ES2187635T5 - Uso de inmunoglobulinas de clase g para el tratamiento topico de dermatitis atopica. - Google Patents

Abstract

SE DESCRIBE EL USO DE INMUNOGLOBULINAS DE CLASE G, EN PARTICULAR DE INMUNOGLOBULINAS PARA USO INTRAVENOSO (IVIG) O PARA USO INTRAMUSCULAR (IMIG), PARA PRODUCIR UNA MEDICINA PARA EL TRATAMIENTO TERAPEUTICO LOCAL DE DERMATITIS, EN PARTICULAR EL ACNE, LA DERMATITIS DE CONTACTO, LA DERMATITIS ATOPICA, EL ECCEMA Y LA ICTIOSIS, LA PSORIASIS, LAS DERMOPATIAS PAPULOSCAMOSAS (DERMATITIS SEBORREICA, ERITRODERMIA, ETC.), ASI COMO DERMATITIS POR INFECCION DE HONGOS, DE PARASITOS, DE BACTERIAS Y DE VIRUS, Y LA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE LAS CONTIENE.

Description

Uso de inmunoglobulinas de clase G para el tratamiento tópico de dermatitis atópica.

La presente invención se refiere a un nuevo uso terapéutico de inmunoglobulinas de clase G, particularmente inmunoglobulinas para uso intravenoso (abreviadamente IVIG) o para uso intramuscular (abreviadamente IMIG). Más particularmente, la presente invención se refiere al uso tópico de las inmunoglobulinas de clase G que normalmente se administran por vía intravenosa o por vía intramuscular para el tratamiento terapéutico de la dermatitis, particularmente el acné, la dermatitis por contacto, la dermatitis atópica, el eccema y la ictiosis, la psoriasis, las dermatopatías papuloescamosas (dermatitis seborreica, eritrodermia, etc.), así como dermatitis infecciosas por hongos, por parásitos, por bacterias y por virus. Las inmunoglobulinas de clase G se usan en una concentración de 0,1 a 5%.

Ya se conocen las composiciones farmacéuticas que comprenden las inmunoglobulinas de clase G como ingrediente activo.

La solicitud de patente internacional WO-A-94/15640 describe composiciones que comprenden las inmunoglobulinas IgA, IgB e IgM para el tratamiento de heridas (particularmente heridas quirúrgicas) y quemaduras que son efectivas para la prevención o neutralización de infección de las mismas provocadas por bacterias y virus.

Como se sabe bien, el término "inmunoglobulinas para uso intravenoso" indica un producto en base a proteínas humanas, al menos 90% de las cuales tiene la movilidad electroforética de la gammaglobulina (IgG), al menos 90% de la IgG está formada de monómeros. También pueden estar presentes trazas de las IgA e IgM. La distribución de las subclases de la IgG es similar a la encontrada en el suero normal.

Actualmente se dispone en el mercado de inmunoglobulinas de diversas preparaciones comerciales para uso intravenoso, por ejemplo, en las marcas comerciales VENOGLOBULIN®, GAMMIMUNE®, SANDOGLOBULIN®, GAMMAGARD®, GAMMAR®, e IVEGAAM®.

Las "inmunoglobulinas para uso intramuscular" difieren de las inmunoglobulinas intravenosas en su bajo grado de pureza. Actualmente se dispone en el mercado de inmunoglobulinas de diversas preparaciones comerciales para uso intramuscular, por ejemplo, en las marcas comerciales GLOBUMAN®, GAMMABULIN®, LIOGAMMA®, BOEHRIGAMMA® y UMANGAMMA®.

La piel interactúa, más que cualquier otro órgano corporal, continúa e íntimamente con un amplio intervalo de agentes ambientales. El ambiente se pone en contacto con el cuerpo en forma de sustancias o fuerzas (física, química, biológica) y por medio de diferentes rutas: irradiación, aire, alimento, contacto directo con la piel, inyecciones, o interacciones psicosociales. Todos estos agentes pueden derivar en enfermedades de la piel (Ring, J:, "The skin and the environment", Hautarzt, 44: 625 - 35, 1993). La dermatitis atópica (abreviadamente DA) es una enfermedad de la piel multifactorial con una duración crónica o crónica recurrente, que a menudo se establece durante la infancia. La etiología de esta molesta afección de la piel todavía es oscura, pero un trastorno inmunológico de la respuesta inmune de las células T está probablemente implicado en su patogénesis (Wuthrich, B., "Atopic dermatitis", Ther. Usmch., 51: 45 - 54, 1994).

Recientes descubrimientos han revelado diversos factores clave en el mantenimiento del círculo vicioso de la DA, asociados con una elevada activación de los linfocitos T, hiperestimulando las células de Langerhans, una inmunidad mediada por células anormales y una sobreproducción de las IgE mediante las células B (Cooper, K. D., "Atopic dermatitis: recent trends in pathogenesis and therapy", J. Invest. Dermatol., 102: 128 - 37, 1984). La hibridación in situ ha revelado que, comparada con la piel control normal o con la piel sin afectar de los que padecen la DA, las lesiones agudas y crónicas de la piel tenían un significativo mayor número de células que eran positivas para mRNA de IL-4 e IL-5 (Hamid, Q., y col. "Differential in situ cytokine gene expression in acute versus chronic atopic dermatitis", J. Clin. Invest., 94: 870 - 6, 1994. Éstos y otros datos sugieren la activación de una población seleccionada de células T auxiliares que producen un tipo de citoquinas Th2 relativas a IL-4 e IL-5 pero no a IL-2 e interferón-\gamma (abreviadamente IFN-\gamma) en la DA (Kagi, M.K. y col., "Differential cytokine profiles in peripheral blood lymphocyte supernatants and skin biopsies from patients with different forms of atopic dermatitis, psoriasis and normal individuals", Int. Arch. Allergy Immunol., 103: 332 - 40, 1994). Los microorganismos de la flora cutánea pueden ser también un estímulo adicional para reacciones alérgicas de la piel. La colonización de bacterias anormales es una característica típica de la DA. Staphylococcus aureus (abreviadamente Staph. aureus) es el patógeno más común y en algunos casos ha probado ser útil un tratamiento antimicrobiano y antifúngico (Ring, J., y col., "Atopic ezcema: role of micro-organisms on the skin surface", Allergy, 47: 265 - 9, 1992).

La terapia convencional sigue siendo el soporte principal de tratamiento de la dermatitis atópica, pero a menudo resulta insatisfactoria. Se están probando ahora en ensayos cínicos nuevas terapias basadas en los conceptos esbozados anteriormente, y para este propósito se han sugerido ensayos con modificadores de respuesta biológica como interferón-\gamma, ciclosporina A, o timopentina, administrados por vía parenteral (Cooper, K. D., "Atopic dermatitis: recent trends in pathogenesis and therapy", J. Invest. Dermatol., 102: 128 - 37, 1994).

Hasta ahora, el uso aceptado de IVIG e IMIG ha sido como reemplazo de anticuerpos en estados de inmunodeficiencia para tratar y/o prevenir enfermedades infecciosas (Newland A. C., "The use and mechanism of action of intravenous immunoglobulin", Br. J. Haematol., 72: 301 - 5, 1989). Además, existe una evidencia creciente de que la infusión intravenosa de grandes cantidades de inmunoglobulina polimérica ocasiona más que un simple reemplazo de anticuerpos y puede tener un marcado efecto en el sistema reticuloendotelial. Las IVIG e IMIG pueden alterar la función de los linfocitos B y T y ocasionar un bloqueo a corto plazo de la función fagocitaria con una regulación hacia una menor actividad inmunológica (Newland, A. C., Macey y col., "Intravenous immunoglobulin: mechanism of action and their clinical application") en "Immunotherapy with intravenous immunoglobulins", editado por P. Imbrach, Academia Press, Londres, 1991, pp. 14 - 25). Conceptualmente es importante destacar que, en numerosas enfermedades, es posible más de un mecanismo de acción y que el efecto terapéutico se pueda deber a varias acciones concomitantes en lugar de a cualquier mecanismo simple. En cualquier caso, las preparaciones de las IVIG e IMIG se han desarrollado hasta ahora para permitir la administración sistémica.

Por lo que se refiere a las enfermedades cutáneas, se ha observado una mejoría de la DA en pacientes que padecen tanto DA y enfermedad de Kawasaki como de la trombocitopenia idiopática, pero las inmunoglobulinas se administraron, como siempre, por vía intravenosa y a altas dosis (Kimata, H., "High dose gammaglobulin treatment for atopic dermatitis" Arch. Dis. Child., 70: 335 - 6, 1994).

Sorprendentemente, sin embargo, se ha encontrado que las inmunoglobulinas de clase G, y en particular las IVIG o IMIG, en solución o en forma de ungüentos o geles, o en liposomas (u otras formulaciones) a concentraciones entre 1 y 5% son potencialmente eficaces para la profilaxis y tratamiento de la DA o de otras enfermedades cutáneas caracterizadas por una respuesta inmune muy mal regulada y/o mediante colonización bacteriana, vírica o fúngica anormal.

Se ha ensayado la eficacia de las inmunoglobulinas en diversos estudios en el hombre. Algunos de estos estudios se describirán en esta memoria descriptiva. La administración local de inmunoglobulinas a las dosis indicadas produce la remisión de los procesos inflamatorios sin ocasionar ningún efecto secundario tóxico o no deseado.

Estudios en el hombre

Estudio Nº 1 (Ejemplo de referencia)

En este estudio los autores seleccionaron 8 pacientes que padecían DA en los que se estudiaron los niveles en sangre de linfocitos totales así como de CD3, CD4 y CD8, y la relación CD4:CD8. Estos parámetros se determinaron en dos fases clínicas, es decir en la fase aguda (pretratamiento) y en otra fase en la que las lesiones remitían (postratamiento). Las IVIG se administraron tópicamente en forma de una solución al 25%. Las IVIG se aplicaron a las lesiones cutáneas tres veces al día durante un período de 14 días. El propósito de este trabajo era estudiar los cambios en estas subpoblaciones de linfocitos en cada una de las fases. Los autores también estudiaron un grupo control constituido por 8 pacientes sanos para reforzar los resultados obtenidos. Los autores no encontraron diferencias significativas entre los resultados obtenidos en las dos fases o cuando se comparaban con el grupo control (tabla 1). Estos datos indican que las IVIG cuando se aplican tópicamente en forma de una solución al 25%, no modifican las subpoblaciones de linfocitos en la sangre periférica. Su eficacia terapéutica se atribuye así a un efecto local.

TABLA 1 Número absoluto de linfocitos en la sangre periférica: porcentajes de células CD3, CD4 y CD8 y relación CD4:CD8

		Linfocitos	CD3	CD4	CD8	CD4:CD8	Estadísticas
Pacientes	Antes	1870 \pm 324	67 \pm 13	41 \pm 8	27 \pm 0	1,6	n e
	Después	1920 \pm 376	72 \pm 15	88 \pm 6	16 \pm 7	1,4	n e
Controles	Antes	1903 \pm 411	70 \pm 12	49 \pm 10	29 \pm 9	1,4	n e
	Después	1928 \pm 407	70 \pm 8	40 \pm 11	28 \pm 8	1,4	n e

Estudio Nº 2

En este estudio las IVIG se administraron tópicamente en forma de una solución al 0,1% y se aplicó a las lesiones cutáneas tres veces al día durante un período de 14 días. Se trataron un total de 6 pacientes con lesiones agudas de DA. No se permitió ningún otro tipo de tratamiento. Los autores utilizaron hibridación in situ, como ha descrito previamente (Hamid, Q., y col., "Differential in situ cytokine gene expression in acute versus chronic atopic dermatitis", J. Clin. Invest., 94: 870 - 6, 1994) para examinar la expresión del RNA mensajero (abreviadamente mRNA) de la interleuquina 4 (abreviadamente IL-4) y la interleuquina 5 (abreviadamente IL-5) en biopsias de piel. En comparación con el pretratamiento las lesiones cutáneas no estuvieron más tiempo presentes y se detectaron un número significativamente menor de células positivas para el mRNA de la IL-4 (P < 0,01) y de la IL-5 (P < 0,01) (tabla 2). Estos datos indican que las lesiones agudas de la DA se asocian con un aumento en la activación de los genes de la IL-4 y de la IL-5, y que al tratamiento con las IVIG sigue una expresión reducida de la IL-4 y de la IL-5 a nivel local.

TABLA 2 Expresión diferencial in situ del gen de la citoquina en biopsias cutáneas antes y después del tratamiento. Los resultados se expresan número medio de células positivas por campo de alta potencia (0,202 mm^{2})

	Pretratamiento	Postratamiento	Estadísticas
mRNA de la IL-4	22 \pm 4	4 \pm 2	P < 0,01
mRNA de la IL-5	14 \pm 5	2 \pm 1	P < 0,01

Estudio Nº 3

En este estudio los autores evaluaron la expresión de la citoquina de tipo Th1 y el interferón-\gamma en tres pacientes que padecían la DA en los que clínicamente se había observado una superinfección de Staph. aureus y confirmado microbiológicamente mediante un cultivo de la biopsia cutánea. En comparación con la piel normal (3 voluntarios), la expresión del interferón-\gamma incrementaba en las lesiones de la DA. Después del tratamiento con las IVIG en forma de una suspensión al 5% 4 veces al día durante 16 días, desaparecieron las lesiones y el aumento de la expresión del mRNA del interferón-\gamma demostró estar significativamente controlado hacia niveles inferiores (tabla 3 ). Estos datos indican que la eficacia terapéutica de las IVIG está asociada con una colonización reducida por microorganismos y con la modulación de la expresión del mRNA del interferón-\gamma.

TABLA 3 Expresión diferencial in situ del gen del interferón-\gamma en biopsias cutáneas antes y después del tratamiento en pacientes y controles. Los resultados se expresen como número medio de células positivas por campo de alta potencia (0,202 mm^{2})

	Pretratamiento	Postratamiento	Estadísticas
Pacientes	30 \pm 6	14 \pm 5	P < 0,02
Control	7 \pm 3	8 \pm 5	ns

Las composiciones adecuadas para el tratamiento de la dermatitis (soluciones, ungüentos, cremas, geles, liposomas, etc.) se pueden preparar utilizando metodologías y excipientes convencionales, por ejemplo como se describe en "Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook", Mack Pub. Co., New York, USA, XVIII Ed., 1984, como serán evidentes por sí mismas para cualquier persona experta en la técnica.

Además de los excipientes adecuados, estas composiciones pueden también contener antibióticos, agentes antivirales, agentes antifúngicos, vitaminas, agentes antiinflamatorios, antipruríticos y/o antimicrobianos, ácidos grasos insaturados y agentes inmunosupresores.

Claims (6)

1. Uso de una preparación que contiene inmunoglobulinas de clase G, en una concentración de 0,1 a 5% para producir un medicamento para el tratamiento local terapéutico de la dermatitis.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que la dermatitis es acné, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, eccema e ictiosis, psoriasis, dermatopatías papuloescamosas (dermatitis seborreica, y eritrodermia), así como dermatitis infecciosas por hongos, por parásitos, por bacterias y por virus.

3. El uso de la reivindicación 1 ó 2 para producir soluciones, ungüentos, cremas, geles y liposomas.

4. El uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que las inmunoglobulinas se combinan con antibióticos, agentes antivirales, agentes antifúngicos, vitaminas, agentes antiinflamatorios, antipruríticos y/o antimicrobianos, ácidos grasos insaturados y agentes inmunosupresores.

5. El uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que las inmunoglobulinas son inmunoglobulinas de uso intravenoso (IVIG).

6. El uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que las inmunoglobulinas son inmunoglobulinas de uso intramuscular (IMIG).