ES2168237T3 - Pirazolopirimidinas como antagonistas de receptores de crf. - Google Patents
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Abstract
ESTA INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS DE FORMULA (I), INCLUIDOS ESTEREOISOMEROS Y LAS FORMAS DE SALES DE ADICION ACIDAS FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS, EN LA QUE R 1 ES NR 4 R 5 U OR 5 ; R 2 ES ALQUILO C 1-6 , ALQUILOXI C 1-6 O ALQUILTIO C 1-6 ; R 3 ES HIDROGENO, ALQUILO C 1-6 , ALQUILSULFONILO C 1-6 , ALQUILSULFOXI C 1-6 O ALQUILTIO C 1-6 ; R 4 ES HIDR OGENO, ALQUILO C 1-6 , MONO - O DI(CICLOALQUIL C 36 ) METILO, CICLOALQUILO C 3-6 , ALQUENILO C 3-6 , HIDROXIALQUILO C 3-6 , ALQUILCARBONILOXI C 1-6 ALQUILO C SUB ,1-6 O ALQUILOXI C 1-6 ALQUILO C 1-6 ; R 5 ES ALQUILO C 1-8 , MONO - O DI(CICLOALQUIL C 3-6 )METILO, AR 1 CH 2 , ALQUILOXI C 1-6 ALQUILO C 1-6 , HIDROXIALQUILO C 1-6 , ALQUENILO C 3-6 , TIENILMETILO, FURANILMETILO, ALQUILTIO C 1-6 ALQUILO C 1-6 , MORFOLINILO, MONO - O DI(ALQUIL C 1-6 )AMINOALQUILO C 16 , D I(ALQUIL C 1-6 )AMINO, ALQUILCARBONIL C 1-6 ALQUILO C1-6 , ALQUILO C 1-6 SUSTITUIDO CON IMIDAZOLILO; O UN RADICAL DE LA FORMULA - ALK - O - CO - AR 1 ; O R 4 O R 5 TOMADOS JUNTO CON EL ATOMO DE NITROGENO AL QUE ESTAN UNIDOS PUEDEN FORMAR UN GRUPO PIRROLIDINILO, PIPERIDINILO, HOMOPIPERIDINILO O MORFOLINILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO; QUE POSEEN PROPIEDADES ANTAGONISTICAS AL RECEPTOR DEL CRF; A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN TALES COMPUESTOS COMO INGREDIENTES ACTIVOS; METODO PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS RELACIONADOS CON LA HIPERSECRECION DE CRF TALES COMO LA DEPRESION, ANSIEDAD, ABUSO DE SUSTANCIAS, MEDIANTE LA ADMINISTRACION DE UNA CANTIDAD EFECTIVA DE UN COMPUESTO DE FORMULA (I).
Description
Pirazolopirimidinas como antagonistas de
receptores de CRF.
Esta invención se refiere a pirazolopirimidinas
que poseen propiedades antagonistas de receptores de CRF, a
composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos como
ingrediente activo, y a su uso en el tratamiento de afecciones o
enfermedades endocrinas, psiquiátricas y neurológicas, que incluyen
trastornos relacionados con el estrés en general.
El primer factor liberador de corticotropina
(CRF) se aisló de hipotálamos ovinos y se identificó como un péptido
de 41 aminoácidos (Vale et al., Science
213:1394-1397, 1981). Posteriormente se aislaron las
secuencias de CRF humano y de rata y se determinó que eran
idénticas, pero diferentes de CRF ovino en 7 de los 41 residuos de
aminoácidos (Rivier et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA
80:4851, 1983; Shibahara et al., EMBO J. 2:775,
1983). Se ha descubierto que CRF produce alteraciones profundas en
las funciones de los sistemas endocrino, nervioso e inmunitario. Se
cree que CRF es el regulador fisiológico principal de la liberación
basal y bajo estrés de hormona corticotropina ("ACTH"),
\beta-endorfina y otros péptidos derivados de
pro-opiomelanocortina ("POMC") de la hipófisis
anterior (Vale et al., Science 213:1394-1397,
1981). Brevemente, se cree que CRF inicia sus efectos biológicos
uniéndose a un receptor de membrana plasmática que se ha descubierto
que está distribuido por todo el cerebro (DeSouza et al.,
Science 221:1449-1451, 1984), la hipófisis
(DeSouza et al., Methods Enzymol. 124:560, 1986; Wynn
et al., Biochem. Biophys. Res. Comm.
110:602-608, 1983), las glándulas suprarrenales
(Udelsman et al., Nature 319:147-150,
1986) y el bazo (Webster, E.L., y E.B. DeSouza, Endocrinology
122:609-617, 1988). El receptor de CRF se acopla a
una proteína de unión de GTP (Perrin et al.,
Endocrinology 118: 1171-1179, 1986) que media
en el incremento estimulado por CRF de la producción intracelular de
AMPc (Bilezikjian, L.M., y W.W. Vale, Endocrinology
113:657-662,
1983).
1983).
Además de su papel en la estimulación de la
producción de ACTH y POMC, también se cree que CRF coordina muchas
de las respuestas endocrinas, autónomas y conductuales al estrés, y
puede estar implicado en la patofisiología de los trastornos
afectivos. Además, se cree que CRF es un intermediario clave en la
comunicación entre los sistemas inmunitario, nervioso central,
endocrino y cardiovascular (Crofford et al., J. Clin.
Invest. 90:2555-2564, 1992; Sapolsky et
al., Science 238:522-524, 1987; Tilders
et al., Regul. Peptides 5:77-84,
1982). En conjunto, CRF parece ser uno de los neurotransmisores
fundamentales del sistema nervioso central, y desempeña un papel
crucial en la integración de la respuesta global del organismo al
estrés.
La administración de CRF directamente al cerebro
provoca respuestas conductuales, fisiológicas y endocrinas idénticas
a las observadas en un animal expuesto a un medio estresante. Por
ejemplo, la inyección intracerebroventricular de CRF da como
resultado la activación conductual (Sutton et al.,
Nature 297:331, 1982), la activación persistente del
electroencefalograma (Ehlers et al., Brain Res.
2/8332, 1983), la estimulación del eje
simpático-adrenomedular (Brown et al.,
Endocrinology 110:928, 1982), un incremento del ritmo
cardíaco y de la tensión arterial (Fisher et al.,
Endocrinology 110:2222, 1982), un incremento en el consumo de
oxígeno (Brown et al., Life Sciences 30:207, 1982), la
alteración de la actividad gastrointestinal (Williams et al.,
Am. J. Physiol. 253:G582, 1987), la inhibición del consumo de
alimentos (Levine et al., Neuropharmacology 22:337,
1983), la modificación del comportamiento sexual (Sirinathsinghji
et al., Nature 305:232, 1983), y la alteración de la
función inmunitaria (Irwin et al., Am. J. Physiol.
255:R744, 1988). Además, los datos clínicos sugieren que CRF puede
estar hipersecretado en el cerebro en la depresión, trastornos
relacionados con la ansiedad y anorexia nerviosa (DeSouza, Ann.
Reports in Med. Chem. 25:215-223, 1990).
Por lo tanto, los datos clínicos sugieren que
los antagonistas de receptores de CRF pueden representar fármacos
antidepresivos y/o ansiolíticos nuevos que pueden ser útiles en el
tratamiento de los trastornos neuropsiquiátricos que presentan
hipersecreción de CRF. Se ha informado de antagonistas de receptores
de CRF, por ejemplo, en la patente de EE.UU. nº 5.063.245, que
describe derivados de
4-tio-5-oxo-3-pirazolina,
y en la patente australiana nº
AU-A-41399/93, que describe
derivados de 2-aminotiazol sustituidos. Los
documentos WO-92/18504 y JP-32/04877
describen pirazolo[1,5-a]pirimidinas
como agentes antiinflamatorios. Además, los documentos
WO-94/13676, WO-94/13677 y
WO-95/33750 describen pirrolopirimidinas,
pirazolo[3,4-d]pirimidinas y purinas
sustituidas como antagonistas de receptores de CRF. Se han descrito
arilpirazolo[1,5-a]pirimidinas como
inhibidores de xantina oxidasa (Robins et al., J. Heterocyclic
Chem. 22:601-634, 1985). El documento
JP-42/011.753 describe derivados de
7-metilamino-pirazolo[1,5-a]pirimidina
útiles como agentes sedantes y antiflogísticos. Y el documento
JP-61/057.587 describe derivados de
pirazolo[1,5-a]pirimidina útiles como
agentes antiulcerosos.
Los documentos
JP-A-61057587 y
JP-A-42011753 describen compuestos
farmacéuticos que tienen un esqueleto de pirazolopirimidina. El
documento WO-A-9413677 describe
pirazolo[3,4-d]pirimidinas. Th.
Novinson et al. describe en J. Med. Chem., 1976, vol.
19, nº 4, 512-516, nuevas hidrazonas de
nitrofurfural heterocíclicas. K. Senga et al. describe en
J. Med. Chem., 1981, 24, 610-613
pirazolo[1,5-a]pirimidinas
específicas.
Debido a la importancia fisiológica de CRF,
sigue siendo un objetivo deseable el desarrollo de más moléculas
pequeñas biológicamente activas que tengan actividad significativa
de unión a los receptores de CRF y que sean capaces de antagonizar
el receptor de CRF. Tales antagonistas de receptores de CRF serían
útiles en el tratamiento de afecciones o enfermedades endocrinas,
psiquiátricas y neurológicas, que incluyen trastornos relacionados
con el estrés en general.
Esta invención se refiere a compuestos
antagonistas de CRF de fórmula (I)
que incluyen sus estereoisómeros y
sus formas de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptables,
en los
que
- R^{1}
- es NR^{4}R^{5} o OR^{5};
- R^{2}
- es alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o alquiltio C_{1-6};
- R^{3}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquilsulfoxi C_{1-6} o alquiltio C_{1-6};
- R^{4}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, mono- o di(cicloalquil C_{3-6})metilo, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{3-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquilcarboniloxi C_{1-6} alquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6} alquilo C_{1-6};
- R^{5}
- es alquilo C_{1-8}, mono- o di(cicloalquil C_{3-6})metilo, Ar^{1}CH_{2}, alquiloxi C_{1-6} alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, tienilmetilo, furanilmetilo, alquiltio C_{1-6} alquilo C_{1-6}, morfolinilo, mono- o di(alquil C_{1-6})aminoalquilo C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})amino, alquilcarbonil C_{1-6} alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con imidazolilo; o un radical de fórmula -Alc-O-CO-Ar^{1}; o
R^{4} y R^{5} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo
pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo o morfolinilo,
sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-6} o
alquiloxi C_{1-6} alquilo
C_{1-6};
y
- Ar
- es fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, alquiloxi C_{1-6}, benciloxi, alquiltio C_{1-6}, nitro, amino y mono- o di(alquil C_{1-6})amino; piridinilo; piridinilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, alquiloxi C_{1-6}, benciloxi, alquiltio C_{1-6}, nitro, amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino y piperidinilo; y en el que dicho fenilo sustituido puede estar sustituido opcionalmente además con uno o más halógenos;
- Ar^{1}
- es fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})aminoalquilo C_{1-6}, trifluorometilo y alquilo C_{1-6} sustituido con morfolinilo; o piridinilo; y
- Alc
- es alcanodiílo C_{1-6}.
Las realizaciones preferidas se definen en las
subreivindicaciones. La reivindicación 11 define un proceso para
preparar los compuestos de fórmula (I), mientras las
reivindicaciones 12 y 13 definen intermedios adecuados, útiles para
la preparación de compuestos de fórmula (I). La reivindicación 14,
finalmente, define un proceso para la preparación de los
intermedios.
Como se usa en las anteriores definiciones y más
adelante, halógeno es un término genérico para flúor, cloro, bromo y
yodo; alcanodiílo C_{1-6} define radicales
bivalentes de hidrocarburos saturados de cadena lineal y ramificada
que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo,
metileno, 1,2-etanodiílo,
1,3-propanodiílo, 1,4-butanodiílo,
1,5-pentanodiílo, 1,6-hexanodiílo y
sus isómeros ramificados; alquilo C_{1-2} define
radicales de hidrocarburos saturados lineales que tienen de 1 a 2
átomos de carbono, tales como metilo y etilo; alquilo
C_{2-4} define radicales de hidrocarburos
saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 4 átomos
de carbono, tales como etilo, propilo, butilo,
1-metiletilo y similares; alquilo
C_{3-4} define radicales de hidrocarburos
saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 3 a 4 átomos
de carbono, tales como propilo, butilo, 1-metiletilo
y similares; alquilo C_{1-6} incluye radicales
alquilo C_{1-2} y alquilo
C_{3-4} como se definieron anteriormente, y sus
homólogos superiores que tienen de 5 a 6 átomos de carbono, tales
como pentilo, los isómeros de pentilo, hexilo y los isómeros de
hexilo; alquilo C_{1-8} incluye alquilo
C_{1-6} y sus homólogos superiores que tienen de 7
a 8 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, heptilo, octilo y
similares; alquenilo C_{3-6} define radicales de
hidrocarburos de cadena lineal y ramificada que contienen un enlace
doble y que tienen de 3 a 6 átomos de carbono, tales como, por
ejemplo, 2-propenilo, 3-butenilo,
2-pentenilo, 3-pentenilo,
3-metil-2-butenilo y
similares; y en los que dicho alquenilo C_{3-6}
está unido a un nitrógeno u oxígeno, y el átomo de carbono que hace
la unión preferiblemente está saturado. Cicloalquilo
C_{3-6} comprende ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo y ciclohexilo. Hidroxialquilo C_{1-6}
se refiere a alquilo C_{1-6} sustituido con un
grupo hidroxilo. Homopiperidinilo se refiere a un anillo saturado de
7 miembros que contiene un átomo de nitrógeno.
Dependiendo de la naturaleza de algunos de los
sustituyentes, los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o
más centros asimétricos que se pueden designar con la nomenclatura R
y S usada normalmente.
Los compuestos de la presente invención
contienen átomos de nitrógeno y, como tales, pueden estar presentes
en forma de base libre o en forma de sales de adición de ácido, y
ambas forman parte de esta invención. Las sales de adición de ácido
se pueden preparar mediante métodos conocidos en la técnica, y se
pueden formar a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos
orgánicos adecuados incluyen ácido maleico, fumárico, benzoico,
ascórbico, succínico, metanosulfónico, acético, oxálico, propiónico,
tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, mandélico,
cinámico, aspártico, esteárico, palmítico, glicólico, glutámico y
bencenosulfónico. Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico y nítrico.
Los grupos particulares de compuestos de la
invención son aquellos compuestos de fórmula (I) en los que se
aplican una o más de las siguientes restricciones:
- a)
- R^{1} es NR^{4}R^{5}, en el que R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquilcarboniloxi C_{1-6} alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{3-6}; en particular, alquilo C_{2-4}, hidroxialquilo C_{1-2}, alquenilo C_{3-4} o alquilcarboniloxi C_{1-2} alquilo C_{2-4}; y R^{5} es alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} alquilo C_{1-6}, fenilmetilo o cicloalquilmetilo C_{3-6}; en particular, alquilo C_{2-4}, alquenilo C_{3-4}, hidroxialquilo C_{2-4} o ciclopropilmetilo;
- b)
- R^{1} es OR^{5}, en el que R^{5} es alquilo C_{1-6}; en particular, alquilo C_{2-4};
- c)
- R^{2} es alquilo C_{1-6}; en particular, alquilo C_{1-2};
- d)
- R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o alquiltio C_{1-6}; en particular, hidrógeno, alquilo C_{1-2} o alquiltio C_{1-2};
- e)
- Ar es un fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o halógeno; en el que el resto fenilo está sustituido preferiblemente en las posiciones 3, 4, 6, 2,4- ó 2,4,6-; o Ar es un piridinilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, amino, nitro, trifluorometilo, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, piperidinilo o alquilo C_{1-6}; en el que el resto piridinilo está conectado preferiblemente por la posición 2 ó 3 al resto de la molécula.
Otro grupo particular de compuestos son aquellos
compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} es NR^{4}R^{5}, y
R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo
o morfolinilo, opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6}
alquilo C_{1-6}.
Los compuestos preferidos son aquellos
compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} es NR^{4}R^{5} y
R^{4} es alquilo C_{3-4} o alilo,
preferiblemente propilo; R^{5} es alquilo
C_{2-4}, alilo o ciclopropilmetilo,
preferiblemente propilo; R^{2} es metilo; R^{3} es hidrógeno,
metilo o metiltio, preferiblemente propilo; y Ar es un fenilo
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno, metilo o metoxi; y Ar en particular
es piridinilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno, metilo o dimetilamino.
Más preferiblemente, Ar es
3-piridinilo sustituido en la posición 4 y/o 6 con
metilo o dimetilamino.
Los más preferidos son los compuestos
seleccionados de
3-(2,4-diclorofenil)-5-metil-7-(N-propil-N-ciclopropanmetilamino)-pirazolo[2,3-a]-pirimidina;
3-(2,4-diclorofenil)-5-metil-7-(N-alil-N-ciclopropanmetilamino)-pirazolo[2,3-a]pirimidina;
2-metiltio-3-(2,4-diclorofenil)-5-metil-7-(N,N-dialilamino)-pirazolo[2,3-a]pirimidina;
2-metiltio-3-(2,4-diclorofenil)-5-metil-7-(N-butil-N-ciclopropanmetilamino)-pirazolo[2,3-a]pirimidina;
2-metiltio-3-(2,4-diclorofenil)-5-metil-7-(N-propil-N-ciclopropanmetilamino)-pirazolo[2,3-a]pirimidina;
2-metil-3-(4-clorofenil)-5-metil-7-(N,N-dipropilamino)-pirazolo[2,3-a]pirimidina;
3-[6-(dimetilamino)-3-piridinil]-2,5-dimetil-N,N-dipropilpirazolo[2,3-a]pirimidin-7-amina;
o
3-[6-(dimetilamino)-4-metil-3-piridinil]-2,5-dimetil-N,N-dipropil-pirazolo[2,3-a]piri-midin-7-amina;
o
3-(2,4-dimetoxifenil)-2,5-dimetil-7-(N-propil-N-metiloxietilamino)-pirazolo[2,3-a]pirimidina;
sus formas estereoisoméricas y sus sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar normalmente alquilando una pirazolopirimidina de
fórmula (II) con un intermedio de fórmula (III). En el intermedio
(II), W es un grupo saliente apropiado tal como halógeno, p.ej.
cloro, bromo, o un grupo sulfoniloxi, p.ej. un grupo mesiloxi o
tosiloxi.
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La reacción anterior se lleva a cabo típicamente
en un disolvente adecuado, p.ej. un disolvente aprótico tal como DMF
o acetonitrilo, un éter, p.ej. tetrahidrofurano, preferiblemente a
temperatura elevada y, cuando los intermedios de fórmula (III) son
aminas volátiles, en un frasco de reacción sellado.
Además, los compuestos de fórmula (I) en los que
R^{1} es OR^{5}, que se representan mediante la fórmula
(I-a), se pueden preparar mediante
O-alquilación de un intermedio de fórmula (VI) con un
intermedio de fórmula (VII), en el que W es como se definió
anteriormente.
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Dicha reacción para preparar compuestos de
fórmula (I-a) se puede realizar en un disolvente de
reacción inerte tal como, por ejemplo,
N,N-dimetilformamida, y en presencia de una base
adecuada tal como, por ejemplo, hidruro sódico, preferiblemente a
una temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo.
Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{1}
es NR^{4}R^{5}, representados mediante la fórmula
(I-c), se pueden preparar a partir de compuestos de
fórmula (VIII) o (IX) mediante reacciones de N-alquilación
adecuadas como se describe más adelante, en donde W es como se
definió previamente. Estas N-alquilaciones se llevan a cabo
en un disolvente de reacción inerte tal como, por ejemplo, un éter,
p.ej. tetrahidrofurano, y preferiblemente en presencia de una base
fuerte, p.ej. NaH.
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En ciertos casos, esta reacción puede dar lugar
a productos secundarios en los que R^{2} se alquila con (R^{4} o
R^{5})-W, en particular en los que R^{2} es
metilo y R^{4} o R^{5} es alquilo C_{1-6}.
Como se resume a continuación, los compuestos de
fórmula (I) se pueden convertir entre sí siguiendo procedimientos de
transformación conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{3}
es alquiltio C_{1-6} se pueden convertir en
compuestos de fórmula (I) en los que R^{3} es alquilsulfonilo
C_{1-6} o alquilsulfoxi C_{1-6}
mediante una reacción de oxidación, p.ej. tratamiento con un
peróxido, tal como ácido 3-cloroperbenzoico en un
disolvente de reacción inerte, p.ej. diclorometano. Controlando la
cantidad de oxidante y otros parámetros de la reacción, se pueden
obtener compuestos de fórmula (I) en los que R^{3} es
alquilsulfonilo C_{1-6} o alquilsulfoxi
C_{1-6}, o una mezcla de ambos, y posteriormente
se pueden separar mediante métodos convencionales, p.ej.
cromatografía en columna.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden
convertir entre sí por medio de reacciones o transformaciones de
grupos funcionales conocidas en la técnica. Por ejemplo, los
compuestos de fórmula (I) que albergan un grupo hidroxialquilo
C_{1-6} se pueden convertir en compuestos de
fórmula (I) que albergan un grupo alquilcarboniloxi
C_{1-6} alquilo C_{1-6}, p.ej.
mediante tratamiento con un anhídrido de ácido en un disolvente de
reacción inerte tal como, p.ej., diclorometano, y opcionalmente en
presencia de una base tal como, p.ej., piridina.
Los compuestos de fórmula (I) que albergan un
grupo nitro se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) que
albergan un grupo amino y posteriormente en compuestos de fórmula
(I) que tienen un grupo mono- o di(alquil
C_{1-6})amino. Además, el grupo amino se
puede convertir en halógeno mediante el uso de una reacción de
diazota-
ción.
ción.
Además, el grupo Ar de los compuestos de fórmula
(I) se puede halogenar mediante el uso de un agente de halogenación
tal como, p.ej., cloro o bromo en un disolvente adecuado, p.ej.
ácido acético, y opcionalmente la reacción se puede realizar a una
temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
Los intermedios de fórmula (II) se pueden
preparar según el procedimiento descrito en Robins et al.,
J. Heterocyclic Chem 22:601-634, 1985.
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Los derivados de aminopirazol (IV) se hacen
reaccionar con un \beta-cetoéster (V),
preferiblemente en condiciones de reflujo y en un disolvente de
reacción inerte adecuado tal como un éter, p.ej. THF, lo que produce
hidroxipirazolopirimidinas (VI) que se convierten en los intermedios
de fórmula (II) convirtiendo el grupo hidroxilo del intermedio (VI)
en el grupo saliente W, p.ej. tratando (VI) con cloruro de
metanosulfonilo o con un reactivo de halogenación tal como, p.ej.,
POCl_{3}.
Los intermedios de fórmula (VIII) se preparan
tratando los intermedios de fórmula (II) con amoniaco.
En una realización, esta invención también
proporciona intermedios de fórmula (II'), en los que W' representa
hidroxilo, halógeno, mesiloxi o tosiloxi; con tal de que Ar sea
distinto de fenilo.
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Dichos intermedios de fórmula (II') se pueden
preparar según los procedimientos usados para preparar intermedios
de fórmula (II), por lo que producen compuestos de fórmula
(II'-a), definidos como compuestos de fórmula (II')
en los que W' es hidroxilo; y opcionalmente se convierten los
compuestos de fórmula (II'-a) en compuestos de
fórmula (II'-b), definidos como compuestos de
fórmula (II') en los que W' es distinto de hidroxilo.
Se pueden preparar estereoisómeros mediante la
separación de los productos finales de fórmula (I) mediante
procedimientos conocidos en la técnica, p.ej. mediante tratamiento
con un ácido ópticamente activo y separación de las sales
diastereoisoméricas así formadas mediante cristalización selectiva o
cromatografía en columna. O los estereoisómeros se pueden preparar
usando materiales de partida estereoisoméricos en cualquiera de los
esquemas de reacción anteriores, o en la preparación de los
intermedios descritos más adelante.
La eficacia de un compuesto como antagonista de
receptores de CRF se puede determinar mediante diversos métodos de
ensayo. Los antagonistas de CRF adecuados de esta invención son
capaces de inhibir la unión específica de CRF a su receptor y
antagonizar las actividades asociadas con CRF. Se puede determinar
la actividad de antagonista de CRF de un compuesto de estructura (I)
mediante uno o más ensayos aceptados generalmente con este
propósito, que incluyen (pero no se limitan a) los ensayos descritos
por DeSouza et al. (J. Neuroscience 7:88, 1987) y
Battaglia et al. (Synapse 1:572, 1987). Como se
mencionó anteriormente, los antagonistas de CRF adecuados incluyen
compuestos que demuestran afinidad por los receptores de CRF. La
afinidad por los receptores de CRF se puede determinar mediante
estudios de unión que miden la capacidad de un compuesto para
inhibir la unión de un CRF radiomarcado (p.ej.
[^{125}I]tirosina-CRF) al receptor (p.ej.,
receptores preparados a partir de membranas de corteza cerebral de
rata). El ensayo de unión de radioligando descrito por DeSouza et
al. (anteriormente mencionado, 1987) proporciona un ensayo para
determinar la afinidad de un compuesto por el receptor de CRF. Tal
actividad se calcula típicamente a partir de la CI_{50} como la
concentración de un compuesto necesaria para desplazar el 50% del
ligando radiomarcado del receptor, y se informa como un valor de
"K_{i}" calculado mediante la siguiente ecuación:
K_{i} =
\frac{CI_{50}}{1 +
L/K_{D}}
en la que L = radioligando y
K_{D} = afinidad del radioligando por el receptor (Cheng y
Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099,
1973).
Además de inhibir la unión a receptores de CRF,
la actividad antagonista de receptores de CRF de un compuesto se
puede establecer mediante la capacidad del compuesto para
antagonizar una actividad asociada a CRF. Por ejemplo, se sabe que
CRF estimula diversos procesos bioquímicos, que incluyen la
actividad de adenilato ciclasa. Por lo tanto, los compuestos se
pueden evaluar como antagonistas de CRF por su capacidad para
antagonizar la actividad de adenilato ciclasa estimulada por CRF,
por ejemplo, midiendo las concentraciones de AMPc. El ensayo de la
actividad de adenilato ciclasa estimulada por CRF descrito por
Battaglia et al. (anteriormente mencionado, 1987)
proporciona un ensayo para determinar la capacidad de un compuesto
para antagonizar la actividad de CRF. Por lo tanto, la actividad de
antagonista de receptores de CRF se puede determinar mediante
métodos de ensayo que incluyen en general un ensayo de unión inicial
(tal como describió DeSouza (anteriormente mencionado, 1987))
seguido de un protocolo de cribado de AMPc (tal como describió
Battaglia (anteriormente mencionado, 1987)). Con referencia a las
afinidades de unión a los receptores de CRF, los antagonistas de
receptores de CRF de esta invención tienen un K_{i} menor de 10
\muM. En una realización preferida de esta invención, un
antagonista de receptores de CRF tiene un K_{i} menor de 1 \muM,
y más preferiblemente menor de 0,25 \muM (es decir, 250 nM).
Los antagonistas de receptores de CRF de la
presente invención demuestran actividad en el sitio receptor de CRF,
y se pueden usar como agentes terapéuticos para el tratamiento de
una amplia variedad de trastornos o enfermedades, que incluyen
trastornos o enfermedades endocrinas, psiquiátricas y neurológicas.
Más específicamente, los antagonistas de receptores de CRF de la
presente invención pueden ser útiles para tratar afecciones o
trastornos fisiológicos que surgen de la hipersecreción de CRF.
Debido a que se cree que CRF es un neurotransmisor fundamental que
activa y coordina las respuestas endocrinas, conductuales y
automáticas al estrés, los antagonistas de receptores de CRF de la
presente invención se pueden usar para tratar trastornos
neuropsiquiátricos. Los trastornos neuropsiquiátricos que pueden ser
tratables mediante los antagonistas de receptores de CRF de esta
invención incluyen trastornos afectivos tales como depresión;
trastornos relacionados con la ansiedad tales como trastorno de
ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno
obsesivo-compulsivo, agresión anormal, anormalidades
cardiovasculares tales como angina inestable e hipertensión
reactiva; y trastornos de la alimentación tales como anorexia
nerviosa, bulimia y síndrome de colon irritable. Los antagonistas de
CRF también pueden ser útiles para tratar la inmunosupresión
inducida por estrés asociada con diversos estados de enfermedad, así
como ictus. Otros usos de los antagonistas de CRF de esta invención
incluyen el tratamiento de afecciones inflamatorias (tales como
artritis reumatoide, uveítis, enfermedad inflamatoria intestinal y
motilidad G.I.), enfermedad de Cushing, espasmos infantiles,
epilepsia y otras convulsiones tanto en lactantes como en adultos, y
diversas adicciones y abstinencia de sustancias (que incluyen
alcoholismo).
En otra realización de la invención, se
describen composiciones farmacéuticas que contienen uno o más
antagonistas de receptores de CRF. Para el propósito de la
administración, los compuestos de la presente invención se pueden
formular como composiciones farmacéuticas. Las composiciones
farmacéuticas de la presente invención comprenden un antagonista de
receptores de CRF de la presente invención (es decir, un compuesto
de estructura (I)) y un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente
aceptable. El antagonista de receptores de CRF está presente en la
composición en una cantidad que es eficaz para tratar un trastorno
particular, es decir, en una cantidad suficiente para conseguir la
actividad de antagonista de receptores de CRF, y preferiblemente con
una toxicidad aceptable para el paciente. Preferiblemente, las
composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir
un antagonista de receptores de CRF en una cantidad de 0,1 mg a 250
mg por dosis dependiendo de la vía de administración, y más
preferiblemente de 1 mg a 60 mg. Las concentraciones y dosis
apropiadas pueden ser determinadas fácilmente por un experto en la
técnica.
Los vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente
aceptables son conocidos para los expertos en la técnica. Para las
composiciones formuladas en forma de disoluciones líquidas, los
vehículos y/o diluyentes aceptables incluyen solución salina y agua
estéril, y pueden incluir opcionalmente antioxidantes, tampones,
bacteriostáticos y otros aditivos comunes. Las composiciones también
se pueden formular como píldoras, cápsulas, gránulos o comprimidos
que contienen, además de un antagonista de receptores de CRF,
diluyentes, agentes dispersantes y tensoactivos, aglutinantes y
lubricantes. El experto en esta técnica puede formular además el
antagonista de receptores de CRF de manera apropiada, y de acuerdo
con las prácticas aceptadas, tales como las descritas en
Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack
Publishing Co., Easton, EE.UU., 1990.
En otra realización, la presente invención
proporciona un método para tratar una diversidad de trastornos o
enfermedades, que incluyen trastornos o enfermedades endocrinas,
psiquiátricas y neurológicas. Tales métodos incluyen administrar un
compuesto de la presente invención a un animal de sangre caliente en
una cantidad suficiente para tratar el trastorno o la enfermedad.
Tales métodos incluyen la administración sistémica de un antagonista
de receptores de CRF de esta invención, preferiblemente en forma de
una composición farmacéutica. Como se usa aquí, la administración
sistémica incluye métodos orales y parenterales de administración.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas
adecuadas de antagonistas de receptores de CRF incluyen polvos,
gránulos, píldoras, comprimidos y cápsulas, así como líquidos,
jarabes, suspensiones y emulsiones. Estas composiciones también
pueden incluir agentes aromatizantes, conservantes, de suspensión,
espesantes y emulsificantes, y otros aditivos farmacéuticamente
aceptables. Para la administración parenteral, los compuestos de la
presente invención se pueden preparar en disoluciones acuosas para
inyección que pueden contener, además del antagonista de receptores
de CRF, tampones, antioxidantes, bacteriostáticos y otros aditivos
empleados normalmente en tales disoluciones.
Como se mencionó anteriormente, la
administración de un compuesto de la presente invención se puede
usar para tratar una amplia variedad de trastornos o enfermedades.
En particular, los compuestos de la presente invención se pueden
administrar a un animal de sangre caliente para el tratamiento de la
depresión, trastorno de ansiedad, trastorno de pánico, trastorno
obsesivo-compulsivo, agresión anormal, angina
inestable, hipertensión reactiva, anorexia nerviosa, bulimia,
síndrome de colon irritable, inmunosupresión inducida por estrés,
ictus, inflamación, enfermedad de Cushing, espasmos infantiles,
epilepsia y adicción o abstinencia de sustancias.
Por lo tanto, esta invención proporciona el uso
de compuestos de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento
para tratar afecciones o trastornos fisiológicos que surgen de la
hipersecreción de factor liberador de corticotropina (CRF); y en una
realización adicional se proporciona el uso de compuestos nuevos de
fórmula (I) en forma de un medicamento.
Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo
de ilustración, y no de limitación.
Más adelante "THF" significa
tetrahidrofurano y "DCM" significa diclorometano.
Ejemplo
A.1
- a)
- Se disolvió 3-amino-4-(2,4-diclorofenil)pirazol y acetoacetato de etilo (2 equivalentes) en dioxano y se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró en vacío y se diluyó con acetato de etilo. Se recogió mediante filtración con vacío un sólido blanquecino formado después de 2 días de reposo, lo que proporcionó 3-(2,4-diclorofenil)-5-metil-7-hidroxipirazolo[2,3-a]pirimidina (intermedio 1).
- b)
- El intermedio 1 (300 mg) se mezcló con POCl_{3} (1,5 ml) y se calentó a reflujo durante 1 hora. La disolución púrpura resultante se transfirió cuidadosamente a agua helada. El producto se extrajo con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó con MgSO_{4} y se concentró en vacío para proporcionar 3-(2,4-diclorofenil-5-metil-7-cloropirazolo[2,3-a]pirimidina (intermedio 2) en forma de sólido marrón (260 mg, 82%).
Ejemplo
A.2
- a)
- A una disolución agitada de hidruro sódico (60%, 25 mmoles) en THF (10 ml) se le añadió gota a gota 6-(dimetilamino)-3-piridinacetonitrilo (10 mmoles) en THF (10 ml). La disolución se dejó agitar durante 10 minutos antes de añadir lentamente acetato de etilo (30 mmoles). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante otra hora. La mezcla de reacción se concentró en vacío, se disolvió en acetato de etilo/metanol (1:1) y se filtró a través de sílice. El filtrado se concentró, lo que proporcionó el intermedio 7.
- b)
- Una mezcla de intermedio 7 e hidrobromuro de hidracina (100 mmoles) se disolvió en etanol/agua (9:1, 100 ml totales) y se sometió a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y disolución de bicarbonato sódico. Los extractos combinados se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se disolvió en 1,4-dioxano (200 ml) y se sometió a reflujo durante 16 horas en presencia de acetoacetato de etilo. La mezcla de reacción se enfrió y precipitó un sólido blanquecino. Se añadió éter dietílico para acelerar la cristalización y el precipitado se filtró y se secó, lo que proporcionó 3-[2-(dimetilamino)-5-piridinil]-2,5-dimetil-7-hidroxipirazolo[2,3-a]pirimidina (intermedio 8).
- c)
- El intermedio 8 se disolvió en POCl_{3} (2 ml) y se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en hielo. La disolución se basificó (pH = 9) mediante la adición de carbonato sódico sólido y se extrajo con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron, lo que proporcionó 3-[6-(dimetilamino)-3-piridinil]-2,5-dimetil-7-cloro-pirazolo[2,3-a]pirimidina (intermedio 9).
La Tabla 1 enumera los intermedios que se
prepararon según uno de los ejemplos anteriores.
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Ejemplo
B.1
Se calentó una mezcla de intermedio 2 (21 mg) y
N-propil-N-ciclopropanmetilamina (75 mg) en un frasco
de reacción sellado a 100ºC durante la noche. La cromatografía en
una placa de CCF preparativa con 1:5 de acetato de
etilo-hexanos proporcionó
3-(2,4-diclorofenil)-5-metil-7-(N-propil-N-ciclopropanmetilamino)-pirazolo[2,3-a]pirimidina
(compuesto 17) (17,4 mg) y
3-(2,4-diclorofenil)-5-metil-7-(N-ciclopropanmetilamino)-pirazolo[2,3-a]pirimidina
(compuesto 8) (1 mg). De forma similar, partiendo del intermedio 2 y
(S)-(-)-leucinol o (R)-(+)-leucinol
se prepararon respectivamente
(S)-2[[3-(2,4-diclorofenil)-5-metil-7-pirazolo[2,3-a]pirimidinil]amino]-4-metil-1-pentanol
(compuesto 11) y su análogo R (compuesto 12).
\newpage
Ejemplo
B.2
Se calentó a reflujo una disolución de
intermedio 10 (8 g) y
di-n-propilamina (13 g) en
acetonitrilo (50 ml) durante 3 horas. La mezcla se filtró a través
de un tapón corto de gel de sílice con acetato de etilo, y el
filtrado se concentró en vacío para proporcionar un sólido amarillo
claro que se recristalizó a partir de éter-hexanos,
lo que proporcionó 8,9 g (93%) de
3-[6-(dimetilamino)-4-metil-3-piridinil]-2,5-dimetil-N,N-dipropilpirazolo[2,3-a]-pirimidin-7-amina
(compuesto 53).
El compuesto 53 se convirtió también en su sal
de adición de ácido clorhídrico disolviendo el compuesto 53 (8,1 g)
en una mezcla de éter dietílico (150 ml) y DCM (50 ml) y tratando
dicha mezcla con HCl en éter dietílico (1 M, 21,3 ml) gota a gota
con agitación. El sólido blanquecino resultante se recogió mediante
filtración, lo que proporcionó 8,7 g (98%) de monohidrocloruro de
3-[6-(dimetilamino)-4-metil-3-piridinil]-2,5-dimetil-N,N-dipropil-pirazolo[2,3-a]pirimidin-7-amina.
Ejemplo
B.3
El intermedio 3 (15 mg) se disolvió en etanol
(0,5 ml) y se agitó en presencia de etóxido sódico (12 mg) durante 1
hora. La cromatografía con gel de sílice proporcionó
3-(2,4-diclorofenil)-7-(etoxi)-5-metil-2-metiltio-pirazolo[2,3-a]pirimidina
(compuesto 50).
Ejemplo
B.4
Se trató una disolución de compuesto 6 (14 mg)
en THF (3 ml) con hidruro sódico (60 mg, exceso) a temperatura
ambiente durante 5 minutos, seguido de yodopropano (0,3 ml). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche
y se paró con metanol (0,5 ml). La mezcla resultante se cargó en una
placa de CCF preparativa y se desarrolló con 1:5 de acetato de
etilo-hexanos para proporcionar
3-(2,4-diclorofenil)-5-metil-7-[N-(3-metoxipropil)-N-propilamino]-pirazolo[2,3-a]pirimidina
(compuesto 45) (5,7 mg) en forma de aceite incoloro,
3-(2,4-diclorofenil)-5-butil-7-[N-(3-metoxipropil)-N-propilamino]-pirazolo[2,3-a]pirimidina
(compuesto 46) (4 mg) y
3-(2,4-diclorofenil)-5-butil-7-[3-metoxi-propilamino]-pirazolo[2,3-a]pirimidina
(compuesto 47) (3,5 mg).
Ejemplo
B.5
El compuesto 26 (8 mg) se disolvió en DCM (1 ml)
y se trató con anhídrido acético (0,1 ml) y piridina (0,1 ml). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se
concentró en vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se
filtró a través de una columna corta de gel de sílice. La
concentración del filtrado proporcionó
3-(2,4-diclorofenil)-5-metil-7-[N-(2-acetoxietil)-N-bencilamino]-pirazolo[2,3-a]-pirimidina
(compuesto 27) (8,6 mg) en forma de aceite incoloro.
Ejemplo
B.6
Se trató una disolución de compuesto 40 (20 mg)
en DCM (3 ml) con ácido 3-cloroperbenzoico (19 mg).
La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La
cromatografía en una placa de gel de sílice con acetato de
etilo-hexanos (1:1) proporcionó el compuesto 43 y el
compuesto 44.
Ejemplo
B.7
Se colocó una mezcla de compuesto 55, paladio
sobre carbón activado (100 mg) en etanol seco (100 ml) en el aparato
de hidrogenación y se llevó a cabo hidrogenación a 2,7 x 10^{5} Pa
(2,7 atm) durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y se
concentró. El residuo se disolvió en éter dietílico y se concentró,
lo que proporcionó 1,49 g de
3-(5-amino-3-metil-2-piridinil)-2,5-dimetil-N,N-dipropil-pirazolo[2,3-a]
pirimidin-7-amina (compuesto
56).
56).
Ejemplo
B.8
A una disolución agitada de compuesto 56 (1,39
g) y formaldehído acuoso (6,4 g) en ACN (20 ml) se le añadió
cianoborohidruro sódico (743 mg) a 0ºC. Se añadió ácido acético
glacial (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre
acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado. La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico, se
filtró, se concentró a sequedad y se purificó mediante cromatografía
en columna por desorción súbita con gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 150:10:1). Se aisló la
fracción deseada, lo que proporcionó 1,30 g de
3-[5-(dimetilamino)-3-metil-2-piridinil]-2,5-dimetil-N,N-dipropil-pirazolo[2,3-a]pirimidin-7-amina
(compuesto 57).
Ejemplo
B.9
A una disolución de compuesto 56 (100 mg) en una
mezcla de HCl concentrado (1 ml) y agua (1 ml), refrigerada en un
baño de hielo, se le añadió una disolución de nitrito sódico (21 mg)
en agua (1 ml). La disolución se añadió a una mezcla de cloruro de
cobre (I) (281 mg) en HCl concentrado con agitación en un baño de
hielo. Se separó un sólido y la mezcla se calentó a 60ºC, y se
obtuvo una disolución clara. La mezcla de reacción se basificó con
NaOH, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se
concentró. La purificación mediante CCF preparativa proporcionó 16
mg de compuesto 98.
Ejemplo
B.10
Se añadió compuesto 56 (100 mg) a una disolución
de ácido fluorobórico (48% en peso en agua, 2 ml), se enfrió en un
baño de hielo, seguido de la adición de una disolución de nitrito
sódico (20 mg) en agua (1 ml). La temperatura se mantuvo por debajo
de 10ºC. El sólido se recogió mediante filtración, se secó y se
repartió entre una disolución acuosa de bicarbonato sódico y acetato
de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se concentró y el
residuo se purificó mediante CCF preparativa, lo que proporcionó 20
mg de compuesto 100.
Las tablas 2 a 5 enumeran los compuestos que se
prepararon según alguno de los ejemplos anteriores, y las tablas 6 y
7 enumeran los datos analíticos para estos compuestos.
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Ejemplo
C.1
Se evalúa la actividad de unión al receptor de
CRF de los compuestos mediante un ensayo de unión de radioligando
estándar como describió en general DeSouza et al. (J.
Neurosci. 7:88-100, 1987). Mediante la
utilización de diversos ligandos de CRF radiomarcados se puede usar
el ensayo para evaluar la actividad de unión de los compuestos de la
presente invención con cualquier subtipo de receptor de CRF.
Brevemente, el ensayo de unión implica el desplazamiento de un
ligando de CRF radiomarcado del receptor de CRF. Más
específicamente, el ensayo de unión se realizó en tubos Eppendorf de
1,5 ml mediante la utilización de aproximadamente 1 x 10^{6}
células por tubo transfectadas de manera estable con receptores de
CRF humanos. Cada tubo recibió alrededor de 0,1 ml de tampón de
ensayo (p.ej., solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco,
cloruro magnésico 10 mM, batracina 20 \muM) con o sin sauvagina,
urotensina I o CRF (concentración final, 1 \muM) para determinar
la unión inespecífica, 0,1 ml de [^{125}I]tirosina - CRF
ovino (concentración final 200 pM o aproximadamente la K_{D}
determinada mediante análisis de Scatchard) y 0,1 ml de una
suspensión de membranas de células que contienen el receptor de
CRF. La mezcla se incubó durante 2 horas a 22ºC, seguido de la
separación del radioligando unido y libre mediante centrifugación.
Después de dos lavados de los sedimentos, los tubos se cortaron
justo por encima del sedimento y se monitorizó la radiactividad en
un contador gamma con una eficacia de aproximadamente el 80%. Todos
los datos de unión de radioligando se analizaron mediante el uso de
un programa de ajuste de curvas de mínimos cuadrados no
lineales.
La actividad de unión corresponde a la
concentración (nM) del compuesto necesaria para desplazar el 50% del
ligando radiomarcado del receptor. Los siguientes compuestos tienen
un K_{i} \leq 250 nM: 5, 10, 12, 15-17, 19, 23,
24, 26, 27, 29, 31-33, 36-43, 48,
49, 51-54 y 57-130, como se enumeran
en las tablas 2-5. Se descubrió que los compuestos
17, 29, 38, 41, 42, 48, 49, 51-54, 57, 58, 70, 71,
81-85, 90-92, 101,
103-105, 115, 118, 121-123 y 125
muestran el mejor índice en este ensayo.
Ejemplo
C.2
Los compuestos de la presente invención también
se pueden evaluar mediante diversos ensayos funcionales. Por
ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden cribar en
función de la actividad de adenilato ciclasa estimulada por CRF. Un
ensayo para la determinación de la actividad de adenilato ciclasa
estimulada por CRF se puede realizar como describió en general
Battaglia et al. (Synapse 1:572, 1987), con
modificaciones para adaptar el ensayo a preparaciones de células
completas. Más específicamente, la mezcla de ensayo estándar puede
contener lo siguiente en un volumen final de 0,5 ml:
L-glutamina 2 mM, HEPES 20 mM y IMBX 1 mM en tampón
DMEM. En los estudios de estimulación, las células completas con los
receptores de CRF transfectados se colocan en placas de 24 pocillos
y se incuban durante 1 hora a 37ºC con diversas concentraciones de
péptidos relacionados y no relacionados con CRF para establecer el
perfil del orden de categoría farmacológica del subtipo de receptor
particular. Después de la incubación se aspira el medio, se lavan
los pocillos una vez con cuidado con medio fresco, y se aspira el
medio. Para determinar la cantidad de AMPc intracelular, se añaden
300 \mul de una disolución de un 95% de etanol y ácido
clorhídrico acuoso 20 mM a cada pocillo, y las suspensiones
resultantes se incuban a -20ºC durante 16 a 18 horas. La disolución
se extrae a tubos Eppendorf de 1,5 ml y los pocillos se lavan con
200 \mul adicionales de etanol/ácido clorhídrico acuoso, y se
mezclan con la primera fracción. Las muestras se liofilizan y
después se resuspenden con 500 \mul de tampón de acetato sódico.
La medida de AMPc en las muestras se realiza mediante el uso de un
equipo de anticuerpo único. Para la evaluación funcional de los
compuestos, se incuba una única concentración de CRF o de péptidos
relacionados que provoca una estimulación del 80% en la producción
de AMPc junto con diversas concentraciones de compuestos
competidores (10^{-12} a 10^{-6} M).
Ejemplo
C.3
Los paradigmas del laberinto en cruz y de la
retirada defensiva son medidas correlacionadas de la actividad
exploratoria sensible a los efectos ansiógenos y ansiolíticos de los
tratamientos experimentales. Estos modelos animales se emplean para
examinar las acciones ansiolíticas y antiestrés de los compuestos de
la presente invención.
\newpage
Ejemplo
C.3-a
Este ensayo predice cómo responden los animales
a una situación de aproximación-evitación que
implica un espacio iluminado comparado con un área oscura
"segura". Ambos espacios están elevados del suelo y constituyen
dos pasarelas que se intersecan en forma de signo positivo. Este
tipo de situación de aproximación-evitación es un
ensayo clásico de "emocionalidad" y reactividad, y es muy
sensible a los tratamientos que producen desinhibición (tales como
fármacos sedantes/hipnóticos) y estrés. No son necesarias
restricciones motivacionales, y el animal es libre de permanecer en
la oscuridad o aventurarse en los brazos abiertos. El aparato de
laberinto en cruz tiene cuatro brazos (10 x 50 cm) en ángulos rectos
entre sí, y está elevado del suelo (50 cm). Dos de los brazos están
cerrados con paredes (40 cm de alto) y dos brazos no tienen paredes
(brazos abiertos). Los sujetos se colocan individualmente en el
centro del laberinto y se permite el acceso libre a los cuatro
brazos durante 5 minutos. Los sujetos se observan a través de una
ventana en la puerta y por medio de una imagen en directo de la
localización de la rata en un monitor de ordenador. El tiempo pasado
en cada brazo se registrará automáticamente mediante células
fotoeléctricas y un programa informático. El laberinto se limpia con
un paño húmedo entre cada ensayo. La medida del comportamiento
ansiógeno en esta tarea es una disminución en el tiempo pasado en
los brazos abiertos, mientras la medida de la eficacia antiestrés es
un incremento complementario en el tiempo pasado en los brazos
abiertos.
La administración central de CRF y la exposición
a cualquiera de los diversos factores de estrés experimentales
inhibe la exploración en el modelo de ansiedad del laberinto elevado
en cruz. Al medir la respuesta conductual a la derrota social, la
administración central post-estrés del antagonista
CRF (9-41) en \alpha-hélice (25
\mug ICV) o pre-estrés (1 \mug ICV) invierte el
efecto ansiógeno de la derrota social. Esta acción
anti-estrés del antagonista de CRF también se ejerce
después de la administración intracerebral en el núcleo central
amigdalino (250 ng IC).
Se administraron a las ratas los compuestos de
ensayo de forma oral una hora antes del ensayo de cinco minutos.
Algunos grupos se colocaron en una piscina llena de agua durante
noventa segundos inmediatamente antes de su colocación en el
laberinto en cruz (grupo de estrés), mientras los sujetos de control
se extrajeron directamente de su jaula (grupo sin estrés). En el
grupo de animales sin tratar se observó una reducción significativa
del porcentaje del tiempo medio pasado en los brazos abiertos (de
alrededor del 36% a alrededor del 16%). Tras la administración de
2,5 ó 20 mg/kg de compuesto 53, el % de tiempo en los brazos
abiertos volvió a un nivel igual, dentro del intervalo de error, al
del grupo sin tratamiento.
Ejemplo
C.3-b
El ensayo tiene lugar en un espacio abierto de
plexiglás (106 x 92 x 77 cm) que contiene una cámara cilíndrica de
acero galvanizado que mide 17,1 cm de profundidad y 10,2 cm de
diámetro. La cámara está abierta en un extremo, y está colocada a lo
largo de la pared del espacio abierto alineada longitudinalmente y a
15,0 cm de una esquina del espacio abierto. El extremo abierto
apunta hacia la esquina. El espacio abierto está iluminado mediante
fluorescentes desde el techo. Para el ensayo, los animales se
introducen en el medio desconocido de ensayo colocándolos en la
pequeña cámara. Los ensayos duran 5 minutos, y el aparato se limpia
con una disolución diluida de ácido acético después de cada ensayo.
El compuesto de ensayo se administra de forma oral una hora antes
del ensayo de 5 minutos. El comportamiento de los animales se
monitoriza y se registra mediante videocámara. La latencia para
dejar la cámara se medirá, y se definirá como la colocación de las
cuatro patas en el campo abierto. También se mide el número de
pasajes realizados entre la cámara y el campo abierto, y la duración
media de la estancia en la cámara por entrada. La medida de la
eficacia ansiolítica es una disminución en el tiempo medio pasado
dentro de la cámara cerrada. El compuesto 53 redujo el tiempo medio
en la cámara de alrededor de 80 segundos a alrededor de 20 a 40
segundos cuando se administró en dosis de 0,63, 2,5 y 20 mg/kg p.o.
en ratas.
Cuando se inyecta de forma ICV, tanto CRF
(9-41) en \alpha-hélice como CRF
modifican el comportamiento en el paradigma de retirada defensiva.
En particular, la administración ICV de CRF en animales previamente
familiarizados con el aparato incrementa tanto la latencia para
salir de la pequeña cámara como el tiempo medio pasado en la cámara
durante la sesión de quince minutos. De forma similar, la infusión
de CRF en el locus cerúleo produjo cambios similares en el
comportamiento de retirada defensiva, lo que sugiere que la
interacción de CRF con las neuronas noradrenérgicas está implicada
en el comportamiento de retirada defensiva en ratas.
A la inversa, la administración ICV de CRF
(9-41) en \alpha-hélice o CRF
(12-41) d-Phe, antagonistas
competitivos de receptores de CRF, invierte el efecto similar a CRF
de un agente estresante por restricción en un medio familiar, y
disminuye significativamente las medidas de la latencia de salida y
del tiempo medio en la cámara en animales que desconocen el
aparato.
Las siguientes formulaciones ejemplifican
composiciones farmacéuticas típicas en formas unitarias de dosis
adecuadas para la administración sistémica o tópica a animales de
sangre caliente de acuerdo con la presente invención.
"Ingrediente activo" (I.A.), como se usa a
lo largo de estos ejemplos, se refiere a un compuesto de fórmula
(I), su forma de N-oxido, su sal de adición de ácido
o base farmacéuticamente aceptable o su forma estereoquímicamente
isomérica.
Ejemplo
D.1
Se disuelven 9 g de
4-hidroxibenzoato de metilo y 1 g de
4-hidroxibenzoato de propilo en 4 l de agua
purificada en ebullición. En 3 l de esta disolución se disuelven
primero 10 g de ácido 2,3-dihidroxibutanodioico y
después 20 g del I.A. Esta última disolución se combina con la parte
restante de la primera disolución y se le añaden 12 l de
1,2,3-propanotriol y 3 l de disolución de sorbitol
del 70%. Se disuelven 40 g de sacarina sódica en 0,5 l de agua y se
añaden 2 ml de esencia de frambuesa y 2 ml de esencia de grosella.
Esta última disolución se combina con la anterior, se añade agua en
c.s. hasta un volumen de 20 l con lo que se proporciona una
disolución oral que comprende 5 mg del I.A. por cucharilla (5 ml).
La disolución resultante se transfiere a contenedores adecuados.
Ejemplo
D.2
Se agitan vigorosamente 20 g del I.A., 6 g de
laurilsulfato sódico, 56 g de almidón, 56 g de lactosa, 0,8 g de
dióxido de silicio coloidal y 1,2 g de estearato magnésico. La
mezcla resultante se coloca posteriormente en 1000 cápsulas de
gelatina endurecida adecuadas, y cada una comprende 20 mg del
I.A.
Ejemplo
D.3
Se mezcla bien una mezcla de 100 g del I.A., 570
g de lactosa y 200 g de almidón, y después se humidifica con una
disolución de 5 g de dodecilsulfato sódico y 10 g de
polivinilpirrolidona en alrededor de 200 ml de agua. La mezcla de
polvo húmedo se tamiza, se seca y se vuelve a tamizar. Después se
añaden 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal
hidrogenado. El conjunto se mezcla bien y se comprime en
comprimidos, lo que proporciona 10.000 comprimidos, y cada uno
comprende 10 mg del ingrediente activo.
A una disolución de 10 g de metilcelulosa en 75
ml de etanol desnaturalizado se le añade una disolución de 5 g de
etilcelulosa en 150 ml de diclorometano. Después se añaden 75 ml de
diclorometano y 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Se
funden 10 g de polietilenglicol y se disuelven en 75 ml de
diclorometano. Esta última disolución se añade a la anterior y
después se añaden 2,5 g de octadecanoato magnésico, 5 g de
polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión concentrada de colorante,
y el conjunto se homogeneiza. Los núcleos de los comprimidos se
revisten con la mezcla así obtenida en un aparato de
revestimiento.
Ejemplo
D.4
Se disolvieron 1,8 g de
4-hidroxibenzoato de metilo y 0,2 g de
4-hidroxibenzoato de propilo en alrededor de 0,5 l
de agua para inyección en ebullición. Después de enfriar hasta
alrededor de 50ºC se añadieron con agitación 4 g de ácido láctico,
0,05 g de propilenglicol y 4 g del I.A. La disolución se enfrió a
temperatura ambiente y se complementó con agua para inyección en
c.s. hasta un volumen de 1 l, lo que proporcionó una disolución de 4
mg/ml del I.A. La disolución se esterilizó mediante filtración y se
colocó en recipientes estériles.
Ejemplo
D.5
Se disolvieron 3 gramos de I.A. en una
disolución de 3 gramos de ácido
2,3-dihidroxibutanodioico en 25 ml de
polietilenglicol 400. Se fundieron juntos 12 gramos de tensoactivo y
300 gramos de triglicéridos. Esta última mezcla se mezcló bien con
la primera disolución. La mezcla así obtenida se vertió en moldes a
una temperatura de 37 a 38ºC para formar 100 supositorios, que
contenían cada uno 30 mg/ml del I.A.
Claims (14)
1. Un compuesto de fórmula
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que incluye sus estereoisómeros y
sus formas de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptables,
en el
que
- R^{1} es NR^{4}R^{5} o OR^{5};
- R^{2} es alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o alquiltio C_{1-6};
- R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquilsulfoxi C_{1-6} o alquiltio C_{1-6};
- R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, mono- o di(cicloalquil C_{3-6})metilo, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{3-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquilcarboniloxi C_{1-6} alquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6} alquilo C_{1-6};
- R^{5} es alquilo C_{1-8}, mono- o di(cicloalquil C_{3-6})metilo, Ar^{1}CH_{2}, alquenilo C_{3-6}, alquiloxi C_{1-6} alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, tienilmetilo, furanilmetilo, alquiltio C_{1-6} alquilo C_{1-6}, morfolinilo, mono- o di(alquil C_{1-6})aminoalquilo C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})amino, alquilcarbonil C_{1-6} alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con imidazolilo; o un radical de fórmula -Alc-O-CO-Ar^{1}, en el que Alc representa alquenodiílo C_{1-6}; o
- R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo o morfolinilo, sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6} alquilo C_{1-6}; y
- Ar es fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, alquiloxi C_{1-6}, benciloxi, alquiltio C_{1-6}, nitro, amino y mono- o di(alquil C_{1-6})amino; piridinilo; piridinilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, alquiloxi C_{1-6}, benciloxi, alquiltio C_{1-6}, nitro, amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino y piperidinilo; y en el que dicho fenilo sustituido puede estar sustituido opcionalmente además con uno o más halógenos;
- Ar^{1} es fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})aminoalquilo C_{1-6}, trifluorometilo y alquilo C_{1-6} sustituido con morfolinilo; o piridinilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} o OR^{5} y R^{5} es alquilo
C_{1-6}; o R^{1} es NR^{4}R^{5} y R^{4} es
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo
C_{1-6}, alquilcarboniloxi
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6} o alquenilo C_{3-6},
R^{5} es alquilo C_{1-8}, alquenilo
C_{3-6}, hidroxialquilo C_{1-6},
alquiloxi C_{1-6} alquilo
C_{1-6}, fenilmetilo o cicloalquilmetilo
C_{3-6}; o R^{4} y R^{5} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo pirrolidinilo,
piperidinilo, homopiperidinilo o morfolinilo, sustituido
opcionalmente con alquilo C_{1-6} o alquiloxi
C_{1-6} alquilo C_{1-6}; R^{2}
es alquilo C_{1-6}; R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o alquiltio C_{1-6}; y
Ar es fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6} o
alquiloxi C_{1-6}; o Ar es un piridinilo
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno, amino, nitro, trifluorometilo, mono-
o di(alquil C_{1-6})amino,
piperidinilo o alquilo C_{1-6}.
3. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, en el que R^{1} es NR^{4}R^{5} y
R^{4} es alquilo C_{2-4}, hidroxialquilo
C_{1-2}, alquenilo C_{3-4} o
alquilcarboniloxi C_{1-2} alquilo
C_{2-4}; R^{5} es alquilo
C_{2-4}, alquenilo C_{3-4},
hidroxialquilo C_{2-4} o ciclopropilmetilo;
R^{2} es alquilo C_{1-2}; R^{3} es hidrógeno,
alquilo C_{1-2} o alquiltio
C_{1-2}.
4. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1} es NR^{4}R^{5} y
R^{4} es alquilo C_{3-4} o alilo; R^{5} es
alquilo C_{2-4}, alilo o ciclopropilmetilo;
R^{2} es metilo; R^{3} es metilo; y Ar es fenilo sustituido en
las posiciones 3, 4, 6, 2,4- ó 2,4,6- con halógeno, alquilo
C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6}.
5. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1} es NR^{4}R^{5} y
R^{4} es alquilo C_{3-4} o alilo; R^{5} es
alquilo C_{3-4}, alilo o ciclopropilmetilo;
R^{2} es metilo; R^{3} es metilo; y Ar es
3-piridinilo sustituido en la posición 4 y/o 6 con
metilo o dimetilamino.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto es
3-[6-(dimetilamino)-3-piridinil]-2,5-dimetil-N,N-dipropilpirazolo[2,3-a]pirimidin-7-amina,
o
3-[6-(dimetilamino)-4-metil-3-piridinil]-2,5-dimetil-N,N-dipropilpirazolo[2,3-a]pirimidin-7-amina;
sus formas estereoquímicamente isoméricas, o sus sales de adición
de ácido farmacéuticamente aceptables.
7. Una composición que comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable, y como ingrediente activo una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6.
8. Un proceso para preparar una composición
según la reivindicación 7, caracterizado porque se mezcla
íntimamente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 para el uso como un medicamento.
10. El uso de los compuestos según la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar
afecciones o trastornos fisiológicos que surgen de la hipersecreción
de factor liberador de corticotropina (CRF).
11. Un proceso para preparar un compuesto según
la reivindicación 1, caracterizado porque
- a)
- se hace reaccionar un intermedio de fórmula (II) con un intermedio de fórmula (III) en un disolvente de reacción inerte,
- b)
- se O-alquila un intermedio de fórmula (VI) con un intermedio de fórmula (VII) en un disolvente de reacción inerte y en presencia de una base adecuada, lo que proporciona compuestos de fórmula (I-a), definidos como compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} es OR^{5}.
- en el que en los anteriores esquemas de reacción los radicales R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} y Ar son como se definió en la reivindicación 1, y W es un grupo saliente apropiado;
o, si se desea, se convierten los
compuestos de fórmula (I) entre sí mediante reacciones de
transformación conocidas en la técnica; y además, si se desea, se
convierten los compuestos de fórmula (I) en una sal de adición de
ácido mediante tratamiento con un ácido, o a la inversa, se
convierte la forma de sal de adición de ácido en la base libre
mediante tratamiento con un álcali; y, si se desea, se preparan sus
formas estereoquímicamente
isoméricas.
12. Un compuesto de fórmula (II') en el que el
radical W' es hidroxilo, halógeno, mesiloxi o tosiloxi; su forma
estereoisomérica o su forma de sal de adición de ácido,
y en el
que
- R^{2} es alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o alquiltio C_{1-6};
- R^{3} es alquilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquilsulfoxi C_{1-6} o alquiltio C_{1-6};
- Ar es fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, alquiloxi C_{1-6}, benciloxi, alquiltio C_{1-6}, nitro, amino y mono- o di(alquil C_{1-6})amino; piridinilo; piridinilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, alquiloxi C_{1-6}, benciloxi, alquiltio C_{1-6}, nitro, amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino y piperidinilo; y en el que dicho fenilo sustituido puede estar sustituido opcionalmente además con uno o más halógenos.
13. Un compuesto de fórmula (II') en el que el
radical W' es hidroxilo, halógeno, mesiloxi o tosiloxi; su forma
estereoisomérica o su forma de sal de adición de ácido,
y en el
que
- R^{2} es alquiloxi C_{1-6} o alquiltio C_{1-6}, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, pentilo, isómeros de pentilo, hexilo e isómeros de hexilo;
- R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquilsulfoxi C_{1-6} o alquiltio C_{1-6};
- Ar es fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, alquiloxi C_{1-6}, benciloxi, alquiltio C_{1-6}, nitro, amino y mono- o di(alquil C_{1-6})amino; piridinilo; piridinilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, alquiloxi C_{1-6}, benciloxi, alquiltio C_{1-6}, nitro, amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino y piperidinilo; y en el que dicho fenilo sustituido puede estar sustituido opcionalmente además con uno o más halógenos.
14. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula (II') caracterizado porque se hace reaccionar un
intermedio de fórmula (IV) con un \beta-cetoéster
(V) en un disolvente de reacción inerte, por lo que se producen
compuestos de fórmula (II'-a), definidos como
compuestos de fórmula (II') en los que W' es hidroxilo;
y opcionalmente convertir los
compuestos de fórmula (II'-a) en compuestos de
fórmula (II'-b), definidos como compuestos de
fórmula (II') en los que W' es distinto de
hidroxilo;
en el que en los esquemas de
reacción anteriores los radicales R^{2}, R^{3} y Ar son como se
definió en las reivindicaciones 12 ó 13, y W' es hidroxilo,
halógeno, mesiloxi o
tosiloxi;
o, si se desea, convertir los
compuestos de fórmula (II') entre sí mediante reacciones de
transformación conocidas en la
técnica;
y además, si se desea, convertir
los compuestos de fórmula (II') en una sal de adición de ácido
mediante tratamiento con un ácido, o inversamente, convertir la
forma de sal de adición de ácido en la base libre mediante
tratamiento con un álcali; y, si se desea, preparar sus formas
estereoquímicamente
isoméricas.
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2001
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