ES2158540T5 - D-manitol y su preparacion. - Google Patents

D-manitol y su preparacion.

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ES2158540T5 ES97916654T ES97916654T ES2158540T5 ES 2158540 T5 ES2158540 T5 ES 2158540T5 ES 97916654 T ES97916654 T ES 97916654T ES 97916654 T ES97916654 T ES 97916654T ES 2158540 T5 ES2158540 T5 ES 2158540T5
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A D - MANITOL CON UN AREA SUPERFICIAL ESPECIFICA NO INFERIOR A APROX. 1 M 2 /G. DICHO D - M ANITOL MUESTRA UNA COMPRESIBILIDAD MEJORADA Y ES UTIL COMO EXCIPIENTE.

Description

D-manitol y su preparación.
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar D-manitol que se puede utilizar como un excipiente con excelente compresibilidad en el campo de la preparación de medicamentos y en la industria del tratamiento de alimentos.
Antecedentes de la invención
El D-manitol es excelente en cuanto a seguridad y compatibilidad con sustancias fisiológicamente activas. Y, ya que no es higroscópico y no retiene sustancialmente la humedad, es, especialmente, de alto valor como excipiente para la formulación en pastillas o cápsulas de una sustancia fisiológicamente activa de alta sensibilidad a la humedad. Por otro lado, el D-manitol es pobre en su capacidad de unión cuando se somete a compresión y, además, su fricción con la pared metálica es fuerte. Estas limitaciones tienden a originar fricción en la matriz o la formación de una sobrecapa en la compresión, que hace que falle al dar la suficiente dureza a las pastillas señaladas, que dan un desgaste en la pared de la matriz y en la cara lateral del troquel, haciendo difícil algunas veces el funcionamiento de la máquina para fabricar pastillas. En vista de lo anterior, el uso de D-manitol como excipiente ha estado restringido en las formas de dosis muy limitadas, tales como pastillas masticables.
El D-manitol es un polvo cristalino que tiene formas polimórficas clasificadas en forma \alpha, forma \beta y forma \delta mediante diagramas de difracción por rayos-X [Walter-Levy, L., Acad. Sc. Paris, t. 267, Series C, 1779 (1968)]. Para mejorar la compresibilidad del polvo cristalino, se ha sabido que, en general, los cristales se muelen finamente para aumentar los puntos de unión y dar una mejor compresibilidad. Sin embargo, en el caso del D-manitol, su simple molienda en polvo fino aumenta la fricción con la pared metálica cuando se le somete a compresión, y también conlleva problemas en su manipulación tales como la formación de polvo y la disminución de la fluidez.
Y, en Journal of Pharmaceutical Sciences, 53 (2), 188-192 (1964), hay un informe sobre un método de obtención de D-manitol mejorado en su compresibilidad, que comprende fundir D-manitol e, inmediatamente, enfriar. Sin embargo la mejora de la compresibilidad, puesta de manifiesto por este método, no es la que satisface suficientemente los requisitos en el proceso de formulación. Además, el procedimiento es específico, de forma que es difícil aplicarlo a escala de producción industrial, dejando un problema desde el punto de vista de coste.
Objetos de la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar un D-manitol mediante un procedimiento sencillo, que sea excelente en cuanto a las propiedades del polvo y mejore drásticamente la compresibilidad.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para preparar el D-manitol.
Otro objeto más de la presente invención es proporcionar una composición sólida que comprenda el D-manitol como excipiente.
Estos objetos, así como otros objetos y ventajas de la presente invención, serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción con referencia a los dibujos que la acompañan.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un gráfico que ilustra la dureza de los productos comprimidos preparados en el Ejemplo 1 y la del producto comprimido preparado en el Ejemplo Comparativo 1 de más adelante. En la Figura 1, el circulo claro y el cuadrado claro, respectivamente, muestran los productos comparativos comprimidos utilizando cristales de la forma \beta y cristales de la forma \delta sin tratar, mientras que los círculos oscuros y los cuadrados oscuros, respectivamente, muestran los resultados observados en el producto comprimido preparado utilizando cristales tratados del Ejemplo 1 y del Ejemplo Comparativo 1.
La Figura 2 es la imagen, por microscopía electrónica de barrido, del D-manitol de la presente invención preparado en el Ejemplo 1.
La Figura 3 es la imagen, por microscopía electrónica de barrido, de los cristales de la forma \delta.
La Figura 4 son los diagramas de difracción de rayos-X de los respectivos polvos de D-manitol de la presente invención y del D-manitol de la forma \delta y de la forma \beta.
La Figura 5 son las respectivas durezas del producto comprimido preparado en el Ejemplo 2 y la del producto comprimido preparado en el Ejemplo Comparativo 2 de más adelante.
La Figura 6 es un gráfico que ilustra las respectivas durezas del producto comprimido del Ejemplo 3 y la del producto comprimido del Ejemplo Comparativo 3 de más adelante.
La Figura 7 es un gráfico que ilustra las respectivas resistencias del producto comprimido del Ejemplo 4 y la del producto comprimido del Ejemplo Comparativo 4.
La Figura 8 es un gráfico que ilustra la relación de la cantidad de agua purificada utilizada para el tratamiento de los cristales de la forma \delta con las propiedades del D-manitol resultante.
Compendio de la invención
Bajo estas circunstancias, los presentes inventores han estudiado de manera intensa establecer un proceso para preparar, por un procedimiento simple, un D-manitol excelente en las propiedades del polvo y mejorado en la compresibilidad. Como resultado, se ha descubierto que cuando se ponen en contacto cristales de la forma \delta con un disolvente soluble en agua, se transforman en la forma \beta en la interfase de contacto, para dar precipitados cristalinos finos. Este fenómeno ha sugerido a los presentes inventores que se podría obtener un D-manitol compuesto de una agregación de cristales finos. La presente invención se ha completado mediante la intensa investigación adicional de los inventores basada en estos indicios.
Es decir, según la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar D-manitol que tiene una superficie específica no inferior a 1 m^{2}/g, que comprende tratar cristales de D-manitol de la forma \delta con un disolvente soluble en agua, seguido de secado. En este aspecto, se prefiere utilizar el disolvente soluble en agua en una cantidad de 3 a 70% peso/peso, basado en el peso de los cristales de D-manitol de la forma \delta.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición sólida que comprende D-manitol que tiene una superficie específica no inferior a 1 m^{2}/g, estando los cristales de la forma \beta a solas o en una mezcla de ellos con cristales de la forma \delta y un componente farmacológicamente activo muy sensible a la humedad, que es 3R,5S-(+)-eritro-(E)-7-[4-(-fluorofenil)-2,6-diisopropil-5-metoximetilpirid-3-il]-3,5-dihidroxihept-6-enoato de sodio.
Descripción detallada de la invención
El D-manitol preparado por el procedimiento de la presente invención es el de cristales de la forma \beta a solas, o en una mezcla de ellos con cristales de la forma \delta, que es un agregado de cristales de D-manitol cuya superficie específica no es inferior a 1 m^{2}/g, preferiblemente no inferior a 1,5 m^{2}/g, normalmente de 1,5 m^{2}/g a 4 m^{2}/g.
La superficie específica aquí utilizada es la calculada por el método BET, ampliamente utilizada en general.
Desde el punto de vista de la conveniencia de utilizarlo como aditivo o como excipiente de preparaciones farmacéuticas o productos alimenticios, el D-manitol está, preferiblemente, en el estado de gránulos de agregados cristalinos, especialmente aquellos cuyo tamaño medio es de 0,05 a 5,0 mm, más preferiblemente 0,08 a 2,0 mm de diámetro. Sin embargo, las formas de los agregados cristalinos no están específicamente limitados y, por ejemplo, se incluyen en la presente invención cualquier forma de agregado cristalino que cumpla los requisitos y los similares a mallas o láminas delgadas, en cuanto a que el agregado tiene las propiedades anteriormente descritas.
Los cristales de D-manitol de la forma \alpha, la forma \beta y la forma \delta, aquí descritos, se definen de acuerdo con la clasificación de las formas polimórficas mediante diagramas de difracción de rayos-X registrados en Acad. Sc. Paris, t. 267, Series C, 1779, (1968) por Walter-Levy, L.
El procedimiento de la presente invención comprende tratar los cristales de la forma \delta empleados como material de partida con un disolvente soluble en agua y luego secar el material tratado, preferiblemente, sometiéndolo a un secado rápido para originar la transformación de la superficie o de la parte interna de los cristales de partida en finos cristales de la forma \beta. Más específicamente, el método comprende una etapa de humedecer la superficie de los cristales de la forma \delta con un disolvente soluble en agua para originar la transformación sucesiva en la forma \beta, desde la superficie hacia el interior, de una porción o de todos los cristales de la forma \delta, que han reaccionado con el disolvente, y una etapa de secado para cortar el crecimiento de los cristales de la forma \beta resultantes. Por consiguiente, normalmente, el D-manitol de la presente invención existe como una mezcla de cristales de la forma \delta y cristales de la forma \beta. La relación de cristales de la forma \delta y cristales de la forma \beta en la mezcla está definida por la anterior etapa de transformación de la forma del cristal y la etapa de crecimiento del cristal. Sin embargo, no esta específicamente limitada.
Para tratar los cristales de la forma \delta con un disolvente soluble en agua, se puede emplear cualquier medio que pueda humedecer la superficie de los cristales individuales, sin disolverlos completamente, en un disolvente soluble en agua, por ejemplo, rociando un disolvente soluble en agua en una fina capa sobre los cristales de la forma \delta o agitando mientras que se rocía o se hace gotear un disolvente soluble en agua sobre los cristales de la forma \delta. Y, en este tratamiento, opcionalmente, pueden coexistir otros componentes hasta donde la superficie de los cristales de D-manitol se puedan humedecer. Por ejemplo, como se describe en los Ejemplos de más adelante, también cae dentro del alcance de esta invención el tratamiento de una porción, o de la mezcla completa, de un producto final formulado que contiene D-manitol con un disolvente soluble en agua.
Ejemplos de disolvente soluble en agua incluye agua purificada, metanol, etanol, acetona o sus mezclas, y la relación de mezcla se elige de forma adecuada dependiendo de las necesidades. Entre ellos se emplean, preferiblemente, el agua purificada, el etanol y sus mezclas.
La cantidad de disolvente soluble en agua que se va a utilizar se elige de forma adecuada de acuerdo con el tratamiento concreto de los cristales; con un disolvente concreto que se vaya a utilizar o similar, normalmente desde el intervalo de aproximadamente el 3% hasta aproximadamente 70%, preferiblemente aproximadamente 15% hasta aproximadamente 40% en peso, basado en el peso de los cristales de partida. Por ejemplo, en el caso de emplear un método que comprende la adición del disolvente soluble en agua a los cristales de partida y la agitación de la mezcla, preferiblemente, el disolvente soluble en agua se añade en una cantidad de aproximadamente 5% peso/peso, o más, en vista de la velocidad de difusión del disolvente soluble en agua.
En la etapa de secado, para cortar el crecimiento de los cristales finos desarrollados por el método anteriormente descrito, el tiempo requerido para el secado es, preferiblemente, tan corto como sea posible. Por lo tanto, normalmente, en muchos casos se prefiere el secado rápido. Por otro lado, los cristales de partida continúan la transición originada por el tratamiento con el disolvente soluble en agua hasta completar la transición a la forma \beta. Por consiguiente, el secado en el método de la presente invención se determina dependiendo de la relación con la velocidad de transición de los cristales, por eso el tiempo de secado no está específicamente limitado. Por lo tanto, por ejemplo, en el caso del método que comprende mezclar los cristales de partida con agua purificada, se prefiere separar el agua purificada dentro de las 48 horas, preferiblemente 16 horas, más preferiblemente 8 horas después de que los cristales y el agua purificada se mezclen homogéneamente. Sin embargo, el tiempo puede, por supuesto, variarse con, por ejemplo, el método del tratamiento, el disolvente y el método de secado empleado. Ejemplos del método de secado incluyen secado a vacío, secado al aire, secado en lecho fluidizado y secado dieléctrico en un campo de alta frecuencia y similares, y, entre ellos, se prefiere el sacado a vacío.
El D-manitol así obtenido, de la presente invención, tiene la superficie específica anteriormente descrita y exhibe una excelente compresibilidad, que se puede utilizar como un excipiente para la compresión directa, el granulado en estado húmedo o el granulado en estado seco. El manitol se puede utilizar como un buen excipiente en los campos de los productos farmacéuticos y alimenticios. Es especialmente útil para la producción de una composición sólida que comprende un componente farmacológicamente activo, un edulcorante o similares.
La composición sólida comprende D-manitol que tiene una superficie específica especial no inferior a aproximadamente 1 m^{2}/g. La composición comprende además, preferiblemente, un componente farmacológicamente activo, un edulcorante o similar. La composición puede contener un componente farmacológicamente activo, un edulcorante, o similar, en una cantidad eficaz de ellos. En particular, la composición comprende, preferiblemente, un componente farmacológicamente activo.
Ejemplos de componente farmacológicamente activo incluye péptidos fisiológicamente activos, agentes antitumorales, antibióticos, antipiréticos, analgésicos, agentes antiinflamatorios, expectorantes antitusígenos, broncodilatadores, sedantes, relajantes musculares, antiepilépticos, agentes antiúlcera, agentes antidepresivos, agentes antialérgicos, cardiotónicos, agentes antiarrítmicos, vasodilatadores, diuréticos hipotensores, antidibéticos, agentes antilipidémicos, anticoagulantes, hemostáticos, agentes antituberculosos, hormonas, antagonistas de narcóticos, agentes inhibidores de la resorción ósea, agentes promotores de la osteogénesis, agentes inhibidores de la angiogénesis, vitaminas y similares.
Ejemplos de péptidos fisiológicamente activos incluyen agonistas de la LH-RH (hormona liberadora de la hormona luteinizante) [Patentes de EE.UU. 3.853.837, 4.008.209 y 3.972.859; Patente Británica número 1.423.083; Procedimientos de la Academia Nacional de las Ciencias de los Estados Unidos de América (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America), 78, 6509-6512 (1981)], antagonista de la LH-RH (Patentes de EE.UU. 4.086.219, 4.124.577, 4.253.997, 4.317.815 y 5.480.868), insulina, somatostatina, derivados de la somatostatina (sandostatina, Patentes de EE.UU. 4.087.390, 4.093.574, 4.100.117 y 4.253.998), hormona del crecimiento, prolactina, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), derivados de la ACTH (por ejemplo, ebiratida, etc.), hormona estimulante de melanocitos (MSH), hormona liberadora de tirotropina (TRH) y sus derivados (documentos JP-A 50-121273 y JP-A 52-116465), hormona estimulante del tiroides (TSH), hormona luteinizante (LH), hormona foliculoestimulante (FSH), vasopresina, derivados de la vasopresina [desmopresina (Nippon Naibunpi Gakkaishi, 54, 5, 676-691 (1978))], oxitocina, calcitonina, hormona paratiroidea (PTH), glucagón, gastrina, secretina, pancreozimina, colecistoquinina, angiotensina, lactógeno de la placenta humana, gonadotropina coriónica humana (HCG), encefalina, derivados de la encefalina (Patente de EE.UU. 4.277.394, documento EP-A 31567), endorfina, kyotorfina, interferones (por ejemplo, IFN-\alpha, \beta, \gamma, etc.), interleuquinas (por ejemplo, IL-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, etc.), tuftsina, timopoyetina, timosina, timoestimulina, factor humoral tímico (THF), factor tímico de la sangre (FTS), y sus derivados (Patente de EE.UU. 4.229.438) y otros factores tímicos [Igaku no Ayumi, 125, 10, 835-843 (1983)], factor de necrosis tumoral (TNF), factores estimulantes de colonias (CSF, GCFS, GMCFS, MCSF, etc.), motilina, dinorfina, bombesina, neurotensina, ceruleína, bradiquinina, uroquinasa, asparaginasa, kalicreina, sustancia P, factores del crecimiento similares a la insulina (IGF-I, IGF-II), factor de crecimiento nervioso (NGF), factores del crecimiento de las células (EGF, TGF-\alpha, TGF-\beta, PDGF, FGF ácido, FGF básico, etc.), factor de la osteogénesis (BMP), factores neurotróficos (NT-3, NT-4, CNTF, GDNF, BDNF, etc.), factores de coagulación de la sangre VIII y IX, cloruro de lisozima, polimixina B, colistina, gramicidina, bacitracina y eritropoyetina (EPO), trombopoyetina (TPO), polipéptidos que tienen actividad antagonista de la endotelina (documentos EP-A 436189, 457195 y 496452; JP-A 3-94692, JP-A 3-130299) y similares.
Ejemplos de agentes antitumorales incluyen, bleomicina, metotrexato, actinomicina D, mitomicina C, sulfato de vinblastina , sulfato de vincristina, daunorbicina, adriamicina, neocarcinostatina, arabinósido citosina, fluorouracilo, tetrahidrofuril-5-fluorouracilo, clestina, picibanilo, lentinán, levamisol, bestatina, azimexon, glicirrizina, poli(I:C), poli(a:U), poli(ICLC) y similares.
Ejemplos de antibióticos incluyen gentamicina, dibekacina, kanendomicina, lividomicina, trobamicina, amicacina, fradiomicina, sisomicina, hidrocloruro de tetraciclina, hidrocloruro de oxitetraciclina, rolitetraciclina, hidrocloruro de doxiciclina, ampicilina, piperacilina, ticarcilina, cefalotina, cefaloridina, cefotiam, cefsulodina, cefmenoxima, cefmetazol, cefazolina, cefotaxima, cefoperazona, ceftizoxima, moxolactam, tienemicina, sulfazecina, aztreonam, hidrocloruro de cefotiam-hexetilo, (+)-(5R, 6S)-6-[(R)-1-hidroxietil]-7-oxo-3-(3-piridil)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxilato y similares de acetoximetilo.
Ejemplos de agentes antipiréticos, analgésicos y antiinflamatorios incluyen ácido salicílico, sulpirina, ácido flufenámico, diclofenaco, indometacina, morfina, hidrocloruro de petidina, tartarto de levorfanol, oximorfona y similares.
Ejemplos de expectorantes antitusígenos incluyen hidrocloruro de efedrina, hidrocloruro de metilefedrina, hidrocloruro de noscapina, fosfato de codeína, fosfato de hidrocodeína, hidrocloruro de aloclamida, hidrocloruro de clofenadol, hidrocloruro de picoperidamina, cloperastina, hidrocloruro de protoquilol, hidrocloruro de isoproterenol, sulfato de salbutamol, sulfato de terbutalina y similares.
Ejemplos de sedantes incluyen clorpromazina, proclorperazina, trifluoperazina, sulfato de atropina, bromuro de metilescopolamina y similares.
Ejemplos de relajantes musculares incluyen matanosulfonato de pridinol, cloruro de tubocarrarina, bromuro de pancuronio y similares.
Ejemplos de antiepilépticos incluyen fenitoína, etosumixida, acetazolamida sódica, clordiazepóxido y similares.
Ejemplos de agentes antiúlcera incluyen compuestos de benzimidazol (Patentes de EE.UU. 4.045.563, 4.255.431 y 4.472.409; los documentos EP-A 45200, 5129, 174726, 175464 y 208452; GB-A 2134523), metoclopramida, hidrocloruro de histidina y similares.
Ejemplos de agentes antidepresivos incluyen imipramina, clomipramina, noxiptilina, sulfato de fenelzina y similares.
Ejemplos de agentes antialérgicos incluyen hidrocloruro de difenidramina, maleato de clorfeniramina, hidrocloruro de tripelenamina, hidrocloruro de metdilazina, hidrocloruro de clemizol, hidrocloruro de difenilpiralina, hidrocloruro de metoxifenamina y similares.
Ejemplos de cardiotónicos incluyen trans-\pi-oxocanfor, teofilol, aminofilina, hidrocloruro de etilefrina y similares.
Ejemplos de agentes antiarrítmicos incluyen propranolol, alprenolol, bufetolol, oxprenolol y similares.
Ejemplos de vasodilatadores incluyen hidrocloruro de oxifedrina, diltiazem, hidrocloruro de tolazolina, hexobendina, sulfato de bametán y similares.
Ejemplos de diuréticos hipotensores incluyen bromuro de hexametonium, pentrinium, hidrocloruro de mecamilamina, hidrocloruro de ecarazina, clonidina y similares.
Ejemplos de antidiabéticos incluyen potenciadores de la sensibilidad de la insulina (documento EP-A 749751), voglibosa, miglitol, glimidina sódica, glipizida, hidrocloruro de fenformina, hidrocloruro de buformina, metformina y similares.
Ejemplos de agentes antiepilépticos incluyen 3R,5S-(+)-eritro-(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-2,6-diisopropil-5-metoximetilpirid-3-il]-3,5-dihidroxihept-6-enoato de sodio, pravastatina sódica, simvastatina, clinofibrato, clofibrato, simfibrato, bezafibrato y similares.
Ejemplos de anticoagulantes incluyen la heparina sódica y similares.
Ejemplos de hemostáticos incluyen tromboplastina, trombina, bisulfito de menadiona sódica, acetomenaftona, ácido \varepsilon-aminocapróico, ácido tranexámico, solfonato de carbazocromo sódico, metanosulfato de adrenocromo-monoaminoguanidina, y similares.
Ejemplos de agentes antituberculosos incluyen isoniazida, etambutol, ácido para-aminosalicílico y similares.
Ejemplos de hormonas incluyen prednisolona, fosfato de prednisolona sódica, sulfato de dexametasona sódica, fosfato de betametasona sódica, fosfato de hexoesterol, acetato de hexoesterol, metimazol y similares.
Ejemplos de antagonistas de narcóticos incluyen tartrato de levalorfan, hidrocloruro de nalorfina, hidrocloruro de naloxona y similares.
Ejemplos de agentes inhibidores de la resorción ósea incluyen ipriflavona y similares.
Ejemplos de agentes promotores de la osteogénesis incluyen polipéptidos tales como BMP, PTH, TGF-\beta, IGF-1 y similares, (2R,4S)-(-)-N-[4-(dietoxifosforilmetil)fenil]-1,2,4,5-tetrahidro-4-metil-7,8-metilenodioxi-5-oxo-3-benzotiepina-2-carboxamida, ácido 2-(3-piridil)etano-1,1-fosfónico y similares.
Ejemplos de agentes inhibidores de la angiogénesis incluyen esteroides inhibidores de la angiogénesis [Science, 221, 719 (1983)], fumagilina (documento EP-A 325199), derivados del fumagilol (documento EP-A 357061, 359036, 386667 y 415294) y similares.
Ejemplos de vitaminas incluyen cianocobalamina, tiamina, ácido ascórbico, ácido pantoténico y similares.
Los componentes farmacológicamente activos anteriormente descritos pueden estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen sales con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, etc.), ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido carbónico, ácido bicarbónico, ácido succínico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, etc.), bases inorgánicas (por ejemplo, metales alcalinos tales como sodio, potasio, etc., y metales alcalinotérreos tales como calcio, magnesio, etc.), y bases orgánicas (aminas orgánicas tales como trietilamina, etc., y aminoácidos básicos tales como arginina, etc.).
Entre los componentes farmacológicamente activos anteriormente descritos, los que tienen alta sensibilidad a la humedad son aptos para mostrar cambios en sus propiedades durante la producción de preparaciones farmacéuticas por técnicas farmacéuticas convencionales y son difíciles de manejar. La presente invención es aplicable incluso a componentes muy sensibles a la humedad y proporciona un nuevo método para producir preparaciones farmacéuticas de tales componentes farmacológicamente activos muy sensibles a la humedad.
El término "componente muy sensible a la humedad" se refiere a un componente que sufre cambios químicos (descomposición, coloración y similares) o cambios fisiológicos (cambio de forma cristalina y similares) debido a la presencia de agua.
Los componentes farmacológicamente activos son, preferiblemente, péptidos fisiológicamente activos, antibióticos, broncodilatadores, agentes antilipidémicos y vitaminas. Más preferiblemente, el componente farmacológicamente activo es un agente antilipedémico, en particular, 3R,5S-(+)-eritro-(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-2,6-diisopropil-5-metoximetilpirid-3-il]-3,5-dihidroxihept-6-enoato de sodio.
Ejemplos de adulcorantes incluyen azúcar de almidón, maltosa reducida, sorbitol, sacarosa, fructosa, lactosa, miel, xilitol, sacarina, glicirriza y sus extractos, ácido glicirrético, té de hidrangea, aspartamo y similares. Entre ellos, se prefiere el aspartamo que es un componente muy sensible a la humedad.
Además del D-manitol y de los componentes anteriores, la composición sólida de la presente invención puede, además, contener cualquier otro excipiente, agentes desintegradores, aglomerantes, agentes de deslizamiento, lubricantes y similares, que se emplean comúnmente para la preparación de productos alimenticios o medicamentos. Ejemplos de tales excipientes incluyen lactosa, almidón, sacarosa, celulosa cristalina, hidrogenofosfato de calcio anhidro y carbonato de calcio. Los agentes desintegradores son, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa poco sustituida, carboximetilcelulosa cálcica, caramelosa, closcaramelosa sódica, carboximetil-almidón sódico, almidón parcialmente pregelatinizado y crospovidona. Los aglomerantes son, por ejemplo, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetil-celulosa sódica, almidón pregelatinizado, acacia, agar, gelatina, tragacanto, alginato de sodio, poli(vinilpirrolidona) y poli(alcohol vinílivo). Los agentes de deslizamiento son, por ejemplo, dióxido de silicio hidratado, ácido ligeramente anhidro, silicato de aluminio sintético, hidrotalcita sintética, gel de hidróxido de aluminio seco, silicato de calcio y aluminato-metasilicato de magnesio. Los agentes lubricantes son, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, talco, lauril-sulfato de sodio, aceite vegetal hidrogenado, parafina semicristalina, éster de ácido graso y sacarosa y polietilenglicol.
Aunque la composición sólida de la presente invención se puede producir mediante una técnica conocida per se, el D-manitol de la presente invención se puede emplear en la etapa de producción en una forma preparada con antelación, o se puede añadir en forma de los cristales de partida para dejarles que se transformen en la forma cristalina deseada durante el proceso de producción de las preparaciones farmacéuticas y productos alimenticios.
Ya que el D-manitol de la presente invención, que tiene aumentados sus puntos de unión debido a la microcristalización de las partículas primarias mientras que retiene las propiedades químicas y biológicas, tiene una excelente compatibilidad y compresibilidad, es notablemente útil como excipiente. Según el método de la presente invención, el D-manitol se puede preparar de manera conveniente y segura. Por eso, la presente invención contribuye en gran medida al diseño de nuevas preparaciones farmacéuticas y de productos alimenticios y al desarrollo de las técnicas de elaboración de alimentos y de productos farmacéuticos.
\newpage
Los siguientes Ejemplos Comparativos y Ejemplos ilustran de manera adicional la presente invención, pero no limitan el alcance de la presente invención.
En los Ejemplos Comparativos y en los Ejemplos, los cristales de D-manitol de la forma \beta y de la forma \delta se prepararon sustancialmente de la misma manera que la descrita en MICROSCOPE, 18, 279-285 (1970).
Ejemplo Comparativo 1
Se añadieron 20 g de agua purificada a 100 g de cristales de D-manitol de la forma \beta. Se agitó la mezcla en un mortero durante 3 minutos para humedecer los cristales uniformemente, los cuales se sometieron a secado a vacío (40ºC, 16 horas), seguido de pulverización a través de un tamiz de malla nº 16. Las partículas así obtenidas (superficie específica: 0,5 m^{2}/g) fueron sometidas a compresión bajo las siguientes condiciones.
Máquina de compresión: Autograph (Shimadz Seisakusho Ltd.)
Velocidad de compresión: 10 mm/min.
Troquel: 10 mm de \phi, plano.
Peso: 400 mg.
Ejemplo Comparativo 2
En un granulador con agitación (Powrex, Granulador vertical del tipo VG 10), se humedecieron uniformemente 1500 g de cristales de D-manitol de la forma \beta con 375 g de agua purificada (200 rpm, 2 minutos), los cuales se sometieron a secado a vacío (40ºC, 16 horas), seguido de molienda en un molino mecánico (Showa Kagaku, tipo P-3, tamaño del troquel: 1,5 mm de \phi). El polvo así obtenido (superficie específica: 0,5 m^{2}/g; de aquí en adelante llamado "cristales AG de la forma \beta") se mezcló como en la siguiente fórmula y se sometió a la formación de pastillas bajo las siguientes condiciones:
Fórmula:
cristales AG de la forma \beta 709,2 g
hidrocloruro de fenilpropanolamina 78,8 g
estearato de magnesio 12,0 g
Total 800,0 g
Máquina para formar pastillas Correct 19 AWC (Kikusui Seisakusho)
Presión de la formación de pastillas 1200-2400 kg/cm^{2}
Frecuencia rotacional 30 rpm
Troquel 8 mm de \phi, borde biselado con caras planas
Peso 180 mg
Ejemplo Comparativo 3
En un granulador con agitación (Powrex, Granulador vertical del tipo VG 10), se humedeció uniformemente una mezcla de 1267,2 g de cristales de D-manitol de la forma \beta y 316,8 g de hidrocloruro de fenilpropanolamina con 240 g de agua purificada (200 rpm, 2 minutos), los cuales se sometieron a secado a vacío (40ºC, 16 horas), seguido de molienda en un molino mecánico (Showa Kagaku, tipo P-3, tamaño del troquel: 1,5 mm de \phi). Se sometió a la formación de pastillas una mezcla de 792,0 g de polvos así obtenidos y 8,0 g de estearato de magnesio bajo las siguientes condiciones.
Máquina para formar pastillas Correct 19 AWC (Kikusui Seisakusho)
Presión de la formación de pastillas 1000-3000 kg/cm^{2}
Frecuencia rotacional 30 rpm
Troquel 8 mm de \phi, borde biselado con caras planas
Peso 180 mg
Ejemplo Comparativo 4
En un granulador con agitación (Powrex, Granulador vertical del tipo VG 10), se humedecieron uniformemente 1500 g de cristales de D-manitol de la forma \beta con 375 g de agua purificada (200 rpm, 2 minutos), los cuales se sometieron a secado a vacío (40ºC, 16 horas), seguido de molienda en un molino mecánico (Showa Kagaku, tipo P-3, tamaño del troquel: 1,5 mm de \phi). Los cristales AG de la forma \beta (superficie específica: 0,5 m^{2}/g) se mezclaron como en la fórmula siguiente y se sometieron a granulación en seco. Los trozos así obtenidos se molieron en un molino mecánico (Showa Kagaku, tipo P-3, tamaño de troquel: 2,0 mm de \phi).
Fórmula:
cristales AG de la forma \beta 709,2 g
hidrocloruro de fenilpropanolamina 78,8 g
estearato de magnesio 12,0 g
Total 800,0 g
Máquina: Compactador de rodillo (FREUND, Model-mini)
Frecuencia rotacional 3 rpm
Velocidad del alimentador de polvos 20 rpm
Presión de compresión 50 kg/cm^{2}
Espesor de las escamas aproximadamente 2,0 mm
Ejemplo 1
Se añadieron 20 g de agua purificada a 100 g de cristales de D-manitol de la forma \delta. Se agitó la mezcla en un mortero durante 3 minutos para humedecer los cristales uniformemente, los cuales se sometieron a secado a vacío (40ºC, 16 horas), seguido de pulverización a través de un tamiz de malla nº 16. Los polvos así obtenidos(superficie específica: 1,9 m^{2}/g) se sometieron a moldeo por compresión bajo las misma condiciones que en el Ejemplo Comparativo 1. Por otro lado, como productos comprimidos comparativos, se prepararon productos comprimidos utilizando, respectivamente, cristales de D-manitol de la forma \delta sin tratar (superficie específica: 0,7 m^{2}/g) y cristales de D-manitol de la forma \beta (superficie específica: 0,5 m^{2}/g), sustancialmente de la misma manera. Las durezas del producto comprimido así obtenido y la del producto comprimido en el Ejemplo Comparativo 1, se determinaron mediante un instrumento para medir resistencia a la rotura de pastillas (Toyama Sangyo). Como resultado, no se reconoció diferencia de durezas, bajo las condiciones de compresión anteriormente descritas, entre los tres productos comprimidos que utilizan cristales de la forma \delta sin tratar, cristales de la forma \beta sin tratar y cristales de la forma \beta tratados (Ejemplo Comparativo 1). Se descubrió que la dureza del producto comprimido preparado en este Ejemplo 1 era notablemente alta, comparada con la del producto comprimido preparado utilizando cristales de la forma \delta sin tratar o con la de los cristales de la forma \beta tratados (Fig. 1). Y el D-manitol de este Ejemplo 1 era, por observación bajo un microscopio electrónico de barrido, distinto de los cristales de partida (Fig. 3), una partícula porosa consistente en agregados cristalinos finos de D-manitol (Fig. 2), cuyo espectro de difracción de rayos X se midió par confirmar la transformación de la forma \delta a la forma \beta (Fig. 4).
Ejemplo 2
En un granulador con agitación (Powrex, Granulador vertical del tipo VG 10), se humedecieron uniformemente 1500 g de cristales de D-manitol de la forma \delta con 375 g de agua purificada (200 rpm, 2 minutos), los cuales se sometieron a secado a vacío (40ºC, 16 horas), seguido de molienda en un molino mecánico (Showa Kagaku, tipo P-3, tamaño del troquel: 1,5 mm de \phi). El polvo así obtenido (superficie específica: 1,9 m^{2}/g; de aquí en adelante llamado "cristales AG de la forma \delta") se mezcló como en la siguiente fórmula y se sometió a la formación de pastillas. Se determinaron las durezas del producto comprimido así obtenido y la del producto comprimido del Ejemplo Comparativo 2, mediante un instrumento para medir la resistencia a la rotura de pastillas (Toyama Sangyo). Los resultados mostraron que el producto comprimido de este Ejemplo 2 presentaba una compresibilidad notablemente excelente y daba una dureza suficiente con una baja presión de formación de pastillas, mientras que el producto comprimido del Ejemplo Comparativo 2 presentaba una pobre compresibilidad y la formación de una sobrecapa ocurrida con una presión de formación de pastillas de 1800 kg/cm^{2}, o más, para dar pastillas no satisfactorias (Fig. 5).
Fórmula:
cristales AG de la forma \delta 709,2 g
hidrocloruro de fenilpropanolamina 78,8 g
estearato de magnesio 12,0 g
Total 800,0 g
Máquina para formar pastillas Correct 19 AWC (Kikusui Seisakusho)
Presión de la formación de pastillas 600-1800 kg/cm^{2}
Frecuencia rotacional 30 rpm
Troquel 8,0 mm de \phi, borde biselado con caras planas
Peso 180 mg
Ejemplo 3
En un granulador con agitación (Powrex, Granulador vertical del tipo VG 10), se humedeció uniformemente una mezcla de 1267,2 g de cristales de D-manitol de la forma \delta y 316,8 g de hidrocloruro de fenilpropanolamina, con 240 g de agua purificada (200 rpm, 2 minutos), los cuales se sometieron a secado a vacío (40ºC, 16 horas), seguido de molienda en un molino mecánico (Showa Kagaku, tipo P-3, tamaño del troquel: 1,5 mm de \phi). Se sometió a la formación de pastillas una mezcla de 792,0 g de polvos así obtenidos y 8,0 g de estearato de magnesio bajo las siguientes condiciones. La dureza del producto comprimido se determinó mediante un instrumento para medir la resistencia a la rotura de pastillas (Toyama Sangyo). Como resultado, el producto comprimido de este Ejemplo 3 mostraba una notablemente excelente compresibilidad y daba una dureza suficiente, mientras que el producto comprimido del Ejemplo Comparativo 3, que se preparó utilizando cristales de D-manitol de la forma \beta mostraba pobre compresibilidad y la formación de sobrecapa con una presión de formación de pastillas de 2000 kg/cm^{2}, o más, para dar pastillas no satisfactorias (Fig. 6).
Máquina para formar pastillas Correct 19 AWC (Kikusui Seisakusho)
Presión de la formación de pastillas 1000-3000 kg/cm^{2}
Frecuencia rotacional 30 rpm
Troquel 8,0 mm de \phi, borde biselado con caras planas
Peso 180 mg
Ejemplo 4
En un granulador con agitación (Powrex, Granulador vertical del tipo VG 10), se humedecieron uniformemente 1500 g de cristales de D-manitol de la forma \delta con 375 g de agua purificada (200 rpm, 2 minutos), los cuales se sometieron a secado a vacío (40ºC, 16 horas), seguido de molienda en un molino mecánico (Showa Kagaku, tipo P-3, tamaño del troquel: 1,5 mm de \phi). Los cristales AG de la forma \delta así obtenidos (superficie específica: 1,9 m^{2}/g) se mezclaron como en la fórmula siguiente y se sometieron a granulación en seco bajo las mismas condiciones que en el Ejemplo Comparativo 4. Los trozos así obtenidos se molieron en un molino mecánico (Showa Kagaku, tipo P-3, tamaño de troquel: 2,0 mm de \phi). La resistencia de los gránulos se determinó mediante un instrumento para medir la resistencia granular (Okada Seiko, Grano), y los resultados se muestran en la Fig. 7, a partir de los cuales se calculó la resistencia granular media de ambos productos (n = 30; 1,0-2,0 mm) para descubrir que la resistencia granular media de los gránulos de este Ejemplo 4 era de 601,7 g, mientras que la de los gránulos del Ejemplo Comparativo 4 era de 292,0 g.
Como es evidente a partir de estos resultados, la fórmula en este Ejemplo 4 que utiliza cristales AG de la forma \delta dieron gránulos duros que contenían pequeños micropolvos y mostraban excelentes propiedades para rellenar cápsulas. Por otro lado, ya que la resistencia de los gránulos obtenidos por la fórmula del Ejemplo Comparativo 4, que utiliza cristales AG de la forma \beta, no era suficiente, su encapsulación era difícil.
Fórmula:
cristales AG de la forma \delta 709,2 g
hidrocloruro de fenilpropanolamina 78,8 g
estearato de magnesio 12,0 g
Total 800,0 g
Ejemplo 5
A granuladores con agitación (Powerx, Granilador vertical del tipo VG 10), que contenían, cada uno, 1000 g de cristales de D-manitol de la forma \delta, se añadieron respectivamente, en bloque, 50, 100, 150, 200, 250 y 300 g de agua purificada (5-30% peso/peso, basado en el peso de D-manitol). Las respectivas mezclas se agitaron (2 minutos, 200 rpm), seguido de secado a vacío (40ºC, 16 horas). Cada material seco se molió en un molino mecánico (Showa Kagaku, tipo P-3, tamaño de troquel: 1,5 mm de \phi). El polvo así obtenido (superficies específicas: 1,0; 1,4; 1,7; 1,9; 3,5 y 2,7 m^{2}/g, respectivamente) fue sometido a la formación de pastillas bajo las siguientes condiciones. La dureza del producto comprimido se determinó mediante un instrumento para medir la resistencia a la rotura de pastillas (Toyama Sangyo). La superficie específica de los polvos se midió por el método BET. Los resultados mostraron que el volumen de agua utilizado para el tratamiento tenía influencia sobre la superficie específica del producto obtenido mediante el tratamiento de los cristales para influir, por consiguiente, en la dureza del producto comprimido (Fig. 8). En la Fig. 8, los valores numéricos entre paréntesis muestran el % en peso del agua purificada utilizada , respecto al peso de los cristales de D-manitol de la forma \delta.
Máquina para formar pastillas Correct 19 AWC (Kikusui Seisakusho)
Presión de la formación de pastillas 2000 kg/cm^{2}
Frecuencia rotacional 30 rpm
Troquel 8,0 mm de \phi, borde biselado con caras planas
Peso 180 mg
Ejemplo 6
Se trataron 5,043 kg de D-manitol de la forma \delta en una mezcladora de alta cizalladura (Loedige MGT-30) con un líquido de granulación que comprendía 6 g de 3R-5S-(+)-eritro-(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-2,6-diisopropil-5-metoximetilpirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoato de sodio (cerivastatin), 108 g de poli(vinilpirrolidona) (polividona 25) y 240 g de agua purificada. La masa de granulación húmeda se ralló y luego se secó en un secador de lecho fluidizado (temperatura de entrada del aire 60-80ºC) hasta que se alcanzó un contenido de humedad residual de, preferiblemente, 1,5% o menos. Se tamizaron los gránulos (tamiz de oscilación, 0,8 mm) y se mezcló luego con 162 g de crospovidona y 81 g de estearato de magnesio. La compresión de los gránulos bajo las siguientes condiciones dio como resultado pastillas con una dureza favorable.
Máquina para formar pastillas Kilian T 200
Fuerza de compresión 6-8 kN
Tamaño del troquel 6 mm de diámetro
9 mm de radio de curvatura
Peso de la pastilla 90 mg

Claims (3)

1. Un procedimiento para preparar un D-manitol que tiene una superficie específica no inferior a 1 m^{2}/g, estando el D-manitol en cristales de la forma \beta a solas, o en una mezcla de ellos, con cristales de la forma \delta, que comprende tratar los cristales de D-manitol de la forma \delta con un disolvente soluble en agua, seguido de secado.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente soluble en agua se utiliza en una cantidad de 3 a 70% peso/peso, basado en el peso de los cristales de D-manitol de la forma \delta.
3. Una composición sólida que comprende un D-manitol que tiene una superficie específica no inferior a 1 m^{2}/g, estando los cristales de D-manitol de la forma \beta a solas, o en una mezcla de ellos con los cristales de la forma \delta y un componente farmacólogicamente activo muy sensible a la humedad, en la que el componente muy senbsible a la humedad es 3R-5S-(+)-eritro-(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-2,6-diisopropil-5-metoximetilpirid-3-il]-3,5-dihidroxihept-6-enoato de sodio.
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