ES2180536T5 - Sistema de administración de un fármaco basado en el parámetro de solubilidad y método para alterar la concentración de saturación del fármaco. - Google Patents

Sistema de administración de un fármaco basado en el parámetro de solubilidad y método para alterar la concentración de saturación del fármaco. Download PDF

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Abstract

UN METODO PARA AJUSTAR LA CONCENTRACION DE SATURACION DE UN FARMACO DE UNA COMPOSICION TRANSDERMICA PARA SU APLICACION A LA DERMIS, QUE CONSISTE EN MEZCLAR POLIMEROS QUE TENGAN DIFERENTES PARAMETROS DE SOLUBILIDAD PARA ASI MODULAR EL SUMINISTRO DEL FARMACO. ESTO DA COMO RESULTADO EL QUE SE PUEDA ALCANZAR UNA VELOCIDAD DE PENETRACION DEL FARMACO PREDETERMINADA EN Y A TRAVES DE LA DERMIS. EN UN ASPECTO DE LA INVENCION, UNA COMPOSICION DERMICA DE LA PRESENTE INVENCION CONTIENE UN FARMACO, UN POLIMERO DE ACRILATO Y UN POLISILOXANO. LAS COMPOSICIONES DERMICAS SE PUEDEN PRODUCIR MEDIANTE UNA GRAN VARIEDAD DE METODOS CONOCIDOS PARA LA PREPARACION DE PREPARACIONES ADHESIVAS QUE CONTENGAN FARMACOS, QUE CONSISTE EN MEZCLAR LOS POLIMEROS, EL FARMACO E INGREDIENTES ADICIONALES EN SOLUCION, SEGUIDO DE LA RETIRADA DE LOS SOLVENTES DE TRATAMIENTO. EL METODO Y LA COMPOSICION DE ESTA INVENCION PERMITEN LA CARGA SELECCIONABLE DEL FARMACO EN LA FORMULACION DERMICA Y EL AJUSTE DE LA VELOCIDAD DE SUMINISTRO DELFARMACO DE LA COMPOSICION A TRAVES DE LA DERMIS, AL TIEMPO QUE SE MANTIENEN UNAS PROPIEDADES DE RESISTENCIA AL ESFUERZO CORTANTE, PEGAJOSIDAD Y ADHESIVIDAD DESPEGABLE ACEPTABLES.

Description

Sistema de administración de un fármaco basado en el parámetro de solubilidad y método para alterar la concentración de saturación del fármaco.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere en general a sistemas de administración transcutánea de fármacos, y más en particular, a una composición para la administración transcutánea de fármacos en la cual se utiliza una mezcla de polímeros para modificar la velocidad de suministro de los fármacos desde la composición. Más específicamente, diversos polímeros que tienen parámetros de solubilidad diferentes, preferente-mente inmiscibles entre sí, ajustan la solubilidad del fármaco en un sistema adhesivo polímero formado por la combinación, y modulan el suministro del fármaco desde la composición y a través de la dermis.
Es bien conocido el empleo de una composición transcutánea, por ejemplo un adhesivo sensible a la presión que contiene un medicamento, en concreto un fármaco, como medio para controlar la administración de fármacos a través de la piel a una velocidad esencialmente constante. Estos sistemas de administración conocidos implican la incorporación de un medicamento dentro de un vehículo tal como una matriz polímera y/o una formulación adhesiva sensible a la presión. El adhesivo sensible a la presión debe adherirse eficazmente a la piel y permitir la migración del medicamento desde el vehículo, a través de la piel, y hasta la corriente sanguínea del paciente.
Muchos factores influyen en el diseño y en el comportamiento de los productos para la administración de fármacos mediante la liberación sostenida o controlada, y de los sistemas de administración cutánea en general, incluyendo las propiedades del fármaco, la velocidad óptima de suministro, la región o regiones objetivo, el tipo de terapia (a corto plazo o crónica), la aceptación por parte del paciente, etc. Entre las propiedades del fármaco que se sabe influyen en la velocidad de liberación o en la de permeación, o en ambas, hacia el interior de la piel, se encuentran las propiedades fisicoquímicas, que incluyen el tamaño, forma, y volumen moleculares; la solubilidad (tanto en el sistema de administración como a través de la piel); las características de reparto; el grado de ionización; la carga; y la propensión a la fijación en proteínas.
Cuando un fármaco está contenido en un vehículo, por ejemplo un adhesivo sensible a la presión para la administración transcutánea, la velocidad de administración puede verse afectada por la velocidad de liberación del fármaco desde el vehículo, así como por la velocidad de paso del fármaco a través de la piel. Estas velocidades varían de un fármaco a otro, y de un vehículo a otro. En la técnica anterior han sido propuestas diversas ecuaciones matemáticas para describir teóricamente los fundamentos de los fenómenos de transferencia de masa implicados en la difusión a través de un vehículo y el desarrollo de un transporte a través de una membrana como la piel.
Los sistemas de administración transcutánea de fármacos pueden ser divididos en dos grupos generales: dispositivos controlados por el sistema y dispositivos controlados por la piel. En los dispositivos controlados por la piel, la administración neta del fármaco está controlada por la velocidad de permeación del fármaco a través de la piel. Los sistemas controlados por la piel pueden subdividirse aún en dispositivos monolíticos y en dispositivos de depósito.
Generalmente, un sistema monolítico se compone de un fármaco disperso o disuelto en una matriz que contiene un material polímero homogéneo a base de, por ejemplo, adhesivo de silicona, caucho de silicona, adhesivo acrílico, polietileno, poliisobutileno, poli(cloruro de vinilo), nilón, o similares. Se disuelve el fármaco en la matriz polímera hasta que se alcanza su concentración de saturación. El fármaco adicional permanece dispersado dentro de la matriz. A medida que el fármaco es retirado de la superficie de la matriz, más fármaco se difunde desde el interior como respuesta a la concentración disminuida en la superficie. Por tanto, la velocidad de liberación no es constante a lo largo del tiempo, sino que disminuye gradualmente a medida que desciende la concentración de fármaco.
El flujo, o velocidad de absorción percutánea de fármacos a través de la piel está descrito por la primera ley de difusión de Fick:
1
en donde J es el flujo en g/cm^{2}/segundo, D es el coeficiente de difusión del fármaco a través de la piel en cm^{2}/segundo, y dC_{m}/dx es el gradiente de concentración del agente activo a través de la piel.
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Para modificar la velocidad de suministro desde un dispositivo transcutáneo monolítico hacia y al interior de la dermis, la técnica anterior se ha concentrado típicamente en seleccionar una matriz de un único polímero específico, o bien una mezcla de polímeros (miscibles) solubles. Son ejemplos ilustrativos los polímeros nuevos descritos en las patentes de EE.UU. números 4,898,920 y 4,751,087. En la técnica existe la necesidad de modificar la velocidad de suministro, utilizando al mismo tiempo componentes polímeros disponibles comercialmente.
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El documento EP-A-0 312 265 describe composiciones adhesivas que comprenden mezclas de polímeros de silicona injertadas con poli (óxido de etileno), junto con copolímeros resinosos. Las composiciones adhesivas intensifican la liberación, de una manera controlada, de agentes bioactivos o químicos mezclados o de otro modo dispersados en las composiciones. También se describen dispositivos para administración transcutánea de fármacos, que incorporan las composiciones adhesivas.
Otra técnica común para modificar la velocidad de suministro del fármaco es añadir a la formulación un vehículo o intensificador, con el fin de incrementar la solubilidad del fármaco dentro de la matriz polímera, por ejemplo añadiendo un cosolvente tal como un alcohol polihidroxílico, o bien modificando la permeabilidad de la piel, por ejemplo añadiendo intensificadores tales como el etanol. Existe además la necesidad de poder modular el suministro de fármaco desde una matriz polímera sin añadir vehículos o intensificadores.
En la técnica anterior no existen ejemplos de utilización de una mezcla simple de polímeros adhesivos para modificar la velocidad de suministro de fármacos desde una composición transcutánea basada en un adhesivo monolítico. Sin embargo, la patente de EE.UU. número 4,814,168, concedida el 21 de marzo de 1989, y una continuación en parte de la misma, la patente de EE.UU. número 4,994,267, concedida el 19 de febrero de 1991, ambas cedidas a Noven Pharmaceuticals, Inc., Miami, Florida, EE.UU., describen el uso de un multipolímero, específicamente un copolímero de acetato de vinilo y etileno o un terpolímero de etileno, acetato de vinilo y acrílico, caucho y un agente que confiere pegajosidad, en una composición de vehículo, con el fin de mejorar las propiedades del adhesivo. La composición de la patente de EE.UU. número 4,994,267 incluye en el sistema, además, un polímero de acrilato para mejorar aún más las propiedades del adhesivo.
La concentración del fármaco en un dispositivo de administración transcutánea monolítico puede variar ampliamente dependiendo del fármaco y de los polímeros utilizados. Por ejemplo, algunos fármacos son eficaces en dosis bajas, y por tanto la formulación transcutánea puede implicar concentraciones reducidas, por ejemplo 5% en peso o menos del medicamento en el adhesivo. Otros fármacos, tales como la nitroglicerina, requieren grandes dosis para ser eficaces, y por tanto la formulación transcutánea puede implicar elevadas concentraciones de fármaco, aproximadamente entre el 5% y el 40% en peso o más en el adhesivo. Típicamente, las concentraciones bajas de medicamento no afectan de manera crítica a las propiedades de adhesión, pegajosidad, y resistencia a esfuerzos cortantes del adhesivo. Sin embargo, bajas concentraciones de fármaco en el adhesivo pueden conllevar dificultades para alcanzar una velocidad de suministro aceptable del medicamento. Por otra parte, las concentraciones elevadas afectan con frecuencia a las propiedades de adhesión de los adhesivos. Los efectos perjudiciales son particularmente exacerbados por fármacos que actúan también como plastificantes o disolventes para el material adhesivo polímero (por ejemplo, la nitroglicerina en poliacrilatos).
Existe la necesidad en la técnica de una composición adhesiva para sistemas de administración transcutánea que pueda incorporar a elección bajas concentraciones de fármaco y suministrar dicho fármaco a una velocidad adecuada y controlada, o bien incorporar concentraciones elevadas de fármaco conservando al mismo tiempo propiedades adhesivas físicas satisfactorias.
Por lo tanto, es un objeto de esta invención proporcionar un sistema de administración transcutánea de fármacos en el cual la velocidad de suministro de fármaco desde la composición transcutánea pueda ser modulada a elección.
Es otro objeto de esta invención proporcionar un sistema de administración transcutánea de fármacos en el cual la velocidad de suministro de fármaco desde la composición transcutánea pueda ser modulada a elección ajustando la solubilidad y/o la difusibilidad del fármaco en el sistema adhesivo multi-polímero.
También es un objeto de esta invención proporcionar un sistema de administración transcutánea de fármacos en el cual el sistema adhesivo multi-polímero sea fácil de fabricar.
Es un objeto más de esta invención proporcionar un sistema de administración transcutánea de fármacos en el cual se pueda variar a discreción el contenido de fármaco en el sistema adhesivo multi-polímero, sin efectos adversos sobre la velocidad de suministro del fármaco y sobre las propiedades adhesivas, tales como la adhesión, la pegajosidad, y la resistencia a esfuerzos cortantes.
Es un objetivo más de esta invención proporcionar un sistema de administración transcutánea de fármacos con el cual se proporcione un nuevo sistema adhesivo multi-polímero que tenga propiedades físicas deseables.
Sumario de la invención
Los anteriores objetivos, y otros, son conseguidos por medio de esta invención, que proporciona un sistema de administración transcutánea de fármacos, tal como se define en la reivindicación 1, y un método para modular la velocidad de suministro de fármaco, tal como se define en la reivindicación 52.
De acuerdo con un aspecto de composición de esta invención, una composición adhesiva sensible a la presión, mejorada, del tipo que es adecuado como matriz para la liberación controlada de un agente bioactivo desde la misma, comprende una mezcla que consiste en un primer material adhesivo polímero que tiene un primer parámetro de solubilidad, y un segundo material adhesivo polímero que tiene un segundo parámetro de solubilidad, siendo diferentes entre sí el primer y el segundo parámetros de solubilidad. Así, la mezcla tiene un parámetro neto de solubilidad característica. En realizaciones que incorporan un agente bioactivo en la composición adhesiva sensible a la presión mejorada, el parámetro neto de solubilidad característica puede ser preseleccionado para ajustar la concentración de saturación del agente bioactivo en la composición, y controlar de este modo la liberación del agente bioactivo. La concentración de saturación del agente bioactivo puede ser ajustada tanto al alza o a la baja dependiendo de si se debe aumentar o disminuir la velocidad de liberación.
El agente bioactivo comprende un fármaco. En realizaciones preferidas, el fármaco es un esteroide, por ejemplo un estrógeno o un agente progestágeno, o bien una combinación de los mismos. En otras realizaciones preferidas, el fármaco puede ser un agonista \beta_{2}-adrenérgico, tal como el albuterol, o un agente cardioactivo, tal como la nitroglicerina. Aún en otras realizaciones, el agente bioactivo es un agente colinérgico, tal como la pilocarpina, o bien un antipsicótico tal como el haloperidol, o un tranquilizante/sedante tal como el alprazolam.
La composición adhesiva sensible a la presión puede incluir además intensificadores, cargas, cosolventes, y excipientes, conocidos en la técnica para el uso en dichas composiciones.
En el adhesivo sensible a la presión mejorado, el primer material adhesivo polímero es un poliacrilato y el segundo material adhesivo es un polisiloxano o bien un polímero hidrocarbonado. El poliacrilato está presente en la composición de adhesivo sensible a la presión, preferentemente, en una cantidad que oscila entre aproximadamente 2 y 96% en peso, y el polisiloxano está presente en una cantidad que oscila entre aproximadamente 98 y 4%. Con preferencia, la proporción de poliacrilato respecto a polisiloxano se sitúa desde aproximadamente 2:98 a aproximadamente 96:4, y más preferentemente desde aproximadamente 2:98 a aproximadamente 86:14 en peso.
En una realización de la composición adhesiva cutánea de la invención, un sistema adhesivo multi-polímero consiste esencialmente en una mezcla de 2-96% en peso de un polímero de acrilato y 98-4% en peso de un polímero de siloxano, estando presente el sistema adhesivo multi-polímero en una cantidad de aproximadamente 99-50% en peso de la composición adhesiva cutánea. Este sistema está combinado con un agente bioactivo en una cantidad de 0,3-50% en peso de la composición adhesiva cutánea total. En la composición adhesiva cutánea pueden estar incluidos aditivos opcionales, por ejemplo cosolventes para el agente bioactivo (hasta 30% en peso) e intensificadores (hasta 20% en peso).
En una realización del dispositivo de administración transcutánea de fármacos, el adhesivo sensible a la presión mejorado de la presente invención está combinado con un fármaco. El dispositivo de administración transcutánea de fármacos puede comprender un dispositivo de matriz adhesiva monolítica en algunas realizaciones. Por supuesto, el dispositivo de administración transcutánea de fármacos puede incluir un material de soporte y una lámina desprendible, como es conocido en la técnica.
De acuerdo con un aspecto de método de la presente invención, la concentración de saturación de un fármaco en un dispositivo de administración transcutánea de fármacos del tipo que tiene una matriz de difusión adhesiva sensible a la presión que contiene el fármaco, es ajustada mezclando dos polímeros que tienen diferentes parámetros de solubilidad, a fin de formar una matriz de difusión adhesiva sensible a la presión que tenga un parámetro neto de solubilidad que modifique la velocidad de suministro del fármaco desde la matriz de difusión adhesiva sensible a la presión y a través de la dermis.
Breve descripción de los dibujos
La comprensión de la invención se ve facilitada por la lectura de la descripción detallada siguiente, conjuntamente con los dibujos anexos, en los cuales:
La Figura 1 es una ilustración esquemática de un dispositivo de administración transcutánea de fármacos monolítico de la presente invención;
La Figura 2 es una representación gráfica de las velocidades de flujo de nitroglicerina en estado estacionario in vitro a través de piel de cadáver, desde una composición de administración transcutánea de fármacos de la presente invención (formulación del Ejemplo 1) y desde dos dispositivos de administración transcutánea que contienen nitroglicerina disponibles comercialmente: Transderm-Nitro® (una marca registrada de Ciba-Geigy Corporation, Summit, Nueva Jersey, EE.UU.), y Nitro-Dur® (una marca registrada de Key Pharmaceuticals, Inc., Kenilworth, Nueva Jersey, EE.UU);
La Figura 3 es una representación gráfica que resume los resultados del flujo de nitroglicerina in vitro a través de piel de cadáver para los sistemas de polímero de los Ejemplos 2-5. Se compara la composición del Ejemplo 2 (adhesivo con sólo poliacrilato) con las composiciones multi-polímero de los Ejemplos 3, 4, y 5, en las cuales el poliacrilato está combinado con un polietileno/acetato de vinilo, con un poliisobutileno, y con un polisiloxano, respectivamente;
La Figura 4 es una representación gráfica del flujo de nitroglicerina en estado estacionario in vitro a través de piel de cadáver desde el sistema adhesivo transcutáneo multi-polímero del Ejemplo 6, que comprende diversas proporciones en peso de poliacrilato y polisiloxano;
La Figura 5 es una representación gráfica del flujo de estradiol en estado estacionario in vitro a través de piel de cadáver desde los sistemas de administración de fármacos de la técnica anterior, específicamente adhesivos de polímero único, de silicona y acrílico, comparado con un sistema adhesivo transcutáneo multi-polímero (poliacrilato/polisiloxano) de la presente invención;
La Figura 6 es una representación gráfica del flujo promedio de estradiol in vitro a través de piel de cadáver desde la hora 0 hasta la hora 22, y desde la hora 22 hasta la hora 99, para un sistema adhesivo transcutáneo multi-polímero que comprende diversas proporciones en peso de poliacrilato y polisiloxano;
La Figura 7 es una representación gráfica del flujo de acetato de noretindrona en estado estacionario in vitro a través de piel de cadáver desde los sistemas de administración de fármacos de la técnica anterior, específicamente adhesivos de polímero único, de silicona y acrílico, comparado con un sistema adhesivo transcutáneo multi-polímero (poliacrilato/polisiloxano) de la presente invención;
La Figura 8 es una representación gráfica del flujo promedio de estradiol y de acetato de noretindrona in vitro a través de piel de cadáver para un sistema adhesivo transcutáneo multi-polímero que comprende ambos fármacos y diversas proporciones en peso de poliacrilato y polisiloxano;
La Figura 9 es una representación gráfica que muestra la proporción del flujo promedio de estradiol respecto al de acetato de noretindrona (el flujo de estradiol dividido por el flujo de acetato de noretindrona) in vitro a través de piel de cadáver para un sistema adhesivo transcutáneo multi-polímero que comprende proporciones diversas en peso de poliacrilato y polisiloxano;
La Figura 10 es una representación gráfica del flujo de pilocarpina en estado estacionario in vitro a través de piel de cadáver desde los sistemas de administración de fármacos de la técnica anterior, específicamente adhesivos de polímero único, de silicona y acrílico, en comparación con un sistema adhesivo transcutáneo multi-polímero (poliacrilato/polisiloxano) de la presente invención;
La Figura 11 es una representación gráfica del flujo de albuterol y nitroglicerina en estado estacionario in vitro a través de piel de cadáver desde sistemas adhesivos transcutáneos multi-polímero (poliacrilato/polisiloxano) de la presente invención (Ejemplos 24-27), y Nitro-Dur®, respectivamente;
La Figura 12 es una representación gráfica del flujo de estradiol en estado estacionario in vitro a través de piel de cadáver desde dos sistemas adhesivos transcutáneos multi-polímero diferentes: poliacrilato/polisiloxano y poliacrilato/polibutileno;
Las Figuras 13 y 14 muestran la relación entre la velocidad de flujo (J) representada gráficamente frente al coeficiente aparente de difusión (D) y el parámetro neto de solubilidad (SP), respectivamente, para las Composiciones I-VI del Ejemplo 6. El parámetro neto de solubilidad, SP_{net}, ha sido calculado utilizando la media ponderada de los parámetros de solubilidad de los polímeros individuales que constituyen la matriz:
2
donde \diameter_{ps} es el porcentaje de peso de polisiloxano y SP_{ps} es el parámetro de solubilidad del polisiloxano. El subíndice "pa" se refiere al poliacrilato; y
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La Figura 15 es una representación gráfica del coeficiente de difusión respecto al parámetro neto de solubilidad.
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Descripción detallada
En un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición adhesiva sensible a la presión que comprende una combinación que consiste en dos polímeros. La combinación que consiste en dos polímeros es denominada en la presente memoria un sistema adhesivo multi-polímero. El término "combinación" es utilizado aquí para significar que no hay, o sustancialmente no hay, reacción química o reticulación (distinta del simple enlace de H) entre los polímeros presentes en el sistema adhesivo multi-polímero.
En otro aspecto de la invención, una composición cutánea de liberación controlada comprende un fármaco, u otro agente bioactivo, junto con el sistema adhesivo multi-polímero. En este aspecto, el adhesivo multi-polímero funciona como una matriz que no sólo vehicula el fármaco, sino que intensifica la velocidad de liberación del fármaco, y por lo tanto la velocidad de permeación transcutánea. Sin embargo, en algunas realizaciones de la invención el sistema adhesivo multi-polímero funcionará como retardador de la velocidad de permeación transcutánea.
La invención se basa en el descubrimiento de que la velocidad de permeación transcutánea de un fármaco desde el sistema adhesivo multi-polímero puede ser modulada selectivamente ajustando la solubilidad del fármaco en el dispositivo. En la presente memoria, el término "velocidad de permeación transcutánea" significa la velocidad de paso del fármaco a través de la piel; la cual, como es conocido en la técnica, puede o no resultar modificada por la velocidad de liberación del fármaco desde el vehículo.
Los polímeros que constituyen el sistema adhesivo multi-polímero son inertes al fármaco, y son preferentemente inmiscibles entre sí. El formar una combinación de varios polímeros da como resultado un sistema adhesivo que tiene un "parámetro neto de solubilidad" característico, cuya selección permite ventajosamente modular a discreción la velocidad de suministro del fármaco, ajustando la solubilidad del fármaco en el sistema adhesivo multi-polímero.
El parámetro de solubilidad, que también es denominado "SP" en la presente memoria, ha sido definido como la suma de todas las fuerzas de atracción intermoleculares, que están empíricamente relacionadas con el grado de solubilidad mutua de muchas especies químicas. Una discusión general de los parámetros de solubilidad se encuentra en un artículo de Vaughan, "Using Solubility Parameters in Cosmetics Formulation", J. Soc. Cosmet. Chem., volumen 36, páginas 319-33 (1985). Se han desarrollado muchos métodos para determinar los parámetros de solubilidad, desde cálculos teóricos hasta correlaciones totalmente empíricas. El método más conveniente es el de Hildebrand, quien calcula el parámetro de solubilidad a partir del peso molecular, del punto de ebullición y de datos de densidad, que están comúnmente disponibles para muchos materiales, y que proporciona valores que se encuentran usualmente dentro del orden de otros métodos de cálculo:
3
donde V = peso molecular/densidad y \DeltaE_{v} = energía de vaporización.
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Escrito de una manera alternativa,
4
en donde \DeltaH_{v} = calor de vaporización, R = constante de los gases, y T es la temperatura absoluta, en ºK. Para materiales como los polímeros de alto peso molecular, que tienen presiones de vapor demasiado bajas para ser detectadas, y para los cuales, por tanto, no está disponible \DeltaH_{v}, se han desarrollado diversos métodos que utilizan el sumatorio de las contribuciones atómicas y de grupo a \DeltaH_{v}:
5
en donde \Deltah_{i} representa la contribución del átomo o grupo de orden i al calor molar de vaporización. R.F. Fedors, en Polymer Engineering and Science, volumen 14, página 147 (1974) ha propuesto un método conveniente. En este método se obtienen \DeltaE_{v} y V simplemente suponiendo que
6
en donde \Deltae_{i} y v_{i} son las contribuciones aditivas atómicas y de grupo a la energía de vaporización y al volumen molar, respectivamente.
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También Small, en J. Applied Chem., volumen 3, página 71, (1953), describe otro método para calcular el parámetro de solubilidad de un material.
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La Tabla I-A que figura a continuación expone los parámetros de solubilidad de algunos polímeros adhesivos ilustrativos, algunos de los cuales serían útiles en la práctica de la invención, e indica la variación del SP con el peso molecular, los grupos -OH y -COOH libres, y el grado de reticulación. La Tabla IA expresa los valores en unidades (cal/cm^{3})^{1/2} y (J/cm^{3})^{1/2}, calculados por el método de Small.
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TABLA IA
7 
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La Tabla I-B que figura a continuación expone los parámetros de solubilidad calculados por el método de Fedor, expresados en unidades (J/cm^{3})^{1/2}.
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TABLA I-B
8
De acuerdo con los principios de la invención, la velocidad de permeación transcutánea se controla haciendo variar los componentes polímeros del sistema multi-polímero, a fin de modificar la diferencia entre los parámetros de solubilidad del sistema adhesivo multi-polímero y los del fármaco (véanse los Ejemplos 2-5, o bien 28 y 29, más adelante).
También se controla la velocidad de permeación transcutánea haciendo variar las proporciones relativas de los polímeros que componen el sistema adhesivo multi-polímero (véase el Ejemplo 6 más adelante).
Preferentemente, el sistema adhesivo multi-polímero está formulado de manera que es un adhesivo sensible a la presión a temperatura ambiente, y tiene otras características deseables para los adhesivos utilizados en la técnica de la administración transcutánea de fármacos; estas características incluyen buena adherencia a la piel, aptitud para ser arrancado o eliminado de otra manera sin causar un trauma sustancial a la piel, conservación de la pegajosidad con el transcurso del tiempo, etc. En general, el sistema adhesivo multi-polímero debería presentar una temperatura de transición vítrea (T_{g}), medida mediante un calorímetro diferencial de barrido, entre aproximadamente -70ºC y 0ºC.
La elección de la composición de polímeros particular está influida en gran parte por el fármaco que va a ser incorporado en el dispositivo, así como por la velocidad de suministro de fármaco deseada. Los especialistas en la técnica pueden determinar fácilmente la velocidad de suministro de los fármacos desde el sistema adhesivo transcutáneo multi-polímero, a fin de seleccionar combinaciones adecuadas de polímeros y fármacos para una aplicación particular. Se pueden emplear diversas técnicas para determinar la velocidad de suministro del fármaco desde el polímero. Por ejemplo, la velocidad de suministro puede ser determinada midiendo la transferencia de fármaco de una cámara a otra, a lo largo del tiempo, a través de piel de cadáver, y calculando a partir de los datos obtenidos, la velocidad de suministro o de transferencia del fármaco.
En una realización particularmente preferida de la invención, el sistema adhesivo multi-polímero comprende una combinación que consiste en un adhesivo acrílico sensible a la presión y un adhesivo de silicona sensible a la presión. Los polímeros con base acrílica y con base de silicona se encuentran con preferencia en una proporción en peso, respectivamente, de aproximadamente 2:98 a aproximadamente 96:4, con mayor preferencia de aproximadamente 2:98 a aproximadamente 90:10, y aún con mayor preferencia de aproximadamente 2:98 a aproximadamente 86:14. Las cantidades de polímero con base acrílica (en lo sucesivo denominado genéricamente poliacrilato) y de polímero con base de silicona (en lo sucesivo denominado genéricamente polisiloxano) son elegidas para modificar la concentración de saturación del fármaco en el sistema adhesivo multi-polímero, con el fin de modificar la velocidad de suministro del fármaco desde el sistema y a través de la piel.
El ajuste de la concentración de saturación del fármaco en el sistema adhesivo multi-polímero puede suponer tanto un aumento como una disminución. Se ha encontrado que cuando se emplea un poliacrilato con un parámetro de solubilidad SP de aproximadamente 21 (J/cm^{3})^{1/2} como polímero principal de un sistema monolítico de nitroglicerina (SP aproximadamente 27 (J/cm^{3})^{1/2}), se puede conseguir un aumento significativo de la velocidad de permeación transcutánea de nitroglicerina mediante la adición de un polímero que tenga un parámetro de solubilidad menor, por ejemplo un polisiloxano (SP aproximadamente 15 (J/cm^{3})^{1/2}). Reduciendo el parámetro de solubilidad "neto" del sistema adhesivo transcutáneo multi-polímero, aumenta la diferencia entre el parámetro de solubilidad de la nitroglicerina y el del sistema adhesivo multi-polímero. Esta diferencia incrementada de parámetros de solubilidad da como resultado una concentración de saturación más baja para la nitroglicerina, y por tanto una fuerza de impulsión termodinámica mayor. A la inversa, se puede elegir la composición del sistema adhesivo multi-polímero de manera tal que se aumente la concentración de saturación del fármaco en el sistema, de manera que disminuya la velocidad de suministro, como sería de desear en la administración de escopolamina.
Ventajosamente, el método y composición de la presente invención permiten una carga seleccionable de fármaco en el sistema de administración transcutánea de fármacos. La concentración en peso del fármaco dentro de la composición cutánea se sitúa con preferencia en aproximadamente 0,3 a aproximadamente 50 por ciento, con mayor preferencia en aproximadamente 0,5 a aproximadamente 40 por ciento, y con aún mayor preferencia en aproximadamente 1,0 a aproximadamente 30 por ciento. Con independencia de si existe una carga alta o baja de fármaco en la composición cutánea, el sistema adhesivo multi-polímero de la presente invención puede ser formulado para mantener aceptables propiedades de adhesivo referidas a esfuerzos cortantes, pegajosidad, y arrancamiento.
Aun sin desear quedar limitado por la teoría, en particular en este caso en donde no se ha analizado la estructura de la composición, se postula que los polímeros que presentan parámetros de solubilidad diferentes, por ejemplo el polisiloxano y el poliacrilato, dan como resultado una mezcla heterogénea, actuando los componentes de la mezcla polímera como una red polímera mutuamente interpenetrante dentro de la composición. En otras palabras, el sistema de adhesivo multi-polímero es una mezcla de polímeros en lo esencial mutuamente insolubles o inmiscibles, contrariamente a los sistemas de administración transcutánea de fármacos de la técnica anterior, derivados de un único polímero o de una solución de polímeros mutuamente solubles.
En la práctica de las realizaciones preferidas de la invención, el polímero con base acrílica puede ser cualquiera de los homopolímeros, copolímeros, terpolímeros, y similares, de diversos ácidos acrílicos. En estas realizaciones preferidas, el polímero con base acrílica constituye preferentemente de aproximadamente 2% a aproximadamente 95% del peso total de la composición cutánea total, con preferencia de aproximadamente 2% a aproximadamente 90%, y con mayor preferencia de aproximadamente 2% a aproximadamente 85%, dependiendo la cantidad de polímero de acrilato de la cantidad y tipo de fármaco empleado.
Los polímeros de acrilato de esta invención son polímeros a base de uno o más monómeros de ácidos acrílicos y otros monómeros copolimerizables. Los polímeros de acrilato incluyen también copolímeros de acrilatos y/o metacrilatos de alquilo, y/o monómeros secundarios copolimerizables, o bien monómeros con grupos funcionales. Haciendo variar la cantidad de cada tipo de monómero añadido, se pueden modificar las propiedades de cohesión del polímero de acrilato resultante, como es sabido en la técnica. En general, el polímero de acrilato está constituido por al menos 50% en peso de un monómero de acrilato o de acrilato de alquilo, de 0 a 20% de un monómero funcional copolimerizable con el acrilato, y de 0 a 40% de otros monómeros.
Los monómeros de acrilato de que pueden ser utilizados incluyen el ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de butilo, metacrilato de butilo, acrilato de hexilo, metacrilato de hexilo, acrilato de 2-etilbutilo, metacrilato de 2-etilbutilo, acrilato de isooctilo, metacrilato de isooctilo, acrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de 2-etilhexilo, acrilato de decilo, metacrilato de decilo, acrilato de dodecilo, metacrilato de dodecilo, acrilato de tridecilo, y metacrilato de tridecilo.
Los monómeros funcionales, copolimerizables con los anteriores acrilatos o metacrilatos de alquilo, que pueden utilizarse incluyen el ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido maleico, anhídrido maleico, acrilato de hidroxietilo, acrilato de hidroxipropilo, acrilamida, dimetilacrilamida, acrilonitrilo, acrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de dimetilaminoetilo, acrilato de t-butilaminoetilo, metacrilato de t-butilaminoetilo, acrilato de metoxietilo y metacrilato de metoxietilo.
En Satas, "Acrylic Adhesives", Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2ª edición, páginas 396-456 (compilado por D. Satas), Van Nostrand Reinhold, Nueva York (1989), se describen más detalles y ejemplos de adhesivos acrílicos que son adecuados para la práctica de la invención.
Los adhesivos acrílicos adecuados están disponibles comercialmente, e incluyen los adhesivos de poliacrilato comercializados bajo las marcas comerciales Duro-Tak 80-1194, Duro-Tak 80-1196 y Duro-Tak 80-1197 por National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, New Jersey, EE.UU.
Los polisiloxanos adecuados incluyen adhesivos de silicona sensibles a la presión, que están basados en dos componentes principales: un polímero, o goma, y una resina que confiere pegajosidad. El adhesivo de polisiloxano se prepara usualmente reticulando la goma, de manera típica un polidiorganosiloxano de alto peso molecular, junto con la resina, para producir una estructura de silicato tridimensional por medio de una reacción de condensación en un disolvente orgánico apropiado. La proporción de resina a polímero es el factor más importante que puede ser ajustado para modificar las propiedades físicas de los adhesivos de polisiloxano (Sobielski y otros, "Silicone Pressure Sensitive Adhesives", Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2ª edición, páginas 508-517 (compilado por D. Satas), Van Nostrand Reinhold, Nueva York (1989)).
Están descritos detalles y ejemplos adicionales de adhesivos de silicona sensibles a la presión que son útiles en la práctica de esta invención, en las siguientes patentes de EE.UU.: 4,591,622; 4,584,355; 4,585,836; y 4,655,767.
Los adhesivos de silicona sensibles a la presión adecuados están disponibles comercialmente, e incluyen los adhesivos de silicona comercializados bajo las marcas comerciales BIO-PSA X7-3027, BIO-PSA X7-4919, BIO-PSA X7-2685, y BIO-PSA X7-3122, por Dow Corning Corporation, Medical Products, Midland, Michigan, EE.UU. El BIO-PSA 3027 es particularmente adecuado para ser empleado en formulaciones que contengan fármacos con funciones amina, tales como el albuterol.
En la práctica de una realización preferida de la invención, el polisiloxano constituye con preferencia de aproximadamente 4% a aproximadamente 97% del peso total de la composición cutánea total, con preferencia aproximadamente 8% a aproximadamente 97%, y con mayor preferencia aproximadamente 14% a aproximadamente 97%.
Al poner en práctica la invención, se puede incluir en la composición cutánea cualquier agente bio-activo. Por ejemplo, el agente bio-activo es un fármaco. Cualquier fármaco que sea capaz de producir una respuesta farmacológica, localizada o sistémica, con independencia de si es de naturaleza terapéutica, diagnóstica, o profiláctica, en plantas o en animales, está contemplado por la invención. Además de fármacos, están contemplados en la invención agentes bioactivos tales como pesticidas, repelentes de insectos, protectores solares, agentes cosméticos, etc. Debe señalarse que se pueden emplear los agentes bioactivos solos o como una mezcla de dos o más de tales agentes, y en cantidades suficientes para prevenir, curar, diagnosticar o tratar una enfermedad, dependiendo del caso.
Los fármacos activos ilustrativos que pueden ser administrados mediante el nuevo sistema de administración transcutánea de fármacos de esta invención incluyen, pero sin estar limitados a los mismos:
1. Medicaciones cardioactivas, por ejemplo nitratos orgánicos tales como nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, y mononitratos de isosorbida; sulfato de quinidina; procainamida; tiazidas tales como bendroflumetiazida, clorotiazida, e hidroclorotiazida; nifedipino; nicardipino; agentes bloqueantes adrenérgicos, tales como timolol y propanolol; verapamilo; diltiazem; captopril; clonidina y prazosina.
2. Esteroides andrógenos, tales como testosterona, metiltestosterona y fluoximesterona.
3. Estrógenos, tales como estrógenos conjugados, estrógenos esterificados, estropipato, 17\beta-estradiol, valerato de 17\beta-estradiol, equilina, mestranol, estrona, estriol, 17\beta-etinilestradiol y dietilestilbestrol.
4. Agentes progestágenos tales como progesterona, 19-norprogesterona, noretindrona, acetato de noretindrona, melengestrol, clormadinona, etisterona, acetato de medroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, diacetato de etinodiol, noretinodrel, 17\alpha-hidroxiprogesterona, didrogesterona, dimetisterona, etinilestrenol, norgestrel, demegestona, promegestona y acetato de megestrol.
5. Fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central, por ejemplo sedantes, hipnóticos, agentes anti-ansiedad, analgésicos y anestésicos, tales como cloral, buprenorfina, naloxona, haloperidol, flufenazina, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, codeína, lidocaína, tetracaína, diclonina, dibucaína, cocaína, procaína, mepivacaína, bupivacaína, etidocaína, prilocaína, benzocaína, fentanilo y nicotina.
6. Agentes nutricionales, tales como vitaminas, aminoácidos esenciales, y grasas esenciales.
7. Agentes antiinflamatorios, tales como hidrocortisona, cortisona, dexametasona, fluocinolona, triamcinolona, medrisona, prednisolona, flurandrenolida, prednisona, halcinonida, metilprednisolona, fludrocortisona, corticosterona, parametasona, betametasona, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, fenbufeno, flurbiprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, suprofeno, indometacina, piroxicam, aspirina, ácido salicílico, diflunisal, salicilato de metilo, fenilbutazona, sulindaco, ácido mefenámico, meclofenamato sódico, tolmetina y similares.
8. Antihistamínicos, tales como difenhidramina, dimenhidrinato, perfenazina, triprolidina, pirilamina, clorciclizina, prometazina, carbinoxamina, tripelenamina, bromfeniramina, hidroxizina, ciclizina, meclizina, clorprenalina, terfenadina y clorfeniramina.
9. Agentes respiratorios, tales como teofilina y agonistas \beta_{2}-adrenérgicos tales como albuterol, terbutalina, metaproterenol, ritodrina, carbuterol, fenoterol, quinterenol, rimiterol, salmefamol, soterenol y tretoquinol.
10. Simpatomiméticos, tales como dopamina, norepinefrina, fenilpropanolamina, fenilefrina, pseudoefedrina, anfetamina, propilhexedrina y epinefrina.
11. Mióticos, tales como pilocarpina y similares.
12. Agentes colinérgicos, tales como colina, acetilcolina, metacolina, carbacol, betanecol, pilocarpina, muscarina y arecolina.
13. Agentes antimuscarínicos o bloqueantes colinérgicos muscarínicos tales como atropina, escopolamina, homatropina, metoscopolamina, metilbromuro de homatropina, metantelina, ciclopentolato, tropicamida, propantelina, anisotropina, diciclomina y eucatropina.
14. Midriáticos, tales como atropina, ciclopentolato, homatropina, escopolamina, tropicamida, eucatropina e hidroxianfetamina.
15. Vigorizantes psíquicos tales como 3-(2-aminopropil)indol, 3-(2-aminobutil)indol, y similares.
16. Agentes antiinfecciosos, tales como antibióticos, incluyendo penicilina, tetraciclina, cloranfenicol, sulfacetamida, sulfametazina, sulfadiazina, sulfamerazina, sulfametizol y sulfisoxazol; agentes antivíricos, que incluyen idoxuridina; antibacterianos, tales como eritromicina y claritromicina; y otros agentes antiinfecciosos que incluyen nitrofurazona y similares.
17. Agentes dermatológicos, tales como vitaminas A y F.
18. Agentes humorales, tales como las prostaglandinas naturales y sintéticas, por ejemplo PGE_{1}, PGE_{2}\alpha, PGF_{2}\alpha, y el análogo de PGE_{1} misoprostol.
19. Antiespasmódicos, tales como atropina, metantelina, papaverina, cinamedrina y metoscopolamina.
20. Agentes antidepresivos, tales como isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina, imipramina, amitriptilina, trimipramina, doxepina, desipramina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina, maprotilina y trazodona.
21. Antidiabéticos, tales como insulina, y fármacos anticancerosos tales como tamoxifeno y metotrexato.
22. Fármacos anorécticos, tales como dextroanfetamina, metanfetamina, fenilpropanolamina, fenfluramina, dietilpropion, mazindol y fentermina.
23. Antialérgenos, tales como antazolina, metapirileno, clorfeniramina, pirilamina y feniramina.
24. Tranquilizantes, tales como reserpina, clorpromazina, y benzodiazepinas antiansiedad tales como alprazolam, clordiazepóxido, clorazepato, halazepam, oxazepam, prazepam, clonazepam, flurazepam, triazolam, lorazepam y diazepam.
25. Antipsicóticos, tales como tiopropazato, clorpromazina, triflupromazina, mesoridazina, piperacetazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina, trifluoperazina, clorpratixeno, tiotixeno, haloperidol, bromperidol, loxapina y molindona.
26. Descongestivos, tales como fenilefrina, efedrina, nafazolina, tetrahidrozolina.
27. Antipiréticos, tales como aspirina, salicilamida, y similares.
28. Agentes antimigraña, tales como dihidroergotamina y pizotilina.
29. Fármacos para tratar la náusea y el vómito, tales como clorpromazina, perfenazina, proclorperazina, prometazina, trietilperazina, trifluopromazina y trimeprazina.
30. Antimaláricos, tales como las 4-aminoquinolinas, \alpha-aminoquinolinas, cloroquina y pirimetamina.
31. Agentes antiulcerosos, tales como misoprostol, omeprazol y enprostilo.
32. Péptidos, tales como factor liberador de hormona del crecimiento.
33. Fármacos para la enfermedad de Parkinson, espasticidad, y espasmos musculares agudos, tales como levodopa, carbidopa, amantadina, apomorfina, bromocriptina, selegilina (deprenilo), hidrocloruro de trihexifenidilo, mesilato de benzotropina, hidrocloruro de prociclidina, baclofeno, diazepam y dantroleno.
34. Agentes antiestrógenos u hormonales, tales como tamoxifeno o gonadotropina coriónica humana.
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Los agentes activos pueden estar presentes en la composición en diferentes formas, dependiendo de cuál sea la forma que proporciona las características de suministro óptimas. Así, en el caso de fármacos, el fármaco puede estar en su forma de base libre o de ácido libre, o bien en forma de sales, ésteres, o cualquier otro derivado farmacológicamente aceptable, o bien como componentes de complejos moleculares.
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La cantidad de fármaco que debe ser incorporada a la composición varía dependiendo del fármaco particular, del efecto terapéutico deseado, y del plazo de tiempo durante el cual el dispositivo debe proporcionar terapia. Para la mayoría de los fármacos, el paso de los mismos fármacos a través de la piel será la fase limitante de la velocidad de suministro. Así, la cantidad de fármaco y la velocidad de liberación son seleccionadas típicamente de manera tal que procuren una administración transcutánea caracterizado por una dependencia de orden cero respecto al tiempo, durante un período de tiempo prolongado. La cantidad mínima de fármaco dentro del sistema es seleccionada sobre la base de la cantidad de fármaco que pasa a través de la piel en el plazo de tiempo para el cual el dispositivo debe procurar terapia. Normalmente, la cantidad de fármaco dentro del sistema puede variar desde aproximadamente 0,3% a aproximadamente 50% en peso, y preferentemente, para las dosis de fármaco inferiores permitidas por esta invención, de aproximadamente 1,0% a aproximadamente 30%.
Naturalmente, la composición del sistema de administración transcutánea de fármaco puede contener también agentes que se sabe aceleran el suministro del fármaco a través de la piel. Estos agentes han sido denominados intensificadores de la penetración en la piel, aceleradores, coadyuvantes, y promotores de la absorción, pero en la presente memoria son denominados colectivamente "intensificadores". Esta clase comprende agentes con mecanismos de acción diversos, e incluye los que tienen la función de mejorar la solubilidad y difusibilidad del fármaco dentro del polímero múltiple, y los que mejoran la absorción percutánea, alterando por ejemplo la capacidad del estrato córneo para retener la humedad, ablandando la piel, mejorando la permeabilidad cutánea, actuando como auxiliares de la penetración o bien como agentes para abrir los folículos pilosos, o bien modificando el estado de la piel, inclusive la capa límite. Algunos de estos agentes poseen más de un mecanismo de acción, pero en esencia sirven para intensificar el suministro del fármaco.
Algunos ejemplos de intensificadores son alcoholes polihidroxílicos tales como dipropilenglicol, propilenglicol, y polietilenglicol, que intensifican la solubilidad del fármaco; aceites tales como aceite de oliva, escualeno, y lanolina; éteres grasos tales como cetiléter y oleiléter; ésteres de ácidos grasos tales como miristato de isopropilo, que incrementan la difusibilidad del fármaco; urea y derivados de urea tales como la alantoína, que afectan a la capacidad de la queratina para conservar la humedad; disolventes polares tales como dimetildecilfosfóxido, metiloctilsulfóxido, dimetil-laurilamida, dodecilpirrolidona, isosorbitol, dimetilacetónido, dimetilsulfóxido, decil-metilsulfóxido, y dimetilformamida, que afectan a la permeabilidad de la queratina; ácido salicílico, que reblandece la queratina; aminoácidos que son auxiliares de la penetración; nicotinato de bencilo que es un agente para abrir los folículos pilosos; y tensioactivos alifáticos de alto peso molecular tales como sales de laurilsulfato, que modifican el estado superficial de la piel y de los fármacos administrados. Otros agentes incluyen ácidos oleico y linoleico, ácido ascórbico, pantenol, hidroxitolueno butilado, tocoferol, acetato de tocoferilo, linoleato de tocoferilo, oleato de propilo, y palmitato de isopropilo.
En algunas realizaciones de la invención se incorpora en la formulación un plastificante o un agente que confiere pegajosidad, para mejorar las características adhesivas de la composición cutánea. Un agente que confiere pegajosidad es particularmente útil en aquellas realizaciones en las cuales el fármaco no plastifica al polímero. Son agentes que confieren pegajosidad, adecuados, los conocidos en la técnica, que incluyen: (1) hidrocarburos alifáticos, (2) hidrocarburos mixtos alifáticos y aromáticos; (3) hidrocarburos aromáticos; (4) hidrocarburos aromáticos sustituidos; (5) ésteres hidrogenados; (6) politerpenos; y (7) colofonias hidrogenadas. El agente que confiere pegajosidad empleado es, preferentemente, compatible con la mezcla de polímeros. En realizaciones preferidas, el agente que confiere pegajosidad es silicona fluida (por ejemplo 360 Medical Fluid, disponible de Dow Corning Corporation, Midland, MI, EE.UU.), o aceite mineral. La silicona fluida es útil para mezclas que contienen polisiloxano como componente principal. En otras realizaciones en donde el poliacrilato es un componente principal, el aceite mineral es un agente que confiere pegajosidad preferido.
Algunos fármacos, por ejemplo el vasodilatador nitroglicerina, actúan como plastificantes en la composición porque son solubles hasta cierto grado en los polímeros que constituyen el sistema. Para moléculas de fármaco que no son fácilmente solubles en el sistema polímero, se puede añadir un cosolvente para el fármaco y el polímero. Cosolventes tales como lecitina, derivados de retinol, tocoferol, dipropilenglicol, triacetina, propilenglicol, ácidos grasos saturados e insaturados, aceite mineral, silicona fluida, alcoholes, ftalato de butilo y bencilo, y similares, son útiles en la práctica de la presente invención, dependiendo de la solubilidad del fármaco en el sistema de adhesivo multi-polímero.
Resumiendo, las composiciones preferidas y óptimas para la realización con poliacrilato/polisiloxano son las siguientes:
TABLA II Porcentajes en peso
9
Se pueden añadir a las composiciones de esta invención, además, diversos espesantes, cargas y otros aditivos conocidos para el uso en composiciones cutáneas. Cuando las composiciones tienden a absorber agua, por ejemplo cuando se utiliza lecitina como cosolvente, son especialmente útiles las cargas hidrófilas. Un tipo de carga hidrófila que se ha utilizado con resultado satisfactorio es la arcilla de silicato de aluminio.
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En un aspecto de dispositivo de la invención, la composición cutánea puede ser utilizada como una porción adhesiva de cualquier dispositivo de administración transcutánea de fármacos (por ejemplo un dispositivo de depósito), o bien puede constituir un dispositivo adhesivo monolítico. Naturalmente, los principios de la invención se aplicarán también a realizaciones en las cuales la composición cutánea no es un adhesivo sensible a la presión, sino que constituye el depósito de fármaco.
La Figura 1 muestra una ilustración esquemática de una realización de adhesivo monolítico 10 de la invención. La composición cutánea comprende un cuerpo monolítico 11 con una forma geométrica definida, con una lámina desprendible, 12, en un lado del cuerpo monolítico 11, y una capa de soporte 13 en el otro lado. Al separar la lámina desprendible queda expuesto el adhesivo multi-polímero sensible a la presión, que funciona al mismo tiempo como matriz portadora del fármaco y como medio para aplicar el sistema al paciente.
Un dispositivo, o unidad de dosificación individual, de la presente invención pueden ser producidos de cualquier manera conocida por los especialistas en la técnica. Después de haber formado la composición cutánea, puede ponerse a la misma en contacto con la capa de soporte de cualquier manera conocida para los especialistas en la técnica. Dichas técnicas incluyen el revestimiento mediante calandrado, revestimiento mediante masa fundida en caliente, revestimiento con solución, etc. Naturalmente, los materiales de soporte son bien conocidos en la técnica, y pueden comprender películas plásticas de polietileno, resinas de acetato de vinilo, copolímeros de etileno y acetato de vinilo, poli(cloruro de vinilo), poliuretano y similares, láminas metálicas, textiles no tejidos, telas, y estratificados comercialmente disponibles. El material de soporte posee generalmente un grosor del orden de 2 a 1000 micrómetros, y la composición cutánea está dispuesta generalmente sobre el material de soporte en un espesor de aproximadamente 12 a 250 micrómetros de ancho.
También son bien conocidos en la técnica láminas desprendibles adecuadas, que incluyen los productos disponibles comercialmente de Dow Corning Corporation bajo la denominación de lámina BioRelease® y lámina Syl-off® 7610. Para realizaciones preferidas en las cuales un polisiloxano forma parte del sistema adhesivo multi-polímero, la lámina desprendible debe ser compatible con el adhesivo de silicona. Un ejemplo de una lámina desprendible disponible comercialmente, y adecuada, es la 1022 Scotch Pak de 3M.
El sistema de administración transcutánea de la presente invención puede estar configurado con cualquier figura y tamaño, según sea necesario o deseable. A modo de ilustración, una unidad de dosificación sencilla puede tener una superficie específica del orden de 1 a 200 cm^{2}. Los tamaños preferidos van de 5 a 60 cm^{2}.
En un aspecto de método de la invención, se combinan (pero no se hacen reaccionar ni se reticulan) varios polímeros que tienen diferentes parámetros de solubilidad, para dar como resultado una composición cutánea, o sistema adhesivo multi-polímero que consiste en un primer polímero y un segundo polímero con fármaco o agente bioactivo incorporado, que controla el suministro de un fármaco incorporado, hacia y a través de la epidermis. La combinación de polímeros da como resultado el ajuste de la concentración de saturación del fármaco en el sistema polímero y permite por tanto la modulación selectiva de la velocidad de administración transcutánea del fármaco. El término "combinación" incluye, naturalmente, la elección de los componentes polímeros adecuados, y de las proporciones de los mismos, para conseguir el efecto deseado.
En una realización preferida de la invención, se prepara una composición cutánea mezclando el poliacrilato, el polisiloxano, el fármaco, el o los cosolventes, y el agente que confiere pegajosidad, en caso necesario, en un disolvente o en disolventes volátiles adecuados, vertiendo después la mezcla en moldes, y eliminado por evaporación el disolvente o los disolventes, para formar una película.
Los disolventes volátiles adecuados incluyen, pero sin estar limitados a los mismos, alcoholes tales como isopropanol y etanol; compuestos aromáticos tales como xilenos y tolueno; compuestos alifáticos tales como hexano, ciclo-hexano, y heptano; y ésteres de ácidos alcanoicos tales como acetato de etilo y acetato de butilo.
Un método general ilustrativo de preparación es el siguiente:
1. Se combinan cantidades adecuadas de polisiloxano y poliacrilato, se disuelven en un disolvente o disolventes, se combinan y se mezclan juntas adecuadamente en un recipiente.
2. A continuación se añade el fármaco a la mezcla de polímeros, y se continúa agitando hasta que el fármaco está mezclado y distribuido homogéneamente.
3. Después se pueden añadir los cosolventes e intensificadores, en caso necesario, a la mezcla de fármaco y polímeros, y se mezclan adecuadamente.
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4. A continuación se transfiere la formulación a una operación de revestimiento, en la cual es aplicada como revestimiento sobre una lámina desprendible protectora, hasta un grosor específico controlado.
5. Luego se hace pasar el producto revestido a través de una estufa, para eliminar todos los disolventes de elaboración volátiles.
6. Acto seguido se une el producto seco, situado sobre la lámina desprendible, al material de soporte, y se enrolla en bobinas para su almacenamiento.
7. Se cortan del material en rollo, mediante un troquel, unidades de dosificación de tamaño y forma adecuados, y después se introducen en bolsas.
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El orden de las operaciones, las cantidades de ingredientes, y la cantidad y tiempo de agitación o mezcladura son variables de proceso que dependerán de los polímeros, fármacos, cosolventes, e intensificadores específicos, utilizados en la formulación. Estos factores pueden ser ajustados por los especialistas en la técnica según se requiera, para proporcionar un producto uniforme que presente aceptables características de adhesivo sensible a la presión.
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Ejemplos
Se incluyen los siguientes ejemplos específicos como ilustrativos de composiciones cutáneas, y métodos para su preparación, que se encuentran contemplados dentro de la invención. Estos ejemplos no están destinados en modo alguno a limitar el alcance de la invención.
En las mezclas que constituyen el sistema adhesivo multi-polímero de los ejemplos, se utilizaron los siguientes adhesivos comercialmente disponibles: "Duro-Tak 80-1194, 80-1196, y 80-1197" son marcas registradas de National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, New Jersey, EE.UU., para adhesivos acrílicos (poliacrilatos) en soluciones orgánicas.
"BIO-PSA X7-3027, X7-4919, X7-2685, y X7-3122" son marcas registradas de Dow Corning Corporation, Medical Products, Midland, Michigan, EE.UU., para adhesivos de silicona (polisiloxanos) en soluciones orgánicas. El BIO-PSA-3027 es particularmente adecuado para ser empleado en formulaciones que contienen fármacos con funcionalidad amina, tales como albuterol y pilocarpina, en los siguientes ejemplos.
"Vistanex LM-LS-LC" es una marca registrada de Exxon Chemical Company, Houston, Texas, EE.UU., para un polímero de poliisobutileno con un peso molecular de Flory de 42.600 a 46.100.
"Elvax 40-W" es una marca registrada de Du Pont Company, Wilmington, Delaware, EE.UU., para un copolímero de polietileno y acetato de vinilo (40% de contenido de acetato de vinilo).
Los adhesivos polímeros antes mencionados son suministrados, o preparados, como soluciones en las cuales los porcentajes en peso de sólidos son los siguientes:
10
"360 Medical Fluid" es una marca registrada de Dow Corning Corporation para un polidimetilsiloxano fluido. En algunas realizaciones de la invención se añade 360 Medical Fluid como un agente que confiere pegajosidad, con el fin de mejorar las características adhesivas del producto final.
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Ejemplo 1
(No de acuerdo con la invención)
Se preparó una mezcla de nitroglicerina y polímero combinando 22,0 partes de nitroglicerina, 1,0 partes de dipropilenglicol, 1,3 partes de lecitina, 0,8 partes de propilenglicol, 2,5 partes de 360 Medical Fluid (1000 cS), 1,0 partes de bentonita, 63,6 partes de poliacrilato (Duro-Tak 80-1194), y 85,6 partes de polisiloxano (BIO-PSA X7-4919), y se mezclaron adecuadamente en un recipiente apropiado. La nitroglicerina está disponible como solución en disolventes tales como etanol, tolueno y propilenglicol, de ICI Americas Inc., Wilmington, Delaware, EE.UU. En este ejemplo se añadió la nitroglicerina como una solución en tolueno mezclada junto con el poliacrilato. La composición resultante tenía las concentraciones de ingredientes que se indican a continuación, sobre base "seca", es decir, después de eliminar los disolventes de proceso volátiles:
11
En la Figura 2 se encuentran resumidos los resultados del flujo de nitroglicerina in vitro a través de piel de cadáver, desde la formulación del Ejemplo 1, Transderm-Nitro® (una marca registrada de Ciba-Geigy Corporation, Summit, NJ, EE.UU.), y Nitro-Dur® (una marca comercial registrada de Key Pharmaceuticals, Inc., Kenilworth, NJ, EE.UU.). Tal como se muestra en la Figura 2, el flujo de nitroglicerina desde la composición cutánea del Ejemplo 1 (20,8 \mug/cm^{2}/hora) fue aproximadamente el doble que el de Transderm-Nitro® (9,5 \mug/cm^{2}/hora), y aproximadamente 1,5 veces el de Nitro-Dur® (13,4 \mug/cm^{2}/hora)
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Ejemplos 2-5
En los siguientes Ejemplos 2-5 se empleó el método del Ejemplo 1 con las cantidades adecuadas de materiales de partida, para proporcionar composiciones con las concentraciones de ingredientes que se exponen a continuación en forma tabular en la Tabla III. Se presenta el Ejemplo 2 con fines comparativos, y su formulación no está dentro del alcance de la presente invención. Los Ejemplos 3 y 5 son composiciones de adhesivo que comprenden mezclas de poliacrilato y un segundo polímero seleccionado para ilustrar los principios de la invención. Todos los demás componentes, tales como excipientes y cargas, permanecen constantes tanto en composición como en cantidad, desde el Ejemplo 2 hasta el Ejemplo 5.
TABLA III
12
La Figura 3 resume gráficamente los resultados del flujo de nitroglicerina in vitro a través de la epidermis de cadáver desde las composiciones cutáneas de los Ejemplos 2 a 5. Tal como se observa en la Figura 3, la adición de poliisobutileno (Ejemplo 4) o bien la adición de polisiloxano (Ejemplo 5) -ambos con SP inferior al poliacrilato- provocaron que se doblase el flujo de nitroglicerina, en comparación con un sistema totalmente a base de acrilato (Ejemplo 2). Sin embargo, la adición de polietileno y acetato de vinilo (Ejemplo 3) -con un valor de SP similar al del poliacrilato- produjo un escaso efecto sobre el flujo de nitroglicerina, en comparación con el sistema del Ejemplo 2. Por tanto, la formulación del Ejemplo 3 no entra dentro del alcance de la invención.
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Ejemplo 6
(No de acuerdo con la invención)
Se preparó una serie de composiciones que contenían nitroglicerina (I-VI), en las cuales se hizo variar la proporción de poliacrilato (X7-3122) respecto a polisiloxano (Duro-Tak 80-1194) desde 100,0:0,0 (todo acrílico) hasta 0,0:100,0 (todo siloxano) en peso. Se mantuvo la concentración de nitroglicerina en 20% para todas las composiciones. En la Tabla IV se muestran a continuación las concentraciones de los ingredientes de estas composiciones.
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TABLA IV
13 
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Se determinó el flujo transcutáneo in vitro para estas composiciones, y los resultados están resumidos en la Tabla V y representados gráficamente en la Figura 4.
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TABLA V
14
Tal como se observa en la tabla, el flujo de nitroglicerina (trinitrato de glicerina, GTN) aumentó a medida que se incrementaba la concentración de polisiloxano en la matriz adhesiva multi-polímero, hasta llegar a un máximo en torno a 80% de polisiloxano, tras de lo cual no se observaron más aumentos en el flujo. Parece que más allá de una cierta concentración de polímero de siloxano, deja de aumentar la actividad de nitroglicerina (se ha alcanzado la actividad unidad), y ya no aumenta el flujo. La llegada a la concentración de saturación (actividad unidad) se ve confirmada, además, por el hecho de que la Composición VI presentaba exudado de nitroglicerina; es decir, la superficie del adhesivo estaba "húmeda" como consecuencia del exceso de nitroglicerina. Naturalmente, la Composición VI, que es toda polisiloxano, no se encuentra contemplada en la invención.
Preferentemente, se elige la composición de la combinación de polímeros de manera que el valor de flujo del fármaco desde la combinación sea máximo. Se pueden emplear estudios similares a los aquí citados, para ayudar a seleccionar los componentes adecuados para la combinación y las proporciones en peso entre ellos. En realizaciones alternativas, puede ser conveniente seleccionar una composición en el cual se reduzca la velocidad de flujo.
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Ejemplos 7-9
Se preparó una mezcla de estradiol y polímero (Ejemplo 7) combinando 2,0 partes de 17\beta-estradiol, 2,0 partes de propilenglicol, 3,0 partes de lecitina, 5,0 partes de ácido oleico, 5,0 partes de dipropilenglicol, 93,3 partes de poliacrilato (Duro-Tak 80-1196), y 63,1 partes de polisiloxano (BIO-PSA X7-3122), y mezclando adecuadamente en un recipiente apropiado. La composición resultante tenía las concentraciones de ingredientes, sobre base "seca", es decir, después de haber eliminado los disolventes de proceso volátiles, que se indican a continuación en la Tabla VI.
Los Ejemplos 8 y 9 fueron preparados de acuerdo con el método del Ejemplo 7. Las composiciones de los Ejemplos 8 y 9 tenían el mismo fármaco y componentes adicionales, tales como los cosolventes, que el Ejemplo 7, pero no entran dentro del alcance de la invención porque las matrices adhesivas resultantes son sistemas de polímero único. Los Ejemplos 8 y 9 son ofrecidos sólo con fines de comparación.
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TABLA VI
15
En la Figura 5 se muestra el flujo de estradiol in vitro desde los sistemas de los Ejemplos 7, 8 y 9. Tal como se observa en la Figura 5, el suministro desde el sistema de esta invención, utilizando el adhesivo multi-polímero (poliacrilato/polisiloxano) del Ejemplo 7 fue sustancialmente mayor que el suministro desde sistemas de la técnica anterior que comprenden adhesivos polímeros únicos (Ejemplos 8 y 9).
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Ejemplos 10-13
(No de acuerdo con la invención)
En los ejemplos siguientes (10-13) se empleó el método del Ejemplo 7, con las cantidades adecuadas de materiales de partida, para preparar composiciones con las concentraciones de ingredientes expuestas en la Tabla VII.
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TABLA VII
16
La Figura 6 muestra los resultados de flujo de estradiol para las composiciones de los Ejemplos 10-13. Se calculó el flujo promedio para cada composición desde la hora 0 hasta la hora 22, y desde la hora 22 hasta la hora 99 desde el comienzo del estudio. Tal como se observa en la Figura 6, el flujo de estradiol aumentó progresivamente al aumentar el contenido de polímero de silicona durante las primeras 22 horas de administración, pero resultó afectado en un grado mucho menor durante el resto del estudio (22 a 99 horas). Así, modulando la proporción entre polisiloxano y poliacrilato se consiguió un ajuste significativo de la velocidad de administración de estradiol durante la fase inicial de suministro, con efectos reducidos sobre la última fase de suministro. La Figura 6 ilustra también que las características de suministro a lo largo del tiempo pueden ser ajustadas mediante la elección adecuada de los polímeros y proporciones en peso respectivas. Por ejemplo, la formulación del Ejemplo 10 suministra fármaco aproximadamente a la misma velocidad a lo largo del tiempo, mientras que la formulación del Ejemplo 13 suministra más rápidamente en la primera fase que en la segunda.
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Ejemplos 14-16
Se preparó una mezcla de acetato de noretindrona y polímero combinando 0,6 partes de acetato de noretindrona, 1,0 partes de butilenglicol, y 40,9 partes de poliacrilato (Duro-Tak 80-1194), y mezclándolo bien en un recipiente apropiado. La composición resultante tenía las concentraciones de ingredientes sobre base "seca", es decir, después de haber eliminado los disolventes de proceso volátiles, que se indican a continuación en la Tabla VIII. Se empleó el mismo método para preparar los Ejemplos 15 y 16.
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TABLA VIII
17
En la Figura 7 se muestra el flujo de acetato de noretindrona in vitro desde los sistemas de los Ejemplos 14, 15, y 16. Como se observa en dicha Figura 7, el suministro de acetato de noretindrona desde los sistemas de poliacrilato/polisiloxano de esta invención (Ejemplo 16), resultó intermedio entre los suministros desde los sistemas de polímero único que no pertenecen a esta invención (Ejemplos 14 y 15). Así, la combinación de poliacrilato y polisiloxano da como resultado la modulación del flujo de acetato de noretindrona.
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Ejemplos 17-20
(No de acuerdo con la invención)
Se preparó una mezcla de combinación de acetato de noretindrona y estradiol, y polímero, combinando 0,6 partes de 17\beta-estradiol, 0,6 partes de acetato de noretindrona, 0,6 partes de butilenglicol, 0,6 partes de ácido oleico, 1,5 partes de lecitina, 4,5 partes de silicona fluida (polidimetilsiloxano fluido, 360 Medical Fluid de Dow Corning, 100 cS), y 43,2 partes de polisiloxano (BIO-PSA X7-4919), y mezclándolo bien en un recipiente apropiado. Se empleó el método del Ejemplo 17, con las cantidades adecuadas de materiales de partida, para proporcionar las composiciones de los Ejemplos 18, 19 y 20. El poliacrilato utilizado en los Ejemplos 18-20 fue el adhesivo acrílico Duro-Tak 80-1197, de National Starch. Las composiciones resultantes tenían las concentraciones de ingredientes sobre base "seca", es decir, después de haber eliminado los disolventes de proceso volátiles, que se indican a continuación en la Tabla IX.
TABLA IX
18
La Figura 8 muestra los resultados de flujo para las composiciones de los Ejemplos 17-20. Como se observa en la figura, tanto el flujo de estradiol (E2) como el de acetato de noretindrona (NAc) variaron al ajustar la proporción de polímeros polisiloxano/poliacrilato; el flujo de estradiol aumentó gradualmente y después disminuyó, con un máximo en aproximadamente 15% de acrilato, y el flujo de acetato de noretindrona disminuyó de manera continua al aumentar el contenido de acrilato, como era de esperar a partir de los datos de la Figura 7. Un efecto adicional de la variación de la proporción de polímeros polisiloxano/poliacrilato se pone de manifiesto cuando se representa gráficamente el flujo de estradiol con relación al flujo de acetato de noretindrona (flujo de estradiol dividido por el flujo de acetato de noretindrona), tal como se muestra en la Figura 9. Ajustando la mencionada proporción de polímeros de silicona y acrilato, ha sido posible modular el suministro relativo de dos fármacos (estradiol y acetato de noretindrona) desde el sistema de la presente invención.
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Ejemplos 21-23
Se preparó una mezcla de pilocarpina y polímero, combinando 5,0 partes de pilocarpina base, 1,2 partes de lecitina, 0,8 partes de propilenglicol, 2,0 partes de ácido oleico, 2,5 partes de silicona fluida (polidimetilsiloxano, 360 Medical Fluid de Dow Corning, 100 cS), y 77,0 partes de polisiloxano (adhesivo de silicona BIO-PSA X7-4919, de Dow Corning), y mezclándolo bien en un recipiente apropiado. El Ejemplo 22 incorporaba la pilocarpina en un poliacrilato que comprendía el adhesivo acrílico Duro-Tak 80-1197, de National Starch. El Ejemplo 23 empleaba una combinación de polisiloxano y poliacrilato de acuerdo con los principios de la invención. Las composiciones resultantes tenían las concentraciones de ingredientes sobre base "seca", es decir, después de haber eliminado los disolventes de proceso volátiles, que se indican a continuación en la Tabla X.
TABLA X
19 
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En la Figura 10 se muestra el flujo de pilocarpina in vitro desde los sistemas de los Ejemplos 21, 22, y 23. Como se observa en dicha Figura 10, la velocidad de suministro desde el sistema de esta invención que utiliza el adhesivo multi-polímero (poliacrilato/polisiloxano) del Ejemplo 23, resultó intermedia entre las velocidades de suministro desde composiciones de polímero único (Ejemplos 21 y 22) que no pertenecen a esta invención. En esta realización de la invención, la combinación de polímeros de poliacrilato y polisiloxano ajustó la velocidad de suministro de pilocarpina dentro de los intervalos establecidos por las composiciones de polímero único.
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Ejemplos 24-27
(No de acuerdo con la invención)
Se preparó una mezcla de albuterol y polímero, combinando 10,2 partes de albuterol base, 1,5 partes de lecitina, 1,0 partes de propilenglicol, 4,1 partes de ácido oleico, 2,6 partes de dipropilenglicol, 1,5 partes de butilenglicol, 1,5 partes de acetato de vitamina E (acetato de tocoferilo), 25,5 partes de poliacrilato (Duro-Tak 80-1196), 11,9 partes de polisiloxano A (BIO-PSA X7-3122), 20,1 partes de polisiloxano B (BIO-PSA X7-3027), y 20,1 partes de alcohol isopropílico, y mezclando adecuadamente en un recipiente apropiado. La composición resultante tenía las concentraciones de ingredientes sobre base "seca", es decir, después de haber eliminado los disolventes de proceso volátiles, que se indican a continuación en la Tabla XI.
Se empleó el método del Ejemplo 24 con las cantidades adecuadas de materiales de partida, para proporcionar las composiciones de los Ejemplos 25, 26 y 27.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA XI
20
La Figura 11 resume los resultados de flujo de albuterol in vitro a través de piel humana de cadáver, desde las formulaciones de los Ejemplos 24, 25, 26 y 27; se presenta como testigo el flujo de nitroglicerina desde Nitro-Dur® a través de la misma muestra de piel. Los valores de flujo para las composiciones de albuterol de los Ejemplos 24 a 27 abarcaron desde aproximadamente 17 \mug/cm^{2}/hora hasta aproximadamente 22 \mug/cm^{2}/hora. El valor de flujo de nitroglicerina de aproximadamente 28 \mug/cm^{2}/hora era ligeramente superior a la velocidad de suministro para este producto que se encuentra en la bibliografía (20 \mug/cm^{2}/hora, basada en la etiqueta de producto de Nitro-Dur® de 0,1 mg/hora desde un sistema de 5 cm^{2}). Para corregir los valores con respecto a la aparente mayor permeabilidad de la muestra de piel, se pueden multiplicar los resultados de flujo de albuterol por un factor de ajuste de 0,714 (20/28), lo cual daría como resultado valores de flujo desde aproximadamente 12 \mug/cm^{2}/hora hasta aproximadamente 16 \mug/cm^{2}/hora.
Las concentraciones plasmáticas terapéuticas de albuterol se sitúan en el intervalo de aproximadamente 4 a 8 ng/ml, y son producidas mediante velocidades de suministro de aproximadamente 115 a 230 \mug/hora. Por tanto, las velocidades de flujo (12 a 16 \mug/cm^{2}/hora) obtenidas desde las composiciones de esta invención producirían los niveles plasmáticos de albuterol necesarios para el tratamiento del asma (4 a 8 ng/ml) desde sistemas con un tamaño de aproximadamente 10 a 20 cm^{2}.
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Ejemplos 28-29
Se prepararon mezclas de estradiol y polímero de acuerdo con el método del Ejemplo 7. El Ejemplo 28 es ilustrativo de un sistema adhesivo polímero multi-polímero, en el cual se había combinado poliacrilato con poliisobutileno (Vistanex LM-LS-LC). Las composiciones resultantes tenían las concentraciones de ingredientes sobre base "seca", es decir, después de haber eliminado los disolventes de proceso volátiles, que se indican a continuación en la Tabla XII.
TABLA XII
21
En la Figura 12 se muestra el flujo de estradiol in vitro desde los sistemas de los Ejemplos 28 y 29. Como se observa en dicha Figura 12, el suministro desde el sistema adhesivo multi-polímero del Ejemplo 28 es comparable al suministro desde el Ejemplo 29.
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Ejemplo 30
Además de las medidas de flujo, se calculó el coeficiente aparente de difusión D, a partir de los datos de liberación de nitroglicerina desde matrices de las Composiciones I a VI (Ejemplo 6) hacia una piel infinita. Se utilizó el método de D.R. Paul, Controlled Release Polymeric Formulations, ACS Symposium Series nº 33, capítulo 1 (1976), en el cual se determinó la concentración inicial de nitroglicerina en la matriz, C_{0} (suponiendo una densidad 1,0), y la relación entre la cantidad liberada, Mt, por una matriz de área A, estando definido el coeficiente de difusión por:
22
Representando M_{t}/A frente a t^{1/2} se obtiene una gráfica que tiene una pendiente, m, definida por:
23
El valor de m puede ser determinado mediante regresión lineal para conseguir la pendiente de la línea de mejor ajuste. El coeficiente de difusión se calcula mediante:
24
En la Tabla XIII se muestran a continuación los resultados de estos cálculos para las composiciones I a VI.
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TABLA XIII
25
Las Figuras 13 y 14 muestran la relación entre la velocidad de flujo (J) representada frente al coeficiente aparente de difusión (D) y el parámetro neto de solubilidad (SP), respectivamente, para las Composiciones I-VI. El parámetro neto de solubilidad, SP_{net}, fue calculado utilizando una media ponderada de los parámetros de solubilidad de los polímeros individuales que constituyen la matriz:
26
en donde \diameter_{ps} es el porcentaje en peso de polisiloxano y SP_{ps} es el parámetro de solubilidad del polisiloxano. El subíndice "pa" se refiere al poliacrilato. La Figura 15 es una representación gráfica del coeficiente de difusión frente al parámetro neto de solubilidad.

Claims (54)

1. Un sistema de administración transcutánea de fármacos sensible a la presión, que comprende una composición cutánea adhesiva sensible a la presión a la cual se ha incorporado un fármaco, caracterizado porque la composición cutánea adhesiva sensible a la presión consiste en:
(a) una combinación que consiste en un poliacrilato que tiene un primer parámetro de solubilidad y un segundo polímero que tiene un segundo parámetro de solubilidad, donde dicho segundo polímero es un hidrocarburo seleccionado del grupo que consiste en poliisobutileno, polietileno, poliestireno, poliisopreno, polibutadieno, polietileno/butilenos, o un polisiloxano; el primer y el segundo parámetro de solubilidad son diferentes uno de otro, y
(b) una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco para la administración transcutánea,
y (c) opcionalmente intensificadores, cargas, excipientes y/o cosolventes,
en el cual el poliacrilato y el segundo polímero modulan la velocidad de permeación del fármaco a través de la dermis, ajustando la solubilidad del fármaco en el sistema.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El sistema según la reivindicación 1, caracterizado porque el segundo polímero es poliisobutileno.
3. El sistema según la reivindicación 1, caracterizado porque los polímeros de la combinación consisten en el polisiloxano y el poliacrilato.
4. El sistema según la reivindicación 3, caracterizado porque el poliacrilato está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 2% a aproximadamente 96% en peso del sistema, y el polisiloxano está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 98% a aproximadamente 4% en peso del sistema.
5. El sistema según la reivindicación 3, caracterizado porque el sistema comprende, basado en el peso total de dicho sistema, aproximadamente 0,3 a aproximadamente 50% en peso de albuterol, aproximadamente 14 a aproximadamente 97% en peso de polisiloxano, aproximadamente 2 a aproximadamente 85% en peso de poliacrilato, 0 a aproxi-
madamente 20% en peso de intensificadores, y aproximadamente 0 a aproximadamente 30% en peso de cosolventes.
6. El sistema según la reivindicación 3, caracterizado porque el sistema comprende, basado en el peso total de dicho sistema, aproximadamente 0,3 a aproximadamente 50% en peso de dicho fármaco, aproximadamente 14 a aproximadamente 97% en peso de polisiloxano, aproximadamente 2 a aproximadamente 85% en peso de poliacrilato, 0 a aproximadamente 20% en peso de intensificadores, y aproximadamente 0 a aproximadamente 30% en peso de cosolventes.
7. El sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 inclusive, caracterizado porque la composición comprende adicionalmente una carga hidrófila.
8. El sistema según la reivindicación 7, caracterizado porque la carga hidrófila incluye arcilla de silicato de aluminio.
9. El sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 inclusive, caracterizado porque el sistema comprende adicionalmente un material de soporte sobrepuesto sobre una superficie del sistema adhesivo sensible a la presión, siendo dicho material de soporte sustancialmente impermeable al fármaco contenido en el mismo.
10. El sistema según la reivindicación 9, caracterizado porque el sistema comprende adicionalmente una lámina desprendible sobrepuesta sobre una superficie del sistema adhesivo sensible a la presión, en el lado opuesto al mencionado material de soporte.
11. El sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 inclusive, caracterizado porque el fármaco es un esteroide.
12. El sistema según la reivindicación 11, caracterizado porque el esteroide es un estrógeno seleccionado del grupo que consiste en estrógenos conjugados, estrógenos esterificados, estropipato, 17\beta-estradiol, equilina, mestranol, estrona, estriol, etinilestradiol y dietil-estilbestrol.
13. El sistema según la reivindicación 11, caracterizado porque el esteroide es un agente progestágeno.
14. El sistema según la reivindicación 13, caracterizado porque el agente progestágeno está seleccionado del grupo que consiste en progesterona, 19-norprogesterona, noretindrona, acetato de noretindrona, melengestrol, cloromadinona, etisterona, acetato de medroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, diacetato de etinodiol, noretinodrel, 17\alpha-hidroxiprogesterona, didrogesterona, dimetisterona, etinilestrenol, demegestona, promegestona y acetato de megestrol.
15. El sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 inclusive, caracterizado porque el fármaco es un agonista \beta_{2}-adrenérgico.
16. El sistema según la reivindicación 15, caracterizado porque el agonista \beta_{2}-adrenérgico está seleccionado del grupo que consiste en metaproterenol, terbutalina, albuterol, carbuterol, rimiterol, salmefamol, fenoterol, soterenol, tretoquinol y quinterenol.
17. El sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 inclusive, caracterizado porque el fármaco es un fármaco cardioactivo.
18. El sistema según la reivindicación 17, caracterizado porque el agente cardioactivo está seleccionado del grupo que consiste en nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, mononitratos de isosorbida, sulfato de quinidina, procainamida, bencidroflumetiazida, bendroflumetiazida, clorotiazida, nifedipino, nicardipino, verapamilo, diltiazem, timolol, propranolol, captopril, clonidina y prazosina.
19. El sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 inclusive, caracterizado porque el fármaco es un agonista colinérgico.
20. El sistema según la reivindicación 19, caracterizado porque el agonista colinérgico está seleccionado del grupo que consiste en colina, acetilcolina, metacolina, carbacol, betanecol, pilocarpina, muscarina y arecolina.
21. El sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 inclusive, caracterizado porque el fármaco está íntimamente mezclado con la combinación.
22. El sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 inclusive, caracterizado porque el poliacrilato comprende al menos 50% en peso de un monómero de acrilato o de acrilato de alquilo.
23. El sistema según la reivindicación 12, caracterizado porque el estrógeno es 17\beta-estradiol, y el 17\beta-estradiol está presente en el sistema en una cantidad desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 5% en peso.
24. El sistema según la reivindicación 14, caracterizado porque el agente progestágeno es acetato de noretindrona, y el acetato de noretindrona está presente en el sistema en una cantidad desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 5% en peso.
25. El sistema según la reivindicación 16, caracterizado porque el agonista \beta_{2}-adrenérgico es albuterol, y el albuterol está presente en el sistema en una cantidad inferior a aproximadamente 30% en peso.
26. El sistema según la reivindicación 18, caracterizado porque el agente cardioactivo es nitroglicerina, y la nitroglicerina está presente en el sistema en una cantidad inferior a aproximadamente 25% en peso.
27. El sistema según la reivindicación 19, caracterizado porque el agonista colinérgico es pilocarpina, y la pilocarpina está presente en el sistema en una cantidad inferior a aproximadamente 30% en peso.
28. El sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 inclusive, caracterizado porque el fármaco es un tranquilizante.
29. El sistema según la reivindicación 28, caracterizado porque el tranquilizante está seleccionado del grupo que consiste en alprazolam, clordiazepóxido, clorazepato, halazepam, oxazepam, prazepam, clonazepam, flurazepam, triazolam, lorazepam y diazepam.
30. El sistema según la reivindicación 29, caracterizado porque el tranquilizante es alprazolam.
31. El sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 inclusive, caracterizado porque el fármaco es un antipsicótico.
32. El sistema según la reivindicación 31, caracterizado porque el antipsicótico está seleccionado del grupo que consiste en tiopropazato, clorpromazina, triflupromazina, mesoridazina, piperacetazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina, trifluoperazina, clorpratixeno, tiotixeno, haloperidol, bromperidol, loxapina y molindona.
33. El sistema según la reivindicación 32, caracterizado porque el antipsicótico es haloperidol.
34. El sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 inclusive, caracterizado porque el fármaco es un anestésico.
35. El sistema según la reivindicación 34, caracterizado porque el anestésico está seleccionado del grupo que consiste en lidocaína, tetracaína, diclonina, dibucaína, cocaína, procaína, mepivacaína, bupivacaína, etidocaína, prilocaína y benzocaína.
36. El sistema según la reivindicación 35, caracterizado porque el anestésico es lidocaína.
37. El sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 inclusive, caracterizado porque el fármaco es un analgésico.
38. El sistema según la reivindicación 37, caracterizado porque el analgésico está seleccionado del grupo que consiste en fentanilo, buprenorfina y codeína.
39. El sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 inclusive, caracterizado porque el fármaco actúa sobre el sistema nervioso central.
40. El sistema según la reivindicación 39, caracterizado porque el fármaco es nicotina.
41. El sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 inclusive, caracterizado porque la composición incluye una mezcla de al menos dos fármacos.
42. El sistema según la reivindicación 41, caracterizado porque los al menos dos fármacos incluyen un agente progestágeno y un estrógeno.
43. El sistema según la reivindicación 42, caracterizado porque dicho agente progestágeno está seleccionado del grupo que consiste en progesterona, 19-norprogesterona, noretindrona, acetato de noretindrona, melengestrol, clormadinona, etisterona, acetato de medroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, diacetato de etinodiol, noretinodrel, 17\alpha-hidroxiprogesterona, didrogesterona, dimetisterona, etinilestrenol, norgestrel, demegestona, promegestona y acetato de megestrol.
44. El sistema según la reivindicación 43, caracterizado porque dicho agente progestágeno es acetato de noretindrona.
45. El sistema según la reivindicación 43, caracterizado porque dicho estrógeno está seleccionado del grupo que consiste en estrógenos conjugados, estrógenos esterificados, estropipato, 17\beta-estradiol, equilina, mestranol, estrona, estriol, etinilestradiol y dietilestilbestrol.
46. El sistema según la reivindicación 45, caracterizado porque dicho estrógeno es 17\beta-estradiol.
47. El sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 7 a 10, caracterizado porque dicho sistema consigue una velocidad de permeación incrementada del fármaco a través de la dermis de un sujeto, respecto a la velocidad de permeación conseguida por un sistema que comprende uno del mencionado poliacrilato o del mencionado segundo polímero como polímero único.
48. El sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 7 a 10, caracterizado porque dicho sistema consigue una velocidad de permeación disminuida del fármaco a través de la dermis de un sujeto, respecto a la velocidad de permeación conseguida por un sistema que comprende uno del mencionado poliacrilato o del mencionado segundo polímero como polímero único.
49. El sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la composición comprende un aditivo seleccionado del grupo que consiste en un intensificador, una carga, un cosolvente y un excipiente.
50. El sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49 inclusive, caracterizado porque el poliacrilato y el segundo polímero son adhesivos sensibles a la presión.
51. Un sistema de administración transcutánea de fármacos sensible a la presión según la reivindicación 1, caracterizado porque la composición cutánea adhesiva sensible a la presión comprende una combinación de:
(a) dos polímeros que consisten esencialmente en aproximadamente 2% hasta aproximadamente 96% en peso de un poliacrilato y aproximadamente 98% hasta aproximadamente 4% en peso de un polisiloxano, estando presentes los dos polímeros en una cantidad de aproximadamente 99% hasta aproximadamente 50% en peso de dicho
sistema;
(b) un fármaco en una cantidad de aproximadamente 0,3% hasta aproximadamente 50% en peso de dicho sistema;
(c) una cantidad eficaz de un cosolvente para el fármaco, siendo dicha cantidad hasta aproximadamente 30% en peso de dicho sistema; y
(d) una cantidad eficaz de un intensificador, siendo dicha cantidad hasta aproximadamente 20% en peso de dicho sistema.
\newpage
52. Un método para modular la velocidad de suministro de un fármaco desde un sistema de administración transcutánea de fármacos que comprende una composición adhesiva sensible a la presión a la cual se ha incorporado un fármaco, caracterizado porque el método comprende los pasos de:
a) seleccionar dos materiales polímeros esencialmente inmiscibles o insolubles, como componentes de un sistema adhesivo multi-polímero, de manera tal que el sistema tenga un parámetro neto de solubilidad que dé como resultado una solubilidad modificada de un fármaco en la composición; donde el primer polímero que tiene un primer parámetro de solubilidad es un poliacrilato y el segundo polímero que tiene un segundo parámetro de solubilidad es un hidrocarburo seleccionado del grupo que consiste en poliisobutileno, polietileno, poliestireno, poliisopreno, polibutadieno, polietileno/butilenos, o un polisiloxano,
donde el primer y el segundo parámetro de solubilidad son diferentes uno de otro, y
b) combinar dichos dos materiales polímeros con un fármaco, para formar un sistema de matriz adhesiva sensible a la presión, en el cual el sistema de matriz consigue una velocidad de suministro de fármaco que está determinada por dicho parámetro neto de solubilidad, y que difiere de la velocidad de suministro conseguida por un sistema de matriz adhesiva sensible a la presión que comprende uno sólo de los mencionados al menos dos materiales polímeros como material polímero único.
\vskip1.000000\baselineskip
53. El método según la reivindicación 52, caracterizado porque el fármaco está íntimamente mezclado con los dos polímeros en la matriz adhesiva sensible a la presión.
54. El método según la reivindicación 52, caracterizado porque dicho paso de selección comprende el paso de medir la velocidad de flujo desde diversas proporciones en peso de los dos polímeros seleccionados, y elegir la proporción que produzca una velocidad de flujo preseleccionada.
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