にとって長期のかつ根気を要する処置が必要
であり、しばしば、患者は処置が終了する前に放棄する
ことがある。

経口による脱感作の処置に関して多くの文献がすでに提
出されている。最近、Ｇ、ＭＯＬＬＥＲ等により、ＡＩ
ｌｅｒｇｙ、　４１（１９８６）、　２７１−２７８に
おいて、腸溶皮を有するカプセルを投与することにより
満足すべき結果が得られたと報告されている：しかしな
がら、この場合、アレルゲンを注入による処置に必要な
用薬量の８０倍に達する極めて高い用薬量で投薬するこ
とが必要である。この処理は胃腸障害を伴うという欠点
を有する。更に実際に脱着される、吸着された抗原の量
を測定することは不可能なようであり、従って、正確な
用薬量を確定することは極めて困難であると思われる。

更に、注入により投薬した場合のある種の副作用を回避
できる、舌下経由の投薬が呈し得る利点が強調されてい
る［　Ｋ、　Ｇｌｅｎｉｓほか、Ｃ１Ｃ１１ｎｉｃａｌ
Ａｌｌｅｒ’ｔ　１６　（１９８６）　４８３−４９１
参照〕。

しかしながら、選択されたガレン製剤の形状（ｇａｌｅ
ｎｉｃ　ｆｏｒｍ）　（液状）は完全に満足し得るもの
ではない：比較的大きな用薬量（従って容積）に到達し
た場合、液体の若干の部分が経口的に吸収され、従って
舌下経由の投薬が行われなくなる。

このことが全ての処置因子を制御することを不可能にし
ている。

従ってこの製剤の形状は極めて概算的な用薬量を保証す
るに過ぎない。

この舌下経由の投薬法は唾液のＩｇＡが処置の効果にお
いて重要な役割を果すに違いないので極めて有望と考え
られる；そのうえ舌下経由の脱感作の機構は注入による
脱感作の場合と＃１ぼ同じである。

従って本発明者らは好古又は舌下経由の投薬法の全ての
利点を得ることができしかも前記の欠点な のない新規÷÷今台アレルゲンのがレン製剤の研究を行
った。

本発明者らはアレルゲンの漸進的なかつ厳密な用架Ｉｋ
ｔ−保証し従って処置の厳密な監督を保証することので
きる固体のガレン製剤（ｓｏｌｉｄ　ｇａｌｅｎｉｃｆ
ｏｒｍｓ　）を完成した；本発明者らは更に全く意外な
ことにこれら新規の形状の好古及び舌下経由投薬用のア
レルゲンの固体ガレン製剤は公知のアレルゲン投薬、す
なわち、注入、経口又は好古の液体担体を用いる投薬の
他の形状のガレン製剤を用いて行うことのできるものよ
り遥かに速く脱感作を行い得ることを認めた。

な 本発明による好古及び舌下経由投薬用の新規今ヤ←ウア
レルゲンのガレン製剤は該アレルゲンが、厳密に制御さ
れたかつ再現可能の量で、有効成分の好古及び舌下経由
の漸進的な放出を行うための固体担体中に含有されてい
ることを特徴とする。

本発明による新規の形状のアレルゲンのガレン製剤の判
決を以下で詳細に説明する。

原料は凍結乾燥したアレルゲンである。

このアレルゲンは任意の型のものであり得る：空気アレ
ルゲ７　（ｐｎｅｕｍａｌｌｅｒｇｅｎｓ　）であるか
又は微生物又は食餌アレルゲンである、屋内のほこり、
だに、膜翅類、禾本科植物花粉その他であり得る。

凍結乾燥したアレルゲンを任意の適当な溶媒にｍかして
１００　ＩＲ［ＩＲは反応指数（ｉｎｄｅｘ　ｏｆ　ｒ
ｅａｃｔｉｏｎ　）　］の母溶液をｖ！４製する。用い
られる溶媒は水又は生理的食塩水であり得る：また他の
溶媒、望ましくは、低濃度のエチルアルコールのごとき
極性溶媒から選ぶこともできる。

続いて母溶液を調製するのに用いたものと同じ溶媒を用
いて１０　ＩＲ，Ｉ　ＩＲ，０，Ｉ　ＩＲ，０，０１Ｉ
Ｒ。

０．００１　ＩＲ，及び０．０００１１Ｈの希薄液を調
製する。

引続いてこれらの希薄液の各々をＩＲの１／１５又は／
２０に分別して一つの希薄液自体が１５乃至２０の部分
希薄液（５ｕｂｄｉｌｕｔｉｏｎ）を形成させる。

上記の希釈又は部分希釈の各々を行う際には、アレルゲ
ンを担持する溶媒の債が一定であるように全ての注意を
行って、含浸が全て同じように行なわれるようにする。

引続いて”スプレードーザ−”じ５ｐｒａｙ　ｄｏｓｅ
ｒ”ンと呼ばれる型式の注入器を使用して、タービン内
において、前記希薄液又は部分希薄液の各々を、薬理学
的に許容される固体担体、とくにサッカロース−ラクト
ース混合物によって、それ自体公知の方法で構成された
小球に含浸させる。これらの小球を粉末又は錠剤で代替
し同様に好古又は舌下経由の適用に順応させ得ることｆ
ｉ明かである。

含浸の方法としては、均質な有効成分の完全な分配を保
証するように１チ重含浸又は分別含浸法が行われる。

各々含浸を行う間に乾燥を行うが、この乾燥は強制乾燥
空気をこの空気の通路と強力排に機との間の流量の差に
よって減圧されている室内に通送することＫよシ行なわ
れる。

本発明の重要な特徴によるとこの乾燥作業は３０℃以下
の温度において行なわれる。

実際に本発明の方法を開発するために実施された多数の
試験中に、本発明の方法は温度が３８−４０’Ｃを超え
るときはもはや信頼できないことが確かめられた。

Ｈｔ後の含浸操作は”糖衣化”（”ｃｏａｔｉｎｇ”）
型の保護含浸操作である。

本発明による方法の別の実施形式によると、有効成分の
物理・化学的一体性が完全に維持されることを保証する
ために種々の含浸工程は窒素雰囲気中で行なわれる。

最後の操作はかくして得られた小球をゼラチンカプセル
中に収容するか又は場合によっては該小球又は粉末又は
錠剤を投薬チューブ（ｄｏｓｅ　ｔｕｂｅ）に挿入しつ
いで標準的方法（カプセル〈は透明包装、投薬チューブ
には小箱使用）で包装を完了することからなり、もちろ
ん用薬量が漸増するカプセルには順次番号を施こす。

各ＩＲフラクションを７２０ずつに分割し最終の製剤は
４０日又は５０日の処置についての用薬景晰増日表つき
の包装品の形とする。

患者は最大用薬量に達するまで８０乃至１００日間用薬
量を漸増しながら毎日経舌服用すれば足シる。

続いていわゆる安定用薬量を、毎日１回、次に週に２回
、次に週Ｖｃ１回服用する。

全く意外なことに従来の脱感作、と〈Ｋ注入による脱感
作に比べて、臨床結果が極めてすぐれていることが確か
められた：２乃至３チ月間の処置の終シには８０乃至８
５チの改良がもたらされた。

ＩｇＧＪ型の阻止抗体の産生は促進され耐性は完壁であ
る。

症候群反応（ｓｙｎｄｒｏｍｉｃ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　
）は２乃至３チしか数えられなかった。これらは服薬の
減量又はその間隔の拡大によって容易に制御される。

本発明による新規の形状のアレルゲンのガレン製剤の全
く意外な別の利点は脱感作継続時間が他の公知の形状の
ガレン製剤に比べて極めて強く短縮されることである。

処置はもはや何年もではなく単に数ケ月しか続かずとり
わけ最大用薬量に極めて速かに、８０乃至１００日で到
達する。

本発明による新規の形状のアレルゲン・ガレン製剤はま
たその他にも利点があり、それらのうち医師の仕事又は
看譲人の世話がほぼなくなることを考意に入れて脱感作
の費用の大きな軽減をあげることができる。１チ月又は
２チ月の間に必要な検査診療は１回のみである。

２０００人を超える患者について偽薬に対しての二重盲
目試験は前記のことを確認した。

本発明が限定的ではない例として上記した濃度、分別又
は希釈の方法に限定さるべきではないことは自明である
。これらの濃度、分別又は希釈の方法はもちろん要求に
適応させることができる二同様にサッカロース・ラクト
ース担体は他の適応させた薬理学的に許容可能の担体に
よって代替できる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、アレルゲンが有効成分の経舌及び舌下経由の漸進的
   放出を行うための固体担体中に厳密に制御されたかつ再
   生可能な量で収容されていることを特徴とする経舌及び
   舌下経由投薬用の新規なアレルゲン・ガレン製剤。 ２、−極性溶媒にアレルゲンを溶解させて母溶液を調製
   する工程； −種々の濃度の希釈液を調製する工程； −これらの希釈液の各々を分別して部分希 釈液とする工程； −薬理学的に許容される固体担体に各々の 部分希釈液を多重含浸又は分別含浸によ り含浸させかつ含浸の各段階に続いて ３０℃以下の温度において乾燥強制通風 による乾燥を行なう工程； −糖衣型の最終保護含浸を行う工程； からなることを特徴とする、固体の形の、アレルゲンの
   ガレン製剤の製造方法。 ３、アレルゲンは凍結乾燥した形である請求項２記載の
   方法。 ４、極性溶媒は水、生理的食塩水及び希薄なエチルアル
   コールから選ばれる請求項２及び３記載の方法。 ５、含浸の諸段階は窒素雰囲気中で行なわれる請求項２
   乃至４の何れかに記載の方法。 ６、薬理的に許容可能の固体担体はサッカロース−ラク
   トース混合物である請求項２乃至５の何れかに記載の方
   法。