ES2186796T5 - Procedimientos para el tratamiento del asma alergica. - Google Patents
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Abstract
SE DESCRIBEN PROCEDIMIENTOS PARA EL TRATAMIENTO DEL ASMA ALERGICO CON ANTAGONISTAS DE IGE, INCLUYENDO ANTICUERPOS ANTI IGE, VARIANTES DE IGE, ANTAGONISTAS PEPTIDICOS, PEPTIDOMIMETICOS Y OTRAS MOLECULAS PEQUEÑAS.
Description
Procedimientos para el tratamiento del asma
alérgica.
La presente invención hace referencia al
tratamiento del asma alérgica con antagonistas de IgE, incluyendo
anticuerpos anti-IgE.
El asma está caracterizada por tres componentes:
la inflamación de vías aéreas; la obstrucción de vías aéreas, que
es un proceso reversible; y una sensibilidad incrementada, referida
como hiperreactividad. La obstrucción del flujo aéreo se cuantifica
por una disminución del volumen expirado en un segundo (FEV_{1}),
que se obtiene mediante comparación con la espirometría del nivel
basal. La hiperreactividad de las vías aéreas se reconoce por las
disminuciones del FEV_{1} en respuesta a niveles muy bajos de
histamina o metacolina. La hiperreactividad puede aumentarse por la
exposición de las vías aéreas al alergeno.
Las personas con asma alérgica que inhalan un
alergeno aerosolizado, al que son sensibles, desarrollan una
respuesta inmediata o "respuesta asmática temprana" (EAR) y a
menudo una respuesta retardada o "respuesta asmática tardía"
(LAR), tal como se cuantifica por el FEV_{1} (Cockcroft y col.,
Clin. Allergy 7:503-13 (1977); Hargreave y
col., J. Allergy Clin. Immunol 83:525-7
(1989)). La EAR es el resultado de la desgranulación de mastocitos
provocada por la unión de un antígeno con la IgE unida a mastocitos.
Los intermediarios preformados (como la histamina y la triptasa) y
los intermediarios lipídicos formados de novo (como las
prostaglandinas y las leucotrinas) liberados por los mastocitos
causan bronco-constricción, hipersecreción mucosa y
cambios en la permeabilidad vascular (Fick y col., J. Appl.
Phys., 63:1147-55 (1987)). La recuperación de
la EAR tiene lugar a los 30-60 minutos. La LAR se
asocia con la inflamación más pronunciada de vías aéreas
caracterizada por la infiltración de eosinófilos y neutrófilos de la
mucosa, con cambios más prolongados en la permeabilidad
broncovascular y con un aumento de la reactividad bronquial frente a
estímulos inespecíficos (Hargreave y col., supra: Fick y
col., supra; Diaz y col., Am. Rev. Rev. Respir. Dis.
139:1383-9 (1989); Fahy y col., J. Allergy Clin.
Immunol. 93:1031-9 (1994). La relación
patofisiológica entre la respuesta LAR y la respuesta EAR no está
todavía clara, pero los cambios de las vías aéreas provocados por
la LAR pueden estar causados por intermediarios de mastocitos
(incluyendo las citocinas) liberados durante la EAR. Las
actividades de estos intermediarios de mastocitos incluyen la
quimioatracción de células inflamatorias por la mucosa de vías
aéreas y la inducción de cambios más prolongados en la permeabilidad
vascular de la mucosa aérea (Fick y col., Am. Rev. Respir.
Dis. 135:1204-9 (1987)).
En consecuencia, la IgE es el anticuerpo efector
central en la EAR contra el alergeno inhalado en las personas con
asma alérgica, aunque su papel en la LAR no está bien definido. El
asma alérgica crónica puede resultar de la desgranulación continua
de los mastocitos de vías aéreas en respuesta a la exposición
continua a alergenos permanentes (es decir, los ácaros del polvo,
productos dérmicos del perro y pelo de gato). Esta hipótesis se
apoya en estudios que demuestran una reducción en los síntomas del
asma y en la hiperreactividad bronquial en individuos a quienes se
les ha restringido su exposición ambiental a alergenos
(Plans-Mills y col., Lancet
ii:675-8 (1982); Murray y col., Pediatrics
71:418-22 (1983)).
Las reacciones de hiperreactividad de las vías
aéreas pueden inducirse en el laboratorio exponiendo los individuos
con asma alérgica a soluciones nebulizadoras del extracto del
alergeno, pudiéndose, así, determinar la concentración por la
hiperreactividad de las vías aéreas a la metacolina y por la
reactividad del test cutáneo al mismo alergeno. Este procedimiento
se conoce como la prueba del alergeno aeorosolizado o la exposición
experimental de los bronquios. La exposición bronquial es un modelo
útil y relevante para el estudio de medicamentos contra el asma
(Cockroft y col., J. Allergy Clin. Immunol,
79:734-40 (1987); Cresciolli y col., Ann.
Allergy 66:245-51 (1991); Ward y col., Am.
Rev. Respir. Dis. 147:518-23 (1993)). Por
ejemplo, se sabe que el beta agonista inhibe la respuesta EAR pero
no la respuesta LAR frente al alergeno, y que una dosis única de
esteroide inhalado inhibe la LAR pero no la EAR (Cockcroft y col.,
J. Allergy Clin. Immunol. 79:734-40 (1987)).
La teofilina y el cromoglicato de sodio atenúan las respuestas EAR y
LAR frente al alergeno (Cresciolli y col., supra; Ward y
col., supra). Se ha demostrado que muchos de los fármacos,
con probada eficacia en el tratamiento del asma, atenúan las
respuestas de las vías aéreas frente a los antígenos inhalados
administrados durante la exposición bronquial. Si la IgE unida a
mastocitos de vías aéreas es central en la respuesta de las vías
aéreas frente al antígeno inhalado, entonces la disminución, o la
eliminación de la IGE unida a mastocitos circulantes puede dar como
resultado una atenuación significativa de la respuesta EAR y
posiblemente también de la LAR frente a los aeroalergenos
inhalados.
El concepto de utilizar anticuerpos
anti-IgE como un tratamiento para la alergia se ha
descrito ampliamente en la literatura científica. Unos pocos
ejemplos representativos son los siguientes. Baniyash y Eshhar
(European Journal of Immunology 14:799-807
(1984)) demostraron que un anticuerpo monoclonal
anti-IgE podía bloquear específicamente la reacción
anafiláctica cutánea cuando se inyectaba intradérmicamente antes de
la exposición al alergeno; la patente americana U.S. 4.714.759
describe un producto y un procedimiento para el tratamiento de la
alergia, utilizando un anticuerpo específico para IgE; y Rup y Kahn
(International Archives Allergy and Applied Immunology,
89:387-393 (1989) describen la prevención del
desarrollo de respuestas alérgicas con anticuerpos monoclonales que
bloquean la sensibilización a la IgE unida a mastocitos.
Los anticuerpos anti-IgE, que
bloquean la unión de la IgE con su receptor en los basófilos e
impiden la unión a la IgE unida al receptor y en consecuencia
evitan la liberación de histamina se describen, por ejemplo, por
Rup y Kahn (supra), por Baniyash y col., (Molecular
Immunology 25:705-711, 1988), y por Hook y
col., (Federation of American Societes for Experimental
Biology, 71st Annual Meeting, Abstract#6008, 1987).
Se han descrito en la materia los antagonistas
de la IgE en la forma de receptores, anticuerpos
anti-IgE, factores de unión, o fragmentos de lo
mismo. Por ejemplo, la patente americana U.S. 4.962.035 describe el
DNA que codifica la subunidad alfa del receptor de la IgE de
mastocitos, o de un fragmento de unión a IgE. Hook y col.,
(Federation Proceedings, vol 40, 3, Abstract#4177) describen
anticuerpos monoclonales, de los cuales uno de los tipos es
anti-idiotípico, un segundo tipo se une a los
determinantes comunes de la IgE y un tercer tipo está dirigido
contra determinantes internos cuando la IgE se halla en la
superficie de basófilos.
La patente americana U.S. 4.940.782 describe los
anticuerpos monoclonales que reaccionan con la IgE libre y por ello
inhiben la unión de la IgE con los mastocitos y reaccionan con la
IgE cuando se une al receptor de FcE de células B, pero no se unen
con la IgE cuando se une al receptor de FcE de los mastocitos, ni
bloquea la unión de la IgE con el receptor de células B.
La patente americana U.S. 4.946.788 describe un
factor de unión a IgE purificado y los fragmentos de éste, los
anticuerpos monoclonales que reaccionan con el factor de unión a la
IgE y los receptores de linfocitos para la IgE y derivados de
éstos.
La patente americana U.S. 5.091.313 describe los
epitopos antigénicos asociados con el segmento extracelular del
dominio en donde se anclan las inmunoglobulinas a la membrana de las
células B. Los epitopos reconocidos están en las células B que
presentan la IgE, no así en los basófilos, ni en la forma secretada
o soluble de la IgE. La patente americana U.S. 5.252.467 describe
un procedimiento para la producción de anticuerpos específicos para
dichos epitopos antigénicos. La patente americana U.S. 5.231.026
describe el DNA que codifica los anticuerpos
humano-murinos específicos para dichos epitopos
antigénicos.
La patente americana U.S. 4.714.759 describe una
inmunotoxina en la forma de un anticuerpo o un fragmento de
anticuerpo unido a una toxina para tratar la alergia.
Presta y col., (J. Immunol.
151:2623-2632 (1993)) describen un anticuerpo
humanizado anti-IgE que impide la unión de la IgE
libre con el Fc\varepsilonRI, pero que no se une con la IgE unida
a Fc\varepsilonRI. La patente europea WO 93/04173 describe los
polipéptidos que se unen de forma diferencial a los receptores de
alta y baja afinidad de la IgE.
La patente americana U.S. 5.428.133 describe los
anticuerpos anti-IgE como una terapia para la
alergia, especialmente los anticuerpos que se unen a la IgE en las
células B, pero no a la IgE de los basófilos. Esta publicación
menciona la posibilidad de tratar el asma con tales anticuerpos. La
patente americana U.S. 5.422.258 describe un procedimiento para la
generación de dichos anticuerpos.
Tepper y col., ("The Role of Mast Cells and
IgE in Marine Asthma", presentado en el "Asma Theory to
Treatment", 15-17 de julio de 1995) describen que
ni los mastocitos ni la IgE influencian la anafilaxia, la
hiperreactividad de vías aéreas, ni la inflamación de vías aéreas en
un modelo murino de asma.
La patente europea
EP-A-0648499 describe un péptido
específico capaz de unirse a la IgE humana, que inhibe la
producción de IgE y puede bloquear la reacción alérgica como el asma
bronquial y la dermatitis atópica.
La patente europea
EP-A-0317295 describe que los
compuestos de
4H-quinolizin-4-1
inhiben la formación de IgE y pueden utilizarse para el tratamiento
del asma bronquial, la dermatitis atópica y la
hipersensibilidad.
Shields y col., Int. Arch. Allergy
Immunol (1995); 107:308-312 describen la
utilización del E25, mAb humanizado anti-IgE en el
tratamiento de, por ejemplo, el asma alérgica.
Nakajima y col., Annals New York Academy of
Sciences (1993) 685:549-560 describen un
extracto vegetal específico con un efecto similar a los esteroides,
que puede suprimir la inducción de IgE-FcER/CD23 en
los linfocitos humanos mediante el alergeno de los ácaros y que
reduce la producción de IgE al inhibir la producción de
IL-4 en las células T_{H}2. En un modelo de asma
en cobaya, se reduce la respuesta asmática cuantificada por los
leucocitos en el fluido de lavado broncoalveolar.
La patente internacional
WO-A-89/06138 describe un mAb que se
une específicamente a las células B que presentan la IgE,
permitiendo así el marcaje de dichas células B y su eliminación. Se
ha demostrado que el mAb puede utilizarse contra las alergias
mediadas por IgE, como el asma bronquial extrínseca.
Frehlich y col., J. Allergy Clin.
Immunol. (1995) 95 (1, apartado 2; abstract 863) describen que
dosis múltiples de E25 mAB humanizado recombinante
anti-IgE pueden ser bien toleradas, no inducen
anafilaxia y pueden disminuir los niveles de IgE libre en suero
hasta niveles indetectables.
Se describe aquí un procedimiento de tratamiento
del asma alérgica en un paciente, comprendiendo dicho procedimiento
la administración al paciente de una dosis de mantenimiento de un
antagonista de IgE y, opcionalmente, una dosis de administración
del antagonista de IgE.
También se describe el procedimiento para el
tratamiento del asma alérgica en un paciente que comprende la
administración al paciente de una dosis del antagonista de IgE de
aproximadamente 0,001 a 0,01 mg/Kg/semana por cada UI/ml de nivel
basal de IgE en el suero del paciente.
De acuerdo con la invención, se proporciona la
utilización de un antagonista de la IgE en la preparación de una
composición farmacéutica para la reducción de la respuesta asmática
tardía, que comprende una dosis de mantenimiento de un antagonista
de IgE y, opcionalmente, una dosis de ataque del antagonista de IgE,
en donde el antagonista de IgE actúa bloqueando la unión de IgE con
sus receptores en las células B, mastocitos, o basófilos,
bloqueando la unión
del sitio en la molécula de IgE; o mediante la unión a la IgE soluble; o mediante la unión a la IgE en las células B.
del sitio en la molécula de IgE; o mediante la unión a la IgE soluble; o mediante la unión a la IgE en las células B.
Preferentemente, la dosis de mantenimiento puede
ser de promedio de 0,001 a 0,01 mg/Kg/semana de antagonista de IgE
por cada UI/ml de nivel basal de IgE en el suero del paciente.
También, se describe un procedimiento de
reducción de la respuesta asmática temprana en un paciente. Dicho
procedimiento comprende la administración al paciente de una dosis
de mantenimiento de un antagonista de IgE y, opcionalmente, de una
dosis de ataque del antagonista de IgE.
En este procedimiento, la dosis del antagonista
de IgE puede ser de promedio de 0,001 a 0,01 mg/Kg/semana de
antagonista de IgE por cada UI/ml de nivel basal de IgE en el suero
del paciente.
También se describe un procedimiento de
reducción de la hiperreactividad bronquial en un paciente. Dicho
procedimiento comprende la administración al paciente de una dosis
de mantenimiento de un antagonista de IgE y, opcionalmente, de una
dosis de ataque del antagonista de IgE.
En este procedimiento, la dosis del antagonista
de IgE puede ser de promedio de 0,001 a 0,01 mg/Kg/semana de
antagonista de IgE por cada UI/ml de nivel basal de IgE en el suero
del paciente.
También se describe un procedimiento de
reducción de la reactividad cutánea en un paciente. Dicho
procedimiento comprende la administración al paciente de una dosis
de mantenimiento de un antagonista de IgE y, opcionalmente, una
dosis de ataque del antagonista de IgE.
En este procedimiento, la dosis del antagonista
de IgE puede ser de promedio de 0,001 a 0,01 mg/Kg/semana de
antagonista de IgE por cada UI/ml de nivel basal de IgE en suero del
paciente.
También se describe un procedimiento de
reducción de la inflamación pulmonar en un paciente. Dicho
procedimiento comprende la administración al paciente de una dosis
de mantenimiento de un antagonista de IgE y, opcionalmente, de una
dosis de ataque del antagonista de IgE.
En este procedimiento, la dosis del antagonista
de IgE puede ser de aproximadamente 0,001 mg/Kg/semana de
antagonista de IgE por cada UI/ml de nivel basal en el suero del
paciente.
La Figura 1 es una gráfica que muestra el cambio
del porcentaje de FEV_{1} desde el nivel basal, en una exposición
bronquial al alergeno en pacientes tratados con anticuerpo
anti-IgE y en pacientes que recibían placebo según
el protocolo U.S. de dosificación.
La Figura 2 (U.S) y la Figura 3 (Canadá)
muestran los resultados de la exposición bronquial a metacolina en
pacientes tratados con anticuerpo anti-IgE y en
pacientes que recibían placebo.
La Figura 4 (U.S.) y la Figura 5 (Canadá)
muestran el cambio en la puntuación de síntomas, desde el nivel
basal, en pacientes tratados con anticuerpo anti-IgE
y en pacientes que recibían placebo.
La Figura 6 (U.S.) y la Figura 7 (Canadá)
muestran la titulación final del test cutáneo para alergenos en
pacientes que recibían placebo o anticuerpo
anti-IgE.
El término "asma", tal como se utiliza
aquí, hace referencia a una enfermedad pulmonar caracterizada por
la obstrucción de vías aéreas, obstrucción que puede ser reversible
(aunque no de forma completa en todos los pacientes) bien
espontáneamente o con tratamiento; por la inflamación de vías aéreas
y por el aumento de la respuesta de vías aéreas a una gran
diversidad de estímulos. El "asma alérgica", tal como se
utiliza aquí, hace referencia a una respuesta asmática frente a la
inhalación de un antígeno al que el paciente es sensible.
El término "respuesta asmática temprana"
(EAR), tal como se utiliza aquí, hace referencia a una respuesta
asmática a un antígeno en las dos horas de la exposición. El término
"respuesta asmática tardía" (LAR), tal como se utiliza aquí,
hace referencia a una respuesta asmática a un antígeno al cabo de 2
a 8 horas de la exposición.
El término "antagonista de IgE", tal como
se utiliza aquí, hace referencia a una sustancia que inhibe la
actividad biológica de IgE. Tales antagonistas son los anticuerpos
anti-IgE. Los antagonistas de anticuerpos pueden
ser la clase IgA, IgD, IgG, IgE, o IgM.
En general, en algunas realizaciones de la
invención, los antagonistas de la IgE actúan mediante el bloqueo de
la unión de la IgE a sus receptores en las células B, mastocitos, o
basófilos, bloqueando el sitio de unión en la molécula de la IgE.
Además, en algunas realizaciones de la presente invención, los
antagonistas de la IgE actúan uniéndose a la IgE soluble
eliminándola, en consecuencia, de la circulación. Los antagonistas
de la IgE de la invención también pueden actuar uniéndose a la IgE
de células B, eliminando así poblaciones clonales de células B. Los
antagonistas de la IgE de la presente invención también pueden
actuar inhibiendo la producción de la IgE. Preferentemente, los
antagonistas de la IgE de la presente invención no provocan como
resultado la liberación de histamina de mastocitos ni de
basófilos.
El término "cantidad terapéutica", tal como
se utiliza aquí, indica una cantidad que previene o mejora los
síntomas de un trastorno o una condición fisiológica patológica como
respuesta a una exposición al alergeno.
El término "polipéptido", tal como se
utiliza aquí, hace referencia a péptidos y proteínas que tienen por
lo menos dos aminoácidos.
El término "IgE libre", tal como se utiliza
aquí, hace referencia a la IgE que no forma un complejo con una
pareja de unión, como un anticuerpo anti-IgE. El
término "IgE total", tal como se utiliza aquí, hace referencia
a la cuantificación de la IgE libre y a la que forma un complejo con
una pareja de unión, como un anticuerpo anti-IgE.
El término "nivel basal de la IgE", tal como se utiliza aquí,
hace referencia al nivel de IgE libre en el suero del paciente
antes del tratamiento con un antagonista de IgE.
El término "poliol", tal como se utiliza
aquí, indica un hidrocarburo con por lo menos dos hidroxilos unidos
a átomos de carbono, como los poliéteres (p.ej., polietilén glicol),
la trehalosa y los alcoholes de azúcares (como el manitol).
El término "poliéter", tal como se utiliza
aquí, indica un hidrocarburo que contiene por lo menos tres enlaces
de tipo éter. Los poliéteres pueden incluir otros grupos
funcionales. Los poliéteres de utilidad para la práctica de la
invención incluyen el polietilén glicol (PEG).
Generalmente, los anticuerpos policlonales de la
IgE se producen en animales mediante inyecciones múltiples
subcutáneas (sc) o intraperitoneales (ip) junto con adyuvante. Puede
ser útil conjugar la IgE, o un fragmento que contenga la secuencia
aminoacídica diana de la región Fc de la IgE, con una proteína
inmunogénica en la especie a inmunizar, p.ej., la hemocianina de la
lapa, la seroalbúmina, la tiroglobulina bovina, o el inhibidor de
la tripsina de soja, utilizando un agente bifuncional o
derivatizante, por ejemplo, el éster maleimidobenzoilo
sulfosuccinimida (conjugación por los residuos de cisteína), la
N-hidroxisuccinimida (por los residuos de lisina),
el glutaraldehído, el anhídrido succínico, SOCl_{2},o R^{1}N = C
= NR, en donde R y R^{1} son grupos alquilo distintos.
Generalmente, los animales se inmunizan contra
las células o conjugados inmunogénicos o sus derivados mediante
combinación de 1 mg o 1 \mug de IgE con adyuvante completo de
Freund e inyectando dicha solución intradérmicamente en sitios
múltiples. Un mes más tarde, los animales se estimulan con 1/5 a
1/10 de la cantidad original del conjugado en adyuvante incompleto
de Freund mediante inyección subcutánea en sitios múltiples. De 7 a
14 días más tarde, los animales se sangran y se analiza el suero
para titular el anti-IgE. Los animales se continúan
estimulando hasta alcanzar la meseta de titulación. Preferentemente,
el animal se estimula con un conjugado de la misma IgE, pero
conjugado con una proteína distinta y/o a través de un agente de
unión distinto. Los conjugados también se pueden generar en cultivo
de células recombinantes como proteínas de fusión. También, se
pueden utilizar los agentes agregantes como el alumbre para
incrementar la respuesta inmune.
Los anticuerpos monoclonales se preparan en
primer lugar, recuperando las células del bazo de los animales
inmunizados e inmortalizándolas de forma conveniente, p.ej.,
mediante fusión con células de mieloma o mediante transformación
con el virus de Epstein-Barr (EB). Y posteriormente,
se realiza el cribado de los clones que expresan el anticuerpo
deseado. La técnica del hibridoma descrita originalmente por Koehler
y Milstein, Eur. J. Immunol., 6:511 (1976) y también
descrito por Hammerling y col., en: Monoclonal Antibodies and
T-Cell Hybridomas, Elsevier, N.Y., pag.
563-681 (1981) se ha aplicado ampliamente para
producir líneas celulares híbridas que secretan niveles elevados de
anticuerpos monoclonales contra antígenos específicos.
Las líneas celulares híbridas se pueden mantener
in vitro en medio de cultivo celular. Las líneas celulares
productoras de los anticuerpos se pueden seleccionar y/o mantener en
una composición que comprende la línea celular continua en medio
con
hipoxantina-aminopterina-timidina
(HAT). De hecho, una vez establecida la línea celular del
hibridoma, ésta se puede mantener en diversos medios nutritivos
adecuados. Además, las líneas celulares híbridas pueden guardarse y
prepararse de cualquiera de las maneras existentes y convenientes,
incluyendo la congelación y el almacenamiento en nitrógeno líquido.
Las líneas celulares congeladas se pueden reavivar y cultivar de
forma indefinida con síntesis y secreción continuas del anticuerpo
monoclonal.
El anticuerpo secretado se recupera del
sobrenadante del cultivo de tejidos mediante procedimientos
convencionales como la precipitación, cromatografía de intercambio
iónico, cromatografía de afinidad o similar. Los anticuerpos
descritos aquí también se recuperan de cultivos de células de
hibridomas mediante procedimientos convencionales para la
purificación de IgG o IgM, como por ejemplo, el procedimiento aquí
utilizado para purificar estas inmunoglobulinas a partir de plasma
agrupado, p.ej., procedimientos de precipitación con etanol o
polietilén glicol. Los anticuerpos purificados se filtran
estérilmente.
Aunque comúnmente se utilicen anticuerpos
monoclonales de ratón, no por ello se limita la invención: de
hecho, se pueden utilizar anticuerpos humanos. Tales anticuerpos se
pueden obtener, por ejemplo, utilizando hibridomas humanos (Cote y
col., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss,
p. 77 (1985)). De hecho, de acuerdo con la invención, se pueden
utilizar las técnicas desarrolladas para la producción de
anticuerpos quiméricos (Cabilly y col., patente americana U.S.
4.816.567, Morrison y col., Proc. Natl. Acad. Sci. 81:6851
(1984); Boulianne y col., Nature 312:643-646
(1984): Neuberger y col., Nature, 312: 604 (1984); Neuberger
y col., Nature 314:268-270 (1985); Takeda y
col., Nature 314:452 (1985); patente europea EP 184.187;
patente europea EP 171.496; patente europea EP 171.496; patente
internacional WO 86/01533; Shaw y col., J. Nat. Canc. Inst.
0:1553-1559 (1988); Morrison, Science
229:1202-1207 (1985); Oi y col.,
BioTechniques, 4:214 (1986)) mediante la unión de un dominio
variable animal de unión al antígeno con un dominio constante
humano; tales anticuerpos se hallan dentro del ámbito de esta
invención. El término "anticuerpo quimérico" se utiliza aquí
para describir un polipéptido, que comprende por lo menos la porción
de unión al antígeno de una molécula de anticuerpo unida por lo
menos a una parte de otra proteína (característicamente un dominio
constante de inmunoglobulina).
En una realización, dichos anticuerpos
quiméricos contienen alrededor de un tercio de secuencias de roedor
(o de otra especie no humana) y por ello son capaces de producir una
respuesta significativa anti-globulina en humanos.
Por ejemplo, en el caso del anticuerpo anti-CD3
murino, OKT3, la mayor parte de la respuesta
anti-globulina generada está dirigida contra la
región variable en lugar de la región constante (Jaffers y col.,
Transplantation 41:572-578 (1986)).
Los anticuerpos humanizados se utilizan para
reducir o eliminar la respuesta inmune
anti-globulina en humanos. En la práctica, los
anticuerpos humanizados son típicamente anticuerpos humanos, en los
que algunos residuos de aminoácidos de las regiones determinantes
de la complementariedad (CDRs), las regiones hipervariables en los
dominios variables que están implicados directamente con la
formación del sitio de unión al antígeno, y posiblemente algunos
aminoácidos de las regiones de entramado FRs), las regiones de
secuencia que están conservadas dentro de los dominios variables,
se sustituyen por residuos de sitios análogos en anticuerpos de
roedor. La construcción de anticuerpos humanizados se describe en
Riechmann y col., Nature 332:323-327 (1988),
Queen y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA
86:10029-10033 (1989), Co y col., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 88:2869-2873 (1991), Gorman y
col., Proc. Natl. Acad. Sci. 88:4181-4185
(1991), Daugherty y col., Nucleic Acids Res.
19:2471-2476 (1991), Brown y col., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 88:2663-2667 (1991), Junghans y
col., Cancer Res. 50:1495-1502 (1990), Fendly
y col., Cancer Res. 50:1550-1558 (1980) y
las solicitudes de patente internacional WO 89/06692 y WO
92/22653.
En algunos casos, es suficiente la sustitución
de CDRs de anticuerpos de roedor, en lugar de CDRs humanos en los
entramados humanos para transferir una elevada afinidad de unión
antigénica (Jones y col., Nature 321:522-525
(1986); Verheoyen y col., Science
239:1534-1536 (1988)), mientras que en otros casos
es necesario reemplazar adicionalmente uno (Riechmann y col.,
supra) o varios residuos FR (Quenn y col., supra).
Ver también Co. y col., supra.
La invención también abarca la utilización de
anticuerpos humanos producidos en animales transgénicos. En este
sistema, el DNA que codifica el anticuerpo de interés se aísla y se
incorpora establemente en la línea germinal de un animal huésped.
El anticuerpo se produce por el animal y se cosecha a partir de la
sangre del animal o de otro fluido corporal. Alternativamente, se
puede aislar del animal huésped una línea celular que exprese el
anticuerpo deseado y utilizarla para producir el anticuerpo in
vitro, y a continuación el anticuerpo puede recogerse del
cultivo celular mediante procedimientos estándares.
La cantidad de IgE antagonista liberado al
paciente para utilizar en la terapia se formulará y se establecerán
las dosificaciones de manera consistente con la buena práctica
médica teniendo en consideración el trastorno a tratar, la
condición individual del paciente, el sitio de liberación, el
procedimiento de administración, así como otros factores conocidos
por los clínicos. De forma similar, la dosis del antagonista de IgE
administrada dependerá de las propiedades del antagonista de IgE
utilizado, por ejemplo, su actividad de unión y la vida media
plasmática, la concentración del antagonista de IgE en la
formulación, la vía de administración, el sitio y la tasa de
dosificación, la tolerancia clínica del paciente implicado, la
condición patológica que afecta al paciente y similar, factores del
conocimiento clínico.
\newpage
De forma característica, los antagonistas de la
IgE se administran por vía intramuscular, intravenosa,
intrabronquial, intraperitoneal, subcutánea u otras vías adecuadas.
Los antagonistas se pueden administrar antes y/o después de la
aparición de síntomas. En general, una dosis de "ataque" de un
antagonista de IgE es útil para obtener una disminución rápida y
prolongada de la IgE. Una dosis de ataque es típicamente una
primera dosis de antagonista de la IgE que es superior a la
siguiente dosis, o dosis de mantenimiento de antagonista de la IgE.
Sin embargo, los pacientes se pueden tratar de otras maneras con
dosis de ataque. Por ejemplo, los pacientes se pueden tratar con
dosis de ataque administrando una dosis del antagonista superior a,
o igual a la misma cantidad en mg/Kg que la dosis de mantenimiento,
pero incrementando la frecuencia de administración en un régimen de
"ataque". Así, por ejemplo, si la dosis de mantenimiento es de
1 mg/Kg bisemanalmente, el paciente puede recibir una dosis de
ataque mediante administración de 1 mg/Kg semanalmente durante dos o
más semanas seguidas, y luego administrar la dosis de mantenimiento
de 1mg/kg bisemanalmente. Además, los pacientes también pueden
recibir una dosis de ataque durante un período de tratamiento con
una dosis de mantenimiento de antagonista de la IgE, administrando
dosis mayores o con mayor frecuencia que la dosis de mantenimiento.
El término "dosis de ataque", tal como se utiliza aquí,
pretende incluir las dosis de ataque únicas, múltiples y los
regímenes de ataque y combinaciones de lo mismo.
Se puede obtener una disminución de la IgE libre
mediante la administración de una dosis de mantenimiento del
antagonista. Las dosis de mantenimiento se liberan con una
frecuencia que puede ser desde diaria a aproximadamente cada 90
días, más preferentemente semanalmente o cada dos semanas,
dependiendo de la gravedad de los síntomas del paciente, la
concentración y las propiedades in vivo del antagonista
liberado y de la formulación del antagonista. Por ejemplo, las
formulaciones de liberación lenta pueden permitir la administración
con menor frecuencia. Las dosis de mantenimiento se pueden ajustar
a menor o mayor tiempo, dependiendo de la respuesta del
paciente.
Así, por ejemplo, en una realización de la
invención, la dosis del antagonista de la IgE es suficiente para
reducir la IgE libre en el suero del paciente a menos de 40
ng/ml.
En otra estrategia de dosificación, se pueden
dosificar aproximadamente 0,05 a 10 mg/kg, más preferentemente de
unos 0,1 a 1 mg/Kg, más preferentemente de unos 0,5 mg/Kg de
antagonista de la IgE por semana a un paciente con un nivel basal
de 40-200 UI/ml de IgE. En otra estrategia de
dosificación para individuos con mayor nivel basal de IgE, se
trataron los pacientes con dosis de "ataque" de aproximadamente
10 mg/Kg, más preferentemente con aproximadamente 1 a 5 mg/Kg, más
preferentemente con aproximadamente 2 mg/Kg, de antagonista de IgE,
seguido de una administración semanal o bisemanal de
aproximadamente 0,1 a 10 mg/Kg y más preferentemente de 1 mg/Kg.
En otra estrategia de dosificación, se utiliza
una dosis de mantenimiento del antagonista de IgE, cuya
concentración es de promedio de unos 0,0005 a 0,05 mg/Kg/semana por
cada UI/ml de nivel basal de IgE que y más preferentemente de 0,001
a 0,01 mg/Kg/semana por cada UI/ml de nivel basal de IgE. Este
régimen de mantenimiento puede seguir a una dosis de ataque inicial
de aproximadamente 1 a 10 mg/Kg, más preferentemente de 1 a 5 mg/Kg
de antagonista de IgE.
En otra realización de la presente invención, se
proporciona suficiente antagonista de la IgE con la dosis de
mantenimiento y, opcionalmente, la dosis de ataque, para lograr una
concentración de IgE en suero total de 1 a 20 veces superior,
preferentemente de 3 a 5 veces superior y más preferentemente de 5
veces superior que la concentración de IgE total en el suero del
paciente.
Los niveles de IgE se analizan de forma típica
mediante técnicas estándares de ELISA bien conocidas en la materia.
La IgE total en suero puede cuantificarse mediante ensayos
disponibles comercialmente, por ejemplo el Ensayo de la IgE total
de Laboratorios Abbott. La IgE libre, p.ej., la IgE no unida al
anticuerpo puede cuantificarse mediante un ensayo de captura en el
que, por ejemplo, el receptor de la IgE está unido a un soporte
sólido. Ya que el anticuerpo anti-IgE se une a ésta
en, o cerca del sitio donde la IgE se une al receptor, el complejo
de la IgE con el anticuerpo anti-IgE bloqueará el
sitio de unión del receptor. De esta manera, la IgE libre o no
unida puede reaccionar con el receptor unido al soporte sólido en
este ensayo. Un anticuerpo anti-IgE que reconoce la
IgE, aún cuando la IgE esté unida a su receptor, puede utilizarse
para detectar la IgE capturada por el receptor en el soporte
sólido. Este anticuerpo anti-IgE puede marcarse con
cualquiera de los sistemas publicados, como por ejemplo el de la
fosfatasa alcalina, etc.
Se prevé que las inyecciones (intravenosas,
intramusculares o subcutáneas) sean la primera vía de administración
terapéutica del antagonista de la IgE en la presente invención,
aunque, también, puede utilizarse la liberación a través del
catéter u otro tubo quirúrgico. Las vías alternativas incluyen las
suspensiones, las tabletas, las cápsulas y similares para la
administración oral, los nebulizadores disponibles comercialmente
para las formulaciones líquidas y las inhalaciones de microcápsulas
liofilizadas o aerosolizadas y los supositorios para la vía de
administración rectal o vaginal. Las formulaciones líquidas pueden
utilizarse después de la reconstitución de formulaciones en
polvo.
Los procedimientos farmacéuticos adicionales
pueden emplearse para controlar la duración de la acción de los
antagonistas de la presente invención. Los antagonistas también
pueden englobarse en microcápsulas preparadas, por ejemplo,
mediante técnicas de coacervación o polimerización interfacial de
microcápsulas (por ejemplo, microcápsulas de gelatina o
hidroximetilcelulosa y poli-metilmetacilato). En los
sistemas de liberación del fármaco coloidal (por ejemplo,
liposomas, microsferas de albúmina, microemulsiones, nanopartículas
y nanocápsulas), o macroemulsiones. Tales técnicas se describen en
Remington Pharmaceutical Sciences, 16ª edición, Osol, A., ed.
1980).
\newpage
En general, las formulaciones de la presente
invención pueden contener otros componentes en cantidades que no
desvirtúan la preparación de formas estables y son adecuadas para
una administración farmacéutica segura y eficaz. Por ejemplo, otros
excipientes aceptables farmacológicamente bien conocidos por los
expertos en la materia pueden formar parte de las composiciones
presentes. Estos incluyen, por ejemplo, sales, diversos agentes
espesantes, agentes tamponantes adicionales, agentes quelantes,
antioxidantes, cosolventes y similares; ejemplos específicos de
estos incluyen las sales de tris-(hidroximetil) aminometano
("Tampón Tris"), y edetato disódico.
En una realización de la invención, las
formulaciones del antagonista de la IgE comprenden un tampón, una
sal y, opcionalmente, un poliol y un conservante.
Un ejemplo de formulación de la presente
invención es una formulación líquida de aproximadamente
1-100 mg/ml de antagonista de la IgE en tampón
acetato 10 mM, pH 5,0-6,5, cloruro sódico
100-200 mM y aproximadamente
polisorbato-20 al 0,01%, más preferentemente 5 mg/ml
de antagonista de IgE en tampón acetato 10 mM, pH 5,2, cloruro
sódico 142 mM y polisorbato-20 al 0,01%. En otras
realizaciones de la invención, la formulación puede secarse
mediante congelación y reconstituirse luego para la administración.
Por ejemplo, el anticuerpo anti-IgE puede formularse
a aproximadamente 25 mg/ml en histidina 5 mM, pH 6,0 y sacarosa 88
mM, puede secarse por congelación y reconstituirse después en agua
a 100 mg/ml de anticuerpo para su administración. También, se pueden
utilizar mezclas de azúcares, como una combinación de sacarosa y
manitol, etc.
En general, salvo que se especifique lo
contrario, las abreviaciones utilizadas para designar los
aminoácidos y los grupos protectores utilizados aquí, están basados
en las recomendaciones de la Comisión de Nomenclatura Bioquímica
IUPAC-IUB (Biochemistry,
11:1726-1732 (1972). La nomenclatura utilizada para
definir los compuestos de la presente invención es la especificada
por la IUPAC, publicada en el European Journal of
Biochemistry 138:9-37 (1984).
La terapia del asma alérgica puede combinarse
con otras terapias conocidas para la alergia y/o el asma,
incluyendo los anti-histamínicos, la teofilina, el
salbutamol, el dipropionato de beclometasona, el cromoglicato
sódico, los esteroides, los agentes
anti-inflamatorios, etc.
Otros detalles de la presente invención, se
pueden hallar en los ejemplos siguientes, que definen con mayor
detalle el ámbito de la presente invención. Todas las referencias
aquí citadas están incorporadas en su totalidad.
Los objetivos de este ensayo clínico
multicéntirco de Fase II, con placebo controlado, a doble ciego y
aleatorio fueron determinar si un antagonista de la IgE en la forma
de un anticuerpo anti-IgE inhibía la EAR y/o LAR
frente a un aeroalergeno inhalado en pacientes asmáticos. Otros
parámetros adicionales examinados fueron la inhibición del aumento
de la reactividad bronquial, la inhibición del aumento de marcadores
biológicos de la inflamación y la disminución de los síntomas
asmáticos en respuesta al tratamiento con un anticuerpo
anti-IgE. El anticuerpo anti-IgE E25
utilizado en este estudio fue la versión humanizada del anticuerpo
monoclonal MaEI descrito por Presta y col., supra.
Se utilizaron dos protocolos de dosificación
(definidos como U.S. y Canadá). En ambos protocolos, los individuos
sufrieron una primera exposición con el diluyente del alergeno
(control) y luego dos exposiciones bronquiales con el alergeno
separadas aproximadamente por ocho semanas de la administración del
fármaco a estudio. Diez individuos U.S. y 9 Canadá recibieron el
anticuerpo anti-IgE E25 y 9 individuos U.S. y 9
Canadá recibieron la terapia con placebo. Los alergenos utilizados
para el estudio fueron los ácaros del polvo, pelo de gato o hierba.
El alergeno utilizado para cada paciente individual fue el que
provocó la respuesta más positiva en los pacientes en el test
cutáneo de exposición al alergeno. En el día 0, el día después de la
primera exposición bronquial al alergeno (nivel basal), los
pacientes U.S. recibieron 0,5 mg/Kg de E25 o el equivalente en
placebo por vía intravenosa. A continuación estos pacientes U.S.
recibieron 0,5 mg/Kg de E25 o el equivalente en placebo por vía
intravenosa. Los pacientes Canadá recibieron 2,0 mg/Kg de E25 o el
equivalente en placebo el día 0, luego recibieron 1,0 mg/Kg de E25
o el equivalente en placebo los días 7 y 14 y a continuación 1,0
mg/Kg cada dos semanas. En ambos grupos de pacientes, U.S. y Canadá,
un paciente que recibía E25 fue retirado del ensayo a causa de un
ataque de asma.
Se evaluaron los efectos producidos en las vías
aéreas por la solución de antígeno inhalada de tres maneras en el
protocolo U.S. y de dos maneras en el protocolo Canadá. En el
protocolo U.S., se registraron en primer lugar las reducciones
inducidas en las vías aéreas durante la EAR y LAR mediante
cuantificación de los cambios respecto al nivel basal de FEV_{1}.
En segundo lugar, se cuantificaron los cambios de la LAR en la
reactividad bronquial frente a la metacolina. En tercer lugar, se
cuantificaron los cambios de los marcadores de inflamación
(porcentaje y número de eosinófilos y neutrófilos, la proteína
catiónica de eosinófilos, la mieloperoxidasa (MPO) y la triptasa)
en esputo inducida durante la LAR.
En el protocolo Canadá, se cuantificaron los
cambios en la cantidad de aeroalergeno requerido para provocar una
disminución mayor o igual al 15% en FEV_{1} (PD_{15}). En
segundo lugar, se valoraron los cambios en la concentración de
metacolina requerida para inducir una disminución superior o igual
al 20% en FEV_{1} (PD_{20Mch}) un día antes de la primera y
última exposición bronquial al aeroalergeno y en el día 42.
\newpage
En el protocolo U.S., la variable de eficacia
primaria fue el cambio en FEV_{1} cuantificado al cabo de una
hora de exposición al alergeno (EAR) entre el Día 1 y el Día 63. El
nivel basal se definió como la diferencia observada en el cambio de
porcentaje desde los niveles anteriores a la exposición en la
respuesta de FEV_{1} entre la exposición al diluyente del
alergeno el Día 6 y la exposición al alergeno el Día 1. El
seguimiento se definió como la diferencia entre la exposición al
diluyente el Día 56 y al diluyente al alergeno el Día 63. En cada
caso, se derivaron dos variables: disminución observada máxima y el
área bajo la curva (AUC) aproximada mediante la regla trapezoidal.
La eficacia del tratamiento se basó en la comparación de
tratamientos del nivel basal y el seguimiento de AUC y la
disminución máxima. Las diferencias entre los grupos para los
cambios entre el Día 1 y el Día 63 se valoraron mediante el test de
la suma de rangos de Wilcoxon.
La LAR se cuantificó de una manera similar como
la variable de eficacia primaria del cambio en la FEV_{1} (AUC y
disminución máxima).
La dosis inicial de alergeno para la inhalación
fue de cuatro dosis dobles por debajo de lo calculado a partir de
la fórmula de predicción: y=0,69 + 0,11, donde y=log_{10} del
alergeno PD_{20}FEV_{1} (la dosis de alergeno que causa una
disminución del 20% en FEV_{1}) y x=log_{10} de metacolina
PD_{10} (la dosis de metacolina que causa una disminución del 10%
en FEV_{1}) X sensibilidad cutánea al alergeno (definida como la
menor dilución del alergeno que proporciona una roncha de 2 mm de
diámetro). Cuando la dosis causó una disminución de FEV_{1} del
20% o superior, no se administró más alergeno. Cuando la dosis causó
una disminución inferior al 10%, entonces se prosiguió con la
siguiente etapa doblando la exposición, etc. El FEV_{1} se
cuantificó a los 20, 30, 45, 60, 90 y 120 minutos y cada hora hasta
las 7 horas después de la inhalación.
La dosis de alergeno para la segunda exposición
bronquial se inició a una concentración de dosis dobles, cuatro
veces más diluidas que la dosis que causó un 20% de disminución en
FEV1 durante la primera exposición. La dosificación se prosiguió
por etapas dos veces más concentradas hasta disminuir en un 20% el
FEV_{1}, o hasta liberar el alergeno a una concentración el doble
superior a la liberada el Día 1.
En las tablas I y II y en la Figura I, se
muestran los resultados del cambio del porcentaje de FEV_{1},
desde el nivel basal, en la exposición bronquial al alergeno para el
protocolo de dosificación U.S. Los valores numéricos se ajustaron
con la exposición al diluyente del alergeno. Un paciente se excluyó
del estudio, por lo que el número total se redujo a 19.
Estos resultados indican que este protocolo de
tratamiento con un anticuerpo anti-IgE redujo de
forma eficaz la EAR en un 43% y la LAR en un 82%.
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El efecto del tratamiento con el anticuerpo
anti-IgE fue también evidente en la valoración de la
concentración de alergeno liberado durante la segunda exposición al
alergeno. Estos resultados, mostrados en la Tabla III, indican que
en 7/9 pacientes que recibieron E25 (en oposición a 2/9 pacientes
que recibieron placebo), la dosis de alergeno necesaria para lograr
una reducción del 20% en FEV_{1} se incrementó un 100%.
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En Canadá, el resultado final sobre la eficacia
primaria fue la concentración PC_{15} del alergeno en la
respuesta EAR (concentración del alergeno necesaria para alcanzar el
15% de disminución en la EAR de FEV_{1} después de la exposición
al alergeno). Básicamente, los individuos inhalaron dosis dobles
durante periodos de 12 minutos hasta obtener una cuantificación de
FEV_{1} que demostrara una disminución de por lo menos el 15% o
superior. El PC_{15} se calculó utilizando la última concentración
del alergeno (C2), la penúltima concentración del alergeno (C1), la
disminución del porcentaje de FEV_{1} después de C2 (R2) y la
disminución del porcentaje de FEV_{1} después de C1 (R1) y según
la formula: log_{10} del alergeno PC_{15} = 0,3
(15-R1)/(R2-R1) + log_{10} C1. El
nivel basal se definió como la concentración PC_{15} del alergeno
en el Día 1. La variable de la eficacia primaria fue el cambio de la
concentración PC_{15} del alergeno cuantificada el Día 77. Las
diferencias en los cambios entre el Día 1 y el Día 77 entre los
diferentes grupos se valoraron con el test de la suma de rangos de
Wilcoxon. Los cambios de log de la PC_{15} del alergeno se
cuantificaron durante la primera hora de la exposición al alergeno
los días 27 y 55 desde el nivel basal y también se compararon entre
ambos grupos con el test de wilcoxon.
Al igual que antes, la dosificación de las
exposiciones siguientes en el protocolo Canadá se inició con la
misma exposición al alergeno. Sin embargo, si el FEV1 no disminuyó
un 15%, o más, respecto a la misma concentración que la causante de
una disminución igual o superior al 15% durante la primera
exposición, se administraron hasta tres dosis adicionales dobles
hasta observar una disminución igual o superior al 15%.
Los resultados para el test de exposición
bronquial con el alergeno en el protocolo de Canadá se proporcionan
en la Tabla IV. Los resultados demuestran que los pacientes que
recibían terapia anti-IgE necesitaban esencialmente
más antígeno (más dosis dobles) para disminuir su FEV_{1} por lo
menos un 15% en relación al nivel basal.
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La Figura 2 (U.S.) y la Figura 3 (Canadá)
muestran los resultados de la exposición bronquial a metacolina en
pacientes tratados y no tratados. La metacolina se administró a una
dosis inicial de 0,03 mg/ml y se construyó una curva de
dosis-respuesta mediante administración de series de
concentraciones dobles de metacolina, hasta lograr el peor
FEV_{1} registrado 1 o 3 minutos después de que la inhalación de
la metacolina fuera inferior o igual al 80% del nivel basal de
FEV_{1}. Se calculó la PC_{20} de FEV_{1} (metacolina)
mediante interpolación lineal entre los dos últimos puntos de la
respuesta a la dosis de exposición. Los resultados en las Figuras 2
y 3 indican que, al contrario de los pacientes que recibían placebo,
se observó una PC_{20}FEV_{1} (metacolina) superior en
pacientes que recibían terapia anti-IgE. Así, los
pacientes que recibieron el anticuerpo anti-IgE
presentaban una hiperrespuesta reducida como resultado de la
terapia.
La Figura 4 (U.S.) y la Figura 5 (Canadá)
muestran el cambio a partir del nivel basal en la puntuación total
de los síntomas. A los individuos del estudio se les exigió que
llevaran un control diario de los síntomas. Los parámetros
incluyeron los síntomas de asma como falta de aliento, presión
pectoral, respiración sibilante, tos y esputos (flema/moco);
síntomas de asma nocturna como el número de pacientes despiertos con
asma; la velocidad del flujo expiratorio del pico AM (el mejor de
tres intentos), el número de soplos tras inhalar el agonista beta
en las 12 horas anteriores; y síntomas de asma diurna como la
ausencia del trabajo debida al asma, velocidad de flujo expiratorio
del pico PM (el mejor de tres intentos) y número de soplos tras
inhalar la beta agonista durante las 12 horas anteriores. Estos
síntomas se valoraron en una escala de 0-10, siendo
10 los síntomas de extrema gravedad. Los resultados de las Figuras 4
y 5 demuestran que los pacientes que recibieron terapia
anti-IgE presentaron una tendencia a reducir los
síntomas relacionados con el asma como resultado del
tratamiento.
La Figura 6 (U.S.) y la Figura 7 (Canadá)
muestran los resultados de la titulación del test cutáneo de los
alergenos en pacientes que recibieron placebo o anticuerpo
anti-IgE. Básicamente, se inyectó a los pacientes
por vía intradérmica de diluciones de diez en diez del alergeno con
el que los pacientes fueron más reactivos (ácaros del polvo, pelo
de gato o hierba) en los Días 7 y 70 (después de completar el
tratamiento) para hallar la dilución mayor que causara una reacción
cutánea de 2 mm o menos. Los resultados demostraron que los
individuos que recibieron el anticuerpo anti-IgE
presentaban una reactividad esencialmente reducida al alergeno como
resultado del tratamiento.
En resumen, los resultados de los protocolos de
dosificación demostraron que el tratamiento con
anti-IgE mejoraba de forma significativa las
respuestas asmáticas temprana y tardía contra el alergeno, la
hiperreactividad bronquial inespecífica y la reactividad del test
cutáneo al alergeno. También se mejoraron los marcadores de
inflamación de vías aéreas.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante es sólo para la conveniencia del lector. Ésta no forma
parte del documento de la patente Europea. Aunque se ha tenido mucho
cuidado al compilar las referencias, no se pueden excluir errores u
omisiones, por lo que la EPO declina cualquier responsabilidad a
este respecto.
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Claims (16)
1. Utilización de un antagonista de la IgE en la
preparación de una composición farmacéutica para la reducción de la
respuesta asmática tardía del asma alérgica, que comprende una dosis
de mantenimiento de un antagonista de IgE y, opcionalmente, una
dosis de ataque del antagonista de IgE, en donde el antagonista de
IgE actúa bloqueando la unión de la IgE a sus receptores sobre las
células B, mastocitos o basófilos, bien bloqueando el sitio de
unión de la molécula de IgE; o uniéndose a la IgE soluble; o
uniéndose a la IgE en las células B y en donde el antagonista de
Ige es un anticuerpo anti-IgE.
2. Utilización de acuerdo con la reivindicación
1, en donde el anticuerpo es quimérico.
3. Utilización de acuerdo con la reivindicación
1 o la 2, en donde el anticuerpo es un anticuerpo humanizado o
humano.
4. Utilización de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde la dosis de mantenimiento se
repite a intervalos de aproximadamente 1 a 90 días.
5. Utilización de acuerdo con la reivindicación
4, en donde la dosis de mantenimiento se repite cada semana.
6. Utilización de acuerdo con la reivindicación
4, en donde la dosis de mantenimiento se repite bisemanalmente.
7. Utilización de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde el antagonista de la IgE se
une a la IgE soluble y bloques la unión de la IgE con el receptor de
IgE en basófilos.
8. Utilización de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde la dosis de ataque se
administra antes de la aparición de los síntomas de asma.
9. Utilización de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde la dosis de ataque se
administra después de la aparición de los síntomas de asma.
10. Utilización de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde la dosis de ataque, si está
presente, es superior a la dosis de mantenimiento.
11. Utilización de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde el antagonista se administra
en una formulación que comprende un tampón, una sal, y
opcionalmente, un poliol y un conservante.
12. Utilización de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde la formulación se seca
mediante congelación y luego se reconstituye antes de su
administración.
13. Utilización de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde la dosis de mantenimiento y
la dosis de ataque, si está presente, reducen la concentración de la
IgE en el suero del paciente a un valor inferior a aproximadamente
40 ng/ml.
14. Utilización de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde la dosis de mantenimiento es
de aproximadamente 0,001 a 0,01 mg/Kg/semana/nivel basal de IgE por
UI/ml.
15. Utilización de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde la administración de la dosis
de mantenimiento y la de ataque, si está presente, dan como
resultado una concentración total de antagonista en suero de
aproximadamente 1 a 10 veces superior a la concentración de la IgE
total en el suero del paciente.
16. Utilización de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde el tratamiento comprende la
administración al paciente de una dosis de antagonista de la IgE de
un promedio de aproximadamente 0,001 mg/Kg a 0,01 mg/Kg/semana de
antagonista de la IgE por cada UI/ml de nivel basal de IgE en el
suero del paciente.
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