ES2110001T5

ES2110001T5 - Metodo para preparar 4-aminodifenilamina.

Info

Publication number: ES2110001T5
Application number: ES92914179T
Authority: ES
Inventors: James Malcolm Allman; James Keane Bashkin; Roger Keranen Rains; Michael Keith Stern
Original assignee: Flexsys America LP
Current assignee: Flexsys America LP
Priority date: 1991-06-21
Filing date: 1992-03-27
Publication date: 2006-11-16
Anticipated expiration: 2012-03-27
Also published as: ES2110001T3; DE69222417D1; BR9206180A; PL168938B1; UA26851C2; EE03043B1; PL168393B1; US5608111A; KR0132514B1; WO1993000324A1; US5453541A; US5117063A; SK283999B6; MD842F2; EP0590053B1; CZ281972B6; AU653249B2; MD842G2; ATE158567T1; HUT66362A

Abstract

SE PRESENTA UN METODO PARA LA PRODUCCION DE 4-ADPA EN DONDE SE HACE REACCIONAR ANILINA O DERIVADOS DE ANILINA SUSTITUIDOS BAJO CONDICIONES ADECUADAS PARA PRODUCIR 4-NITRODIFENILAMINA O DERIVADOS SUSTITUIDOS DE LA MISMA Y/O 4-NITROSODIFENILAMINA O DERIVADOS SUSTITUIDOS DE LA MISMA Y/O SUS SALES, LA CUAL O LAS DOS SE REDUCEN POSTERIORMENTE PARA LA PRODUCCION DE 4-ADPA O DE DERIVADOS SUSTITUIDOS DE LA MISMA. LA 4-ADPA O LOS DERIVADOS SUSTITUIDOS DE LA MISMA SE PUEDEN ALKILAR REDUCTIVAMENTE PARA PRODUCIR PRODUCTOS DE PFENILENDIAMINA O DERIVADOS SUSTITUIDOS DE LOS MISMOS QUE SON UTILES COMO ANTIOZONIZANTES. UN SEGUNDO ASPECTO DE LA INVENCION SE REFIERE SALES DE AMONIO TETRASUSTITUIDAS O A SALES DE DIAMONIO SUSTITUIDAS POR ALKILO DE 4-NITRODIFENILAMINA, 4-NITROSODIFENILAMINA Y LOS DERIVADOS SUSTITUIDOS DE LAS MISMAS EN DONDE CADA UNO DE LOS SUSTITUYENTES DEL ION DE AMONIO TETRASUSTITUIDO SE SELECCIONA INDEPENDIENTEMENTE DEL GRUPO QUE CONSISTE EN GRUPOS ALKILO, ARILO Y ARILALKILO Y CADA UNO DE LOSSUSTITUYENTES ALKILO DE LA SAL DE DIAMONIO SUSTITUIDA POR ALKILO SE SELECCIONA INDEPENDIENTEMENTE.

Description

Método para preparar 4-aminodifenilamina.

1. Campo de la invención

La presente invención se refiere a métodos para preparar 4-aminodifenilamina (4-ADPA) y, más particularmente, se refiere a un método para preparar 4-ADPA en el que se hace reaccionar anilina con nitrobenceno en presencia de una base, y bajo condiciones en las que la cantidad de material prótico, por ejemplo, agua, está controlada, para producir una mezcla rica en la sal de 4-nitrodifenilamina y/o la sal de 4-nitrosodifenilamina. Las sales de 4-nitrodifenilamina y/o 4-nitrosodifenilamina pueden aislarse y posteriormente hidrogenarse o, alternativamente, la propia mezcla de reacción se hidrogena, para producir 4-ADPA con alto rendimiento. La presente invención también se refiere a métodos para preparar productos de p-fenilendiamina alquilados útiles como antioxidantes.

2. Técnica afín

Se conoce la preparación de 4-ADPA por medio de un mecanismo de sustitución aromática nucleófila, en el que un derivado de anilina reemplaza a un haluro. Este método implica la preparación de un producto intermedio de 4-ADPA, a saber 4-nitrodifenilamina (4-NDPA), seguida por la reducción del resto nitro. La 4-NDPA se prepara al hacer reaccionar p-cloronitrobenceno con un derivado de anilina, tal como formanilida o una de sus sales de metales alcalinos, en presencia de un aceptor de ácidos o un agente neutralizante, tal como carbonato potásico, y, opcionalmente, utilizando un catalizador. Véanse, por ejemplo, los documentos U.S. 4.187.248, U.S. 4.683.332, U.S. 4.155.936, U.S. 4.670.595, U.S. 4.122.118, U.S. 4.614.817, U.S. 4.209.463, U.S. 4.196.146, U.S. 4.187.249, U.S. 4.140.716. Este método es poco ventajoso ya que el haluro que se desplaza es corrosivo para los reactores y aparece en la corriente residual y por lo tanto debe eliminarse con un gasto considerable. Por otra parte, el uso de un derivado de anilina, tal como formanilida, y el uso de p-cloronitrobenceno, requiere un equipo de fabricación adicional y capacidades para producir tales materias primas a partir de anilina y nitrobenceno, respectivamente.

También se conoce la preparación de 4-ADPA a partir del acoplamiento de cabeza a cola de anilina. Véanse, por ejemplo, los documentos G.B. 1.440.767 y U.S. 4.760.186. Este método es poco ventajoso ya que el rendimiento de 4-ADPA no es aceptable para un procedimiento comercial. También se conoce la descarboxilación de un uretano para producir 4-NDPA. Véase el documento U.S. 3.847.990. Sin embargo, tal método no es comercialmente práctico en términos de coste y rendimiento.

Se conoce la preparación de 4-ADPA al hidrogenar p-nitrosodifenilhidroxilamina que puede prepararse mediante la dimerización catalítica de nitrosobenceno utilizando, como un agente reductor, compuestos alifáticos, benceno, naftaleno o compuestos etilénicamente insaturados. Véanse, por ejemplo, los documentos U.S. 4.178.315 y 4.404.401. También se conoce la preparación de p-nitrosodifenilamina a partir de difenilamina y un nitrato de alquilo en presencia de cloruro de hidrógeno en exceso. Véanse, por ejemplo, los documentos U.S. 4.518.803 y 4.479.008.

También se conoce la producción de 4-nitrosodifenilamina al hacer reaccionar acetanilida y nitrosobenceno en DMSO en presencia de hidróxido sódico y carbonato potásico a 80ºC durante 5 horas. Véase Ayyangar y otros, Tetrahedron Letters, Vol. 31, Nº 22, pp. 3217-3220 (1990). Véase también Wohl, Chemische Berichte, 36, p. 4135 (1903) y Chemische Berichte, 34, p. -2442 (1901). Sin embargo, el rendimiento de 4-nitrosodifenilamina es bajo y por lo tanto no es comercialmente práctico. Por otra parte, tal método requiere la utilización de un derivado de anilina, a saber, acetanilida, y por lo tanto incrementa el coste de las materias primas.

El procedimiento de la presente invención no incluye una fuente de haluro y por lo tanto elimina la costosa retirada de haluro de la corriente residual. Además, el procedimiento de la presente invención es mucho menos costoso en términos de costes de fabricación, así como el coste de las materias primas, debido a que en lugar de los derivados de anilina y nitrobenceno, el presente método utiliza anilina y nitrobenceno directamente.

En J. Org. Chem. 1985, 50, 694-696, se describe la reacción de anilina con superóxido en presencia de dimetilsulfóxido como disolvente y éter corona bajo condiciones secas. Esta publicación también describe que se requiere oxígeno para la reacción, lo que da como resultado un rendimiento de 4-nitrodifenilamina de menos de 5 por ciento en moles basado en el reactivo limitante usado.

En J. Org. Chem. 1983, 48, 1700-1705, se describe la reacción de anilina con nitrobenceno en benceno como disolvente, usando t-butóxido potásico/éter corona como base. Las reacciones descritas deben realizarse en ausencia de material prótico.

Sumario de la invención

La presente invención se dirige a un método para producir 4-ADPA a través de la preparación de productos intermedios de 4-ADPA o sus derivados sustituidos, por ejemplo, 4-nitrodifenilamina (4-NDPA) y sus sales, y/o 4-nitrosodifenilamina (p-NDPA o 4-NODPA) y/o sus sales, en el que anilina o derivados de anilina sustituidos y nitrobenceno se ponen en contacto reactivo en un sistema disolvente adecuado, y a continuación se hacen reaccionar en presencia de una base y bajo condiciones en las que la cantidad de material prótico, tal como agua, está controlada. La mezcla de reacción resultante es rica en productos intermedios de 4-ADPA o sus derivados sustituidos, incluyendo las sales de 4-nitrodifenilamina y/o nitrosodifenilamina. El procedimiento puede utilizarse de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención para producir un alto rendimiento del producto 4-nitroso (p-nitrosodifenilamina y su sal) con poco o nada de producto 4-nitro. La mezcla de productos de reacción 4-nitroso es entonces hidrogenada directamente, o el producto 4-nitroso es entonces aislado y posteriormente hidrogenado, para producir 4-ADPA con alto rendimiento. De forma similar, el producto 4-nitro (4-nitrodifenilamina y su sal) puede producirse con alto rendimiento con poco o nada de producto 4-nitroso, y el producto 4-nitro, o el producto 4-nitro aislado, es hidrogenado para producir 4-ADPA con alto rendimiento. Alternativamente, los productos 4-nitro y 4-nitroso se produce ambos y no se aíslan sino que la mezcla de reacción se hidrogena directamente para producir 4-ADPA. La 4-ADPA resultante puede utilizarse para preparar productos alquilados de p-fenilendiamina, productos que son útiles como antioxidantes y antiozonizantes. Alternativamente, los productos intermedios de 4-ADPA son reducidos y el material reducido alquilado en el mismo recipiente de reacción utilizando una cetona como un
disolvente.

En una realización de la invención, la cantidad de material prótico presente durante la reacción de la anilina o los derivados de anilina sustituidos y el nitrobenceno se controla al tener un desecante presente durante la reacción. En otra realización, la cantidad de material prótico presente durante la reacción de la anilina o los derivados de anilina sustituidos y el nitrobenceno se controla al retirar continuamente material prótico mediante destilación.

La presente invención se dirige, además, a las sales amónicas tetrasustituidas o las sales diamónicas sustituidas con alquilo de 4-nitrodifenilamina, 4-nitrosodifenilamina y sus derivados sustituidos, en donde cada sustituyente de la sal amónica tetrasustituida se selecciona independientemente del grupo que consiste en grupos alquilo, arilo y arilalquilo y cada sustituyente alquilo de la sal diamónica sustituida con alquilo se selecciona independientemente.

Descripción detallada de la invención

El presente método para producir 4-ADPA implica las etapas de:

a): poner anilina o derivados de anilina sustituidos y nitrobenceno en contacto reactivo en un sistema disolvente adecuado;

b): hacer reaccionar la anilina o los derivados de anilina sustituidos y el nitrobenceno en una zona confinada, tal como un reactor, a una temperatura adecuada y en presencia de una base adecuada y una cantidad controlada de material prótico, tal como agua, para producir 4-nitrodifenilamina o sus derivados sustituidos y su sal y/o 4-nitrosodifenilamina o sus derivados sustituidos y su sal;

c): reducir la 4-nitrosodifenilamina o sus derivados sustituidos y su sal y/o la 4-nitrodifenilamina o sus derivados sustituidos y su sal para producir 4-ADPA.

Para producir p-fenilendiaminas alquiladas o sus derivados sustituidos, el presente método incluye la etapa
de:

d): alquilar reductivamente la 4-ADPA o su derivado sustituido de la Etapa c).

Según se utiliza aquí, el término "productos intermedios de 4-ADPA" significa 4-nitrodifenilamina, 4-nitrosodifenilamina (también denominada p-nitrosodifenilamina), sus derivados sustituidos y sus sales. Así, la referencia a "uno o más productos intermedios de 4-ADPA" se refiere a uno o ambos de los compuestos neutros, es decir, los que no están en la forma de una sal, y/o la sal de uno o ambos de tales compuestos. La sal se produce en la mezcla de reacción a partir de la reacción de los productos 4-nitro y/o 4-nitroso con la base. Así, la mezcla de reacción puede incluir uno de los compuestos o sales o cualquiera de sus combinaciones dependiendo de las condiciones de reacción específicas seleccionadas. La relación molar de anilina o derivados de anilina sustituidos con respecto a nitrobenceno puede variar desde un gran exceso de nitrobenceno hasta un gran exceso de anilina o derivado de anilina sustituido. Preferiblemente, la reacción se efectúa utilizando un exceso de anilina o derivado de anilina sustituido. La relación de 4-nitro con respecto a 4-nitroso producidos en la reacción puede controlarse variando la relación de anilina con respecto a nitrobenceno. Por ejemplo, cuanto más alta sea la relación de anilina con respecto a nitrobenceno, más alta será la relación de 4-nitroso con respecto a 4-nitro. A la inversa, cuanto más alta sea la relación de nitrobenceno con respecto a anilina, más alta será la relación de 4-nitro con respecto a 4-nitroso.

Según se usa aquí, el término "derivados de anilina sustituidos" significa anilina que contiene uno o más sustituyentes ávidos de electrones o liberadores de electrones en el anillo aromático. Sustituyentes aplicables incluyen, pero no se limitan a, haluros, -NO_{2}, -NH_{2}, grupos alquilo, grupos alcoxi, -SO_{3}, -COOH y grupos arilo, aralquilo o alcarilo que contienen al menos un grupo -NH_{2}. Los haluros se seleccionan del grupo que consiste en cloruro, bromuro y fluoruro. Los grupos alquilo y alcoxi preferidos contienen de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos arilo, aralquilo y alcarilo preferidos contienen de 6 a 18 átomos de carbono. Ejemplos de derivados de anilina sustituidos incluyen, pero no se limitan a, 2-metoxianilina, 4-metoxianilina, 4-cloroanilina, p-toluidina, 4-nitroanilina, 3-bromoanilina, 3-bromo-4-aminotolueno, ácido p-aminobenzoico, 2,4-diaminotolueno, 2,5-dicloroanilina, 1,4-fenilendiamina, 4,4'-metilendianilina, 1,3,5-triaminobenceno y sus mezclas.

La anilina o los derivados de anilina sustituidos pueden añadirse directamente o pueden formarse in situ mediante la adición de un compuesto que formará la anilina o el correspondiente derivado de anilina bajo las condiciones presentes en el sistema de reacción.

También se produce azobenceno en esta reacción en cantidades variables dependiendo de las condiciones de reacción. Un modo de controlar la producción de azobenceno es a través de la relación de anilina con respecto a nitrobenceno. Así, a medida que esta reacción se incrementa, la cantidad de azobenceno generalmente disminuye. Según se trata posteriormente, y según se ilustra en los Ejemplos indicados posteriormente, otras variables, tales como la cantidad de base y oxígeno, también pueden afectar a la cantidad de azobenceno producida. Así, utilizando las enseñanzas de la presente invención, alguien experto en la técnica puede realizar la reacción para controlar la cantidad de azobenceno que se produce.

Sistemas disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, disolventes tales como, por ejemplo, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona, dimetilformamida, anilina, piridina, nitrobenceno, disolventes hidrocarbonados no polares tales como tolueno y hexano, éter dimetílico de etilenglicol, diisopropiletilamina, y similares, así como sus mezclas. Preferiblemente, se usa anilina o derivado de anilina sustituido en exceso en la reacción, según se indica anteriormente, y la anilina o el derivado de anilina sustituido en exceso de la cantidad molar de nitrobenceno sirve como el disolvente. Según se describe con más detalle posteriormente, pueden utilizarse mezclas de disolventes en las que se combinan uno o más de los disolventes adecuados y otro disolvente, tal como una cantidad controlada de un disolvente aprótico, por ejemplo, metanol.

Bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, bases orgánicas e inorgánicas tales como, por ejemplo, metales alcalinos, tal como sodio metálico, hidruros, hidróxidos y alcóxidos de metales alcalinos, tales como hidruro sódico, hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido de cesio, hidróxido potásico, t-butóxido potásico, y similares, incluyendo sus mezclas. Otros materiales básicos aceptables incluyen, pero no se limitan a, catalizadores de transferencia de fase junto con una fuente de base adecuada, tales como hidróxidos de amonio tetrasustituido en los que cada sustituyente se selecciona independientemente de grupos alquilo, arilo o arilalquilo en los que los grupos alquilo, arilo y arilalquilo tienen preferiblemente 1 a aproximadamente 18 átomos de carbono, incluyendo hidróxidos de tetraalquilamonio, por ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio, hidróxidos de aril-trialquil-amonio, por ejemplo, hidróxido de feniltrimetilamonio, hidróxidos de arilalquil-trialquil-amonio, por ejemplo, hidróxido de benciltrimetilamonio, hidróxidos de diamonio sustituidos con alquilo, por ejemplo, hidróxido de bis-dibutiletil-hexametilendiamonio, y otras combinaciones de catalizadores de transferencia de fase y bases adecuadas, tales como bases adecuadas junto con sales de aril-amonio, éteres corona y similares, y bases de amina, tales como bis(trimetilsilil)amida de litio, y similares, incluyendo sus mezclas. Materiales (bases) preferidos para usar como bases son hidróxidos de tetraalquilamonio tales como hidróxido de tetrametilamonio. Preferiblemente, la base se añade a la anilina o el derivado de anilina sustituido para producir una mezcla que a continuación se combina con el nitrobenceno. Alternativamente, la base puede añadirse después de que la anilina o el derivado de anilina sustituido y el nitrobenceno se hayan combinado. La adición de los materiales puede ser una adición por encima o por debajo de la superficie. La cantidad de base utilizada en el presente procedimiento puede variar a lo largo de un amplio intervalo. Por ejemplo, la reacción puede efectuarse de una manera que es limitante en la base o la reacción puede efectuarse de una manera que es limitante en el nitrobenceno o la anilina o el derivado de anilina sustituido, dependiendo, entre otros factores, del grado deseado de minimización de azobenceno.

La reacción se efectúa a una temperatura adecuada que puede variar a lo largo de un amplio intervalo. Por ejemplo, la temperatura puede estar dentro de un intervalo de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 150ºC, tal como de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 90ºC. Una temperatura muy preferida para efectuar la reacción es de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 80ºC, tal como a 75ºC. Cuando se utiliza anilina como el disolvente bajo condiciones de reacción aerobias, a medida que se incrementa la temperatura de la reacción, se incrementa la cantidad de azobenceno producida. Sin embargo, cuando la reacción se efectúa en anilina bajo condiciones anaerobias, las temperaturas superiores no incrementan necesariamente la cantidad de azobenceno. Cuando la producción de azobenceno no es un problema, serán adecuadas temperaturas superiores. Sin embargo, cuando se desea minimizar la cantidad de azobenceno, temperaturas inferiores o condiciones de reacción anaerobias son más adecuadas. Alternativamente, para minimizar la cantidad de azobenceno mientras se efectúa la reacción a temperaturas superiores, puede usarse un disolvente distinto a la anilina y puede controlarse la relación de anilina o derivado de anilina sustituido con respecto a nitrobenceno.

El control de la cantidad de material prótico presente en la reacción es importante. Generalmente, cuando la reacción se efectúa en anilina, el agua presente en la reacción en una cantidad mayor que aproximadamente 4% de H_{2}O (basado en el volumen de la mezcla de reacción) inhibe la reacción de la anilina con el nitrobenceno hasta un punto en el que la reacción ya no es significativa. Reducir la cantidad de agua hasta por debajo del nivel de 4% hace que la reacción proceda de una manera aceptable. Cuando se utiliza hidróxido de tetrametilamonio como una base con anilina como el disolvente, a medida que la cantidad de agua se reduce adicionalmente, por ejemplo, hasta aproximadamente 0,5% basado en el volumen de la mezcla de reacción, la cantidad total de 4-nitrodifenilamina y 4-nitrosodifenilamina y/o sus sales se incrementa con alguna pérdida de selectividad, de modo que se produce más 2-nitrodifenilamina pero todavía en cantidades secundarias. Así, la presente reacción podría efectuarse bajo condiciones anhidras. Una "cantidad controlada" de material prótico es una cantidad hasta la que inhibe la reacción de la anilina con el nitrobenceno, por ejemplo, hasta aproximadamente 4% de H_{2}O basado en el volumen de la mezcla de reacción cuando se utiliza anilina como el disolvente. El límite superior para la cantidad de material prótico presente en la reacción varía con el disolvente. Por ejemplo, cuando se utiliza DMSO como el disolvente y se utiliza hidróxido de tetrametilamonio como la base, el límite superior de la cantidad de material prótico presente en la reacción es aproximadamente 8% de H_{2}O basado en el volumen de la mezcla de reacción. Cuando se utiliza anilina como un disolvente con la misma base, el límite superior es 4% de H_{2}O basado en el volumen de la mezcla de reacción. Además, la cantidad de material prótico tolerada variará con el tipo de base, la cantidad de base y el catión de la base usados en los diversos sistemas disolventes. Sin embargo, está dentro de la experiencia de un especialista en la técnica, utilizando las enseñanzas de la presente invención, determinar el límite superior específico de la cantidad de material prótico para un disolvente, un tipo y una cantidad de base, un catión de la base, y similares, específicos. La cantidad mínima de material prótico necesaria para mantener la selectividad de los productos deseados también dependerá del disolvente, el tipo y la cantidad de base, el catión de la base y similares, que se utilice, y también puede ser determinada por un experto en la técnica.

Puesto que la cantidad de material prótico presente en la reacción es importante, es posible reducir la cantidad de material prótico presente tanto como sea posible y a continuación añadir de nuevo a la reacción la cantidad deseada, por ejemplo 0,5% en volumen cuando se usa anilina como el disolvente. Los materiales próticos que pueden utilizarse para añadirse de nuevo a la reacción son conocidos por los expertos en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, agua, metanol y similares. Métodos para medir la cantidad de material prótico y para reducir la cantidad de material prótico tanto como sea posible son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, la cantidad de agua presente en ciertos reactivos puede determinarse utilizando un aparato de Karl-Fischer, y la cantidad de agua puede reducirse a través de destilación y/o secado bajo presión reducida, secado en presencia de P_{2}O_{5} y otros agentes, destilación azeotrópica utilizando, por ejemplo, anilina, y similares, incluyendo sus combinaciones.

En una realización para controlar la cantidad de material prótico durante la reacción de la anilina o los derivados de anilina sustituidos y el nitrobenceno, se añade un desecante a fin de que esté presente durante la reacción de la anilina o el derivado de anilina sustituido y el nitrobenceno. Por ejemplo, cuando el material prótico es agua, el desecante retira el agua presente durante la reacción de la anilina o los derivados de anilina sustituidos y el nitrobenceno y da como resultado superiores conversión de nitrobenceno y rendimientos de 4-nitrodifenilamina y 4-nitrosodifenilamina o sus derivados sustituidos. Según se usa aquí, el desecante es un compuesto presente durante la reacción de la anilina o los derivados de anilina sustituidos y el nitrobenceno además de la base usada. Ejemplos de desecantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, sulfato sódico anhidro, tamices moleculares tales como los tipos 4A, 5A y 13X disponibles de the Union Carbide Corporation, cloruro cálcico, hidróxido de tetrametilamonio dihidrato, bases anhídras tales como KOH y NaOH, y alúmina activada.

En otra realización para controlar la cantidad de material prótico durante la reacción de la anilina o los derivados de anilina sustituidos y el nitrobenceno, el material prótico se retira continuamente de la mezcla de reacción mediante destilación. Cuando el material prótico es agua, el método preferido implica la destilación azeotrópica continua de agua utilizando el azeótropo de agua/anilina. La destilación continua de material prótico es el método actualmente preferido para controlar la cantidad de material prótico presente durante la reacción de la anilina o los derivados de anilina sustituidos y el nitrobenceno. La retirada continua de material prótico permite el uso de cantidades inferiores de base en la reacción de la anilina o los derivados de anilina sustituidos y el nitrobenceno mientras se alcanza una conversión muy alta de nitrobenceno y excelentes rendimientos de 4-nitrodifenilamina y 4-nitrosodifenilamina y/o sus sales o sus derivados sustituidos.

La reacción puede efectuarse bajo condiciones aerobias o anaerobias. Bajo condiciones aerobias, la reacción se efectúa esencialmente como se describe anteriormente en una zona de reacción que está expuesta a oxígeno, habitualmente mediante la exposición a aire. Bajo condiciones aerobias, la presión a la que se efectúa la reacción puede variar y la presión óptima, así como la combinación óptima de condiciones de presión y temperatura/presión, son fácilmente determinadas por un experto en la técnica. Por ejemplo, la reacción puede efectuarse a temperatura ambiente y a una presión que varía de aproximadamente 69 kPa a aproximadamente 1725 kPa, tal como de aproximadamente 96 kPa a aproximadamente 1035 kPa. Bajo condiciones anaerobias, la reacción puede efectuarse a presión atmosférica o presiones reducidas o incrementadas, en presencia de un gas neutro tal como, por ejemplo, nitrógeno o argón. Las condiciones óptimas para un grupo particular de parámetros de reacción, tales como temperatura, base, disolvente y similares, son determinadas fácilmente por un experto en la técnica utilizando las enseñanzas de la presente invención. Se ha observado que se produce menos azobenceno cuando la reacción se efectúa anaerobiamente con anilina como el disolvente. También se ha observado que se produce menos azobenceno cuando la reacción se efectúa aeróbicamente con DMSO, y otros disolventes similares, como el disolvente.

La 4-nitrodifenilamina o sus derivados sustituidos y/o la 4-nitrosodifenilamina o sus derivados sustituidos y/o sus sales son reducidos a 4-ADPA o sus derivados sustituidos. Los compuestos neutros pueden generarse a partir de las sales utilizando agua y/o un ácido. Véase, por ejemplo, el Ejemplo 1D. Alternativamente, la sales pueden reducirse como se muestra en el Ejemplo 1A. Esta reducción puede llevarse a cabo mediante cualquiera de muchos procedimientos reductivos conocidos, tales como usando una fuente de hidruro, por ejemplo borohidruro sódico, junto con catalizador de paladio o platino sobre carbono. Preferiblemente, esta reducción se efectúa mediante una reducción catalítica en la que la hidrogenación se efectúa bajo presión de hidrógeno en presencia de platino o paladio sobre carbono, níquel, y similares. Este procedimiento de hidrogenación se describe con detalle en "Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis", P.N. Rylander, Academic Press, N.Y., p. 299 (1979), que se incorpora por la presente aquí mediante referencia. La hidrogenación puede efectuarse en una variedad de disolventes, incluyendo, pero no limitados a, tolueno, xileno, anilina, 4-ADPA, agua y sus mezclas. Preferiblemente, la hidrogenación se efectúa utilizando un catalizador de platino sobre carbono o paladio sobre carbono en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tolueno, 4-ADPA, xileno o anilina, sus mezclas, o mezclas que incluyen agua como el disolvente y a una presión de hidrógeno de 690 kPa de H_{2} a aproximadamente 2346 kPa de H_{2} a una temperatura de aproximadamente 80ºC.

La alquilación reductora de 4-ADPA para producir antiozonizantes puede efectuarse mediante uno cualquiera de varios métodos bien conocidos. Véase, por ejemplo, el documento U.S. 4.900.868.

Preferiblemente, la 4-ADPA y una cetona o un aldehído adecuados se hacen reaccionar en presencia de hidrógeno y platino sobre carbono como catalizador. Cetonas adecuadas incluyen metil-isobutil-cetona (MIBK), acetona, metil-isoamil-cetona y 2-octanona. Debe notarse que la reducción de los productos intermedios de 4-ADPA y la alquilación del material reducido pueden efectuarse en el mismo recipiente de reacción utilizando la cetona como un disolvente. Véanse, por ejemplo, el documento U.S. 4.463.191, y Banerjee y otros, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 18, 1275-76 (1988).

Los equivalentes contemplados de los reaccionantes y reactivos indicados anteriormente son los reaccionantes y reactivos de cualquier modo correspondientes con ellos y que tienen las mismas propiedades generales, en donde uno o más de los diversos grupos, por ejemplo, NO_{2}, son variaciones simples. Además, cuando un sustituyente se indica como, o puede ser, un hidrógeno, la naturaleza química exacta de un sustituyente que es distinto a hidrógeno en esa posición no es crítica con tal de que no afecte adversamente a la actividad global y/o el procedimiento de
síntesis.

Las reacciones químicas descritas anteriormente se exponen generalmente en términos de su aplicación más amplia al método de esta invención. Ocasionalmente, las condiciones de reacción pueden no ser aplicables como se describe específicamente para cada reaccionante y reactivo dentro del alcance expuesto. Por ejemplo, ciertas bases adecuadas pueden no ser tan solubles en un disolvente como lo son en otros disolventes. Los reaccionantes y reactivos para los que se produce esto serán fácilmente reconocidos por los expertos en la técnica. En todos estos casos, las reacciones pueden realizarse satisfactoriamente mediante modificaciones convencionales conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante ajustes apropiados en la temperatura, la presión y similares, al cambiar a reactivos convencionales alternativos tales como otros disolventes u otras bases, mediante una modificación rutinaria de las condiciones de reacción, y similares, u otras reacciones descritas aquí o por lo demás convencionales serán aplicables al método de esta invención. En todos los métodos preparativos, todas las materias primas son conocidas o son fácilmente preparables a partir de materias primas conocidas.

Sin una elaboración adicional, se cree que alguien experto en la técnica puede, usando la descripción precedente, utilizar la presente invención en toda su extensión. Las siguientes realizaciones preferidas, por lo tanto, se consideran meramente ilustrativas, y no limitativas del resto de la descripción en absoluto.

Todos los reactivos se usaron según se recibían, excepto que las bases y los disolventes se secaron según se describe posteriormente aquí. A no ser que se indique otra cosa, todos los rendimientos se determinaron mediante HPLC de acuerdo con el método siguiente.

Materiales y métodos

La anilina o los derivados de anilina sustituidos y el nitrobenceno eran de calidad para reactivos y se usaron sin purificación adicional. Los disolventes se adquirieron de Aldrich Chemical y eran de calidad anhidra. El hidróxido de tetrametilamonio se adquirió como el pentahidrato. El sólido se secó en un desecador sobre P_{2}O_{5} bajo vacío durante varios días antes de usar. La valoración del sólido resultante mostraba que el material secado era el dihidrato.

Ensayo de HPLC: Se usó HPLC en fase inversa para analizar las mezclas de reacción. Se empleó una columna Beckman/Altex Ultrasphere-ODS de 0,5 \mum (4,6 x 150 mm) usando un sistema de bomba de gradiente terna-
rio.

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Gradiente de Elución

Tiempo (min)	Caudal (ml/min)	% de Agua	% de ACN	% de MeOH

0	1,5	90	10	0
12,0	1,5	63	30	8
12,1	1,5	60	20	20
15	1,5	60	20	20
35	1,5	10	45	45
40	1,5	10	45	45
41	1,5	90	10	0
50	1,5	90	10	0

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Ejemplo 1

A) Este ejemplo ilustra una reacción neta de anilina y nitrobenceno bajo condiciones aerobias a temperatura ambiente para generar productos de 4-NDPA y p-nitrosodifenilamina (p-NDPA). La mezcla de reacción se hidrógenó a continuación directamente para generar 4-ADPA.

Un matraz de fondo redondo, de tres bocas, de 500 ml, se equipó con una barra de agitación magnética. El recipiente de reacción se cargó con 196 ml de anilina y nitrobenceno (4,3 ml, 42 milimoles). A la mezcla de reacción agitada se añadió hidróxido de tetrametilamonio dihidrato (17,7 gramos, 140 milimoles) como un sólido. Se observó que la reacción había consumido casi todo el nitrobenceno después de dos horas, sin embargo, la reacción se dejaba agitar durante 18 horas. Después de este tiempo, >90% del nitrobenceno se había consumido. El análisis por HPLC de la mezcla de reacción indicaba los siguientes rendimientos de productos basados en el nitrobenceno: 4-NDPA (6,4 milimoles, 1,37 g, 15%). p-NDPA (30,6 milimoles, 6,1 g, 73%), 2-NDPA (0,3 milimoles, 0,064 g, 0,7%), azobenceno (3,6 milimoles, 0,65 g, 8,5%), fenacina (0,8 milimoles, 0,14 g, 1,9%). fenacina-N-óxido (0,3 milimoles, 0,05 g, 0,7%).

Se añadió agua (16 ml) a la mezcla y toda la reacción se cargó a continuación en un autoclave de 300 cc para hidrogenación. Un catalizador de Pt al 1%/carbono (0,5 gramos de peso seco) se añadió al autoclave. La mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC bajo 1035 kPa de H_{2}. La captación de hidrógeno era completa en menos de 30 minutos. El análisis por HPLC indicaba que se producían 35,9 milimoles de 4-ADPA que corresponden a un rendimiento de 97% basado en los moles de 4-NDPA y p-NDPA.

B) Este es un ejemplo de la reacción de anilina y nitrobenceno a temperatura ambiente en dimetilsulfóxido bajo condiciones anaerobias.

Un matraz de fondo redondo de 25 ml se cargó con 4 ml de DMSO, anilina (200 \mul, 1,9 milimoles) y hidróxido de tetrametilamonio dihidrato (330 mg, 2,5 milimoles) bajo argón. Se dejó que la reacción procediera a temperatura ambiente durante 4 horas. La conversión de nitrobenceno era 68%. El análisis por HPLC indicaba los siguientes rendimientos basados en el nitrobenceno. 4-NDPA (30,5%), p-NDPA (33,6%), azobenceno (2,6%), azoxibenceno (traza).

C) Este es un ejemplo de una reacción neta entre anilina y nitrobenceno a temperatura ambiente bajo condiciones anaerobias.

Un matraz de fondo redondo de 25 ml se cargó con anilina (1,8 ml) y nitrobenceno (0,02 ml, 0,19 milimoles) en una caja de manipulación con guantes, de atmósfera controlada, rellena con argón. A esta solución se añadió hidróxido de tetrametilamonio dihidrato (330 mg, 2,5 milimoles). Todo el nitrobenceno se consumía después de varias horas. El análisis por HPLC indicaba los siguientes rendimientos basados en el nitrobenceno. 4-NDPA 10%, p-NDPA 76,6%, azobenceno 7%, y fenacina 5%.

D) Este es un ejemplo de la reacción entre anilina y nitrobenceno a temperatura ambiente en DMSO bajo condiciones aerobias. Este ejemplo también ilustra la generación de 4-NDPA y p-NDPA a partir de sus sales utilizando agua y ácido.

La mezcla de reacción contenía anilina (200 \mul, 2,1 milimoles) y nitrobenceno (200 \mul, 1,9 milimoles) en 4 ml de DMSO. Se añadió hidróxido de tetrametilamonio dihidrato (330 mg, 2,5 milimoles) en una porción. La reacción se dejó agitar durante 18 horas, tiempo después del cual se había consumido 80% del nitrobenceno. La reacción se vertió en 200 ml de agua, lo que provocaba la precipitación inmediata de 4-NMDA. La solución se enfrió sobre hielo durante varias horas y el producto se separó por filtración y se secó a 100ºC. El filtrado se trató con ácido acético glacial hasta que el pH era neutro, lo que provocaba la precipitación de p-NDPA. El precipitado se filtró y se secó a 100ºC. Rendimientos aislados basados en el nitrobenceno consumido: 4-NDPA (66%), p-NDPA (29%).

E) Este es un ejemplo de la reacción de anilina y nitrobenceno en DMSO a 80ºC bajo condiciones aerobias.

Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con anilina (0,05 moles, 4,6 g), nitrobenceno (0,05 moles, 6,1 g) y 75 ml de DMSO. Hidróxido de tetrametilamonio dihidrato (0,2 moles, 25,44 g) se añadió a la solución en una porción. La mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC en un baño de aceite y se mantuvo a esa temperatura durante 5 horas. La reacción se analizó mediante HPLC. Rendimientos basados en el nitrobenceno: 4-NDPA (35%), p-NDPA (51%), azobenceno (3,1%).

F) Este es un ejemplo de la reacción de anilina y nitrobenceno en DMF bajo condiciones aerobias.

Anilina (200 \mul, 2,1 milimoles) y nitrobenceno (200 \mul, 1,9 milimoles) se disolvieron en 5 ml de DMF. Hidróxido de tetrametilamonio dihidrato se añadió a la reacción. La reacción se dejó agitar durante 2 horas, tiempo durante el cual se consumía 39% del nitrobenceno. Rendimientos basados en el nitrobenceno consumido: 4-NDPA 99%, p-NDPA traza.

Ejemplo 2

Este ejemplo ilustra que, de acuerdo con la invención, la reacción puede efectuarse a lo largo de un intervalo de temperaturas. Cuatro reacciones idénticas se prepararon de la siguiente manera y se realizaron a 0, 23, 50 y 80ºC al aire. Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 49 ml de anilina y nitrobenceno (1,0 ml, 9,5 milimoles). Se añadió hidróxido de tetrametilamonio dihidrato (4,40 g, 34,6 milimoles) y se dejó que la reacción procediera durante 5 horas. Los rendimientos de productos se determinaron mediante análisis por HPLC y se basaban en los moles de nitrobenceno consumidos.

La selectividad es la relación de los moles de producto generados y los moles de nitrobenceno consumidos. El rendimiento es la conversión por la selectividad.

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TABLA 1

Temp. ºC	Conversión de	Productos	Selectividad	Rendimiento
	nitrobenceno		en %	en %

0	52%	p-NDPA	34	18
		4-NDPA	18	9,3
		2-NDPA	2,2	1,0
		fenacina	0,6	0,3

23	73%	p-NDPA	71	51
		4-NDPA	12	8,5
		azobenceno	17	12
		fenacina		traza
		fenacina-N-óxido		traza

50	98%	p-NDPA	88	86
		4-NDPA	7,8	7,6
		2-NDPA	1,7	1,6
		azobenceno*	22	21

80	100%	p-NDPA	89	89
		4-NDPA	7	7
		2-NDPA	2	2
		azobenceno*	55	55

* \begin{minipage}[t]{150mm} La mayoría del azobenceno se produce presumiblemente a través del acoplamiento oxidativo de anilina. Véase el artículo de D. T. Sawyer.\end{minipage}

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Ejemplo 3

Este ejemplo ilustra que el control de la cantidad de material prótico presente en la reacción es importante. Se llevaron a cabo cuatro reacciones idénticas, excepto que la cantidad de agua añadida a la mezcla se varió para incluir 0, 10, 50 y 100 \mul. Así, anilina (2 ml) y nitrobenceno (2 ml) se cargaron en un matraz de fondo redondo de 25 ml y se añadieron diversas cantidades de agua. Hidróxido de tetrametilamonio dihidrato se añadió en una porción. Se dejó que las reacciones tuvieran lugar al aire a temperatura ambiente y se muestrearon después de 16 horas. También se llevó a cabo un grupo de reacciones idéntico donde se añadía metanol en lugar de agua.

TABLA 2

Volumen (\mul)	% de Agua*	Relación de milimoles	Rendimiento (milimoles)
de Agua Añadido		de 4-NDPA+p-NDPA/2-	4-NDPA+p-NDPA
		NDPA+Fenacina
0	2,2	6,2	0,83
10	2,45	8,5	0,68
50	3,45	11,5	0,18
100	4,7	5,0	0,05

Volumen (\mul)	% de Metanol*
de Metanol
Añadido
10	0,25	8,8	0,67
50	1,25	16	0,57
100	2,5	35	0,42

* \begin{minipage}[t]{150mm} El % de agua y metanol es en volumen. En el caso en el que no se añade agua, el agua presente en la reacción se introdujo a partir del hidróxido de tetrametilamonio dihidrato.\end{minipage}

Ejemplo 4

Este ejemplo ilustra que pueden utilizarse diversos disolventes en la práctica de esta invención para producir producto de 4-NDPA y/o p-NDPA. Las reacciones indicadas en la Tabla 3 se efectuaron como en el Ejemplo 1 según se indica, excepto que el disolvente del Ejemplo 1 se cambió por el indicado en la tabla.

TABLA 3

Disolvente	Condiciones de Reacción

N-metil-2-pirrolidona	1D
DMSO/THF	1B
piridina	1D

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Ejemplo 5

Este ejemplo ilustra diversas bases que pueden utilizarse de acuerdo con la presente invención para producir productos de 4-NDPA y/o p-NDPA. Las reacciones indicadas en la Tabla 4 se efectuaron como en el Ejemplo 1 según se indica, excepto que la base del Ejemplo 1 se cambió por la indicada en la tabla.

TABLA 4

Base	Condiciones de Reacción

Na metálico	1D
NaH	1D
NaOH	1D
KOH	1D
t-Butóxido potásico	1D
bis(Trimetilsilil)amida de litio	1B, 1D
NaOH/K_{2}CO_{3}	1D, 1F

Ejemplo 6

(Comparativo)

Este ejemplo ilustra el incremento inesperado en la selectividad y la conversión de nitrobenceno utilizando la presente invención en comparación con el método descrito por Ayyangar y otros.

La reacción de acetanilida, nitrobenceno, NaOH y K_{2}CO_{3} en DMSO se llevó a cabo realizó de acuerdo con el procedimiento descrito por Ayyangar y otros, Tetrahedron Letters, Vol. 31, Nº 22, pp 3217-3220 (1990). El análisis de esta reacción mediante HPLC indicaba que se convertía 37% del nitrobenceno y se alcanzaban los siguientes rendimientos basados en el nitrobenceno: 4-NDPA (6%), p-NDPA (4,5%), azobenceno (0,7%).

En comparación, cuando la reacción se efectúa de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención, las conversiones de nitrobenceno y las selectividades para los productos deseados se incrementan mucho. Por ejemplo, efectuando la reacción como se describe en el Ejemplo 1D, anilina (0,05 moles), nitrobenceno (0,05 moles) y hidróxido de tetrametilamonio dihidrato (0,2 moles) se mezclaron en 75 ml de DMSO. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, tiempo después del cual la reacción se analizó mediante cromatografía HPLC dando los siguientes resultados. La conversión de nitrobenceno era (85%). Rendimiento basado en el nitrobenceno: 4-NDPA (18%), p-NDPA (51%), azobenceno (3%).

La reacción de acetanilida y nitrobenceno también se llevó a cabo a temperatura ambiente. Así, acetanilida (0,05 moles), nitrobenceno (0,05 moles), NaOH (0,2 moles) y K_{2}CO_{3} se disolvieron en 75 ml de DMSO. La reacción se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente (23ºC). El análisis de la reacción mostraba que no había conversión de nitrobenceno y no se detectaban productos.

Ejemplo 7

Este ejemplo ilustra cómo la relación de p-NDPA/4-NDPA puede controlarse mediante la relación de anilina/nitro-
benceno.

Anilina y nitrobenceno se hicieron reaccionar con diversas relaciones, mientras el volumen de reacción total y la cantidad de hidróxido de tetrametilamonio dihidrato se mantenían constantes. Así, en una reacción típica que ilustra una relación en volumen de anilina/nitrobenceno de 1, la anilina (2 ml) y el nitrobenceno (2 ml) se cargaron en un matraz de fondo redondo de 25 ml. Se añadió hidróxido de tetrametilamonio dihidrato y se dejó que la reacción procediera
a temperatura ambiente al aire durante 14 horas. Las reacciones se analizaron a continuación mediante HPLC.

TABLA 5

\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Relación en Volumen \+  \hskip4cm  \+ Relación\cr 
Anilina/Nitrobenceno \+ \+
p  -  NDPA/4  -  NDPA\cr \+\+\cr  0,33 \+ \+
0,1\cr  1 \+ \+ 0,1\cr  10 \+ \+ 4\cr  50 \+ \+
6\cr}

Ejemplo 8

Este ejemplo ilustra el efecto que tiene incrementar la cantidad de base sobre los rendimientos de 4-NDPA y p-NDPA bajo condiciones en las que la cantidad de material prótico añadido a la reacción se mantiene constante.

Se llevaron a cabo tres reacciones idénticas, excepto que la cantidad de hidróxido de tetrametilamonio dihidrato se varió en cada una. En una reacción típica, anilina (2 ml), nitrobenceno (2 ml), agua (100 \mul) y hidróxido de tetrametilamonio dihidrato (330 mg, 2,5 moles) se mezclaron y se dejaron reaccionar durante 24 horas a temperatura ambiente al aire. En aquellos casos en los que la solución mostraba grandes cantidades de precipitados, se añadió una cantidad adicional de 10 ml de anilina para solubilizar la reacción antes de muestrear. Todas estas reacciones se analizaron mediante HPLC.

TABLA 6

Volumen de	% de Agua	Gramos	milimoles	Rendimiento (milimoles)
Agua Añadido		de Base	de Base	4-NDPA+p-NDPA

100	4,3	0,330	2,5	0,05
100	5,9	0,660	5,0	0,15
100	9,6	1,65	12,5	1,24

Ejemplo 9

Este ejemplo ilustra la reacción de anilina, nitrobenceno y hidróxido de tetrametilamonio dihidrato bajo condiciones anaerobias a 50ºC.

Un matraz de fondo redondo, de cuatro bocas, de 500 ml, equipado con un agitador mecánico, un embudo de adición, un termómetro y una entrada para nitrógeno, se cargó con 90 ml de anilina. La anilina se purgó con nitrógeno y hidróxido de tetrametilamonio dihidrato (54 g, 0,42 moles) se añadió en una porción. La mezcla de reacción se calentó hasta 50ºC bajo una atmósfera de nitrógeno con agitación. Una vez que la temperatura en el recipiente de reacción alcanzaba 50ºC, se añadió nitrobenceno (10 ml, 95 milimoles) gota a gota a la mezcla agitada vigorosamente de anilina y base. El nitrobenceno se añadió a una velocidad tal que la adición era completa dentro de 30 minutos. La temperatura de la reacción se incrementaba hasta 65ºC durante la adición de nitrobenceno. La reacción se dejó agitar durante 90 minutos adicionales, tiempo después del cual se analizó mediante HPLC. Conversión de nitrobenceno = 100%. Rendimientos basados en el nitrobenceno: p-NDPA (88,5%), 4-NDPA (4,3%), fenacina (3,6%), azobenceno (3,6%).

Ejemplo 10

Este ejemplo ilustra que la sal de ion tetrametilamonio de 4-NDPA y p-NDPA puede producirse de acuerdo con la presente invención.

Anilina (3,0 ml) se agitó con hidróxido de tetrametilamonio dihidrato (330 mg, 2,5 milimoles) en una cámara seca de atmósfera controlada, bajo argón. La mezcla de anilina y base se filtró de modo que la anilina se aportó directamente a 1 ml de nitrobenceno. Durante la adición de la solución de anilina-base, la reacción se volvía roja inmediatamente y empezaba a formarse un precipitado. La mezcla se dejó agitar durante 5 minutos, tiempo después del cual la reacción se filtró. El precipitado rojo se lavó con varios volúmenes de éter seco y se dejó secar. Una porción del sólido se analizó mediante espectroscopía de RMN de ^{1}H: (DMSO) 3,1 (s), 6,1 (d, 1), 6,5 (t, 1), 6,6 (d, 1), 6,76 (d, 1), 6,8 (t, 1), 7,04 (t, 1), 7,5 (d, 1). Una gota de ácido acético-d_{4} se añadió al tubo de RMN, lo que provocaba un cambio de color inmediato de rojo a amarillo y la muestra se volvió a someter a espectroscopía de RMN de ^{1}H. El espectro resultante era idéntico a la 4-NDPA auténtica. Una porción del sólido rojo se disolvió en acetonitrilo húmedo y se sometió a análisis por HPLC que indicaba que la 4-NDPA era el componente principal.

Ejemplo 11

Este ejemplo ilustra la conversión de 4-NDPA en N-(1,3-dimetilbutil)-N'-fenil-p-fenilendiamina, un antiozonizante útil para la protección de productos de caucho.

52 gramos de 4-ADPA, preparada mediante la reacción de anilina y nitrobenceno (mediante el procedimiento del Ejemplo 1D), 100 gramos de metil-isobutil-cetona (MIBK) y 0,3 gramos de catalizador de platino al 3% sobre carbono se cargaron en un autoclave de Parr de un litro. Después de purgar con hidrógeno, la mezcla de reacción se calentó hasta 170-175ºC y se aplicó hidrógeno a 5520 kPa. La mezcla se hizo reaccionar durante 95 minutos y se extrajo una muestra. El análisis por CG indicaba 0,4% de 4-ADPA sin reaccionar presente. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró para retirar el catalizador y se separó por arrastre para retirar el agua y la MIBK en exceso. El producto, 71 gramos, durante el enfriamiento cristalizó en un sólido purpúreo. El ensayo mediante el método del patrón interno de CG indicaba 95,9% de pureza.

Se efectuaron reacciones similares con resultados similares usando metil-isoamil-cetona y acetona.

Los siguientes ejemplos utilizaban un método de análisis por HPLC mejorado. El método del patrón externo se usó para el análisis de los productos de reacción de acoplamiento mediante HPLC. Una HPLC serie Waters 600 equipada con una columna Vydac 201HS54 (4,6 x 250 mm) y una detección UV a 254 nm se usó para controlar todas las reacciones.

Gradiente de Elución

Tiempo (minutos)	% de Disolvente A	% de Disolvente B
	(Agua)	(Metanol al 40% en ACN)

0	75	25
35	20	80
40	0	100
45	0	100
46	75	25
55	75	25

Los patrones externos se prepararon al disolver N-metil-anilina (5,7 mg), nitrobenceno (13,0 mg), fenacina (4,5 mg), 4-nitrosodifenilamina (68,1 mg), 4-nitrodifenilamina (7,2 mg), azobenceno (4,7 mg) y solución acuosa al 25% de hidróxido de tetrametilamonio (130 l) en 50 ml de acetonitrilo. En los casos en los que se usan derivados de anilina, se generaron soluciones estándar similares.

Ejemplo 12

Este ejemplo ilustra la retirada continua de agua de la reacción de anilina, nitrobenceno e hidróxido de tetrametilamonio (TMA(H)) mediante una destilación a vacío del azeótropo de anilina/agua.

Un matraz de fondo redondo de 22 litros equipado con un agitador mecánico, un condensador de Dean-Stark, un termopar, un conducto para la adición de nitrobenceno, y una pantalla de teflón se cargó con 6,8 kg de una solución acuosa al 25% de TMA(H) (6,70 l, 18,8 moles de TMA(H)). El agua se retiró mediante destilación a vacío (55 torr) hasta el punto en el que la concentración de base era 35%. Durante esta etapa la temperatura de reacción ascendía uniformemente hasta un valor entre 50-55ºC. Se cargó anilina (10,0 kg, 9,88 l, 108 moles) en el reactor y la destilación a vacío se continuó a 55 torr. El agua y la anilina se retiraron uniformemente como el azeótropo hasta que la relación molar de agua con respecto a TMA(H) era 4:1. Durante este procedimiento la temperatura de la reacción se incrementó hasta 75ºC. Una vez que se alcanzaba la relación molar apropiada de agua con respecto a base, se añadió nitrobenceno (2,19 kg, 1,79 l, 17,82 moles) continuamente durante un período de tres horas. Durante esta adición, agua y anilina se están retirando continuamente de la reacción mediante destilación a vacío a 55 torr. Una buena velocidad de retirada de agua/anilina es tener el peso del condensado retirado igual al peso de nitrobenceno añadido durante todo el tiempo de la adición. El punto final de la reacción puede determinarse mediante análisis por HPLC al controlar la conversión de nitrobenceno. Rendimientos típicos determinados mediante análisis por HPLC con 100% de conversión de nitrobenceno: 4-nitrosodifenilamina 92,1%, 4-nitrodifenilamina 3,4%, azobenceno 3,4%, y fenacina 0,9%.

Ejemplo 13

Este ejemplo ilustra el uso de diversos disolventes en la reacción de anilina, nitrobenceno y base para generar productos intermedios de 4-ADPA.

A una solución que contenía 0,5 g (5,3 milimoles) de anilina y 0,95 g (6,5 milimoles) de hidróxido de tetrametilamonio dihidrato en 8 ml de disolvente a 70ºC bajo nitrógeno, se añadieron 0,65 g (5,3 milimoles) de nitrobenceno a través de una jeringa. Después de que la solución se agitara a 70ºC bajo nitrógeno durante 12 horas, la reacción se analizó mediante HPLC con los resultados resumidos en la Tabla 7.

TABLA 7

			Rendimiento, %
Disolvente	Conversión de	Fenacina	4-NODPA	4-NDPA	Azobenceno
	Nitrobenceno

Tolueno	99,5	0,64	76,4	20,9	1,5
Hexano	94,8	1,1	36,0	34,1	23,5
Eter dimetílico	100	1,24	51,4	27	19,8
de etilenglicol
Diisopropil-	50	0,9	45	4,3	0
etil-amina

Ejemplo 14

Este ejemplo ilustra cómo puede emplearse una variedad de diferentes catalizadores de transferencia de fase en la reacción de anilina, nitrobenceno y base para producir productos intermedios de 4-ADPA.

En una reacción típica, un matraz de fondo redondo de tres bocas equipado con un condensador de Dean-Stark se cargó con 59 g (0,091 moles de base) de hidróxido de tetrabutilamonio acuoso y 55 g (0,59 moles) de anilina. El agua se retiró a través de destilación azeotrópica con 35 ml de anilina a 20 mm de Hg a 70ºC. 11,2 g (0,091 moles) de nitrobenceno se introdujeron a través de un embudo de goteo a 70ºC durante 5 minutos. La reacción se agitó a 20 mm de Hg/70ºC durante 4 horas. La reacción se analizó mediante HPLC con los resultados resumidos en la Tabla 8.

En el caso en el que se usaba hidróxido de bis-dibutiletil-hexametilendiamina-amonio como base, las condiciones de reacción eran ligeramente diferentes. Así, 50 ml de la solución acuosa de hidróxido de amonio cuaternario (0,0575 milimoles de hidróxido) se mezclaron con 200 ml de anilina. El agua se retiró mediante destilación a vacío a 67ºC hasta que se habían destilado 28 ml de agua. Se añadió nitrobenceno (23,2 milimoles, 2,85 g) gota a gota a la reacción bajo una atmósfera de nitrógeno a 50ºC. La reacción se dejó agitar durante 2 horas, tiempo después del cual se extrajo una muestra para análisis.

1

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Ejemplo 15

Este ejemplo ilustra cómo puede usarse la adición de un desecante externo para absorber agua en esta reacción en sustitución de la destilación azeotrópica descrita en el Ejemplo 12.

Un matraz de fondo redondo de tres bocas, de 500 ml, equipado con un agitador mecánico y un condensador de Dean-Stark, se cargó con 59,01 gramos (0,162 moles de base) de solución acuosa de hidróxido de tetrametilamonio al 25%. Se retiró agua (17 ml) bajo destilación a vacío a 20 torr. se añadió anilina (88,05 gramos) y 18 ml de agua se retiraron bajo vacío, lo que daba como resultado una relación molar de agua con respecto a base de 3:1. La destilación se detuvo y se añadió un desecante apropiado. Se añadió a continuación nitrobenceno (19,18 gramos, 0,155 moles) durante una hora bajo una atmósfera de nitrógeno. Durante la adición la temperatura de reacción se mantuvo a 70ºC. Se dejó que la reacción continuara durante una hora después de que la adición de nitrobenceno fuera completa. Los resultados de estos experimentos se resumen en la Tabla 9.

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(Tabla pasa a página siguiente)

2

Ejemplo 16

Este ejemplo ilustra cómo puede reducirse la cantidad de fenacina producida en esta reacción al incrementar el volumen estérico del ion tetraalquilamonio usado como catalizador de transferencia de fase. El procedimiento experimental usado es idéntico al descrito en el Ejemplo 14. Los resultados se resumen en la Tabla 10.

3

Ejemplo 17

Este ejemplo ilustra cómo pueden emplearse diversos derivados de anilina sustituidos en esta reacción. Las reacciones se analizaron mediante HPLC y los resultados se resumen en la Tabla 11.

A) 3-Bromoanilina

Una solución de 10 ml (0,09 moles) de 3-bromoanilina y 1,5 g (0,01 moles) de hidróxido de tetrametilamonio dihidrato se agitó a 70ºC bajo nitrógeno. 0,9 ml (8,78 milimoles) de nitrobenceno se añadieron gota a gota a través de una jeringa y la solución se agitó a 70ºC bajo nitrógeno durante 12 horas.

B) 4-Nitroanilina

Una solución de 1,38 g (0,01 moles) de 4-nitroanilina y 1,81 g (0,012 moles) de hidróxido de tetrametilamonio dihidrato en 3 ml de dimetilsulfóxido se agitó a 70ºC bajo nitrógeno. 1 ml (0,01 moles) de nitrobenceno se añadió gota a gota a través de una jeringa y la solución se agitó a 70ºC bajo nitrógeno durante 12 horas.

C) p-Toluidina

Una solución de 3 g (28 milimoles) de p-toluidina y 0,9 g (6 milimoles) de hidróxido de tetrametilamonio dihidrato se agitó a 70ºC bajo nitrógeno. 0,5 ml (5 milimoles) de nitrobenceno se añadieron gota a gota a través de una jeringa y la solución se agitó a 70ºC bajo nitrógeno durante 12 horas.

D) 4-Cloroanilina

Una solución de 4,8 g (0,03 moles) de 4-cloroanilina y 0,9 g (6 milimoles) de hidróxido de tetrametilamonio dihidrato en 2 ml de dimetilsulfóxido se agitó a 70ºC bajo nitrógeno. 0,71 g (5,6 milimoles) de nitrobenceno se añadieron gota a gota a través de una jeringa y la solución se agitó a 70ºC bajo nitrógeno durante 12 horas.

E) 4-Metoxianilina

Una solución de 3 g (0,03 moles) de 4-metoxianilina y 0,95 g (6 milimoles) de hidróxido de tetrametilamonio dihidrato en 2 ml de dimetilsulfóxido se agitó a 70ºC bajo nitrógeno. Nitrobenceno (0,6 g, 5 milimoles) se añadió gota a gota a través de una jeringa y la solución se agitó a 70ºC bajo nitrógeno durante 12 horas.

F) 2-Metoxianilina

Una solución de 4,9 g (0,03 moles) de 2-metoxianilina y 1,1 g (7,58 milimoles) de hidróxido de tetrametilamonio dihidrato se agitó a 70ºC bajo nitrógeno. 0,75 g (6,09 milimoles) de nitrobenceno se añadieron gota a gota a través de una jeringa y la solución se agitó a 70ºC bajo nitrógeno durante 12 horas.

TABLA 11

Derivado de	Conversión de	Rendimiento, %
Anilina	Nitrobenceno
		Derivado	Derivado
		de 4-NODPA	de 4-NDPA
2-Metoxianilina	100	55	44
4-Metoxianilina	100	74	20
4-Cloroanilina	98	61	8
p-Toluidina	100	19	9
4-Nitroanilina	99	0	73
3-Bromoanilina	100	61	9

Ejemplo 18

Este ejemplo ilustra cómo se acoplarán una variedad de nucleófilo diamínicos a la posición para del nitrobenceno.

Se añadió nitrobenceno (2 ml, 0,02 moles) a través de una jeringa a una solución en agitación que contenía 1,08 g (0,01 moles) de 1,4-fenilendiamina, 3,6 g (0,02 moles) de hidróxido de tetrametilamonio pentahidrato en 2 ml de dimetilsulfóxido bajo nitrógeno a 70ºC. La solución se agitó en tal condición durante 4 horas. Se tomó una parte alícuota para análisis de LC, MS, LC-MS. Se obtuvieron N,N'-(4-nitrosofenil)-1,4-fenilendiamina, N-(4-nitrofenil)-N'-(4-nitrosofenil)-1,4-fenilendiamina y N,N'-(4-nitrofenil)-1,4-fenilendiamina.

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Otros nucleófilos diamínicos, tales como 4,4'-metilendianilina y 2,4-diaminotolueno, también dan resultados similares bajo condiciones de reacción idénticas.

Ejemplo 19

Este ejemplo ilustra la hidrogenación de sal de 4-NODPA/tetrametilamonio (TMA) y sal de 4-NDPA/TMA en 4-ADPA en diversos disolventes. Las reacciones de hidrogenación se llevaron a cabo en un autoclave de acero inoxidable de 300 cc equipado con agitador mecánico y control de la temperatura.

A) Sal de 4-NODPA/TMA (12,4 gramos, 0,0464 milimoles) se cargó en el autoclave con 150 ml de tolueno. Un catalizador de Pt al 1%/Carbono (300 mg de peso seco) se añadió al autoclave. El reactor se purgó con nitrógeno y a continuación se puso bajo 1380 kPa de hidrógeno que se mantuvieron constantes a lo largo de la hidrogenación. Las reacciones se agitaron a 1500 rpm y se dejó que alcanzaran una temperatura de 80ºC. Al terminar la captación de hidrógeno, se asumió que la reacción era completa. El material se retiró y se filtró para retirar el catalizador. La capa orgánica se muestreó y se ensayó mediante HPLC en fase inversa, lo que revelaba una conversión de 100% de sustrato y un rendimiento de 97% de 4-ADPA.

B) Una mezcla de sal de 4-NODPA/TMA (71 g, 262 milimoles) y sal de 4-NDPA/TMA (7 g, 24 milimoles) se cargó en el autoclave con 150 ml de anilina. Se añadió un catalizador de Pt al 1%/carbono (300 mg de peso seco). El reactor se purgó con nitrógeno y a continuación se puso bajo 1380 kPa de hidrógeno que se mantuvieron constantes a lo largo de la reacción. Las reacciones se agitaron a 1500 rpm y se dejó que alcanzaran una temperatura de 80ºC. Al terminar la captación de hidrógeno, se asumió que la reacción era completa. El material se retiró y se filtró para retirar el catalizador. La capa orgánica se muestreó y se ensayó mediante HPLC en fase inversa, lo que revelaba una conversión de 100% de sustrato y un rendimiento de 98% de 4-ADPA.

C) Una mezcla de sal de 4-NODPA/TMA (36,5 g, 135 milimoles) y sal de 4-NDPA/TMA (3,4 g, 12 milimoles) se cargó en el autoclave con 51 gramos de 4-ADPA. Se añadió un catalizador de Pt al 1%/carbono (300 mg de peso seco). El reactor se purgó con nitrógeno y a continuación se puso bajo 1380 kPa de hidrógeno que se mantuvieron constantes a lo largo de la reacción. Las reacciones se agitaron a 1500 rpm y se dejó que alcanzaran una temperatura de 80ºC. Al terminar la captación de hidrógeno, se asumió que la reacción era completa. El material se retiró y se filtró para retirar el catalizador. La capa orgánica se muestreó y se ensayó mediante HPLC en fase inversa, lo que revelaba una conversión de 100% de sustrato, y siendo la 4-ADPA el único producto principal detectado.

Ejemplo 20

Este ejemplo ilustra la hidrogenación de 4-NODPA en 4-ADPA en anilina usando un catalizador de níquel soportado.

Cincuenta gramos de 4-NODPA, 200 gramos de anilina y 2,0 gramos de níquel sobre soporte de sílice-alúmina se cargaron en un autoclave de un litro. Después de purgar para excluir el oxígeno, la mezcla se calentó hasta 80ºC y se inició la alimentación de hidrógeno a 200 ml/minuto. La alimentación se limitó de modo que la presión máxima fuera 1932 kPa. Después de 120 minutos el flujo de hidrógeno indicaba que la reacción era completa. Se extrajo una muestra y el análisis indicaba que permanecía 0,1% de 4-NODPA sin reaccionar. El producto era 4-ADPA.

Los ejemplos precedentes pueden repetirse con un éxito similar sustituyendo los disolventes, las bases y similares y/o las condiciones de trabajo, tales como otras temperaturas y presiones, descritos genéricamente o específicamente, usados en los ejemplos precedentes por los de esta invención.

Claims

1. Un método para producir 4-aminodifenilamina (4-ADPA) o sus derivado sustituidos, que comprende las etapas de poner anilina y nitrobenceno en contacto reactivo en un sistema disolvente adecuado, caracterizado porque la anilina o los derivados de anilina, sustituidos en el resto aromático, y el nitrobenceno se hacen reaccionar en una zona confinada a una temperatura adecuada, y en presencia de una base adecuada y una cantidad controlada de material prótico, para producir uno o más productos intermedios de 4-aminodifenilamina, y porque los productos intermedios de 4-aminodifenilamina son reducidos bajo condiciones que producen 4-aminodifenilamina y sus derivados sustituidos.

2. Método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho sistema disolvente adecuado incluye un disolvente seleccionado de anilina, nitrobenceno, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, piridina, tolueno, hexano, éter dimetílico de etilenglicol, diisopropil-etil-amina y sus mezclas.

3. Método de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicho disolvente se selecciona de anilina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, tolueno y sus mezclas.

4. Método de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicho sistema disolvente adecuado incluye un disolvente prótico.

5. Método de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicho disolvente prótico se selecciona de metanol, agua y sus mezclas.

6. Método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho sistema disolvente incluye anilina y hasta aproximadamente 4% v/v de agua basado en el volumen total de la mezcla de reacción.

7. Método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho sistema disolvente incluye dimetilsulfóxido y hasta aproximadamente 8% v/v de agua basado en el volumen total de la mezcla de reacción.

8. Método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho sistema disolvente incluye anilina y hasta aproximadamente 3% v/v de metanol basado en el volumen total de la mezcla de reacción.

9. Método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha temperatura adecuada es de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 150ºC.

10. Método de acuerdo con la reivindicación 1, en el dicha base adecuada se selecciona de bases orgánicas e inorgánicas.

11. El método de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dichas bases orgánicas e inorgánicas incluyen metales alcalinos, hidruros de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinos, alcóxidos de metales alcalinos, catalizadores de transferencia de fase junto con una fuente de bases, aminas, éteres corona junto con una fuente de bases y sus mezclas.

12. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha base se selecciona de una sal aril-amónica, alquil-amónica, aril/alquil-amónica y alquil-diamónica junto con una fuente de bases.

13. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha base se combina con anilina o derivados de anilina, sustituidos en el resto aromático, para formar una mezcla, mezcla que a continuación se pone en contacto reactivo con nitrobenceno.

14. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dichos anilina o derivados de anilina, sustituidos en el resto aromático, y nitrobenceno se combinan para formar una mezcla a la que se añade la base.

15. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho disolvente es anilina y dicha base es un hidróxido de tetraalquilamonio o un hidróxido de diamonio sustituido con alquilo.

16. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dichos anilina o derivados de anilina, sustituidos en el resto aromático, y nitrobenceno se hacen reaccionar bajo condiciones aerobias.

17. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dichos anilina o derivados de anilina, sustituidos en el resto aromático, y nitrobenceno se hacen reaccionar bajo condiciones anaerobias.

18. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dichos productos intermedios de 4-ADPA se reducen utilizando hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado.

19. Un método de acuerdo con la reivindicación 18, en el que dicho catalizador es platino sobre carbono, paladio sobre carbono o níquel.

20. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que un desecante está presente durante la etapa (b) para controlar la cantidad de material prótico presente durante la reacción de la anilina o el derivado de anilina sustituido y el nitrobenceno.

21. El método de acuerdo con la reivindicación 20, en el que dicho desecante se selecciona del grupo que consiste en sulfato sódico anhidro, tamices moleculares, cloruro cálcico, hidróxido de tetrametilamonio dihidrato, hidróxido potásico anhidro, hidróxido sódico anhidro y alúmina activada.

22. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la cantidad de material prótico en la etapa (b) se controla mediante la destilación continua de dicho material prótico.

23. El método de acuerdo con la reivindicación 22, en el que dicho material prótico es agua y dicho agua se retira mediante destilación azeotrópica continua utilizando el azeótropo de agua/anilina.

24. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el sustituyente de dichos derivados de anilina, sustituidos en el resto aromático, se selecciona del grupo que consiste en haluros, -NO_{2}, -NH_{2}, grupos alquilo, grupos alcoxi, -SO_{3}, -COOH y grupos arilo, aralquilo o alcarilo que contienen al menos un grupo -NH_{2}, en donde los haluros se seleccionan del grupo que consiste en cloruro, bromuro y fluoruro.

25. El método de acuerdo con la reivindicación 24, en el que dichos derivados de anilina, sustituidos en el resto aromático, se seleccionan del grupo que consiste en 2-metoxianilina, 4-metoxianilina, 4-cloroanilina, p-toluidina, 4-nitroanilina, 3-bromoanilina, 3-bromo-4-aminotolueno, ácido p-aminobenzoico, 2,4-diaminotolueno, 2,5-dicloroanilina, 1,4-fenilendiamina, 4,4'-metilen-dianilina y 1,3,5-triaminobenceno.

26. Un método para producir p-fenilendiaminas alquiladas o sus derivados sustituidos, que comprende las etapas de poner anilina y nitrobenceno en contacto reactivo en un sistema disolvente adecuado, caracterizado porque la anilina o los derivados de anilina, sustituidos en el resto aromático, y el nitrobenceno se hacen reaccionar en una zona confinada a una temperatura adecuada y en presencia de una base adecuada y una cantidad controlada de material prótico, para producir uno o más productos intermedios de 4-aminodifenilamina, porque los productos intermedios de 4-aminodifenilamina son reducidos para producir 4-aminodifenilamina o sus derivados sustituidos; y porque la 4-aminodifenilamina o sus derivados sustituidos son alquilados reductoramente.

27. Método de acuerdo con la reivindicación 26, en el que dicho sistema disolvente adecuado incluye un disolvente seleccionado de anilina, nitrobenceno, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, piridina, tolueno, hexano, éter dimetílico de etilenglicol, diisopropil-etil-amina y sus mezclas.

28. Método de acuerdo con la reivindicación 27, en el que dicho disolvente se selecciona de anilina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, tolueno y sus mezclas.

29. Método de acuerdo con la reivindicación 27, en el que dicho sistema disolvente adecuado incluye un disolvente prótico.

30. Método de acuerdo con la reivindicación 29, en el que dicho disolvente prótico se selecciona de metanol, agua y sus mezclas.

31. Método de acuerdo con la reivindicación 27, en el que dicho sistema disolvente incluye anilina y hasta aproximadamente 4% v/v de agua basado en el volumen de la mezcla de reacción.

32. Método de acuerdo con la reivindicación 27, en el que dicho sistema disolvente incluye dimetilsulfóxido y hasta aproximadamente 8% v/v de agua basado en el volumen de la mezcla de reacción.

33. Método de acuerdo con la reivindicación 27, en el que dicho sistema disolvente incluye anilina y hasta aproximadamente 3% v/v de metanol basado en el volumen de la mezcla de reacción.

34. Método de acuerdo con la reivindicación 27, en el que dicha temperatura adecuada es de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 150ºC.

35. Método de acuerdo con la reivindicación 27, en el dicha base adecuada se selecciona de bases orgánicas e inorgánicas.

36. El método de acuerdo con la reivindicación 35, en el que dichas bases orgánicas e inorgánicas incluyen metales alcalinos, hidruros de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinos, alcóxidos de metales alcalinos, catalizadores de transferencia de fase junto con una fuente de bases, aminas, éteres corona junto con una fuente de bases y sus mezclas.

37. El método de acuerdo con la reivindicación 27, en el que dicha base se selecciona de una sal aril-amónica, alquil-amónica, aril/alquil-amónica y alquil-diamónica junto con una fuente de bases.

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38. El método de acuerdo con la reivindicación 27, en el que dicha base se combina con anilina o derivados de anilina, sustituidos en el resto aromático, para formar una mezcla, mezcla que a continuación se pone en contacto reactivo con nitrobenceno.

39. El método de acuerdo con la reivindicación 27, en el que dichos anilina o derivados de anilina, sustituidos en el resto aromático, y nitrobenceno se combinan para formar una mezcla a la que se añade la base.

40. El método de acuerdo con la reivindicación 27, en el que dicho disolvente es anilina y dicha base es un hidróxido de tetraalquilamonio o un hidróxido de diamonio sustituido con alquilo.

41. El método de acuerdo con la reivindicación 27, en el que dichos anilina o derivados de anilina, sustituidos en el resto aromático, y nitrobenceno se hacen reaccionar bajo condiciones aerobias.

42. El método de acuerdo con la reivindicación 27, en el que dichos anilina o derivados de anilina, sustituidos en el resto aromático, y nitrobenceno se hacen reaccionar bajo condiciones anaerobias.

43. El método de acuerdo con la reivindicación 26, en el que dicha 4-aminodifenilamina o sus derivados sustituidos se alquilan reductoramente utilizando una cetona seleccionada del grupo que consiste en acetona, metil-isobutil-cetona, metil-isoamil-cetona y 2-octanona.

44. El método de acuerdo con la reivindicación 26, en el que un desecante está presente durante la etapa (b) para controlar la cantidad de material prótico presente durante la reacción de la anilina o el derivado de anilina sustituido y el nitrobenceno.

45. El método de acuerdo con la reivindicación 44, en el que dicho desecante se selecciona del grupo que consiste en sulfato sódico anhidro, tamices moleculares, cloruro cálcico, hidróxido de tetrametilamonio dihidrato, hidróxido potásico anhidro, hidróxido sódico anhidro y alúmina activada.

46. El método de acuerdo con la reivindicación 26, en el que la cantidad de material prótico en la etapa (b) se controla mediante la destilación continua de dicho material prótico.

47. El método de acuerdo con la reivindicación 46, en el que dicho material prótico es agua y dicho agua se retira mediante destilación azeotrópica continua utilizando el azeótropo de agua/anilina.

48. El método de acuerdo con la reivindicación 26, en el que el sustituyente de dichos derivados de anilina sustituidos se selecciona del grupo que consiste en haluros, -NO_{2}, -NH_{2}, grupos alquilo, grupos alcoxi, -SO_{3}, -COOH y grupos arilo, aralquilo o alcarilo que contienen al menos un grupo -NH_{2}, en donde los haluros se seleccionan del grupo que consiste en cloruro, bromuro y fluoruro.

49. El método de acuerdo con la reivindicación 48, en el que dichos derivados de anilina sustituidos se seleccionan del grupo que consiste en 2-metoxianilina, 4-metoxianilina, 4-cloroanilina, p-toluidina, 4-nitroanilina, 3-bromoanilina, 3-bromo-4-aminotolueno, ácido p-aminobenzoico, 2,4-diaminotolueno, 2,5-dicloroanilina, 1,4-fenilendiamina, 4,4'-metilendianilina y 1,3,5-triaminobenceno.

50. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha base se combina con dichos anilina o derivados de anilina, sustituidos en el resto aromático, para formar una mezcla y dicho nitrobenceno se añade a dicha mezcla a una velocidad controlada.

51. Un método para producir uno o más productos intermedios de 4-aminodifenilamina, que comprende:

a): poner anilina y nitrobenceno en contacto reactivo en un sistema disolvente adecuado; y

b): hacer reaccionar la anilina y el nitrobenceno en una zona confinada, a una temperatura adecuada y en presencia de una base adecuada y una cantidad controlada de material prótico, para producir uno o más productos intermedios de 4-aminodifenilamina;

en donde dicho disolvente adecuado es anilina, dicho material prótico es agua, dicha base es hidróxido de tetrametilamonio dihidrato, que se combina con anilina, mezcla a la que se añade nitrobenceno a una velocidad controlada, la temperatura de reacción es 50ºC a 65ºC, la reacción se lleva a cabo bajo condiciones anaerobias y la cantidad de material prótico presente al comienzo de la reacción es aproximadamente 9,8% en volumen de agua basado en el volumen total de la mezcla de reacción.

52. Un método para producir uno o más productos intermedios de 4-aminodifenilamina, que comprende:

en donde dicho disolvente adecuado es anilina, dicho material prótico es agua, dicha base es hidróxido de tetrabutilamonio que se combina con anilina, mezcla a la que se añade nitrobenceno a una velocidad controlada, la temperatura de reacción es 70ºC, la reacción se lleva a cabo bajo condiciones anaerobias bajo la retirada continua de agua mediante destilación azeotrópica, y la cantidad de material prótico presente al comienzo de la reacción es aproximadamente 13,8% en volumen basado en el volumen total de la mezcla de reacción.

53. Sales amónicas tetrasustituidas de 4-nitrodifenilamina y sus derivados sustituidos, en las que cada sustituyente del ión amonio tetrasustituido se selecciona independientemente del grupo que consiste en grupos alquilo, arilo y arilalquilo.

54. Las sales de acuerdo con la reivindicación 53, seleccionadas del grupo que consiste en sal tetrametilamónica de 4-nitrodifenilamina, sal tetrapropilamónica de 4-nitrodifenilamina, sal tetrabutilamónica de 4-nitrodifenilamina, sal benciltrimetilamónica de 4-nitrodifenilamina, sal feniltrimetilamónica de 4-nitrodifenilamina y sus derivados sustituidos.

55. Sales amónicas tetrasustituidas de 4-nitrosodifenilamina y sus derivados sustituidos, en las que cada sustituyente del ión amonio tetrasustituido se selecciona independientemente del grupo que consiste en grupos alquilo, arilo y arilalquilo.

56. Las sales de acuerdo con la reivindicación 56, seleccionadas del grupo que consiste en sal tetrametilamónica de 4-nitrosodifenilamina, sal tetrapropilamónica de 4-nitrosodifenilamina, sal tetrabutilamónica de 4-nitrosodifenilamina, sal benciltrimetilamónica de 4-nitrosodifenilamina, sal feniltrimetilamónica de 4-nitrosodifenilamina y sus derivados sustituidos.

57. Sales diamónicas sustituidas con alquilo de 4-nitrodifenilamina o 4-nitrosodifenilamina, en las que cada sustituyente alquilo del ion diamonio sustituido con alquilo se selecciona independientemente.

58. Las sales de acuerdo con la reivindicación 57, seleccionadas del grupo que consiste en sal bis-dibutiletil-hexametilendiamónica de 4-nitrodifenilamina y sal bis-dibutiletilhexametilendiamónica de 4-nitrosodifenilamina.