ES2111529T5 - Glutamina en el tratamiento de la disminucion de las defensas del huesped. - Google Patents
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Abstract
UN PROCESO PATOLOGICO CALABOLICO DE CANAL ASOCIADO, INCLUYE EL TRATAMEINTO DE ATROFIAS PANCREATICAS MUCOSAS E INTESTINALES AUMENTANDO LA PERMEABILIDAD DE ESTOS CANALES Y PROTEGIENDOLAS DE PARTICULAS HUESPEDES, Y SE LLEVA A CABO POR LA ADMINISTRACCION DE UNA CANTIDAD EFECTIVA DE GLUTAMINA O UN ANALOGO DE LA MISMA.
Description
Glutamina en el tratamiento de la disminución de
las defensas del huésped.
La presente invención se refiere al uso de la
glutamina (GLN) y de los análogos funcionales, derivados, productos
de sustitución, isómeros u homólogos de la GLN que retengan las
características de la GLN, en conexión con la terapia de nutrición
parenteral total (TPN) en la preparación de un medicamento para
aumentar la proliferación de linfocitos en respuesta a un antígeno
o a un mitógeno, respuestas de anticuerpos, o respuestas inmunes
mediadas por células, disminuyendo la actividad del sistema
inmunológico en un animal como resultado de someterse a un
transplante de médula ósea o de haber sido tratado por el mismo.
En pacientes sometidos a transplante de médula
ósea, por ejemplo, la radiación y/o los regímenes quimioterapéuticos
pre y post-transplante, junto con la frecuente
aparición de la enfermedad
injerto-versus-huésped, producen
consecuencias nutricionales catabólicas y serias. Muchos factores
contribuyen a la necesidad de una nutrición parenteral total (TPN)
para estos pacientes, incluyendo la mucositis oral y esofágica, la
diarrea, las nauseas, los vómitos, la xerostomía y la disgeusia
(Cunninhgam et al., Nurs. Clin. N. Amer., 18:
585-596 (1983); Cheney et al., Cancer 59:
1515-1519 (1987)). Si bien se cree que la TPN es
necesaria y beneficiosa en pacientes con transplante de médula
ósea, ensayos con infusiones i.v. o fórmulas especializadas con un
alto contenido de aminoácidos con cadenas remificadas (BCAA)
durante el primer mes después del transplante no aumentó el balance
de nitrógeno (Lenssen et al. J. Parent. Ent. Nutr.,
11: 112-118 (1987)).
Una función inmunológica comprometida acarreada
por varias causas mencionadas anteriormente puede ser la principal
causa de muerte e incapacidad. Estos estados clínicos están
asociados frecuentemente con el metabolismo anormal del aminoácido
no esencial glutamina (GLN). La GLN puede sintetizarse en cierto
grado por la mayor parte de los tejidos. Al contrario de la mayoría
de los aminoácidos, la GLN tiene dos restos de amina: un grupo
alfa-amino y un grupo amida. La presencia de un
grupo amida permite a la GLN eliminar amoníaco de los tejidos
periféricos del cuerpo y transportar nitrógeno a los órganos
viscerales. Además, es común en los tejidos que eliminan GLN de la
circulación la utilización del esqueleto carbonado como energía.
La glutaminasa y la
glutamina-sintetasa son los dos enzimas principales
involucrados en la regulación del metabolismo de la GLN. La
glutaminasa cataliza la hidrólisis de la GLN a glutamato y amoníaco,
mientras la glutamina-sintetasa cataliza la
síntesis de la GLN a partir del glutamato y amoníaco. Mientras la
mayoría de los tejidos tienen ambos enzimas, normalmente uno es más
activo que el otro, dependiendo del tejido particular.
La síntesis de la GLN y su exportación ocurre en
primer lugar en el músculo esquelético y en el cerebro.
Sucesivamente, la GLN es consumida por las células que se
reproducen como los fibroblastos, las células hemopoyéticas, los
linfocitos, el epitelio intestinal y las células tumorales.
Característicamente, estas células poseen niveles altos de
actividad glutaminasa y niveles bajos de GLN intracelular. Este
hecho puede tener relevancia clínica para los pacientes que sufren
de grandes flatulencias, inflamación asociada con una infección o
una disfunción gastrointestinal, la cual imposibilita la
alimentación enteral normal, ya que la proliferación deseable de
los tipos de células en estas condiciones puede depender de la
disponibilidad de niveles suficientes de GLN.
En el tracto gastrointestinal, la GLN se utiliza
como combustible respiratorio. La administración enteral de la GLN
tiene como resultado un aumento de la captación de la GLN luminal
por la mucosa intestinal acompañada por un decrecimiento simultáneo
en la captación de la GLN de la circulación. Así, el consumo de GLN
por el intestino se equilibra entre estas dos fuentes de GLN.
La mayor parte de la GLN recogida por el tracto
gastrointestinal tiene lugar por medio de las células epiteliales
que revisten las vellosidades del intestino delgado. El metabolismo
de la GLN que tiene lugar en el intestino delgado proporciona una
fuente de energía mayor para el intestino y produce precursores para
la ureagenesis hepática y la gluconeogenesis, procesando nitrógeno
y carbono desde otros tejidos.
Baskerville et al. (Brit. J. Exp.
Pathol., 61: 132 (1980)) bajaron la concentración de la
GLN en plasma a niveles no detectables por infusión de glutaminasa
purificada a macacos rheso, titis, conejos, y ratones, teniendo
como resultado vómitos, diarreas, atrofia de las vellosidades,
ulceraciones de la mucosa y necrosis intestinal.
Martin et al. (Patente U.S. nº 2.283.817)
da a conocer una composición que contiene GLN que se utiliza como
desintoxicante, antes que como suplemento dietético. En la patente,
la GLN se combina sinérgicamente con otros aminoácidos para actuar
directamente sobre una toxina con la finalidad de inhibir cualquier
efecto nocivo.
En Shive et al. (Patente U.S. nº
2.868.693), se describen composiciones que contienen GLN para el
tratamiento de úlceras pépticas.
Una evidencia adicional del efecto de protección
de la GLN fue mostrada por Okabe et al. Digestive
Disease, 20: 66 (1975), quien encontró que la GLN podría
proteger contra las ulceraciones gástricas en humanos, inducidas
por la aspirina. Estos efectos no se observaron cuando la GLN se
administró a través de tubos de alimentación dentro del intestino,
previniendo así la exposición directa de la mucosa gástrica a la
GLN. Esto indica que los efectos de la GLN sobre la ulceración
gástrica eran locales y no secundarios para la nutrición sistémica
alterada.
El aminoácido no esencial GLN no está presente
en las soluciones de alimentación parenteral estándares, todavía es
un combustible oxidativo preferido para el intestino delgado
(Windmeuller, H.G., Adv. Enzyml. 53:
201-237 (1982)) y tiene efectos tróficos sobre la
mucosa intestinal de roedores alimentados intravenosamente (i.v.)
(Hwang, T.L. et al., Surgical Forum 37:
56-58 (1986); O'Dwyer, S.T. et al., Clin.
Res. 35: 369A (1987)). Esta necesidad de GLN visceral puede ser
incluso mayor durante enfermedades críticas, cuando el metabolismo
de la GLN en el intestino delgado se sabe que aumenta (Souba et
al., Surgery, 94(2): 342 (1983)). Si bien se sabe
que la GLN se consume rápidamente en el páncreas y aparece
concentrada en la parte exocrina de la glándula (Cassano, G.B.
et al. J. Neurochemistry 12: 851-855
(1965)), no se ha dado a conocer el efecto de la GLN administrada
exógenamente sobre el páncreas exocrino de animales intactos.
A partir del documento WO 87/01589 es conocido
cómo tratar la disfunción catabólica en un animal, lo cual
comprende la administración a un animal de una cantidad
farmacéuticamente eficaz de glutamina o de un análogo de la misma.
Una disfunción catabólica tiene como resultado la destrucción de
estructuras anatómicas. Tales condiciones pueden tener como
resultado, pero no necesariamente conducir a una actividad reducida
del sistema inmunitario. Además, hay muchas condiciones que tienen
como resultado una actividad reducida del sistema inmunitario donde
no existe destrucción de tejido catabólico. Así, la utilidad de la
glutamina en el tratamiento de la disfunción catabólica puede que
no incluya la utilidad en el aumento de la actividad del sistema
inmunitario.
El término "nutrición parenteral total"
(TPN) se utiliza para describir fórmulas para su uso en pacientes
que obtienen sus necesidades dietéticas totales por vía i.v. Las
fórmulas de nutrición parenteral total, al contrario que las
fórmulas enterales, no contienen normalmente GLN. La ausencia de GLN
en las fórmulas parenterales es debido, en parte, a la preocupación
con respecto a su inestabilidad a temperatura ambiente, y a la
formación resultante de amoníaco y de ácido piroglutámico. Ha
habido también preocupación acerca de la formación de ácido
glutámico a partir de la GLN debido a la toxicidad potencial del
ácido glutámico como un neurotransmisor. De hecho, estas
preocupaciones no parecen estar justificadas a los valores de pH de
las soluciones enterales y parenterales.
La TPN resulta en una atrofia de las
vellosidades, un fenómeno que es reversible generalmente cuando se
reanudan las alimentaciones por vía oral. Debido a que las fórmulas
de TPN no poseen GLN, las necesidades del cuerpo para este
aminoácido tienen que encontrarse a partir de rutas sintéticas en
los tejidos corporales.
Ninguno de los estudios de la técnica anterior
ha mostrado que la destrucción de la pared intestinal se debe al
aumento de la permeabilidad, comprendida la función inmunológica,
que tiene lugar durante la TPN, y que pueda prevenirse a través de
la administración de niveles altos de GLN.
La invención se muestra con más detalle en las
reivindicaciones adjuntas.
En la invención, a un animal que tiene, la
función inmunológica comprometida, tras un transplante de médula
ósea, se le administra una cantidad terapéuticamente eficaz de GLN.
Esta cantidad de GLN es mayor que la que se encuentra normalmente
en la dieta de individuos sanos.
La administración de GLN a los pacientes
sometidos a transplante de médula ósea es especialmente beneficiosa
para mejorar la función inmunológica comprometida resultante de la
TPN.
Las formas de realización preferidas de la
invención se describirán a continuación, haciendo referencia a los
dibujos adjuntos, en los cuales:
La Figura 1 es una representación gráfica de los
datos que demuestran el efecto de dosis altas de GLN TPN sobre el
balance de nitrógeno acumulativo después de un transplante de médula
ósea alogénico.
Los inventores han ideado la fabricación de un
medicamento para tratar las funciones inmunológicas comprometidas
como consecuencia de la TPN según la reivindicación 1. La presente
invención comprende la administración a un animal afectado por, o
que puede desarrollar, los estados de enfermedad anteriormente
mencionados, de una cantidad terapéuticamente eficaz de GLN o un
análogo funcional de la misma. Esta cantidad terapéuticamente
eficaz es mayor que la que está presente en una dieta normal. La
ingestión dietética normal para los humanos es de entre
aproximadamente 2 y 4 g/día.
El término "enteral" tiene la finalidad de
indicar un método de administración de los nutrientes a la porción
del canal alimentario entre el estómago y el ano.
El término "parenteral" significa un método
para la administración de los nutrientes a la región exterior al
tracto digestivo.
Los animales para los cuales la invención es
eficaz son los clasificados comúnmente como mamíferos, incluidos
los humanos.
Por el método "tratamiento" se entiende la
prevención, la mejora, o la cura de un síntoma o conjunto de
síntomas que constituyen un estado enfermo.
La expresión "función inmunológica
comprometida" significa una reducción en una función
inmunológica, la cual puede medirse in vitro o in
vivo. Tales funciones comprenden la proliferación de linfocitos
en respuesta a un antígeno o a un mitógeno, respuestas de
anticuerpos, células mediadoras de respuestas inmunológicas tales
como hipersensibilidad retardada. Varias formas de funciones
inmunológicas comprometidas, todas ellas comprendias dentro de
significado del término, pueden dar lugar a una reducción de las
defensas del huésped frente a una variedad de patógenos tales como
los microorganismos patogénicos. Una función inmunológica
comprometida es una consecuencia bien conocida de los tratamientos
con medicamentos quimioterapéuticos, y es también una consecuencia
de ciertas formas de trauma físico, quemaduras, malnutrición,
diabetes y otros estados enfermos.
El término "deterioro de las defensas del
huésped" significa un aumento en la susceptibilidad a la
infección por una variedad de microorganismos patogénicos,
incluyendo, pero no limitado a, bacterias, virus y hongos. Tal
deterioro ocurre después de la destrucción de la barrera de la pared
intestinal, permitiendo el paso de patógenos evitados normalmente
desde la abertura del intestino a través de la barrera mucosa. Tal
deterioro puede ser el resultado de la función inmunológica
comprometida, en la cual las células del sistema inmunológico
tienen suprimida su capacidad para responder a las estructuras
antigénicas asociadas con los patógenos. El deterioro de las
defensas del paciente también es el resultado de la función anormal
de otras células incluyendo la quemotaxis de leucocitos deprimidos,
la fagocitosis, y la muerte, la alteración de la función de los
macrófagos, y otros mecanismos innatos de resistencia del paciente,
los cuales son bien conocidos por la técnica (ver Mims, C.A.,
The Pathogenesis of Infectious Disease (2^{nd} Edition),
1982, Academic Press, N.Y.)
La necesidad de GLN en el medio de cultivo de
tejidos para la supervivencia o el crecimiento de una gran variedad
de tipos de células es bien conocido por la técnica (Fresnney
CULTURE OF ANIMAL CELLS, A Manual of Basic Technique, Alan
R. Liss, Inc., New York, 1983). Es bien conocido, por ejemplo, que
la proliferación de linfocitos y diferenciación in vitro
depende en gran medida del aumento de las concentraciones de GLN en
el medio. La insuficiencia de GLN in vivo, por ejemplo que
sigue a la TPN a la cual no se le ha adicionado GLN, se puede
mostrar que da lugar a la supresión de la función de los linfocitos.
Esta pérdida de función se previene en parte, o se restaura
parcialmente, por la adición de GLN a la fórmula de la TPN.
El término "sustancialmente asociado con"
se aplica a las disfunciones o síntomas para las cuales el método
de la invención es eficaz, esto es aquellas disfunciones en las que
la demanda bioquímica de GLN tiene lugar durante o después de la
disfunción, y está relacionada con ella.
La administración de la GLN puede ser tanto por
vía enteral como por vía parenteral.
Es un ejemplo de la vía de administración
enteral de la GLN el uso de un tubo sonda pequeño colocado vía la
nariz dentro de las regiones gástrica o duodenal, o a través de una
implantación quirúrgica como en, por ejemplo, gastrostomía o
yeyunostomía.
Entre los ejemplos de rutas de administración
parenterales, se incluyen, pero no se limitan a, inyección
subcutánea, intramuscular o intravenosa y absorción nasofaríngea,
por la mucosa o transdérmica. En la mayoría de los casos, la GLN se
administra vía i.v. En la administración por vía i.v., la cantidad
terapéuticamente eficaz de la GLN, en forma líquida, se administra
directamente desde un recipiente unido a través de un tubo a una
aguja, la cual se introduce dentro de una vena grande del
paciente.
Con independencia de la ruta de administración
que se utilice, la GLN puede administrarse bien sola o como un
suplemento dietético. Cuando se usa como un suplemento dietético, la
GLN puede mezclarse con una dieta enteral o parenteral existente
antes de su administración al paciente. Es también posible
administrar la GLN sin mezclarla directamente con los otros
componentes de la dieta como, por ejemplo, en la alimentación i.v.
donde la GLN no se adiciona directamente a la botella i.v.
principal, por el contrario se adiciona a un recipiente común
utilizando una botella adosada.
Los análogos funcionales, derivados, productos
de sustitución, isómeros, u homólogos de la GLN que retienen las
características de la GLN se contemplan como equivalentes. Son
preferidos los análogos capaces de ceder un grupo amino y de ser
metabolizados en el ciclo de Krebs. Los más preferidos son los
compuestos que poseen el residuo aminoácido en el extremo terminal
de una cadena carbonada y un resto de amina en el otro extremo
terminal de la cadena carbonada.
El intervalo de dosis terapéuticamente eficaz
para la administración de la GLN es aquel suficientemente amplio
para prevenir el catabolismo o la atrofia de los tejidos del cuerpo
dirigido a mantener la homeostasis metabólica. En una dieta enteral
la GLN podría administrarse en una proporción mayor que o igual a
0,3 gramos por kilogramo de peso corporal por día. Tales
proporciones de administración podrían ser entre 0,3 y 2,0 gramos
por kilogramo de peso corporal por día, preferentemente entre 0,3 y
1,5 gramos por kilogramo de peso corporal por día, y más
preferentemente entre 0,4 y 1,0 gramos por kilogramo de peso
corporal por día. La proporción de administración de la GLN cuando
se administra por vía i.v. podría ser mayor que o igual a 0,1 gramos
por kilogramo de peso corporal por día. Tales proporciones de
administración podrían ser entre 0,2 y 3,0 gramos por kilogramo de
peso corporal por día, preferentemente entre 0,3 y 2,5 gramos por
kilogramo de peso corporal por día, y más preferentemente entre 0,4
y 2,0 gramos por kilogramo de peso corporal por día.
Según la invención, la GLN puede administarse
modificando simplemente las fórmulas dietéticas existentes para que
contengan la concentración apropiada de GLN. Más preferentemente,
podría permanecer en una forma seca tal como, por ejemplo, un polvo
liofilizado estéril el cual se hidrata asépticamente en el momento
de la administración y se mezcla a la concentración adecuada con
los otros componentes de la composición dietética.
Alternativamente, la GLN podría ser previamente
mezclada con los otros componentes de una fórmula seca la cual se
rehidrata asépticamente en el momento de la administración, o se
almacena como un concentrado congelado el cual se descongela y se
mezcla a la concentración adecuada en el momento de su uso.
El uso de la GLN por el método según la
invención está indicado idealmente para la preparación de
composiciones. Estas composiciones pueden comprender GLN,
dipéptidos que contienen GLN, sales de GLN, bien sola o en
combinación con otros productos químicos. Dichos otros productos
químicos pueden ser vehículos farmacéuticamente aceptables, así
como otras sustancias activas de la dieta como, por ejemplo,
aminoácidos libres, hidrolizados de proteínas o aceites.
Las preparaciones para la administración por vía
parenteral incluyen soluciones estériles acuosas o no acuosas,
suspensiones y emulsiones. Pueden utilizarse vehículos o vendajes
oclusivos para aumentar la permeabilidad de la piel y mejorar la
absorción cutánea.
Los recipientes que contienen la composición de
la invención pueden utilizarse para facilitar la administración de
la GLN según el método de la invención. Estos recipientes están
diseñados para contener, por ejemplo, la dosis diaria de GLN para
ser administrada al paciente.
Son especialmente útiles los recipientes
adaptados para la administración por vía i.v. de la GLN sóla o en
combinación con otros aminoácidos. Tales recipientes podrían
contener un receptáculo para la composición líquida que contiene
GLN, y medios conductores de líquidos de modo que sea capaz del
acoplamiento a una aguja.
Los medios conductores de líquidos podrían ser
cualquier objeto capaz de transportar la composición líquida del
receptáculo a la aguja tal como, por ejemplo, un tubo de
plástico.
La aguja acoplada a los medios conductores
podría introducirse o bien directamente dentro de un vaso sanguíneo
o bien en un catéter para i.v. administración instalado en el
receptor humano o podría introducirse dentro de un depósito para
mezclarse con otra solución antes de administración al paciente.
Lo anteriormente expuesto generalmente describe
la presente invención. Puede obtenerse una comprensión más completa
haciendo referencia a los siguientes ejemplos específicos, los
cuales se proporcionan con fines únicamente ilustrativos.
Este estudio se llevó a cabo para determinar en
un ensayo clínico ciego y al azar si la provisión de GLN en la
dieta a pacientes sometidos a una irradiación total del cuerpo y/o
quimioterapia podría alterar el balance de nitrógeno, mejorar el
resultado clínico y acelerar la recuperación general.
La población del estudio incluye pacientes
inscritos ya en los protocolos de transplante de médula ósea
autólogo y alogénico
Los pacientes se reclutaron de entre los
inscritos ya en los protocolos de tratamiento de transplante de
médula ósea autólogo o alogénico. Bajo estos protocolos los
pacientes elegidos tenían una edad comprendida entre 18 y 60 años y
de cualquier sexo, diagnosticados con leucemia mielógena aguda (AML)
en primera remisión (transplante alogénico), síndromes
mielodisplásicos, linfoma, anemia aplástica y otras leucemias
incluyendo la leucemia mielógena crónica (CML). Los pacientes en
este protocolo necesitaron nutrición parenteral y tuvieron una
conducción central dedicada para la infusión. Tenían una función
hepática normal (bilirrubina total < 3 mg/dl)), función renal
normal (creatinina < 1,2 mg/dl), ausencia de diabetes (glucosa en
sangre < 200 mg/dl sin insulina o agentes hipoglucémicos
orales). Estaban en la fase estable de su enfermedad (por ejemplo,
en remisión). Los pacientes no habían perdido más del 20% del peso
de su cuerpo, por debajo de su peso corporal ideal.
Los pacientes se repartieron al azar dentro de
uno de los siguientes dos grupos: estándar o TPN que contenía GLN.
Las dietas fueron isonitrogenadas e isocalóricas pero sin contener
GLN en la fórmula estándar y conteniendo 0,57 g de GLN/Kg de peso
corporal/día en la solución experimental. Los pacientes, los médicos
que realizaron el transplante de médula ósea y los investigadores
que examinaron a los pacientes estuvieron a ciegas en cuanto al
grupo de tratamiento. Bajo este diseño, el requerimiento de
electrolitos para cada individuo puede variar a lo largo del tiempo
dependiendo de las condiciones clínicas y el médico puede variar el
contenido de electrolito de la solución dependiendo de los niveles
sanguíneos y del estado clínico en consulta con los investigadores
y con el Servicio de Soporte a la
Nutrición.
Nutrición.
Los pacientes tomaron los nutrientes por vía
oral ad libitum durante todo el estudio si se lo permitían
sus médicos de cabecera. Se registró la ingestión diaria por vía
oral de calorias, proteínas, grasas y carbohidratos.
La administración de la solución de ensayo a
ciegas se inició dentro de los cinco días después del día del
transplante de médula ósea (referido como día 0). Después de un
periodo de equilibrado inicial de 3 días, la recolección de toda la
orina y de las cámaras empezó cada 24 horas durante los siete días
siguientes. Ninguna recolección se llevó a cabo durante los siete
días siguientes pero se reanudaron durante los 7 días subsiguientes
(esto es, aproximadamente la tercera semana después del
transplante). Las recolecciones se realizaron de 4 p.m. a 4 p.m.,
correspondiendo al tiempo en que las bolsas de solución son
manipuladas y administradas por el personal de enfermería 9D.
La sangre se extrajo cada semana para determinar
GLN, glutamato, amoníaco, aminoácidos, proteína reactiva C y
prealbúmina. Otros ejemplos sanguíneos se obtuvieron por el médico
de cuidados primarios para monitorizar la TPN y la función de los
órganos.
Los pacientes se repartieron al azar entre
grupos de tratamiento o de control por farmacéuticos investigadores
sin estar a ciegas. Los grupos se equilibraron para diagnosis y
dentro del grupo AML en la primera remisión, los grupos se
equilibraron también para el tratamiento (con o sin irradiación
total del cuerpo).
El estudio se finalizó cuando el paciente no
requirió más TPN indicado por tres días consecutivos de ingestión
oral ad libitum, con un promedio de un 50% de los requerimientos
calóricos. El tercer día del 50% de ingestión oral se define como
el final de la TPN. En todos los casos, los pacientes se incluyeron
en los análisis de resultados finales sólo si habían recibido por
lo menos un 60% de las calorías y proteínas necesarias de la
solución a ciegas durante el periodo de tiempo en que fue necesaria
la TPN. El protocolo exige la exclusión de los pacientes del
estudio si pasan 5 días consecutivos durante los cuales no reciben
ninguna solución a ciegas.
La ingestión calórica se situó a aproximadamente
en 1,5 veces la proporción metabólica estimada (basada en la altura
y en el peso). La ingestión de calorías no proteicas fue
aproximadamente de un 70% de dextrosa y un 30% de emulsión grasa.
La ingestión de proteínas fue de 1,5 g/kg/día. Los electrolitos y
minerales se adicionaron en cantidades adecuadas para mantener las
concentraciones sanguíneas dentro de un intervalo normal. Las
vitaminas se adicionaron como MVI-12 10 ml/24 h. La
solución de trazas de elementos se adicionaron como
Lypho-med® 1 ml/24 h. La solución de TPN se
administró sobre un horario de 4 p.m. a 4 p.m. por las enfermeras de
sala. En pacientes que excedían un 20% del peso corporal ideal, las
necesidades de calorías y proteínas se basaron en el peso ideal
según edad y sexo.
Toda la medicación y los líquidos no contenidos
en la TPN fueron dados a estos pacientes cuando sus médicos lo
juzgaron necesario. Se registraron todos los medicamentos y líquidos
que recibieron los pacientes.
Los pacientes se evaluaron para la composición
corporal (pre- y pos-TPN), masa muscular del medio
brazo (pre y pos tratamiento), fuerza de agarre (pre, a los 7 y 21
días, y pos-TPN), permeabilidad de lactulosa (a los
7 y 21 días, y pos-TPN), puntuación de la severidad
de sepsis (semanalmente), enfermedad injerto vs. huésped,
puntuación de la mucositis (tres veces a la semana), valoración
general del buen estado (pre- y pos-TPN).
Los principales puntos finales evaluados
incluyeron: (1) Balance de nitrógeno (semana 1 y semana 3); (2)
Excreción de 3-metilhistidina y creatinina (la
media de 3 valores de orina recolectados durante los días
5-7 de la semana 1 y de la semana 3); (3) CRP
(promedio sobre las primeras 4-6 semanas de TPN);
(4) Composición corporal; (5) La media de la puntuación de la
sepsis semanal; (6) La media de la fiebre semanal y la media semanal
de la temperatura máxima diaria; y (7) La media del grado GVH
semanal.
Los puntos finales secundarios evaluados
incluyeron: (1) Días en la unidad (desde el momento del transplante,
T = 0); (2) Días desde el transplante hasta la recontaminación; (3)
Cargas de hospital, cargas totales de antibiótico; (4) Tiempos de
pedido de antibióticos, el número de días administrados, esto es,
días con antibióticos estando bajo la TPN y solamente contando
aquellos antibióticos adicionados al tratamiento del paciente para
el tratamiento de infecciones conocidas o sospechosas; (5) Días
hasta que el total de leucocitos volviera a ser > 500 y >
1000 células/cm^{3}; (6) Días desde el transplante hasta que el
total de neutrófilos absolutos volviera a ser > 500
células/cm^{3}; (7) La permeabilidad de lactulosa, medida en dos
ocasiones al final de dos periodos de estudio de balance; (8)
Unidades transfundidas de plaquetas y de células sanguíneas rojas;
(9) Días de TPN hasta un 50% de ingestión oral o descarga; y (10)
Sensación de estar bien.
Los resultados obtenidos con 2 pacientes se
muestran en la Figura I y en la Tabla I. La TPN con dosis altas de
GNL indujo una destacada mejora en el estado clínico de pacientes de
transplante. Este tratamiento evitó el aumento del balance de
nitrógeno negativo, descendió la gravedad de la mucositis oral
(ampliamente inducida por quimioterapia), y mejoró la salud general
de los pacientes tal como se evaluó mediante los 3 criterios
clínicos representados. Se concluyó que GNL tiene un efecto
paliativo en la salud de este tipo de enfermos graves.
| TPN estándar | Dosis altas de GLN | |
| Balance de nitrógeno (g/día) | -2,9 | +0,6 |
| Días con antibiótico^{1} | 60 | 43 |
| Días en la unidad^{2} | 46 | 39 |
| Días hasta la contaminación^{3} | 36 | 28 |
| Puntuación de la mucositis^{4} | 2,5 | 1,0 |
| ^{1} \begin{minipage}[t]{150mm}Producto del número de antibióticos adicionales adicionados al régimen estándar y el número de días que el paciente se mantiene con el antibiótico.\end{minipage} | ||
| ^{2} \begin{minipage}[t]{150mm}Número de días en que los pacientes se mantienen en un medio protegido (habitaciones con flujo de aire laminar) hasta que se toma la decisión clínica de dejarlos salir (este criterio incluye WBC > 1000, ausencia de fiebre, disponibilidad de alimentarse por la boca, etc.).\end{minipage} | ||
| ^{3} \begin{minipage}[t]{150mm}Número de días que el paciente se mantiene libre de gérmenes hasta que se le permite el contacto físico con individuos contaminados (normalmente un miembro de la familia). Esto es también una decisión clínica.\end{minipage} | ||
| ^{4} \begin{minipage}[t]{150mm}Clasificación clínica de la mucositis oral sobre una escala de 0 a 4 de aumento de la severidad.\end{minipage} |
[Este ejemplo no está dentro del
alcance de las
reivindicaciones]
La lactulosa es un azúcar no metabolizable que
se absorbe poco en el tracto intestinal. En los desórdenes
intestinales tales como inflamación de médula, la lactulosa es
absorbida a través de aberturas de la membrana de la mucosa,
permitiendo su excreción en la orina. La cantidad de lactulosa en la
orina es así pues una medida de "la salida" a través de la
barrera de la mucosa intestinal (Menzies, Biochem. Soc. Trans.
550: 1042-1047 (1974)).
Las ratas se trataron con
5-fluorouracilo como se describió en el Ejemplo 8 de
más arriba. 2 ml de una solución iso-osmolar de
lactulosa de 100 mg/ml, se infundió por sonda y la orina se
recolectó en las siguientes 24 h y se congeló. La lactulosa de la
orina se determinó enzimáticamente según lo descrito por Ziegler
et al. (Arch Surg. 123: 1313-1319
(1988)).
Se encontró que el tratamiento con una única
inyección de 5-FU aumentaba la permeabilidad
intestinal a la lactulosa por 24 h. Este incremento se alcanza
entre las 24 y las 48 h. después de la quimioterapia. Por encima de
un periodo de tres días, los animales que recibieron TPN enriquecida
con GLN tuvieron reducida significativamente la permeabilidad
intestinal en comparación con los animales alimentados con TPN
estándar. Por ejemplo, a las 48-72 h. después de
5-FU, la excreción de lactulosa a las 24 h. se
redujo desde 32 hasta 17 \mumoles en las ratas tratadas con
GLN.
Se concluye que la GLN protege la pared
intestinal del aumento en la permeabilidad que acompaña a los
medicamentos quimioterapéuticos. Se espera que este efecto sea de
gran importancia en la prevención de las infecciones vía la ruta
GI, y que contribuya a una recuperación más rápida de los pacientes
sometidos a transplante de médula ósea, como se ha descrito en el
Ejemplo 1 anterior.
Las ratas se alimentaron con comida de
laboratorio, con TPN, o bien con TPN suplementada con GLN.
Los animales recibieron comida de rata estándar
por vía oral, una solución de alimentación parenteral estándar sin
GLN (control) o bien una solución al 2% enriquecida con GLN por
infusión i.v. constante durante 7 días.
Las dietas i.v. proporcionaron todos los
nutrientes esenciales para el crecimiento de las ratas. Las
soluciones se prepararon y se mantuvieron estériles. Las dietas
parenterales fueron isocalóricas (1,13 kcal/ml), isonitrogenadas
(9,6 mg/ml) y se diferenciaban una de otra sólo en la composición de
los aminoácidos no esenciales.
Siete días después del inicio del tratamiento,
los animales se sacrificaron y se separaron el bazo, el timo, y los
nodos linfáticos mesentéricos. Las suspensiones celulares se
prepararon a partir de los órganos utilizando técnicas estándares
(ver Klein, Immunology: The science of
Self-Nonself discrimination,
Wiley-Interscience, 1982). Las respuestas
proliferativas de los linfocitos in vitro en presencia de
mitógenos se llevaron a cabo utilizando métodos bien conocidos por
la técnica. En comparación con el grupo de alimentación estándar,
la TPN durante 1 semana redujo significativamente la sensibilidad de
los linfocitos en un 50%. Esta supresión se invirtió por la
presencia de GLN en la solución parenteral, de modo que las ratas
tratadas con GLN mostraron respuestas de los linfocitos intermedias
entre las de los animales con TPN y las ratas control alimentadas
con alimento estándar.
Así pues, la presencia de GLN en la solución
parenteral así pues mitiga significativamente el estado
inmunosuprimido producido por la TPN en ausencia de GLN. La
destrucción de la barrera de la mucosa intestinal, como se describió
en el Ejemplo 2 anterior, se conjuga con la función inmunológica
comprometida para aumentar la susceptibilidad a la infección del
animal mantenido con TPN. El aumento de susceptibilidad se debe no
sólo a la bacteria y a otros microorganismos que entran vía el
intestino, sino también por cualquier otra ruta (debido a la función
inmunológica comprometida). La TPN suplementada con GLN es capaz
después de promover la defensa del huésped por varios mecanismos
independientes. La mejora del estado infeccioso de los pacientes
sometidos a transplante de médula ósea (ver Ejemplo 1 anterior)
sirve como evidencia corroborativa para tal actividad
"pro-huésped" de la GLN.
Claims (7)
1. Uso de la glutamina (GLN) y de los análogos
funcionales, derivados, productos de sustitución, isómeros u
homólogos de la GLN que retengan las características de la GLN, en
conexión con la terapia de nutrición parenteral total (TPN) en la
preparación de un medicamento para uso en el aumento de la
proliferación de linfocitos en respuesta a un antígeno o a un
nitrógeno, respuestas de anticuerpos, o respuestas inmunes mediadas
por células, en el que la actividad del sistema inmunológico
disminuye en un animal como resultado de someterse a un transplante
de médula ósea o de haber sido tratado por el mismo.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el
medicamento se usa para tratar una función inmunológica
comprometida, asociada con la terapia de radiación o la
quimioterapia en el tratamiento del cáncer.
3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que
el medicamento está destinado a tratar y a favorecer la recuperación
en un ser humano.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 3, en el que el medicamento es apto para la administración
parenteral.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 4, en el que el medicamento es apto para ser administrado a
razón de 0,2 a 3,0 gramos por kilogramo de peso corporal por día de
GLN.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 4, en el que el medicamento es apto para ser administrado a
razón de 0,3 a 2,5 gramos por kilogramo de peso corporal por día de
GLN.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 4, en el que el medicamento es apto para ser administrado a
razón de 0,4 a 2,0 gramos por día de GLN.
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