PT902777E - D-manitol e sua preparacao - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO “D-MANITOL E SUA PREPARAÇÃO”

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a vim novo composto D-manitol e à sua preparação. Mais concretamente, diz respeito a D-manitol que pode ser utilizado como um excipiente, com excelente compressi-bilidade nos dominios da preparação de medicamentos e da indústria de transformação de alimentos, e também diz respeito a um processo para a sua preparação.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 composto D-manitol é excelente em termos de segurança e de compatibilidade com substâncias fisiologicamente activas. Uma vez que é de tipo não higroscópico e não retém praticamente nenhuma humidade, possui um valor elevado como excipiente para formular, em especial, uma substância fisiologicamente activa, de elevada sensibilidade à humidade, em comprimidos ou cápsulas. Por outro lado, o D-manitol é fracamente aglutinável quando submetido a compressão e além disso o seu atrito com uma parede metálica é forte. Estes inconvenientes têm tendência para originar atrito nos moldes ou para formarem uma cobertura sob compressão, o que impede que seja conferida uma dureza suficiente aos comprimidos pretendidos, desgastando as paredes de um molde e a face lateral de um punção, fazendo mesmo, por vezes, com que seja difícil o funcionamento de uma máquina de fazer comprimidos. Pelo exposto, a utilização de D--manitol como excipiente tem sido limitada a formas de dosagem bastante limitadas, tais como as pastilhas de mascar. 0 D-manitol é um pó cristalino que possui formas polimórficas classificadas em forma a, forma β e forma δ pelos padrões de difracção dos raios X [Walter-Levy, L., Acad. Sc. Paris, t. 267 Série C, 1779 (1968)]. Para melhorar a compressibilidade do pó cristalino sabe-se 1

forma β na superfície interface de contacto, originando precipitados cristalinos finos. Este fenómeno sugeriu aos inventores da presente invenção que poderia ser obtido D-manitol constituído por um agregado de cristais finos. A presente invenção ficou completa quando os seus inventores terminaram estudos de investigação exaustivos com base nesta sugestão.

De acordo com a presente invenção, é pois proporcionado D--manitol que possui, em particular, uma superfície específica não inferior a 1 m2/g, sendo esse D-manitol constituído por uma mistura de cristais de forma δ e de cristais de forma β.

De acordo com outro dos seus aspectos, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de D-manitol com uma superfície específica não inferior a 1 m2/g, o qual consiste em tratar os cristais de D-manitol de forma δ com um solvente solúvel em água, seguindo-se a secagem. Neste aspecto é preferível utilizar o solvente solúvel em água numa quantidade compreendida entre 3% e 60% p/p, tomando por base o peso dos cristais de D-manitol na forma δ.

Ainda de acordo com um outro dos seus aspectos, a presente invenção proporciona uma composição sólida que incorpora D-manitol com uma superfície específica não inferior a 1 m2/g. De preferência, a composição sólida da presente invenção incorpora também um componente farmacologicamente activo, por exemplo, um componente muitíssimo sensível à humidade, em particular 3R,5S-(+)-eritro-(E)--7-[4- (4-fluorofenil) -2, 6-diisopropil-5-metoximetil-pirido-3-il]-3, 5--di-hidroxi-hepta-6-enoato de sódio.

DESCRIÇÃO MINUCIOSA DA INVENÇÃO 0 D-manitol da presente invenção é constituída apenas por cristais da forma β ou por uma mistura sua com cristais de forma δ, o que constitui um agregado de cristais de D-manitol cuja superfície específica é não inferior a 1 m2/g, de preferência é não inferior a 1,5 m2/g e normalmente estará entre 1,5 e 4 m2/g. A superfície específica aqui utilizada é a calculada pelo método BET bastante vulgarizado. 4

Sob ο ponto de vista de conveniência de utilização como aditivo ou excipiente para preparações farmacêuticas ou para produtos λ 1 ímonfaroc /-Ny\ /*··*-* 4“ v“ *?* -V — <-· <-»—^ ^ v. 1 —- — *— —v1_, ' ^ v_- VA -í- J_ \C-J_ VCli\___Ld-LlU^JlI UC OUiJ Cl forma de grânulos do agregado cristalino, especialmente com uma granulometria que corresponde a um diâmetro entre 0,05 e 5,0 mm e mais preferencialmente entre 0,08 e 2,0 mm. No entanto, as formas do agregado cristalino não estão limitadas de forma especifica, podendo ser consideradas todas as formas do agregado cristalino que satisfaçam os requisitos necessários, estando abrangidas na presente invenção, por exemplo, as formas de tipo malha ou de tipo lâmina delgada, desde que o agregado possua as propriedades descritas supra. A forma a, a forma β e a forma δ dos cristais de D-manitol aqui descritos são definidas em conformidade com a classificação de formas polimórficas pelo padrão de difracção dos raios X explicitadas em Acad. Sei. Paris, t. 267 Série C, 1779, (1968) por Walter-Levy, L.. 0 D-manitol da presente invenção pode ser preparado por um método que consiste em tratar os cristais de forma 6, utilizados como material de partida, com um solvente solúvel em água e em secar depois o material tratado, de preferência submetendo-o a uma secagem rápida para provocar a transformação da superfície ou do interior dos cristais originais em cristais finos de forma β. Mais especificamente, o método compreende um passo que consiste em humedecer a superfície dos cristais de forma δ com um solvente solúvel em água para provocar a transformação sucessiva de uma parte ou da totalidade dos cristais de forma δ que reagiram com o solvente de modo a proporcionarem a forma β a partir da superfície para o interior, e um passo que consiste em efectuar a secagem para interromper o crescimento dos cristais resultantes de forma β. Assim, o D--manitol da presente invenção existe normalmente como uma mistura de cristais de forma δ e de cristais de forma β. A proporção entre os cristais de forma δ e os cristais de forma β na mistura é definida pelo passo anterior de transformação da forma cristalina e 5

pelo passo de crescimento dos cristais. No entanto, essa proporção não é limitada de um modo especifico.

Para o tratamento dos cristais de forma õ, com um solvente solúvel em água, é possível recorrer a todos os processos que permitam molhar a superfície de cada um dos cristais sem os dissolver totalmente num solvente solúvel em água, por exemplo, pulverização de um solvente solúvel em água sobre uma camada fina de cristais de forma δ ou agitação com pulverização ou vazamento de um solvente solúvel em água sobre os cristais de forma δ. Neste tratamento pode coexistir facultativamente outro componente, desde que a superfície dos cristais de D-manitol possa ser humedecida. Por exemplo, conforme descrito nos exemplos subsequentes, o tratamento de uma parte ou da totalidade da mistura de um produto final formulado que contenha D-manitol, com um solvente solúvel em água, também se considera incluído no âmbito da presente invenção.

Como exemplos do solvente solúvel em água refere-se a água purificada, o metanol, o etanol, a acetona ou uma sua mistura e a proporção da mistura é escolhida convenientemente, consoante as necessidades. Entre estes, utiliza-se preferencialmente a água purificada, o etanol e uma sua mistura. A quantidade de solvente solúvel em água, que irá ser utilizado, é escolhida convenientemente de acordo com o tratamento particular dos cristais, o solvente particular que se pretenda utilizar ou em função de parâmetros idênticos, estando compreendida normalmente entre cerca de 3% e cerca de 70% e de preferência entre cerca de 15% e cerca de 40% em peso, tomando como base o peso dos cristais de partida. Por exemplo, no caso de se utilizar um método em que esteja prevista a adição do solvente solúvel em água aos cristais de partida e a agitação da mistura, acrescentar-se-á de preferência o solvente solúvel em água numa quantidade de cerca de 5% p/p ou superior, tendo em vista a velocidade de difusão do solvente solúvel em água.

No passo de secagem, para interromper o crescimento dos cristais finos desenvolvidos pelo método supramencionado, o período 6

necessário para a secagem deve ser preferencialmente tão curto quanto possível. Por tal motivo, é normalmente preferível a secagem rápida em muiros casos, for outro lado, os cristais de partida prosseguem na transição provocada pelo tratamento com o solvente solúvel em água, até ficar completa a transição para a forma β. Assim, a secagem no método da presente invenção é determinada em função da relação com a velocidade de transição dos cristais, pelo que o período de secagem não é limitado de um modo específico. Posto isto, por exemplo, no caso do método que consiste em misturar os cristais de partida com água purificada, é preferível remover a água purificada em menos de 48 horas, de preferência em menos de 16 horas, mais preferencialmente em menos de 8 horas após se ter misturado homogeneamente os cristais e a água purificada. No entanto, como é evidente, esse período pode variar, por exemplo, com o método de tratamento, com o solvente utilizado e com o método de secagem. Como exemplos de métodos de secagem refere-se a secagem hipobárica, a secagem atmosférica, a secagem em leito fluidificado e a secagem dieléctrica de alta frequência e outras que tais, sendo preferível, entre estas, a secagem hipobárica. 0 D-manitol assim obtido, da presente invenção, possui a superfície específica descrita supra e exibe uma excelente com-pressibilidade, podendo ser utilizado como excipiente para compressão directa, granulação a húmido ou granulação a seco. 0 manitol pode ser utilizado como bom excipiente nos domínios farmacêutico e dos produtos alimentares. É especialmente útil para a produção de uma composição sólida que incorpore um componente farmacologicamente activo, um edulcorante e outros componentes similares. A composição sólida da presente invenção compreende D-manitol que possui uma superfície específica não inferior a cerca de 1 m2/g. A composição da presente invenção incorpora também, de modo preferencial, um componente farmacologicamente activo, um agente edulcorante e outros que tais. A composição pode conter um componente farmacologicamente activo, um agente edulcorante ou outros que tais em quantidade eficaz. Em particular, a composição da presente invenção contém preferencialmente um componente farmacologicamente activo. 7

Como exemplos de componentes farmacologicamente activos refere-se os seleccionados entre péptidos fisiologicamente activos, agentes antitumorais, antibióticos, antipiréticos, analgésicos, agentes anti-inflamatórios, expectorantes antitússicos, broncodilatadores, sedativos, relaxantes musculares, antiepilépticos, agentes anti--úlceras, agentes antidepressivos, agentes antialérgicos, cardiotónicos, agentes antiarrítmicos, vasodilatadores, diuréticos hipotensivos, antidiabéticos, agentes antilipidémicos, anticoagulantes, hemostáticos, agentes antituberculose, hormonas, antagonistas narcóticos, agentes inibidores da ressorção óssea, agentes que favoreçam a osteogénese, agentes inibidores da angiogénese, vitaminas e não só.

Como exemplos de péptidos fisiologicamente activos refere-se os agonistas da HL-HL (hormona libertadora da hormona de luteinização) [patentes de invenção norte-americanas n— 3 853 837, 4 008 209 e 3 972 859; patente de invenção britânica n° 1 423 083; ‘Proceedings of the National Academy of Sciences’ dos E.U.A., 78, 6509-6512 (1981)], antagonistas da HL-HL (patentes de invenção norte-americanas n— 4 086 219, 4 124 577, 4 253 997, 4 317 815 e 5 480 868), insulina, somatostatina, derivados de somatostatina (sandostatina, patentes de invenção norte-americanas n— 4 987 390, 4 093 574, 4 100 117 e 4 253 998), hormona do crescimento, prolactina, hormona adreno-corticotrópica (HACT), derivados de HACT {v.g., ‘eribatide’, etc.), hormona estimuladora dos melanócitos (HEM), hormona libertadora da tirotropina (HLT) e seus derivados (JP-A- 50-121273 e JP-A 52-116465), hormona estimuladora da tiróide (HET), hormona de luteinização (HL), hormona estimuladora dos foliculos (HEF), vasopressina, derivados de vasopressina [desmopressina (‘Nippon Naibunpi Gakkaishi’, 54, 5, 676-691 (1978))], oxitocina, calcitonina, hormona da para-tiróide (HPT), gulcagona, gastrina, secretina, pancreozimina, colecistoquinina, angiotensina, lactogénio da placenta humano, gonado-tropina coriónica humana (GCH), encefalina, derivados de encefalina (patente de invenção norte-americana n° 4 277 394 e EP-A 31567), endorfina, quiotorfina, interferões (v.g., INF-α, β, γ, etc.), inter-leucinas (v.g., IL-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, etc.), 8

tuftsina, timopoietina, timosina, timõestimulina, factor humural tímico (FHT), factor timico do sangue (FTS) e seus derivados 4- ^ 4 ~ Ο Λ ΟΟΛ Λ Ο Ο \ - ---J----- X: - - J------

^ X1J.V V^nyvxv J. AS»/ ±. \»» LJJLllV_ J__L V__LJ.X 1U J. 1 *3 Tt j C UULJ.UO .L. Gd LUL CO timicos [Igaku no Ayumi, 125, 10, 835-843 (1983)], factor da necrose tumoral (FNT), factores estimuladores de colónias (FEC, FECG, FECGM, FECM, etc.), motilina, dinorfina, bombesina, neurotensina, caeruleina, bradiquinina, urocinase, asparaginase, calicreina, substância P, factores de crescimento de tipo insulinicos (F-I Cl, F-II Cl), factor de crescimento dos nervos (FCN), factores de crescimento das células FCE, F-aCT, F~3CT, FCDP, FGF acídico, FGF básico, etc.), factor de osteogénese (PMO), factores neurotróficos (NT-3, NT-4, CNTF, FDCN, FCNC, etc.), factores VIII e IX de coagulação do sangue, cloreto de lisozima, polimixina B, colistina, gramicidina, bacitracina e eritropoietina (EPO), trombopoietina (TPO), polipeptidos que possuem actividade antagonistica da endotelina (documentos EP-A 436189, 457195 e 496452; JP-A- 3-94692, JP-A 3-130299) e não só.

Como exemplos de agentes antitumorais refere-se os seleccionados entre bleomicina, metotrexato, actinomicina D, mitomicina C, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, daunorbicina, adriamicina, neocarzinostatina, citosina-arabinósido, fluorouracilo, tetra-hidrofuril-5-fluorouracilo, destina, picibanil, lentinano, levamisol, bestatina, azimexona, glicirrizina, poli I:C, poli A:U, polilCLC e outros.

Como exemplos de antibióticos refere-se os seleccionados entre gentamicina, dibecacina, canendomicina, lividomicina, tobramicina, amicacina, fradiomicina, sisomicina, cloridrato de tetraciclina, cloridrato de oxitetraciclina, rolitetraciclina, cloridrato de doxiciclina, ampicilina, piperacilina, ticarcilina, cefalotina, cefaloridina, cefotiam, cefsulodina, cefmenoxima, cefmetazol, tienamicina, sulfazecina, aztreonam, cloridrato de hexetil-cefotiam, (+) - (5R, 6S) -6-[ (R) -l-hidroxietil]-7-oxo-3- (3-piridil) -4-tia-l-azabiciclo-[3.2.0]hepta-2-eno-2-carboxilato de acetoximetilo e quejandos.

Como exemplos de agentes antipiréticos, analgésicos e anti--inflamatórios refere-se os seleccionados entre ácido salicílico, 9

sulpirina, ácido flufenâmico, diclofenac, indometacina, morfina, cloridrato de petidina, tartrato de levorfanol, oximorfona e outros

Como exemplos de expectorantes antitússicos refere-se os se-leccionados entre cloridrato de efedrina, cloridrato de metil-efedrina, cloridrato de noscapina, fosfato de codeína, fosfato de di-hidrocodeína, cloridrato de aloclamida, cloridrato de clofedanol, cloridrato de picoperidamina, cloperastina, cloridrato de protocilol, cloridrato de isoproterenol, sulfato de salbutamol, sulfato de terbutalina e semelhantes.

Como exemplos de broncodilatadores refere-se os seleccionados entre cloridrato de fenil-propanolamina, teofilina, sulfato de salbutamol e outros que tais.

Como exemplos de sedativos refere-se os seleccionados entre clorpromazina, proclorperazina, trifluoperazina, sulfato de atropina, brometo de metilescopolamina e não só.

Como exemplos de relaxantes musculares refere-se os seleccionados entre metano-sulfonato de pridinol, cloreto de tubocurarina, brometo de pancurónio e quejandos.

Como exemplos de antiepilépticos refere-se os seleccionados entre fenitoína, etossuximida, acetazolamida de sódio, clordiaze-póxido e semelhantes.

Como exemplos de agentes anti-úlcera refere-se os seleccionados entre compostos de benzimidazol (patentes de invenção norte--americanas n22 4 045 563, 4 255 431 e 4 472 409/ EP-A 45200, 5129, 174726, 175464 e 208452; GB-A 2134523), metoclopramida, cloridrato de histidina e outros que tais.

Como exemplos de agentes antidepressivos refere-se os seleccionados entre imipramina, clomipramina, noxiptilina, sulfato de fenelzina e não só.

Como exemplos de agentes antialérgicos refere-se os seleccionados entre cloridrato de difenidramina, maleato de clorfeniramina, cloridrato de tripelenamina, cloridrato de metdilazina, cloridrato de clemizol, cloridrato de difenilpiralina, cloridrato de metoxi-fenamina e quejandos. 10

V /

Como exemplos de cardiotónicos refere-se os seleccionados entre trans-^oxocanfor, etofilol, aminofilina, cloridrato de etilefrina e outros que tais.

Como exemplos de agentes antiarrítmicos refere-se os seleccionados entre propanolol, alprenolol, bufetolol, oxprenolol e nâo só.

Como exemplos de vasodilatadores refere-se os seleccionados entre cloridrato de oxifedrina, diltiazem, cloridrato de tolazolina, hexobendina, sulfato de bametano e quejandos.

Como exemplos de diuréticos hipotensivos refere-se os seleccionados entre brometo de hexametónio, pentrínio, cloridrato de mecamilamina, cloridrato de ecarazina, clonidina e não só.

Como exemplos de agentes antidiabéticos refere-se o agente que aumenta a sensibilidade à insulina (EP-A 749751) e os seleccionados entre voglibose, miglitol, glimidina de sódio, glipizida, cloridrato de fenformina, cloridrato de buformina, metformina e outros que tais.

Como exemplos de agentes antilipidémicos refere-se os seleccionados entre 3R, 5S- ( + ) -eritro- (E) -7-[4- (4-fluorofenil) -2, 6-diisopropil-5-metoximetil-pirido-3-il]-3,5-di-hidroxi-hepta-6-enoato de sódio, pravastatina sódica, simvastatina, clinofibrato, clofibrato, simfibrato, bezafibrato e não só.

Como exemplos de anticoagulantes refere-se os seleccionados entre heparina sódica e semelhantes.

Como exemplos de agentes hemostáticos refere-se os seleccionados entre tromboplastina, trombina, bissulfito sódico de menadiona, acetomenaftona, ácido ε-aminocapróico, ácido tranexâmico, sulfonato sódico de carbazocromo, metano-sulfonato monoaminoguanidínico de adrenocromo e outros mais.

Como exemplos de agentes antituberculose refere-se os seleccionados entre isoniazida, etambutol, ácido para-amino-salicílico e outros que tais.

Como exemplos de hormonas refere-se as seleccionadas entre prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, sulfato sódico de deli

xametasona, fosfato sódico de betametasona, fosfato de hexoestrol, acetato de hexoestrol, metimazol e quejandos.

Como exemplos de antagonistas narcóticos refere-se os se-leccionados entre tartrato de levalorfano, cloridrato de nalorfina, cloridrato de naloxona e outros que tais.

Como exemplos de agentes de ressorção óssea refere-se os seleccionados entre ipriflavona e semelhantes.

Como exemplos de agentes que favorecem a osteogénese refere-se os seleccionados entre polipeptidos, tais como PMO, PTH, FPCT, F--1CT e não só, (2R, 4S) - (-)-N-[4-(dietoxifosforilmetil)-fenil]-l, 2,4, 5--tetra-hidro-4-metil-7,8-metileno-dioxi-5-oxo-3-benzotiepina-2-carbo-xamida, ácido 1-(3-piridil)-etano-1,1-difosfónico e não só.

Como exemplos de agentes inibidores da angiogénese refere-se os esteróides inibidores da angiogénese [Science, 221, 719 (1983)], a fumagilina (EP-A 325199), os derivados de fumagilol (EP-A 357061, 359-036, 386667 e 415294) e quejandos.

Como exemplos de vitaminas refere-se as seleccionadas entre cianocobalamina, tiamina, ácido ascórbico, ácido pantoténico e outras que tais.

Os componentes farmacologicamente activos supramencionados podem assumir a forma de sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Como exemplos desses sais refere-se os sais obtidos com ácidos inorgânicos (v. g., ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, etc.), com ácidos orgânicos (v.g., ácido carbónico, ácido bicarbónico, ácido succínico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, etc.), com bases inorgânicas (v.g., metais alcalinos, tais como sódio, potássio, etc., e metais alcalino-terrosos, tais como cálcio, magnésio, etc.) e com bases orgânicas (aminas orgânicas, tais como a trietilamina, etc., e aminoácidos básicos, tais como a arginina, etc.).

Entre os componentes farmacologicamente activos supramencionados, os que possuem elevada sensibilidade à humidade experimentam facilmente alterações das suas propriedades durante a produção das preparações farmacêuticas por meio de técnicas convencionais e o 12

seu manuseamento é difícil. A presente invenção é aplicável mesmo aos componentes fortemente sensíveis à humidade e proporciona um método novo para a produção de preparações farmacêuticas de tais componentes farmacologicamente activos e de elevada sensibilidade à humidade. A expressão “componente fortemente sensível à humidade” designa um componente que sofre modificações químicas (decomposição, coloração e outras que tais) ou modificações fisiológicas (mudança de forma cristalina e não só) devido à presença de água.

Os componentes farmacologicamente activos são preferencialmente péptidos activos sob o ponto de vista fisiológico, antibióticos, broncodilatadores, agentes antilipidémicos e vitaminas. Mais preferencialmente o componente farmacologicamente activo é seleccionado entre os agentes antilipidémicos, em particular o composto 3R,5S--( + )-eritro- (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-2,6-diisopropil-5-metoximetil- -pirido-3-il]-3, 5-di-hidroxi-hepta-6-enoato de sódio.

Como exemplos de agentes edulcorantes refere-se os seleccionados entre açúcar de amido, maltose reduzida, sorbitol, sacarose, frutose, lactose, mel, xilitol, sacarina, glicirrizina e seus extractos, ácido glicirrético, chá de hidrangea, aspartamo e outros. Entre estes é preferível o aspartamo que é um componente fortemente sensível à humidade.

Para além do composto D-manitol e dos componentes referidos supra, a composição sólida da presente invenção também pode conter outros excipientes, agentes desintegradores, aglutinantes, deslizantes, lubrificantes e outros que tais, vulgarmente utilziados para a preparação de medicamentos ou de produtos alimentares. Como exemplos de tais excipientes refere-se os seleccionados entre lactose, amido, sacarose, celulose cristalina, hidrogeno-fosfato de cálcio anidro e carbonato de cálcio. Como exemplos de agentes desintegradores refere-se, por exemplo, os seleccionados entre hidroxi-propil-metil-celulose fracamente substituída, carboximetil-celulose, carboximetil-celulose cálcica, carmelose, closcarmelose sódica, carboximetil-amido sódico, amido pregeratinizado parcial e crospovidona. 13

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Como exemplos de agentes aglutinantes refere-se, por exemplo, os seleccionados entre metil-celulose, hidroxipropil-celulose, hidroxi-propil-metil-celulose. carboximetil-celulcsc sódica, cuuido pregera-tinizado, goma de acácia, gelose, gelatina, goma alcatira, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona e álcool polivinilico. Como exemplos de agentes deslizantes refere-se os seleccionados entre dióxido de silício hidratado, ácido silícico anidro leve, silicato de alumínio sintético, hidrocalcite sintética, gel de hidróxido de alumínio seco, caulino, silicato de cálcio e aluminato do metassilicato de magnésio. Como exemplos de agentes lubrificantes refere-se os seleccionados entre estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, talco, lauril-sulfato de sódio, óleos vegetais hidrogenados, ceras microcristalinas, ésteres de ácidos gordos com sacarose e polietileno-glicol.

Embora a composição sólida da presente invenção possa ser produzida por meio de técnicas conhecidas per si, o D-manitol da presente invenção pode ser utilizado no passo de produção segundo uma forma preparada antecipadamente ou então pode ser acrescentado sob a forma de cristais iniciais para que estes sejam transformados em cristais com a forma desejada durante o processo de produção das preparações farmacêuticas e dos produtos alimentares.

Uma vez que o D-manitol da presente invenção, que possui um maior número de pontos de ligação devido à microcristalização das partículas primárias, conservando no entanto as suas propriedades químicas e biológicas inerentes, possui excelentes propriedades de compatibilidade e de compressibilidade, é extraordinariamente útil como excipiente. De acordo com o método da presente invenção, é possível preparar o D-manitol de forma conveniente e segura. Assim, a presente invenção contribui imenso para a concepção de novas preparações farmacêuticas e de novos produtos alimentares e contribui também para o desenvolvimento de técnicas para a indústria farmacêutica e para a indústria alimentar.

Os exemplos comparativos e os exemplos descritivos seguintes ilustram melhor a presente invenção, mas não se pretende com eles limitar o âmbito da presente invenção. 14

Nos exemplos comparativos e nos exemplos descritivos efectuou-se a preparação de cristais de D-manitol na sua forma β e na sua forma δ por um processo praticamente idêntico ao descrito na publicação ‘MICROSCOPE, 18, 279-285 (1970)’.

Exemplo 1 de Comparação A 100 g de cristais de D-manitol na sua forma β acrescentou-se 20 g de água purificada. Agitou-se a mistura num almofariz durante 3 minutos para humedecer os cristais uniformemente, tendo sido submetidos depois a uma secagem hipobárica (40°C, 16 horas), seguindo-se a pulverização através de um crivo de malha n° 16. As partículas assim obtidas (superfície específica: 0,5 m2/g) foram submetidas a uma operação de compressão nas condições a seguir enumeradas. Máquina compressora: ‘Autograph’ (Shimadz Seisakusho Ltd.).

Regime de compressão: 10 mm/minuto.

Punção: plano, 0 = 10 mm.

Peso: 400 mg.

Exemplo 2 de Comparação

Numa granuladora agitada (‘Powrex’, granuladora vertical de modelo VG10) humedeceu-se uniformemente 1500 g de cristais de D--manitol na sua forma β, utilizando para tal 375 g de água purificada (200 r.p.m., 2 minutos), e depois efectuou-se uma secagem hipobárica (40°C, 16 horas), seguindo-se uma operação de moagem num moinho de redução a pó (Showa Kagaku, punção de tipo P-3 com um diâmetro 0 = 1,5 mm). O pó assim obtido (superfície específica: 0,5 m2/g; doravante designado por “cristais AG na sua forma β“) foi misturado com outros ingredientes segundo a formulação a seguir indicada e foi sujeito a um processo de produção de comprimidos nas condições adiante enumeradas. 15

Formulação:

Cristais AG na sua forma β cioridrato de fenil-propanolamina Estearato de magnésio_ 709,2 g 78,8 g 12,0 g

Total 800,0 g Máquina de fazer comprimidos: ‘Correct 19 AWC’ (Kikusui

Seisakusho).

Pressão para fazer os comprimidos: 1200-1400 kg/cm2

Frequência rotacional: 30 r.p.m.

Punção: 0 = 8,0 mm, faces planas, bifacetado.

Peso: 180 mg.

Exemplo 3 de Comparação

Numa granuladora agitada (‘Powrex’, granuladora vertical de modelo VG10) introduziu-se uma mistura de 1267,2 g de cristais de D-manitol na sua forma β e de 316,8 g de cloridrato de fenil-propanolamina e humedeceu-se uniformemente com 240 g de água purificada (200 r.p.m., 2 minutos) e depois efectuou-se uma secagem hipobárica (40°C, 16 horas), seguindo-se uma operação de moagem num moinho de redução a pó (Showa Kagaku, tipo P-3, punção com um diâmetro 0 = 1,5 mm). Preparou-se uma mistura de 792,0 g dos pós assim obtidos e de 8,0 g de estearato de magnésio e com ela foram produzidos comprimidos nas condições adiante enumeradas. Máquina de fazer comprimidos: ‘Correct 19 AWC’ (Kikusui

Seisakusho).

Pressão para fazer os comprimidos: 100-3000 kg/cm2

Frequência rotacional: 30 r.p.m.

Punção: 0 = 8,0 mm, faces planas, bifacetado.

Peso: 180 mg. 16

Exemplo 4 de Comparação

Numa granuladora agitada (‘Powrex’, granuladora vertical de modelo VG10) humedeceu-se uniformemente 1500 g de cristais de D--manitol na sua forma β, utilizando para tal 375 g de água purificada (200 r.p.m., 2 minutos), e depois efectuou-se uma secagem hipobárica (40°C, 16 horas), seguindo-se uma operação de moagem num moinho de redução a pó (Showa Kagaku, punção de tipo P-3 com um diâmetro 0 = 1,5 mm). Os cristais AG de forma β (superfície específica: 0,5 m2/g) foram misturados com os ingredientes e de acordo com a formulação a seguir indicada e foram submetidos a uma operação de granulação a seco. Os grânulos assim obtidos foram moídos num moinho de redução a pó (Showa Kagaku, tipo P-3, punção com um diâmetro 0 = 2,0 mm)

Formulação:

Cristais AG na sua forma β 709,2 g

Cloridrato de fenil-propanolamina 78,8 g

Estearato de magnésio_12, 0 g

Total 800,0 g Máquina: compactador cilíndrico (‘FREUND’, modelo pequeno) .

Frequência rotacional: 3 r.p.m.

Velocidade de carregamento do pó: 20 r.p.m.

Pressão de compressão: 50 kg/cm2

Espessura dos flocos: cerca de 2,0 mm.

Exemplo 1 A 100 g de cristais de D-manitol na sua forma δ acrescentou-se 20 g de água purificada. Agitou-se a mistura num almofariz durante 3 minutos para humedecer os cristais uniformemente e a seguir efectuou- -se uma secagem hipobárica (40°C, 16 horas), a que se seguiu uma pulverização através de um crivo de malha de calibre n° 16. Os pós assim obtidos (superfície específica: 1,9 m2/g) foram submetidos a uma operação de moldagem sob compressão nas mesmas condições 17

indicadas no Exemplo 1 de Comparação. Por outro lado, como produtos comprimidos comparativos, foram preparados produtos comprimidos utilizando cristais não tratados de D-manitol na sua forma ò (superfície específica: 0,7 m2/g) e de D-manitol na sua forma β (superfície específica: 0,5 m2/g) de um modo praticamente idêntico. Determinou-se a dureza do produto comprimido assim obtido e a dureza do produto comprimido do Exemplo 1 de Comparação por meio de um instrumento de medição da resistência dos comprimidos à fractura (Toyama Sangyo). Como resultado disto não foi observada nenhuma diferença de durezas, nas condições de compressão anteriormente descritas, entre os três produtos comprimidos utilizando os cristais de forma δ não tratados, o cristais de forma β não tratados e os cristais de forma β tratados (Exemplo 1 de Comparação). Concluiu-se que a dureza do produto comprimido preparado neste exemplo 1 era notavelmente elevada comparativamente com a dureza do produto comprimido preparado utilizando os cristais de forma δ não tratados ou os cristais de forma β tratados (figura 1) . O D-manitol deste exemplo 1 era, por observação feita com um microscópio de varrimento electrónico, ao contrário dos cristais de partida (figura 3), constituído por partículas porosas de agregados cristalinos finos de D-manitol (figura 2) para cujo pó se mediu o espectro de difracção dos raios X para se confirmar a transformação da forma δ em forma β (figura 4).

Exemplo 2

Numa granuladora agitada (‘Powrex’, granuladora vertical de modelo VG10) introduziu-se 1500 g de cristais de D-manitol na sua forma δ que foram humedecidos uniformemente com 375 g de água purificada (200 r.p.m., 2 minutos) e depois efectuou-se uma secagem hipobárica (40°C, 16 horas) a que se seguiu uma operação de moagem num moinho de redução a pó (Showa Kagaku, punção de tipo P-3 com um diâmetro 0 = 1,5 mm). 0 pó assim obtido (superfície específica: 1,9 m2/g; doravante designado por “cristais AG de forma δ“) foi depois misturado com os ingredientes e de acordo com a formulação a 18

seguir indicada e com o produto obtido foram feitos comprimidos. Determinou-se a dureza do produto comprimido assim obtido e a dureza do produto comprimi ao ao exemplo 2 de Compaiação puj. meiu de um instrumento de medição da resistência dos comprimidos à fractura (Toyama Sangyo). Os resultados obtidos comprovaram que o produto comprimido deste exemplo 2 possuía uma compressibilidade extraordinariamente boa e que adquiria uma dureza suficiente com uma fraca pressão de produção dos comprimidos, ao passo que o produto comprimido do Exemplo 2 de Comparação revelou uma fraca compressibilidade e ocorreu a deposição de uma camada de cobertura com uma pressão de produção de comprimidos de 1800 kg/cm2 ou superior, originando comprimidos não satisfatórios (figura 5).

Formulação:

Cristais AG de forma δ 709,2 g

Cloridrato de fenil-propanolamina 78,8 g

Estearato de magnésio_12, 0 g

Total 800,0 g Máquina de fazer comprimidos: ‘Correct 19 AWC’ (Kikusui

Seisakusho).

Pressão para fazer os comprimidos: 600-1800 kg/cm2

Frequência rotacional: 30 r.p.m.

Punção: 0 = 8,0 mm, faces planas, bifacetado.

Peso: 180 mg.

Exemplo 3

Numa granuladora agitada (‘Powrex’, granuladora vertical de modelo VG10) introduziu-se uma mistura de 1267,2 g de cristais de D--manitol de forma δ e de 316,8 g de cloridrato de fenil-propanolamina e humedeceu-se uniformemente com 240 g de água purificada (200 r.p.m., 2 minutos) e depois efectuou-se uma secagem hipobárica (40°C, 16 horas), seguindo-se uma operação de moagem num moinho de redução a pó (Showa Kagaku, tipo P-3, punção com um diâmetro 0 = 1,5 mm). 19

Preparou-se uma mistura de 792,0 g dos pós assim obtidos e de 8,0 g de estearato de magnésio e com ela foram produzidos comprimidos nas condxções acixciíiLe enuiuexcidcis. A Guxt;z.ci uu piudulu uuiupxxiuxuu lui determinada por meio de um instrumento de medição , da resistência dos comprimidos à fractura (Toyama Sangyo). Como consequência, o produto comprimido deste exemplo 3 revelou possuir uma compressibi-lidade extraordinariamente boa e adquiriu uma dureza suficiente, ao passo que o produto comprimido do Exemplo 3 de Comparação, que foi preparado utilizando cristais de D-manitol na sua forma β, revelou possuir uma compressibilidade fraca e ocorreu a deposição de uma camada de cobertura para uma pressão de produção de comprimidos de 2000 kg/cm2 ou superior, originando comprimidos não satisfatórios (figura 6). Máquina de fazer comprimidos: ‘Correct 19 AWC’ (Kikusui

Seisakusho).

Pressão para fazer os comprimidos: 1000-3000 kg/cm2

Frequência rotacional: 30 r.p.m.

Punção: 0 = 8,0 mm, faces planas, bifacetado.

Peso: 180 mg.

Exemplo 4

Numa granuladora agitada (‘Powrex’, granuladora vertical de modelo VG10) introduziu-se 1500 g de cristais de D-manitol na sua forma Ô que foram humedecidos uniformemente com 375 g de água purificada (200 r.p.m., 2 minutos) e depois efectuou-se uma secagem hipobárica (40°C, 16 horas) a que se seguiu uma operação de moagem num moinho de redução a pó (Showa Kagaku, punção de tipo P-3 com um diâmetro 0 = 1,5 mm). Os cristais AG de forma δ assim obtidos (superfície específica: 1,9 m2/g) foram misturados com os ingredientes e segundo a formulação adiante indicada e a seguir fez-se uma granulação a seco nas mesmas condições praticadas no Exemplo 4 de Comparação. Os grânulos assim obtidos foram moídos num moinho de redução a pó 20

-~7 (Showa Kagaku, tipo P-3, punção com um diâmetro 0 = 2,0 mm). Determinou-se a resistência dos grânulos com um instrumento de cid lesibLenijid yrenuj.ar (ukada seixo, Urano), estando os resultados apresentados na figura 7, tendo sido calculada a partir desses dados a resistência granular média dos dois produtos (n = 30; 1,0-2,0 mm) para se concluir que a resistência granular média dos grânulos deste exemplo 4 era de 601,7 g, ao passo que a dos grânulos do Exemplo 4 de Comparação era de 292,0 g.

Conforme se conclui destes resultados, a formulação utilizada neste exemplo 4, utilizando os cristais AG de forma δ, permitiu obter grânulos duros que contêm pouco pó micronizado e que revelaram possuir excelentes propriedades para efeitos de enchimento de cápsulas. Por outro lado, uma vez que a resistência dos grânulos obtidos com a formulação do Exemplo 4 de Comparação e utilizando cristais AG de forma β não foi suficiente, a sua encapsulação foi difícil.

Formulação:

Cristais AG na sua forma δ 709,2 g

Cloridrato de fenil-propanolamina 78,8 g

Estearato de magnésio_12, 0 g

Total 800,0 g

Exemplo 5 A granuladoras agitadas (‘Powrex’, granuladora vertical de modelo VG10), em que cada uma delas continha 1000 g de cristais de D--manitol de forma δ, acrescentou-se de uma só vez 50, 100, 150, 200, 250 e 300 g de água purificada (5%-30% com base no peso do manitol). As correspondentes misturas foram agitadas (200 r.p.m., 2 minutos), seguindo-se depois as secagens hipobáricas (40°C, 16 horas). Cada material seco foi moído num moinho de redução a pó (Showa Kagaku, tipo P-3, punção com um diâmetro 0 = 1,5 mm). Com os pós assim obtidos (superfícies específicas: respectivamente 1,0, 1,4, 1,7, 1,9, 3,5 e 2,7 m2/g) foram produzidos comprimidos nas condições 21

adiante enumeradas. Determinou-se a dureza de cada produto comprimido, utilizando para tal um instrumento de medição da resistência dos comprimidos a j-iauLura ^iuyaiua oangyo) . mediu— se a superticie específica de cada um dos pós pelo método BET. Os resultados comprovaram que o volume de água utilizado para o tratamento teve influência sobre a superfície específica do produto obtido por tratamento dos cristais, com uma correspondente influência sobre a dureza do produto comprimido (figura 8) . Na figura 8, os valores numéricos entre parêntesis indicam a percentagem em peso de água purificada utilizada relativamente ao peso dos cristais de D--manitol de forma δ. Máquina de fazer comprimidos: ‘Correct 19 AWC’ (Kikusui

Seisakusho).

Pressão para fazer os comprimidos: 2000 kg/cnt

Frequência rotacional: 30 r.p.m.

Punção: 0 = 8,0 mm, faces planas, bifacetado.

Peso: 180 mg.

Exemplo 6

Tratou-se uma quantidade de 5, 043 kg de D-manitol de foma δ numa misturadora de alta velocidade (Loedige MGT-30) com um líquido de granulação contendo 6 g de 3R, 5S- (+) -eritro- (E) —7—[4— (4-fluorofenil) --2, 6-diisopropil-5-metoximetil-pirido-3-il]-3, 5-di-hidroxi-hepta-6--enoato de sódio (cerivastatina), 108 g de polivinil-pirrolidona (polividona 25) e 420 g de água purificada. Raspou-se a massa de granulação húmida e depois secou-se numa secadora de leito fluidificado (temperatura de entrada do ar = 60°C-80°C) até se obter um teor em humidade residual preferencialmente igual a 1,5% ou inferior. Fez-se passar os grânulos por um crivo (crivo oscilante, 0,8 mm), tendo sido misturados depois com 162 de crospovidona e 81 g de estearato de magnésio. A compressão dos granulados nas condições a seguir indicadas permitiu obter comprimidos com uma dureza favorável. 22 Máquina de fazer comprimidos: ‘Kilian T 200’. Pressão de compressão: 6-8 kN.

Tamanho do punção: 6 mm de diâmetro 9 mm de raio de curvatura Peso do comprimido: 90 mg.

Lisboa, 13 de Agosto de 2001 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

Claims (8)

1. REIVINDICAÇÕES 1. D-manitol com uma supcj-ficie especifica não inferior a 1 m2/g.
2. 2. D-manitol de acordo com a reivindicação 1, o qual é uma mistura de cristais de forma δ e de cristais de forma β.
3. 3. Processo para a preparação de D-manitol com uma superfície específica não inferior a 1 mVg, estando o D-manitol sob a forma de cristais de forma β ou apresentando-se como uma mistura destes com cristais de forma δ, o qual consiste em tratar cristais de D--manitol de forma δ com um solvente solúvel em água, seguindo-se uma operação de secagem.
4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que o solvente solúvel em água é utilizado numa quantidade compreendida entre 3% e 70% p/p, tomando por base o peso dos cristais de D-manitol de forma δ.
5. 5. Composição sólida que compreende D-manitol com uma superfície específica não inferior a 1 m2/g, apresentando-se o D-manitol sob a forma de cristais de forma β por si sós ou como uma mistura destes com cristais de forma δ.
6. 6. Composição sólida de acordo com a reivindicação 5, a qual incorpora também um componente farmacologicamente activo.
7. 7. Composição sólida de acordo com a reivindicação 6, em que o componente farmacologicamente activo é um componente fortemente sensível à humidade.
8. 8. Composição sólida de acordo com a reivindicação 7, em que o componente fortemente sensível à humidade é o 3R,5S-(+)-eritro- 1 - (Ε) —7—[4— (4-fluorofenil) -2, 6-diisopropil-5-metoximetil-pirido--3-il]-3,5-di-hidroxi-hepta-6-enoato de sódio. Lisboa, 13 de Agosto de 2001 'Y^GENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 2