ES2188429B2

ES2188429B2 - Derivados de 5-ciano-2-aminopirimidina.

Info

Publication number: ES2188429B2
Application number: ES200150085A
Authority: ES
Inventors: Mark James Batchelor; David Festus Charles Moffat; Jeremy Martin Davis; Martin Clive Hutchings
Original assignee: Celltech R&D Ltd
Current assignee: Celltech R&D Ltd
Priority date: 1999-06-18
Filing date: 2000-06-19
Publication date: 2005-06-16
Anticipated expiration: 2020-06-19
Also published as: BG106116A; HK1048815B; EP1187816A1; NO20016162L; CN1370152A; US6579983B1; ATE348817T1; DE60032482T2; BR0011770A; PL352163A1; JP2003502406A; US20020147339A1; GB0130563D0; HUP0201535A2; US20040180914A1; GB2369360A; ZA200109841B; SK18612001A3; IL146756A0; ES2188429A1

Abstract

Se describen pirimidinas de fórmula (I) en la que Ar es un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustiuido; R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada; R2 es un grupo -X1-R3 en el que X1 es un enlace directo o un átomo o grupo de enlace, y R3 es un grupo alifático, cicloalifático, heteroalifático, heterocicloalifático, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido; y las sales, solvatos, hidratos y N-óxidos del mismo. Los compuestos son inhibidores selectivos de la quinasa KDR y/o la quinasa FGFr y son de utilidad en la profilaxis y tratamiento de estados de enfermedad asociados con la angiogénesis.

Description

Derivados de 5-ciano-2-aminopirimidina.

Esta invención se refiere a 5-ciano-2-aminopirimidinas sustituidas, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso en medicina.

La angiogénesis, el crecimiento de capilares a partir de vasos sanguíneos existentes, es un proceso esencial en el desarrollo embrionario normal, en la reparación de tejidos y en algunos aspectos de la función reproductora femenina. También está asociada con el desarrollo de varios trastornos patológicos incluyendo el crecimiento de tumores sólidos, la metástasis, la psoriasis y la artritis reumatoide, así como la retinopatía diabética y la degeneración macular relacionada con la edad [Folkman, Nature Medicine, (1995) 1, 27-310].

Se ha demostrado que varios factores del crecimiento median la angiogénesis por medio de la alteración de la permeabilidad vascular, incluyendo el factor del crecimiento del endotelio vascular [VEGF; G. Breier y col., Trends in Cell Biology, (1996), 6, 454-6], el factor del crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y factores del crecimiento de fibroblastos ácidos y básicos (FGF a y b).

El VEGF en forma dimérica es un ligando que se une a dos receptores transmembrana asociados a la tirosina quinasa, expresados exclusivamente en células endoteliales en proliferación, KDR (Flk-1 en ratones), también conocido como VEGFR-2, y Flt-1, también conocido como VEGFR-1. La unión de VEGF a KDR/Flk y a Flt produce la dimerización de los receptores, la activación de la quinasa, la autofosforilación del receptor y, la fosforilación de sustratos intracelulares. Después de la ocupación por los ligandos FGFa o FGFb de las tirosina quinasas expresadas con más frecuencia asociadas al receptor FGFr, se asegura una serie análoga de acontecimientos. De esta manera, la actividad tirosina quinasa del receptor inicia una ruta de señalización celular que induce la proliferación.

El antagonismo de VEGF con un anticuerpo, suprime completamente la neovascularización y el crecimiento de esferoides de rabdomiosarcoma A673 humanos en ratones atímicos [Borgstrom y col, Cancer Res., (1996), 56 4032-4039]. La supresión de la expresión del gen de FGFb por interferones a y b inhibe la densidad capilar en ratones, induciendo una supresión de tumores de ocelos pancreáticos [Folkman y col, Proc. Natl. Acad. Sci. (1996), 93 2002 y Singh y col, Proc. Natl. Acad. Sci. (1995), 92, 10457]. Otras quinasas asociadas a receptores tales como PDGF y EGFr también pueden tener algún papel en la mediación de la angiogénesis.

Los presentes solicitantes ahora han descubierto una serie de 5-ciano-2-aminopirimidinas sustituidas que son inhibidores potentes y selectivos de las tirosina quinasas receptoras implicadas en la angiogénesis, especialmente la quinasa KDR y/o la quinasa FGFr. Es de esperar que la inhibición selectiva de estas quinasas tenga un efecto beneficioso y, que, de esta manera, los compuestos sean de utilidad en la profilaxis y el tratamiento de estados de enfermedad asociados con la angiogénesis, como se describe más adelante en este documento.

De esta forma, de acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (1):

4

en la que

Ar es un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido;

R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada;

R^{2} es un grupo -X^{1}-R^{3} en el que X^{1} es un enlace directo o un átomo o grupo de enlace, y R^{3} es un grupo alifático, cicloalifático, heteroalifático, heterocicloalifático, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido;

y las sales, solvatos, hidratos y N-óxidos del mismo.

Cuando en los compuestos de fórmula (1), Ar es un grupo aromático, puede ser, por ejemplo, un grupo aromático C_{6}-C_{12} de anillo monocíclico o bicíclico condensado, opcionalmente sustituido, tal como un grupo fenilo, 1- ó 2-naftilo, 1- ó 2-tetrahidronaftilo, indanilo o indenilo, opcionalmente sustituido.

Cuando el grupo Ar de los compuestos de la invención es un grupo heteroaromático, puede ser un grupo heteroaromático C_{1}-_{13} opcionalmente sustituido, tal como un grupo heteroaromático C_{1}-_{9} que contiene, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno.

En general, el grupo heteroaromático puede ser, por ejemplo, un grupo heteroaromático monocíclico, o un grupo heteroaromático de anillo bicíclico o tricíclico condensado, opcionalmente sustituidos. Los grupos heteroaromáticos monocíclicos incluyen, por ejemplo, grupos heteroaromáticos de cinco o seis miembros que contienen uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno. Los grupos heteroaromáticos bicíclicos incluyen, por ejemplo, grupos heteroaromáticos de anillo condensado de nueve a trece miembros que contienen uno, dos o más heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno. Los grupos heteroaromáticos tricíclicos incluyen, por ejemplo, grupos heteroaromáticos de anillo condensado de diez a catorce miembros que contienen uno, dos o más heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno. El grupo heteroaromático puede estar unido al resto del compuesto de fórmula (1) a través de cualquiera de sus átomos de carbono del anillo.

Los ejemplos particulares de grupos heteroaromáticos representados por Ar incluyen pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazol, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, bencimidazolilo, indazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo.

Los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en los grupos aromáticos o heteroaromáticos representados por Ar incluyen uno, dos, tres o más sustituyentes, representados cada uno por un átomo o grupo -R^{4} ó -Alk(R^{4})_{m}, siendo R^{4} un átomo de halógeno, o un amino (-NH_{2}), amino sustituido, nitro, ciano, hidroxilo (-OH), hidroxilo sustituido, formilo, carboxilo (-CO_{2}H), carboxilo esterificado, tiol (-SH), tiol sustituido, -COR^{5} [siendo R^{5} un -Alk(R^{4})_{m}, un grupo arilo o un grupo heteroarilo], -CSR^{5}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{5}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NHR^{5}, -SO_{2}N[R^{5}]_{2}, -CONH_{2}, -CSNH_{2}, -CONHR^{5}, -CSNHR^{5}, -CON[R^{5}]_{2}, -CSN[R^{5}]_{2}, -NHSO_{2}H, -NHSO_{2}R^{5}, -N[SO_{2}R^{5}]_{2}, -NHSO_{2}NH_{2}, -NHSO_{2}NHR^{5}, -NHSO_{2}N[R^{5}]_{2}, -NHCOR^{5}, -NHCONH_{2}, NHCONHR^{5}, -NHCON[R^{5}]_{2}, -NHCSR^{5}, -NHC(O)OR^{5}, ó un grupo cicloalifático, heterocicloalifático, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; Alk es una cadena alquileno C_{1-6}, alquenileno C_{2-6} o alquinileno C_{2-6} lineal o ramificada, opcionalmente interrumpida por uno, dos o tres átomos de -O- o -S- o por grupos seleccionados entre -S(O)-, -S(O)_{2}- ó -N(R^{6})- [siendo R^{6} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada]; y m es cero o el número entero 1, 2 ó 3.

Cuando en el grupo -Alk(R^{4})_{m} m sea el número entero 1, 2 ó 3, se entenderá que el sustituyente o sustituyentes R^{4} podrán estar presentes sobre cualquier átomo de carbono adecuado de -Alk. Cuando esté presente más de un sustituyente R^{4}, estos podrán ser iguales o diferentes y podrán estar presentes sobre el mismo átomo o sobre átomos diferentes en -Alk o en R^{4} según sea apropiado. De esta forma, por ejemplo, -Alk(R^{4})_{m} puede representar un grupo -CH(R^{4})_{2}, tal como un grupo -CH(OH)Ar^{1}, siendo Ar^{1} un grupo arilo o heteroarilo como se definen más adelante. Evidentemente, cuando m sea cero y no esté presente ningún sustituyente R^{4}, la cadena alquileno, alquenileno o alquinileno representada por Alk se convertirá en un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo.

Cuando R^{4} es un grupo amino sustituido, puede ser, por ejemplo, un grupo -NHR^{5} [siendo R^{5} como se ha definido anteriormente] o un grupo -N[R^{5}]_{2} en el que los grupos R^{5} son iguales o diferentes.

Cuando R^{4} es un átomo de halógeno, puede ser, por ejemplo, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.

Cuando R^{4} es un grupo hidroxilo sustituido o un grupo tiol sustituido, puede ser, por ejemplo, un grupo -OR^{5} ó -SR^{5}, respectivamente.

Los grupos carboxilo esterificados representados por el grupo R^{4} incluyen grupos de fórmula -CO_{2}Alk^{1} en la que Alk^{1} es un grupo alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido, de cadena lineal o ramificada, tal como un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo o t-butilo; un grupo aril C_{6-12}-alquilo C_{1-8} tal como un grupo bencilo, feniletilo, fenilpropilo, 1-naftilmetilo o 2-naftilmetilo opcionalmente sustituido; un grupo arilo C_{6-12} tal como un grupo fenilo, 1-naftilo ó 2-naftilo opcionalmente sustituido; un grupo ariloxi C_{6-12}-alquilo C_{1-8} tal como un grupo feniloximetilo, feniloxietilo, 1-naftiloximetilo ó 2-naftiloximetilo opcionalmente sustituido; un grupo alcanoiloxi C_{1-8}-alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido, tal como un grupo pivaloiloximetilo, propioniloxietilo o propioniloxipropilo; o un grupo aroiloxi C_{6-12}-alquilo C_{1-8} tal como un grupo benzoiloxietilo o benzoiloxipropilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales presentes en el grupo Alk^{1} incluyen los sustituyentes R^{4} descritos anteriormente.

Cuando Alk está presente en o como un sustituyente, puede ser, por ejemplo, una cadena metileno, etileno, n-propileno, i-propileno, n-butileno, i-butileno, s-butileno, t-butileno, etenileno, 2-propenileno, 2-butenileno, 3-butenileno, etinileno, 2-propinileno, 2-butinileno ó 3-butinileno, opcionalmente interrumpida por uno, dos o tres átomos de -O- o -S- o grupos -S(O)-, -S(O)_{2}- ó -N(R^{6})- (siendo R^{6} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado).

Cuando R^{4} está presente en los compuestos de fórmula (1) como un grupo cicloalifático opcionalmente sustituido, puede ser un grupo cicloalifático C_{3-10} opcionalmente sustituido. Los ejemplos particulares incluyen grupos cicloalquilo C_{3-10} opcionalmente sustituidos, por ejemplo, cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquenilo C_{3-7}, por ejemplo, cicloalquenilo C_{3-7}.

Los grupos heteróalifáticos representados por R^{4} incluyen los grupos alifáticos o cicloalifáticos que se acaban de describir para R^{4} pero conteniendo adicionalmente cada grupo uno, dos, tres o cuatro heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos seleccionados entre átomos de -O- o -S- o grupos -N(R^{6})-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- o -S(O_{2})-.

Los ejemplos particulares de grupos R^{4} cicloalifáticos y, heterocicloalifáticos incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 2-ciclobuten-1-ilo, 2-ciclopenten-1-ilo, 3-ciclopenten-1-ilo, 2,4-ciclopentadien-2-ilo, 3,5-ciclohexadien-1-ilo, tetrahidrofuranilo, pirrolina, por ejemplo 2- ó 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, por ejemplo, 1,3-dioxolanilo, imidazolinilo, por ejemplo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, por ejemplo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piranilo, por ejemplo, 2- ó 4-piranilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 1,3,5-tritianilo, oxazinilo, por ejemplo, 2H-1,3-, 6H-1,3-, 6H-1,2-, 2H-1,2- ó 4H-1,4-oxazinilo, 1,2,5-oxatiazinilo, isoxazinilo, oxatiazinilo, por ejemplo, 1,2,5 ó 1,2,6-oxatiazinilo, ó 1,3,5-oxadiazinilo, opcionalmente sustituidos.

Los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en los grupos R^{4} cicloalifáticos y heterocicloalifáticos incluyen uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo, o grupos hidroxilo, alcoxi C_{1-6}, por ejemplo, metoxi o etoxi, tiol, tioalquilo C_{1-6}, por ejemplo, tiometilo o tioetilo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, por ejemplo, hidroximetilo, hidroxietilo, -CN, -NO_{2}, -NHR^{5} ó -N(R^{5})_{2}.

Los grupos arilo y heteroarilo representados por los grupos R^{4}, R^{5} ó Ar^{1} incluyen, por ejemplo, grupos aromáticos C_{6-12} monocíclicos o bicíclicos opcionalmente sustituidos, por ejemplo, grupos fenilo, o grupos heteroaromáticos C_{1-9} tales como los descritos anteriormente en relación con el grupo Ar. Los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en estos grupos incluyen uno, dos o tres átomos R^{4a} o grupos descritos más adelante.

Los átomos o grupos particularmente útiles representados por R^{4} -Alk(R^{4})_{m} o R^{4a}, según sea apropiado, incluyen átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o grupos alquilo C_{1-6}, por ejemplo, metilo o etilo, alquil C_{1-6}-amino, por ejemplo, metilamino o etilamino, hidroxialquilo C_{1-6}, por ejemplo hidroximetilo o hidroxietilo, hidroxi-alcoxi C_{2-6}, por ejemplo, 2-hidroxietoxi o 3-hidroxietoxi, alquil C_{1-6}-tiol, por ejemplo, metiltiol o etiltiol, alcoxi C_{1-6}, por ejemplo, metoxi o etoxi, cicloalcoxi C_{5-7}, por ejemplo, ciclopentiloxi, haloalquilo C_{1-6}, por ejemplo, trifluorometilo, amino (-NH_{2}), amino-alquilo C_{1-6}, por ejemplo aminometilo o aminoetilo, dialquil C_{1-6}-amino, por ejemplo, dimetilamino o dietilamino, amino-alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-aminoalcoxi C_{1-6}, dialquil C_{1-6}-aminoalcoxi C_{1-6}, imido, tal como ftalimido o naftalimido, por ejemplo, 1,8-naftalimido, 1,1,3-trioxobenzo[d]tiazolidino, nitro, ciano, hidroxilo (-OH), formilo [HC(O)-], carboxilo (-CO_{2}H), -CO_{2}Alk^{1} [siendo Alk^{1} como se ha definido anteriormente], alcanoílo C_{1-6}, por ejemplo, acetilo, tiol (-SH), tioalquilo C_{1-6}, por ejemplo tiometilo o tioetilo, -SC(NH_{2}+)NH_{2}, sulfonilo (-SO_{3}H), alquil C_{1-6}-sulfonilo, por ejemplo, metilsulfonilo, aminosulfonilo (-SO_{2}NH_{2}), alquil C_{1-6}-aminosulfonilo, por ejemplo, metilaminosulfonilo o etilaminosulfonilo, dialquil C_{1-6}-aminosulfonilo, por ejemplo, dimetilaminosulfonilo o dietilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, carboxamido (-CONH_{2}), alquil C_{1-6}-aminocarbonilo, por ejemplo, metilaminocarbonilo o etilaminocarbonilo, dialquil C_{1-6}-aminocarbonilo, por ejemplo, dimetilaminocarbonilo o dietilaminocarbonilo, sulfonilamino (-NHSO_{2}H), alquil C_{1-6}-sulfonilamino, por ejemplo, metilsulfonilamino o etilsulfonilamino, dialquil C_{1-6}-sulfonilamino, por ejemplo, dimetilsulfonilamino o dietilsulfonilamino, fenilsulfonilamino opcionalmente sustituido, por ejemplo, fenilsulfonilamino 2-, 3- o 4-sustituido, tal como 2-nitrofenilsulfonilamino, aminosulfonilamino (-NHSO_{2}NH_{2}), alquil C_{1-6}-aminosulfonilamino, por ejemplo, metilaminosulfonilamino o etilaminosulfonilamino, dialquil C_{1-6}-aminosulfonilamino, por ejemplo, dimetilaminosulfonilamino o dietilaminosulfonilamino, fenilaminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquil C_{1-6}-aminocarbonilamino, por ejemplo, metilaminocarbonilamino o etilaminocarbonilamino, dialquil C_{1-6}-aminocarbonilamino, por ejemplo, dimetilaminocarbonilamino o dietilaminocarbonilamino, fenilaminocarbonilamino, alcanoil C_{1-6}-amino, por ejemplo, acetilamino, fenilcarbonilamino opcionalmente sustituido, alcanoil C_{1-6}-aminoalquilo C_{1-6}, por ejemplo, acetilaminometilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino o t-butoxicarbonilamino, heterocicloalquilo C_{3-6} opcionalmente sustituido, por ejemplo, piperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C_{1-6})piperazinilo, por ejemplo, 4-metilpiperazinilo, homopiperazinilo o morfolinilo, heterocicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, por ejemplo, piperidinil-alquilo C_{1-6}, piperazinil-alquilo C_{1-6}, 4-(alquil C_{1-6})piperazinil-alquilo C_{1-6}, por ejemplo, 4-metilpiperazinilmetilo o morfolinil-alquil C_{1-6}, heterocicloalquil C_{3-6}-alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido, por ejemplo, morfolinil-alcoxi C_{1-6}, heteroalquil C_{3-6}-alquil C_{1-6}-amino opcionalmente sustituido, heterocicloalquil C_{3-6}-amino opcionalmente sustituido, tetrazolilo, imidazolilo opcionalmente sustituido, triazolilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, 1,2,4-, 1,2,3-, 1,3,4- ó 1,2,5-triazolilo, imidazolil-alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, imidazolil-alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido, triazolil-alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido, imidazolilamino-alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido, fenilamino opcionalmente sustituido, bencilamino opcionalmente sustituido, benciloxi opcionalmente sustituido o piridilmetilamino opcionalmente sustituido.

Cuando se desee, dos sustituyentes R^{4} ó -Alk(R^{4})_{m} pueden unirse entre sí para formar un grupo cíclico tal como un éter cíclico, por ejemplo, un grupo alquilenodioxi C_{2-6} tal como etilenodioxi.

Se apreciará que cuando están presentes dos o más sustituyentes R^{4}, -Alk(R^{4})_{m} o R^{4a}, éstos no tienen que ser necesariamente los mismos átomos y/o grupos.

Los sustituyentes R^{4}, -Alk(R^{4})_{m} o R^{4a} especialmente útiles incluyen, por ejemplo, átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o un grupo metilamino, etilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, metiltiol, etiltiol, metoxi, etoxi, n-propoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 4-hidroxibutoxi, 2-amino-etoxi, 3-aminopropoxi, 2-(metilamino)etoxi, 2-(dimetilamino)etoxi, 3-(dimetilamino)propoxi, ciclopentiloxi, ciclohexilo, ciclohexilamino, 2-hidroxiciclohexilamino, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilamino, etilamino, amino (-NH)_{2}, aminometilo, aminoetilo, dimetilamino, dietilamino, etil(metil)amino, propil(metil)amino, 2-hidroxietilamino, 3-hidroxipropilamino, 4-hidroxibutilamino, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 4-aminobutilamino, 2-(metilamino)etilamino, 2-(etilamino)etilamino, 2-(i-propilamino)etilamino, 3-(i-propilamino)-propilamino, 2-(dimetilamino)etilamino, 3-(dimetilamino)propilamino, 2-(dietilamino)etilamino, 3-(dietilamino)propilamino, 2-(metilamino)-etil(metil)amino, 3-(metilamino)propil(metil)amino, 2-(dimetil-amino)etil(metil)amino, 2-(dimetilamino)etil(etil)amino, dimetil-aminoetoxi, nitro, ciano, hidroxilo, (-OH), formilo [HC(O)-], carboxilo (-CO_{2}H), -CH_{2}CO_{2}H, -OCH_{2}CO_{2}H, -CO_{2}CH_{3}, -CO_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CO_{2}CH_{3}, -CH_{2}CO_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CO_{2}CH_{2}fenilo, t-butoxicarbonilmetoxi, acetilo, tio (-SH) fenacetilo, triometilo, tioetilo, -SC(NH)NH_{2}, sulfonilo, (-SO_{2} H), metilsulfonilo, metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, dietilaminosulfonilo, carboxamido (-CONH_{2}), metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, metilaminocarbonilmetilo, -NHC(S)NH_{2}, sulfonilamino (-NHSO_{2}H), metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, dimetilsulfonilamino, dietilsulfonilamino, sulfonilamino (-NHSO_{2}NH_{2}), metilaminosulfonilamino, etilaminosulfonilamino, dimetilaminosulfonilamino, dietilaminosulfonilamino, metilaminocarbonilamino, etilaminocarbonilamino, dimetilaminocarbonilamino, dietilaminocarbonilamino, acetilamino, fenilcarbonilamino, aminometilcarbonilamino, acetilaminometilo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, t-butoxicarbonilamino, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-metilpiperazinil-alquil C_{1-6}-fenilcarbonilamino, homopiperazinilo, morfolinilo, pirrolidinil-alquilo C_{1-6}, piperidinil-alquilo C_{1-6}, piperazinil-alquilo C_{1-6}, 4-(alquil C_{1-6})piperazinil-alquilo C_{1-6}, morfolinil-alquilo C_{1-6}, morfolinoetoxi, 2-pirrolidiniletilamino, 2-(1-metilpirrolidinil)etil-amino, 1-etilpirrolidinilmetilamino, piperidinilamino, 1-bencil-piperidinilamino, imidazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, alquil C_{1-6}-imidazolil-alquilo C_{1-6}, imidazolil-alcoxi C_{1-6}, triazolil-alquilo C_{1-6}, triazolil-alcoxi C_{1-6}, imidazolil-alquilo C_{1-6} tal como imidazolilmetilo o imidazoliletilo, 4-(metoxi)fenilamino, 4-(3-hidroxipropil)fenilamino, bencilamino, benciloxi o piridilmetilamino.

En los compuestos de fórmula (1), cuando el grupo R^{1} o el grupo R^{6} [cuando está presente como -N(R^{6})-] es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, puede ser, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada tal como un grupo metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.

Los átomos de enlace representados por X^{1}, cuando están presentes en los compuestos de fórmula (1), incluyen átomos de -O- o -S-. Cuando X^{1} es un grupo de enlace, puede ser, por ejemplo, un grupo -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)_{2}-,
-N(R^{7})- [siendo R^{7} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, por ejemplo, metilo o etilo], -C(R^{7})_{2}-, -CON(R^{7})-, -OC(O)N(R^{7})-, -CSN(R^{7})-, -N(R^{7})CO-, -N(R^{7})C(O)O-, -N(R^{7})CS-, -SON(R^{7}), SO_{2}N(R^{7}), -N(R^{7})SO_{2}-, -N(R^{7})CON(R^{7})-, -N(R^{7})CSN(R^{7})-, -N(R^{7})SON(R^{7})- o -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7}).

En los compuestos de fórmula (1), cuando R^{2} es -X^{1}R^{3} y R^{3} es un grupo alifático opcionalmente sustituido, R^{3} puede ser un grupo alifático C_{1-10} opcionalmente sustituido, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituido, por ejemplo, alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-6}, por ejemplo, alquenilo C_{2-4}, ó alquinilo C_{2-6}, por ejemplo, alquinilo C_{2-4}. Cada uno de dichos grupos puede estar opcionalmente interrumpido por uno o dos heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos representados por X^{2} [siendo X^{2} un átomo o un grupo como se acaba de describir para X^{1}], para formar un grupo heteroalifático R^{3} opcionalmente sustituido.

Los ejemplos particulares de grupos alifáticos representados por R^{3} incluyen grupos -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -(CH_{2})_{2}
CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3}, -(CH_{2})_{3}CH_{3}, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3}, -(CH_{2})_{4}CH_{3}, -(CH_{2})_{5}CH_{3}, -CHCH_{2}, -CHCHCH_{3}, -CH_{2}CHCH_{2}, -CHCHCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CHCHCH_{3}, -(CH_{2})_{2}CHCH_{2}, -CCH, -CCCH_{3}, -CH_{2}CCH, -CCCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CCCH_{3} o -(CH_{2})_{2}CCH opcionalmente sustituidos. Pudiendo estar interrumpido opcionalmente cada uno de dichos grupos, cuando sea apropiado, por uno o dos átomos y/o grupos X^{2} para formar un grupo heteroalifático opcionalmente sustituido. Los ejemplos particulares incluyen grupos -CH_{2}X^{2}CH_{3}, -CH_{2}X^{2}CH_{2}CH_{3}, -(CH_{2})_{2}X^{2}CH_{3} y -(CH_{2})_{2}X^{2}CH_{2}CH_{3}.

Los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en estos grupos alifáticos y/o heteroalifáticos incluyen uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno, por ejemplo, átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o grupos hidroxilo, alcoxi C_{1-6}, por ejemplo, metoxi o etoxi, tiol, tioalquilo C_{1-6}, por ejemplo, triometilo o tioetilo, -SC(NH)NH_{2}, -CH_{2}C(NH)NH_{2}, amino, amino sustituido o amino cíclico.

Los grupos amino sustituidos incluyen, por ejemplo, grupos de fórmulas -NR^{8}R^{9} [siendo R^{8} un grupo alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} ó alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido opcionalmente interrumpido por uno o dos heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos representados por X^{3} (siendo X^{3} un átomo o grupo como se ha descrito anteriormente para X^{1}) y siendo R^{9} un átomo de hidrógeno o un grupo como se acaba de definir para R^{8}], -N(R^{9})COR^{8}, -N(R^{9})CSR^{8}, -N(R^{9})SOR^{8}, -N(R^{9})SO_{2}R^{8}, -N(R^{9})CONH_{2}, -N(R^{9})CONR^{8}R^{9}, -N(R^{9})C(O)OR^{8}, -N(R^{9})C(NH)NH_{2}, -N(R^{9})C(NH)NR^{8}NR^{9}, -N(R^{9})CSNH_{2}, -N(R^{9})-CSNR^{8}R^{9}, -N(R^{9})SONH_{2}, -N(R^{9})SONR^{8}R^{9}, -N(R^{9})SONH_{2}, -N(R^{9})SO_{2}NH_{2}, -N(R^{9})SONR^{8}R^{9} ó -N(R^{9})Cyc^{1} [siendo Cyc^{1} un grupo carbocíclico monocíclico C_{3-7} opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o más átomos de -O- o -S- o grupos -N(R^{6})-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- o

\hbox{-S(O _{2} )].}

Los sustituyentes amino cíclicos que pueden estar presentes en grupos alifáticos o heteroalifáticos R^{3} incluyen grupos de fórmula -NHet^{1}, siendo -NHet^{1} un grupo amino cíclico C_{3-7} opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos o grupos distintos que contienen grupos seleccionados entre átomos de -O- o -S- o grupos N(R^{6})-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- o -S(O_{2}).

Los ejemplos particulares de grupos amino, amino sustituido y amino cíclico incluyen -NH_{2}, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, -NHCyc^{1}, siendo Cyc^{1} un grupo ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo o tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, o -NHet^{1} siendo -NHet^{1} un grupo pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo o tiomorfolinilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en estos grupos en los grupos amino cíclicos sustituidos en general incluyen uno, dos o tres átomos de halógeno, por ejemplo, átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o grupos alquilo C_{1-4}, por ejemplo, metilo o etilo, -NH_{2}-, -NHCH_{3}-, -N(CH_{3})_{2}, hidroxilo o alcoxi C_{1-4}, por ejemplo, metoxi o etoxi.

Cuando R^{3} está presente en los compuestos de fórmula (1) como un grupo cicloalifático opcionalmente sustituido, puede ser un grupo cicloalifático C_{3-10} opcionalmente sustituido. Los ejemplos particulares incluyen grupos cicloalquilo C_{3-10}, por ejemplo, cicloalquilo C_{3-7} ó cicloalquenilo C_{3-10}, por ejemplo cicloalquenilo C_{3-7}, opcionalmente sustituidos.

Los grupos heteroalifáticos o heterocicloalifáticos representados por R^{3} incluyen los grupos alifáticos o cicloalifáticos que se acaban de describir para R^{3}, pero conteniendo cada grupo adicionalmente uno, dos, tres o cuatro heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos representados por X^{2}, siendo X^{2} como se ha descrito anteriormente.

Los ejemplos particulares de grupos cicloalifáticos y heterocicloalifáticos R^{3} incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 2-ciclobuten-1-ilo, 2-ciclopenten-1-ilo, 3-ciclopenten-1-ilo, 2,4-ciclopentadien-1-ilo, 3,5-ciclohexadien-1-ilo, tetrahidrofuranilo, pirrolina, por ejemplo, 2- o 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, por ejemplo, 1,3-dioxolanilo, imidazolinilo, por ejemplo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, por ejemplo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piranilo, por ejemplo, 2- ó 4-piranilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 1,3,5-tritianilo, oxazinilo, por ejemplo, 2H-1,3-, 6H-1,3-, 6H-1,2-, 2H-1,2- ó 4H-1,4-oxazinilo, 1,2,5-oxatiazinilo, isoxazinilo, oxatiazinilo, por ejemplo, 1,2,5 ó 1,2,6-oxatiazinilo ó 1,3,5-oxadiazinilo, opcionalmente sustituidos.

Los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en grupos cicloalifáticos y heterocicloalifáticos le incluyen grupos alquilo C_{1-6} y los sustituyentes opcionales descritos anteriormente para R^{3} cuando es un grupo alifático. Los grupos heterocicloalifáticos pueden unirse al resto de la molécula de fórmula (1) a través de cualquier carbono o heteroátomo de anillo apropiado.

Cuando R^{3} está presente como un grupo aromático o heteroaromático en los compuestos de fórmula (1), puede ser, por ejemplo, un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente en relación con el grupo Ar. Los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en estos grupos aromáticos o heteroaromáticos incluyen uno, dos o tres sustituyentes R^{4b} o -Alk(R^{4b})_{m}, siendo R^{4b} un átomo o grupo como se ha descrito anteriormente para R^{4} y siendo Alk y m como se han descrito previamente. Los sustituyentes particulares; incluyen grupos alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituidos [en los que los sustituyentes opcionales incluyen uno, dos o tres de los sustituyentes opcionales descritos anteriormente para R^{3} cuando es un grupo alifático y átomos de halógeno, por ejemplo, átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o grupos hidroxilo, alcoxi C_{1-6}, por ejemplo, metoxi o etoxi, tiol, tioalquilo C_{1-6}, por ejemplo, triometilo o tioetilo, -SC(NH)NH_{2}, -CH_{2}C(NH)NH_{2}, amino, amino sustituido o amino cíclico, como los descritos anteriormente para los sustituyentes opcionales sobre los grupos R^{3} alifáticos.

La presencia de ciertos sustituyentes en los compuestos de fórmula (1) puede permitir la formación de sales de los compuestos. Las sales adecuadas incluyen las sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, las sales de adición de ácidos derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos, y las sales derivadas de bases inorgánicas y orgánicas.

Las sales de adición de ácidos incluyen clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, alquilsulfonatos, por ejemplo, metanosulfonatos, etanosulfonatos o isetionatos, arilsulfonatos, por ejemplo, p-toluenosulfonatos, besilatos o napsilatos, fosfatos, sulfatos, sulfatos ácidos, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, citratos, maleatos, fumaratos, malonatos, succinatos, lactatos, oxalatos, tartratos y benzoatos.

Las sales derivadas de bases inorgánicas u orgánicas incluyen sales de metales alcalinos tales como sales de sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de magnesio o calcio, y sales de aminas orgánicas tales como morfolina, piperidina, piperazina, dimetilamina o dietilamina.

Las sales particularmente útiles de los compuestos de acuerdo con la invención incluyen sales farmacéuticamente aceptables, especialmente sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables.

Se apreciará que, dependiendo de la naturaleza del grupo Ar y del sustituyente R^{2}, los compuestos de fórmula (1) pueden existir como tautómeros y/o isómeros geométricos y/o pueden tener uno o más centros quirales, por lo que pueden existir enantiómeros o diastereómeros. Se entenderá que la invención incluye todos tales tautómeros e isómeros de los compuestos de fórmula (1), y las mezclas de los mismos, incluyendo los racematos.

En los compuestos de acuerdo con la invención, el grupo aromático representado por Ar es preferiblemente un grupo fenilo sustituido. El grupo heteroaromático representado por Ar es preferiblemente un grupo heteroaromático monocíclico de cinco o seis miembros sustituido o un grupo heteroaromático de anillo condensado de nueve o diez miembros, conteniendo cada uno de dichos grupos uno o dos átomos de oxígeno, azufre y/o nitrógeno. Los grupos particularmente útiles de estos tipos incluyen grupos piridilo, indolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo y benzoxazolilo sustituidos.

Son especialmente útiles los grupos quinolilo, indazolilo o benzotiazolilo sustituidos. Los sustituyentes presentes en cualquiera dé los grupos Ar preferidos mencionados anteriormente pueden ser cualquiera de los átomos o grupos -R^{4} ó -Alk(R^{4})_{m}, particularmente uno, dos o tres átomos o grupos -R^{4} y/o -Alk(R^{4})_{m} descritos de forma general o particular anteriormente y posteriormente en los Ejemplos. Son sustituyentes particularmente útiles los que contienen uno o más centros básicos, como se describe más adelante en este documento. En una preferencia, al menos un sustituyente -R^{4} ó -Alk(R^{4})_{m} contendrá un centro básico.

En general, en los compuestos de la invención, R^{1} es preferiblemente un átomo de hidrógeno.

En general, se prefiere que R^{2} en los compuestos de fórmula (1) es un grupo -X^{1}R^{3} en el que X^{1} es un enlace directo. En estos compuestos, R^{3} es preferiblemente un grupo aromático opcionalmente sustituido o un grupo heteroaromático opcionalmente sustituido que contiene uno o dos átomos de anillo de oxígeno, azufre y/o nitrógeno y es especialmente un grupo heteroaromático monocíclico. De esta forma, en particular, R^{3} puede ser un grupo fenilo, tienilo, tiazolilo, indolilo o piridilo opcionalmente sustituido. El grupo piridilo, en general, puede estar unido al resto del compuesto de fórmula (1) a través de cualquier átomo de carbono de anillo disponible y es, en relación con el átomo de carbono, un grupo 2-, 3- ó 4-piridilo. Los grupos 3-piridilo sustituidos son especialmente útiles. Los sustituyentes que pueden estar presentes en estos grupos aromáticos y heteroaromáticos R^{3} incluyen uno, dos o tres sustituyentes -R^{4b} o -Alk(R^{4b})_{m} como se describe en general y en particular anteriormente y más adelante en los Ejemplos. En una preferencia, al menos un sustituyente -R^{4b} o -Alk(R^{4b})_{m} contendrá un centro básico como se describe más adelante.

Un grupo particularmente útil de compuestos de acuerdo con la invención tiene la fórmula (1) en la que Ar es un grupo fenilo, un grupo heteroaromático monocíclico de seis miembros o un grupo heteroaromático de anillo condensado de nueve o diez miembros, conteniendo cada uno de dichos grupos uno o dos átomos de oxígeno, azufre y/o nitrógeno; R^{1} es un átomo de hidrógeno y R^{2} es un grupo fenilo, tienilo, tiazolilo o heteroaromático monocíclico o bicíclico que contiene uno o dos átomos de oxígeno, azufre y/o nitrógeno.

En los compuestos de este tipo, Ar es especialmente un grupo fenilo, piridilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo o benzoxazolilo, sustituido. Los grupos fenilo sustituidos son particularmente útiles. El grupo R^{2} preferiblemente es un grupo tienilo, fenilo, indolilo o piridilo opcionalmente sustituido.

Los sustituyentes que pueden estar presentes en los grupos Ar o R^{2} de estos tipos incluyen uno, dos o tres de los sustituyentes -R^{4}, -Alk(R^{4})_{m}, -R^{4b} y/o -Alk(R^{4b})_{m} descritos de forma general y particular anteriormente en relación con los compuestos de fórmula (1), especialmente, los sustituyentes que contienen uno o más centros básicos. Los sustituyentes particularmente útiles que contienen centros básicos incluyen grupos que contienen nitrógeno tales como grupos amino, amino sustituido y amino cíclico, como se ha descrito anteriormente en relación con los sustituyentes opcionales presentes en los grupos alifáticos R^{3}, grupos heteroaromáticos que contienen nitrógeno y opcionalmente sustituidos, particularmente grupos heteroaromáticos monocíclicos que contienen nitrógeno de cinco o seis miembros, tales como grupos imidazolilo opcionalmente sustituidos.

Los grupos particulares que contienen centros básicos incluyen -X^{1a}(Alk^{a})_{p}NR^{7a}R^{7b} (siendo X^{1a} un enlace directo o un átomo o grupo de enlace como se ha definido anteriormente para X^{1}, siendo Alk^{a} como se ha definido anteriormente para Alk, y, siendo p cero o el número entero 1) y cada uno de R^{7a} y R^{7b}, que pueden ser iguales o diferentes, es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, -X^{1a}(Alk^{a})_{p}NHet^{1} (siendo -NHet^{1} como se ha definido anteriormente) y -X^{1a}(Alk^{a})_{p}Ar^{2} (siendo Ar^{2} un grupo heteroaromático que contiene nitrógeno como se ha descrito anteriormente para Ar). En estos grupos, NR^{7a}R^{7b} puede ser, en particular, -NHCH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, -NHCH_{2}CH_{3}, -N(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}) o -N(CH_{2}CH_{3})_{2}, -NHet^{1} puede ser, en particular, pirrolidinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o pirazolidinilo, opcionalmente sustituidos; Ar^{2} puede ser, en particular, imidazolilo opcionalmente sustituido. Cuando está presente X^{1a}, puede ser, en particular, un átomo de oxígeno o un grupo
-NH-.

Los sustituyentes -R^{4b} y -Alk(R^{4b})_{m} especialmente útiles en los compuestos de la invención incluyen grupos -NH_{2}, -(CH_{2})_{2}NH_{2}, -C(CH_{3})_{2}NH_{2}, -C(CH_{3})_{2}NHCH_{3}, C(CH_{3})_{2}N(CH_{3})_{2}, -CH_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2}, -CONH(CH_{2})_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2}, C(CH_{3})_{2}-, pirrolidinilo, dimetilaminopirrolidinilo, imidazolilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo y piperidiniletilo. Los sustituyentes -R^{4} y -Alk(R^{4})_{m} particularmente útiles incluyen átomos de flúor y cloro y grupos metilo, etilo, metoxi, -CF_{3}, -CH_{2}F_{2}, -CH_{2}F, -OH, -OCF_{3}, -OCHF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}F, -NO_{2}, -CN, -NH_{2}, -NHCH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, Ar^{2a}, siendo Ar^{2a} imidazolilo, alquil C_{1-3}-imidazolilo, triazolilo o alquil C_{1-3}-triazolilo, -alquil C_{1-3}-Ar^{2a}, -O-alquil C_{1-3}-Ar^{2a},
-NHet^{1a}, siendo -NHet^{1a} piperidinilo, alquil C_{1-3}-piperidinilo, morfolinilo, alquil C_{1-3}-morfolinilo, pirrolidinilo, alquil C_{1-3}-pirrolidinilo, piperazinilo, alquil C_{1-3}-piperazinilo, imidazolidinilo, alquil C_{1-3}-imidazolidinilo, pirazolidinilo o alquil C_{1-3}-pirazolidinilo, -alquilC_{1-3}-NHet^{1a}, -O-alquil C_{1-3}-NHet^{1a} y -NHCOAr^{3}, siendo AR^{3} fenilo opcionalmente sustituido con Ar^{2a}, -alquil C_{1-3}-Ar^{2a}, -O-alquil C_{1-3}-Ar^{2a}, -NHet^{1}, -alquil C_{1-3}-NHet^{1} y -O-alquil C_{1-3}-NHet^{1}.

En los grupos preferidos anteriores, se entiende que el término triazolilo se refiere a todos los posibles isómeros que se han descrito anteriormente en relación con el grupo Ar, y especialmente incluye los grupos 1,2,3- y 1,2,4-triazolilo.

Los compuestos particularmente útiles de la invención incluyen:

5-Ciano-4-fenil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidina-2-amina;

5-Ciano-N-[4-(2-imidazol-1-iletil)fenil]-4-(4-metoxicarbonilfenil)pirimidina-2-amina;

5-Ciano-4-(4-hidroximetilfenil)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidina-2-amina;

5-Ciano-4[(4-N,N-dietilaminometil)fenil]-N-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidina-2-amina;

5-Ciano-4-[2-(3(R)-dimetilaminopirrolidin-1-il)piridin-5-il]-N-(indazol-5-il)pirimidina-2-amina;

4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-(indazol-5-il)pirimidina-2-amina;

4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidina-2-amina;

5-Ciano-N-[4-(2-N,N-dietilaminoetilaminocarboxi)fenil]-4-fenilpirimidina-2-amina;

5-Ciano-4-fenil-N-4-[2-(2-etilimidazol-1-il)etil]fenil-pirimidina-2-amina;

4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[4(1,2,3-triazol-1-il)-fenil]pirimidina-2-amina;

4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-4-[2-(2-etilimidazol-1-il)etil]fenilpirimidina-2-amina;

N-[3-(5-Ciano-4-tiofen-2-ilpirimidin-2-ilamino)fenil]-4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)benzamida;

4-[3-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-4-[2-(2-metilimidazol-1-il)etil]fenilpirimidina-2-amino;

5-Ciano-4-[4-(imidazol-1-il)metil]fenil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-pirimidina-2-amino;

y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos de los mismos.

Los compuestos especialmente útiles de acuerdo con la invención incluyen:

4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[4(1,2,4-triazol-1-il)fenil]pirimidina-2-amina;

5-Ciano-N-[4-(1,2,4-triazol-1-il)fenil]-4-[4-(1-dimetilamino-1-metil-etil)fenil]pirimidina-2-amina;

4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-(4-fluorofenil)-pirimidina-2-amina;

4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-4-[2-piperidin-1-iletil]fenilpirimidina-2-amina;

4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[4-(2-imidazol-1-iletil)fenil]pirimidina-2-amina;

4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[4-(2-morfolinoetil)fenil]pirimidina-2-amina;

4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[3-(2-morfolinoetil)fenil]pirimidina-2-amina;

5-Ciano-4-[4-(1-metil-1-pirrolidin-1-iletil)fenil]-N-(4-fluorofenil)pirimidina-2-amina;

5-Ciano-4-2-([2-(dietilamino)etil]amino)piridin-5-il-N-(4-fluorofenil)pirimidina-2-amina;

4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-(3-fluorofenil)pirimidina-2-amina;

y las sales, solvatos, hidratos y N-óxidos de los mismos.

Los compuestos de acuerdo con la invención son inhibidores potentes y selectivos de las quinasas de KDR y/o FGFr como se demuestra por la inhibición diferencial de estas enzimas en comparación con la inhibición de otras proteínas quinasas tales como la quinasa EGFr, la quinasa p56^{lck} la quinasa ZAP-70, la proteína quinasa C, la quinasa Csk y la quinasa p59^{fyn}. La capacidad de los compuestos para actuar de esta forma puede determinarse simplemente empleando ensayos tales como los descritos en los Ejemplos mostrados más adelante.

De esta forma, los compuestos de acuerdo con la invención son de utilidad particular en la profilaxis y tratamiento de enfermedades en las que juega un papel la acción inapropiada de la quinasa KDR, por ejemplo, en estados de enfermedad asociados con la angiogénesis. Los compuestos después pueden usarse, por ejemplo, en la profilaxis y el tratamiento del cáncer, de la psoriasis, de la artritis reumatoide, del Sarcoma de Kaposi, de la enfermedad isquémica cardíaca, de la aterosclerosis y de enfermedades oculares, tales como la retinopatía diabética, que implican la proliferación de los vasos retinianos, y se entiende que la invención incluye tales usos y el uso de un compuesto de fórmula (1) en la preparación de un medicamento para la profilaxis y el tratamiento de tales enfermedades.

Para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades, los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse como composiciones farmacéuticas y, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1) junto con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden adoptar una forma adecuada para la administración oral, bucal, parenteral, nasal, tópica o rectal, o una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación.

Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de, por ejemplo, comprimidos, grageas o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato ácido cálcico); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico) o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato sódico) Los comprimidos pueden recubrirse por procedimientos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden adoptar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos y conservantes. Las preparaciones también pueden contener sales tamponantes, agentes aromatizantes, colorantes y edulcorantes, según sea apropiado.

Las preparaciones para la administración oral pueden formularse convenientemente para proporcionar la liberación controlada del compuesto activo.

Para la administración bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o grageas formuladas de una manera convencional.

Los compuestos de fórmula (1) pueden formularse para la administración parenteral por inyección, incluyendo la inyección intravenosa en sonda o infusión o la inyección mediada por partículas. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en formas de dosificación unitarias, por ejemplo, en ampollas de vidrio o en recipientes con múltiples dosis, por ejemplo, viales de vidrio o dispositivos que contienen un gas comprimido tal como helio para la administración mediada por partículas. Las composiciones para inyección intravenosa en sonda o infusión pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes, conservantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógenos, antes del uso. Para la administración mediada por partículas, el complejo puede aplicarse sobre partículas tales como partículas de oro microscópicas.

Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos de fórmula (1) también pueden formularse como una preparación de depósito. Tales formulaciones de actuación a largo plazo pueden administrarse por implantación o por inyección intramuscular. Cuando se desee, los compuestos de acuerdo con la invención también pueden conjugarse con un polímero, por ejemplo, un polímero que se produzca de forma natural tal como albúmina, para prolongar la vida media de los compuestos cuando estén en uso. Tales conjugados pueden formularse y liberarse como se ha descrito anteriormente.

Para la administración nasal o la administración por inhalación, los compuestos para uso de acuerdo con la presente invención se liberan convenientemente en forma de una presentación de pulverización de aerosol para envases presurizados o un nebulizador, con el uso de propulsores adecuados, por ejemplo, diclorodifluorometano, tricloro-fluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas o mezcla de gases adecuados.

Si se desea, las composiciones pueden presentarse en un envase o dispositivo de dispensación que puede contener una o más formas de dosificación unitarias que contienen el ingrediente activo. El envase o dispositivo de dispensación puede acompañarse por instrucciones para la administración.

La cantidad de un compuesto de la invención requerida para la profilaxis o tratamiento de un trastorno particular variará dependiendo del compuesto elegido y del estado del paciente a tratar. Sin embargo, en general, dosis diarias pueden variar de aproximadamente 100 ng/kg a 100 mg/kg, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de peso corporal para la administración oral o bucal, de aproximadamente 10 ng/kg a 50 mg/kg de peso corporal para la administración parenteral y de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1000 mg, por ejemplo, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1000 mg, para la administración nasal o la administración por inhalación o insuflación.

Los compuestos de la invención pueden prepararse por varios procedimientos tales como los descritos en general más adelante y los descritos con más detalle en los Ejemplos presentados en lo sucesivo. En la siguiente descripción de procedimientos, se entenderá que los símbolos R^{1}, R^{2}, Alk, Alk^{1} y Ar, cuando se usan en el texto o en las fórmulas representadas, representan los grupos descritos anteriormente en relación con la fórmula (1) a menos que se indique otra cosa. En las reacciones descritas a continuación, puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo, los grupos hidroxi, amino, tio o carboxi, cuando se deseen estos grupos en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones.

Pueden usarse grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica convencional [véase, por ejemplo, Green, T.W. en "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, (1991)]. En algunos casos, la desprotección puede ser la etapa final de la síntesis de un compuesto de fórmula (1) y debe considerarse que los procedimientos de acuerdo con la invención descritos más adelante incluyen la eliminación de los grupos protectores.

De esta forma, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, puede prepararse un compuesto de fórmula (1) por reacción de una guanidina de fórmula (2):

5

o una sal de la misma

con una enaminona de fórmula (3):

(3)R^{2}COC(CN)CHN(R^{10})(R^{11})

en la que cada uno de R^{10} y R^{11}, que pueden ser iguales o diferentes, es un grupo alquilo C_{1-6}.

La reacción puede realizarse en un disolvente, por ejemplo, un disolvente prótico tal como un alcohol, por ejemplo, etanol, metoxietanol o propan-2-ol, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo, una base de metal alcalino, tal como hidróxido sódico o carbonato potásico, a una temperatura elevada, por ejemplo, a la temperatura de reflujo.

Las sales de los compuestos de fórmula (2) incluyen sales de ácidos tales como sales de ácidos inorgánicos, por ejemplo, clorhidratos o nitratos.

Las guanidinas intermedias de fórmula (2) pueden prepararse por reacción de la correspondiente amina ArNH_{2} con cianamida a una temperatura elevada. La reacción puede realizarse en un disolvente tal como etanol, a una temperatura elevada, por ejemplo, hasta la temperatura de reflujo. Cuando se desee obtener una sal de una guanidina de fórmula (2), la reacción puede realizarse en presencia de un ácido concentrado, por ejemplo, ácido clorhídrico o nítrico.

Las aminas ArNH_{2} son compuestos conocidos o pueden obtenerse por procedimientos convencionales, por ejemplo, por hidrogenación de los correspondientes derivados nitro usando, por ejemplo, hidrógeno en presencia de un catalizador metálico en un disolvente adecuado, por ejemplo, como se describe más particularmente en las reacciones de interconversión descritas más adelante. Los nitrobencenos para esta reacción particular son compuestos conocidos o pueden prepararse usando procedimientos similares a los usados para la preparación de los compuestos conocidos.

Las enaminonas intermedias de fórmula (3) son compuestos conocidos o pueden prepararse por reacción de un derivado de acetilo R^{2}COCH_{2}CN con un acetal (R^{10})(R^{11})NCH(OR^{12})_{2} (siendo R^{12} un grupo alquilo C_{1-6} tal como un grupo metilo o etilo) a una temperatura elevada. Los materiales de partida para esta reacción son compuestos conocidos o pueden prepararse por procedimientos análogos a los usados para la preparación de compuestos conocidos.

Un procedimiento particularmente útil para la preparación de derivados de acetilo ^{2}COCH_{2}CN implica el tratamiento del correspondiente isoxazol de fórmula (4):

6

con una base tal como un alcóxido, por ejemplo, etóxido sódico, en un disolvente tal como un alcohol, por ejemplo, etanol, a temperatura ambiente. Los isoxazoles intermedios de fórmula (4) pueden obtenerse por reacción de la correspondiente aminopropanona R^{2}COCHCHN(R^{10})(R^{11}) con hidroxilamina en un disolvente tal como un alcohol, por ejemplo, MeOH, a temperatura ambiente. El material de partida de aminopropenona para esta reacción puede obtenerse por reacción de la correspondiente metil cetona R^{2}COCH_{3} con un acetal (R^{10})(R^{11})NCH(OR^{12})_{2} como se ha descrito anteriormente.

En otro procedimiento de acuerdo con la invención, un compuesto de fórmula (1) puede prepararse por desplazamiento de un átomo de cloro en una pirimidina de fórmula (5):

7

con una amina ArNH_{2}.

La reacción puede realizarse a una temperatura elevada, por ejemplo, a la temperatura de reflujo, cuando sea necesario en presencia de un disolvente, por ejemplo un alcohol, tal como 2-etoxietanol o isopropanol, un éter cíclico, por ejemplo, dioxano o una amida sustituida tal como dimetilformamida, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo, una amina orgánica tal como piridina.

Las pirimidinas intermedias de fórmula (5) pueden obtenerse por reacción de una pirimidina correspondiente de fórmula (6):

8

con oxicloruro de fósforo, opcionalmente en un disolvente tal como una amida sustituida, por ejemplo, dimetilformamida, a una temperatura elevada, por ejemplo, a la temperatura de reflujo.

Los intermedios de fórmula (6) pueden prepararse a partir de la correspondiente amina de fórmula (7):

9

con nitrito sódico, en un ácido acuoso, por ejemplo, ácido sulfúrico acuoso, a aproximadamente la temperatura ambiente.

Las aminas de fórmula (7) pueden prepararse por reacción de una enaminona de fórmula (3) con una sal de guanidina, por ejemplo, carbonato de guanidina, como se ha descrito anteriormente para la preparación de los compuestos de fórmula (1).

Los compuestos de fórmula (1) también pueden prepararse por interconversión de otros compuestos de fórmula (1), y debe entenderse que la invención incluye tales procedimientos de interconversión. De esta forma, por ejemplo, pueden usarse procedimientos de sustitución convencional empleando, por ejemplo, alquilación, arilación, heteroarilación, acilación, tioacilación, sulfonilación, formilación o reacciones de acoplamiento para añadir nuevos sustituyentes y/o extender los sustituyentes existentes en los compuestos de fórmula (1). Como alternativa, los sustituyentes existentes en los compuestos de fórmula (1) pueden modificarse, por ejemplo, por reacciones de oxidación, reducción o escisión, para producir otros compuestos de fórmula (1).

A continuación se describen, en términos generales, varios procedimientos que pueden emplearse para modificar grupos Ar y/o R^{2} existentes en los compuestos de fórmula (1). Se apreciará que cada una de estas reacciones sólo será posible cuando exista un grupo funcional apropiado en -un compuesto de fórmula (1). Cuando se desee, estas reacciones también pueden realizarse en intermedios de compuestos de fórmula (1), por ejemplo, en la preparación de aminas intermedias, ArNH_{2} o derivados de acetilo R^{2}COCH_{2}CN, y la descripción presentada a continuación se pretende aplicar a estos intermedios aunque sólo se mencione un compuesto de fórmula (1).

De esta forma, por ejemplo, la alquilación, arilación o heteroarilación de un compuesto de fórmula (1) puede realizarse por medio de la reacción del compuesto con un reactivo AlkL o Ar^{3}L, siendo Alk un grupo alquilo y siendo Ar^{3} un grupo arilo o heteroarilo como se ha definido anteriormente en relación con los compuestos de fórmula (1) y, siendo L un átomo o grupo saliente, tal como un átomo de halógeno, por ejemplo, un átomo de cloro o bromo, o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo, un grupo arilsulfoniloxi tal como un grupo p-toluenosulfoniloxi.

La reacción de alquilación, arilación o heteroarilación puede realizarse en presencia de una base, por ejemplo, una base inorgánica tal como carbonato, por ejemplo, carbonato de cesio o potasio, un alcóxido, por ejemplo, t-butóxido potásico, o un hidruro, por ejemplo, hidruro sódico, en un disolvente aprótico dipolar tal como una amida, por ejemplo, una amida sustituida, tal como dimetilformamida o un éter, por ejemplo, un éter cíclico tal como tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC.

En una variación de este procedimiento, el grupo saliente I, puede formar parte, como alternativa, del compuesto de fórmula (1) y la reacción realizarse con un reactivo nucleófilo apropiado a una temperatura elevada. Los reactivos nucleófilos particulares incluyen aminas cíclicas, tales como piperazina o imidazol. Cuando sea apropiado, la reacción puede realizarse en un disolvente, tal como un disolvente aprótico, por ejemplo, una amida sustituida tal como dimetilformamida.

En otro ejemplo general de un procedimiento de interconversión, un compuesto de fórmula (1) puede acilarse o tioacilarse. La reacción puede realizarse, por ejemplo, con un haluro o anhídrido de acilo en presencia de una base, tal como una amina terciaria, por ejemplo, trietilamina, en un disolvente tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano o cloroformo, por ejemplo, a temperatura ambiente, o por reacción con un tioéster en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, a una baja temperatura tal como de aproximadamente 0ºC. Como alternativa, la reacción puede realizarse con un ácido, en presencia de un agente de condensación, por ejemplo, una diimida tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, ventajosamente en presencia de un catalizador tal como un compuesto de N-hidroxi, por ejemplo, un N-hidroxitriazol tal como 1-hidroxibenzotriazol en presencia de una base, por ejemplo, una amina cíclica tal como N-metilmorfolina. La reacción es particularmente adecuada para uso con compuestos de fórmula (1) que contienen grupos amino primarios o secundarios.

En un ejemplo general adicional de un procedimiento de interconversión, un compuesto de fórmula (1) puede formilarse, por ejemplo, por reacción del compuesto con un anhídrido mixto HCOOCOCH_{3} ó con una mezcla de ácido fórmico y anhídrido acético.

Los compuestos de fórmula (1) pueden prepararse en otra reacción de interconversión general por sulfonilación, por ejemplo, por reacción del compuesto con un reactivo AlkS(O)_{2}L o Ar^{2}S(O)_{2}L en presencia de una base, por ejemplo, una base inorgánica tal como hidruro sódico en un disolvente tal como una amida, por ejemplo, una amida sustituida tal como dimetilformamida, por ejemplo, a temperatura ambiente. La reacción puede realizarse, en particular, con compuestos de fórmula (1) que poseen un grupo amino primario o secundario.

En otros ejemplos de reacciones de interconversión de acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula (1) pueden prepararse a partir de otros compuestos de fórmula (1) por medio de la modificación de grupos funcionales existentes en estos últimos.

De esta forma, en un ejemplo, los grupos éster -CO_{2}Alk^{1} de los compuestos de fórmula (1) pueden convertirse en el correspondiente ácido [-CO_{2}H] por hidrólisis catalizada con ácido o base o por hidrogenación catalítica, dependiendo de la naturaleza del grupo Alk^{1}. La hidrólisis catalizada por ácido o base puede realizarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo, ácido TFA, en un disolvente acuoso o un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, en un disolvente tal como dioxano o un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio, en un alcohol acuoso o éter, por ejemplo, MeOH acuoso o tetrahidrofurano. La hidrogenación catalítica puede realizarse usando, por ejemplo, hidrógeno en presencia de un catalizador metálico, por ejemplo, paladio sobre un soporte tal como carbono en un disolvente tal como éter, por ejemplo, tetrahidrofurano o un alcohol, por ejemplo, MeOH.

En un segundo ejemplo, los grupos -OAlk^{2} [representando Alk^{2} un grupo alquilo tal como un grupo metilo] de los compuestos de fórmula (1) pueden escindirse para producir el correspondiente alcohol -OH por reacción con tribromuro de boro en un disolvente tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano, a una baja temperatura, por ejemplo, de aproximadamente -78ºC.

En otro ejemplo, los grupos alcohólicos -OH en los compuestos de fórmula (1) pueden convertirse en un grupo -OAlk o -OAr correspondiente por acoplamiento con un reactivo AlkOH o ArOH en un disolvente tal como tetrahidrofurano en presencia de una fosfina, por ejemplo, trifenilfosfina y, un activador tal como azodicarboxilato de dietilo, diisopropilo o dimetilo.

En otro ejemplo, los grupos aminosulfonilamino [-NHSO_{2}NH_{2}] de los compuestos de fórmula (1), pueden obtenerse por reacción de una amina [-NH_{2}] correspondiente con sulfamida en presencia de una base orgánica, tal como piridina, a una temperatura elevada, por ejemplo, a la temperatura de reflujo.

En otro ejemplo de un procedimiento de interconversión, los grupos de amina secundaria de los compuestos de fórmula (1) pueden alquilarse usando un alcohol, por ejemplo, etanol, e hidrogenación catalítica, empleando, por ejemplo, hidrógeno en presencia de un catalizador metálico tal como paladio, sobre un soporte tal como carbono.

En otro ejemplo, los grupos de amina [-NH_{2}] de los compuestos de fórmula (1) pueden obtenerse por hidrólisis de una imida correspondiente por reacción con hidrazina en un disolvente tal como un alcohol, por ejemplo, etanol a temperatura ambiente. Como alternativa, los grupos amina también pueden generarse por reducción del nitrilo correspondiente, por ejemplo, usando un agente reductor tal como un borohidruro, por ejemplo, borohidruro sódico o tricloruro de cerio. Como alternativa, los grupos amina pueden obtenerse por oxidación con Ce^{IV} de las correspondientes p-anisil- o p-anisilmetilaminas usando, por ejemplo, nitrato de cerio y amonio en un disolvente tal como acetonitrilo.

En otro ejemplo, los grupos amino cíclicos de los compuestos de fórmula (1) pueden prepararse por ciclación de un compuesto correspondiente que contiene un grupo amina [-NH_{2}] con un reactivo L^{1}AlkL^{2} siendo cada uno de L^{1} y L^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, un átomo o grupo saliente como se ha descrito anteriormente para L, y pudiendo ser cada uno de ellos un átomo de halógeno tal como un átomo de bromo. La reacción ventajosamente puede realizarse en presencia de una base, por ejemplo, una base inorgánica tal como carbonato potásico, a una temperatura elevada.

En otro ejemplo, un grupo nitro [-NO_{2}] puede reducirse para dar una amina [-NH_{2}], por ejemplo, por hidrogenación catalítica como se acaba de describir, o por reducción química usando, por ejemplo, un metal, por ejemplo, estaño o hierro, en presencia de un ácido tal como el ácido clorhídrico.

Los N-óxidos de los compuestos de fórmula (1) pueden prepararse, por ejemplo, por oxidación del la correspondiente base de nitrógeno usando un agente oxidante tal como peróxido de hidrógeno en presencia de un ácido tal como el ácido acético, a una temperatura elevada, por ejemplo, de aproximadamente 70ºC a 80ºC o, como alternativa, por reacción con un perácido tal como ácido peracético en un disolvente, por ejemplo, diclorometano, a temperatura ambiente.

Cuando se desean sales de compuestos de fórmula (1), éstas pueden prepararse por medios convencionales, por ejemplo, por reacción de un compuesto de fórmula (1) con un ácido o base apropiado en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, por ejemplo, en un disolvente orgánico tal como un éter, por ejemplo, éter dietílico, o un alcohol, por ejemplo, etanol.

Los siguientes Ejemplos ilustran la invención. En los Ejemplos, todos los ^{1}H RMN se realizaron a 300 MHz a menos que se especifique otra cosa. Todas las temperaturas están en ºC.

Se usan las siguientes abreviaturas:

THF - tetrahidrofurano;	DMF - dimetilformamida;
DMSO - dimetilsulfóxido;	TFA - ácido
DIBAL-H - hidruro de	trifluoroacético;
diisobutilaluminio	MeOH - metanol.

Intermedio 1

Nitrato de 4-[2-(1,2,3,-Triazol-1-il)etoxi]fenil-guanidino

El compuesto del título se preparó a partir de 4-[2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi]anilina (4,91 g, 24,07 mmol), cianamida (1,56 g, 40,97 mmol), y HNO_{3} concentrado (1,58 ml, 26,47 mmol) de una forma similar a la guanidina del Ejemplo 1, dando el material deseado (4,7 g) en forma de una sólido blanquecino, p.f. >250º. \deltaH (d^{6}DMSO) 9,93 (1H, s), 8,20 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,17-7,14 (6H, m), 7,00-6,97 (2H, m), 4,79 (2H, t, J 4,95 Hz) y 4,41 (2H, t, J 4,95 Hz).

Se preparó 4-[2-(1,2,3-Triazol-1-il)etoxi]anilina a partir de 4-[2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi]nitrobenceno (5,98 g, 25,5 mmol) y paladio 10% sobre carbono (1,5 g) de una forma similar al intermedio de anilina del Ejemplo 12, dando el material de deseado (4, 91 g) en forma de un sólido amarillo, p.f. 141º. \deltaH (CDCl_{3}) 7,69 (1H, d, J 0,5 Hz), 7,62 (1H, d, J 0,5 Hz), 6,65 (2H, d, J 5,8 Hz), 6,58 (2H, d, J 5,8 Hz), 4,71 (2H, t, J 5,00 Hz), 4,24 (2H, t, J 5,0 Hz) y 3,43 (2H,s).

Se preparó 4-[2-(1,2,3-Triazol-1-il)etoxi]nitrobenceno a partir de 4-[(2-p-toluenosulfoniloxi)etoxi]nitrobenceno (10 g, 29,7 mmol) y sal sódica de 1,2,3-triazol (2,46 mmol), de una forma similar a la reacción análoga del Ejemplo 24, dando el material deseado (2,25 g) en forma de un sólido amarillo, p.f. 123º. \deltaH (d^{6}DMSO), 8,21 (1H, s), 8,20 (2H, d, J 2,3 Hz), 7,74 (1H, d, J 0,5 Hz), 7,14 (2H, d, J 2,4 Hz), 4,84 (2H, t, J 4,9 Hz) y 4,57 (2H, t, J 4,9 Hz). La reacción también produjo 4-[2-(1,2,3-triazol-2-il)etoxi]nitrobenceno (4,36 g) en forma de un sólido amarillo, p.f. 111º. \deltaH (d^{6}DMSO) 8,17 (2H, d, J 9,3 Hz), 7,80 (2H, s), 7,11 (2H, d, J 9,3 Hz), 4,86 (2H, t, J 4,8 Hz), y 4,64 (2H, t, J 4,8 Hz).

Intermedio 2

Nitrato de 4-[2-(1,2,3-Triazol-2-il)etoxi]fenil-guanidinio

El compuesto de título se preparó a partir de 4-[2-(1,2,3-triazol-2-il)etoxi]anilina (8,85 g, 43,4 mmol), cianamida (2,82 g, 73,78 mmol) y HNO_{3} concentrado (1,58 ml, 26,47 mmol) de una forma similar a la guariidina del Ejemplo 1, dando el material deseado (7,95 g) en forma de un sólido blanquecino, p.f. >250º. \deltaH (d^{6}DMSO), 9,32 (1H, s), 7,80 (2H, s), 7,16-7,13 (6H, m), 7,00-6,97 (2H, m), 4,79 (2H, t J 4,95 mmol) y 4,41 (2H, t, J 4,95 mmol).

Se preparó 4-[2-(1,2,3-Triazol-2-il)etoxi]anilina a partir de 4-[2-(1,2,3-triazol-2-il)etoxi]nitrobenceno (10,5 g, 44,8 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (1,5 g) de una forma similar al intermedio de anilina del Ejemplo 12, dando el material deseado (4,91 g) en forma de un sólido amarillo, p.f. 159º. \deltaH (CDCl_{3}), 7.62 (2H, s), 6,73-6,58 (4H, m), 4,77 (2H, t J 5,8 Hz), 4,40 (2H, t, J 5,8 Hz), 3,43 (2H, s)

Intermedio 3

Nitrato de 4-[2-(1,2,4-Triazol-1-il)etoxi]fenil-guanidinio

El compuesto de título se preparó a partir de 4-[2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi]anilina (5,30 g, 25,9 mmol), cianamida (1,85 g, 44,11 mmol) y HNO_{3} concentrado (1,88 ml, 28,54 mmol) de una forma similar a la guanidina del Ejemplo 1, dando el material deseado (6,62 g) en forma de un sólido blanquecino, p.f. 280-282º. \deltaH (d^{6}DMSO), 9,33 (1H, s a), 8,56 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,17 (4H, s a), 7,16-7,12 (2H, s), 6,98-6,94 (2H, m), 4,58 (2H, t, J 5,0 Hz) y 4,34 (2H, t, J 2,0 Hz).

Se preparó 4-[2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi]anilina a partir de 4-[2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi]nitrobenceno (6,28 g, 26,8 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (0,5 g) de una forma similar al intermedio de anilina del Ejemplo 12, dando el material deseado (5,31 g) en forma de un sólido amarillo, p.f. 85-86º. \deltaH (CDCl_{3}) 8,21 (1H, s), 7,94 (1H, s), 6,69-6,58 (4H, m), 4,51 (2H, t, J 5,0 Hz), 4,24 (2H, t, J 5,2 Hz) y 3,45 (2H, s a).

Se preparó 4-[2-(1,2,4-Triazol-1-il)etoxi]nitrobenceno a partir de 4-[(2-p-toluenosulfoniloxi)etoxi]nitrobenceno (10 g, 30,7 mmol) y sal sódica de 1,2,4-triazol (3,36 g, 36,8 mmol), de una forma similar a la reacción análoga del Ejemplo 24, dando el material deseado (6,45 g) en forma de un sólido amarillo, p.f. 118-120º. \deltaH (CDCl_{3}) 8,21-8,17 (3H, m), 7,97 (1H, s), 6,93-6,90 (2H, m), 4,62 (2H, t, J 5,2 Hz) y 4,4S (2H, t, J 5,3 Hz).

Intermedio 4

2-Ciano-3-dimetilamino-1-piridin-3-ilpropen-1-ona

Se disolvió sal sódica de 2-hidrozoo-2-piridin-3-ilacrilonitrilo (1,0 g, 5,95 mmol) en metanol (20 ml) y se añadieron dietilacetal de dimetilformamida (1,2 ml, 7,00 mmol) seguido de ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico (5,95 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna (sílice, metanol al 3% en diclorometano), dando el producto deseado (560 mg) en forma de un sólido amarillo. \deltaH (CDCl_{3}) 8,98 (1H, dd J 2,3, 0,8 Hz), 8,69 (1H, dd, 4,8, 1,6 Hz), 8,08 (1H, dt, J 7,9, 2,2 Hz), 7,98 (1H, s), 7,37-7,33 (1H, m), 3,50 (3H, s) y (3H, s).

Se preparó 2-hidroxi-2-piridin-3-ilacrilonitrilo mediante la adición de una solución de nicotinato de etilo (22,67 g, 0,15 mmol) y acetonitrilo (15,6 mmol, 0,3 mmol) en tolueno (100 ml) y DMF (25 ml) a una suspensión de etóxido sódico (9,70 g, 0,143 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h con agitación vigorosa. Tras la refrigeración, la reacción se diluyó con éter (400 ml) y el precipitado resultante se recogió y se lavó adicionalmente con éter, dando el material deseado (20,1 g) que se uso sin purificación.

Ejemplo 1 5-Ciano-4-fenil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidina-2-amina

Se calentó a reflujo durante 18 h una mezcla de nitrato de 3,4,5-trimetoxifenilguanidinio (1,44 g 5,0 mmol), 1-fenil-2-ciano-3-dimetilaminopropen-1-ona (1,0 g, 5,0 mmol) e hidróxido sódico (0,22 g, 5,5 mmol) en metanol (20 ml). Tras la refrigeración, el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y éter dietílico y después se secó, dando el compuesto del título (895 mg) en forma de un sólido verde, p.f. 246º. \deltaH (d^{6}DMSO), 10,37 (1H, s a), 8,93 (1H, s), 7,99 (2H, m), 7,60 (3H, m), 7,25 (2H, m), 3,75 (6H, s) y 3,63 (3H, s).

La propenona usada como material de partida se preparó mediante calentamiento a reflujo de benzoilacetonitrilo (4,50 g, 31,0 mmol) en dietilacetal de dimetilformamida (20 ml) durante 12 h. Tras la refrigeración, el sólido resultante se recogió y se lavó con éter dietílico, dando el producto deseado (4,50 g) en forma de un sólido beige, p.f. 98º.

Se preparó nitrato de 3,4,5-Trimetoxifenilguanidinio mediante calentamiento de una solución de 3,4,5-trimetoxianilina (5,49 g, 30,0 mmol), cianamida [Aldrich, solución al 50% en agua p/v] (3,50 ml, 34,5 mmol) y HNO_{3} concentrado (2,1 ml, 30,0 mmol) en etanol (30 ml). El sólido que se habla formado tras la refrigeración a temperatura ambiente se recogió por filtración, se lavó con etanol y se secó, dando el material deseado (4,60 g) en forma de un sólido gris, p.f. 187º.

Ejemplo 2 5-Ciano-N-[4-(2-hidroxietil)fenil]-4-metoxicarbonil-fenilpirimidina-2-amina

De una forma similar a la del compuesto del Ejemplo 1, a partir de nitrato de 4-(2-hidroxietil)fenilguanidinio (1,88 g, 7,75 mmol), 1-(4-metoxicarbonilfenil)-2-ciano-3-dimetilaminopropen-1-ona (2,07 g, 7,75 mmol) e hidróxido sódico (310 mg, 7,75 mmol), dando el compuesto del título (2,40 g) en forma de un sólido amarillo, p.f. 194-196º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,52 (1H, s), 8,96 (1H, s), 8,15 (2H, d, J 8,2 Hz), 8,04 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,63 (2H, d, J 7,9 Hz), 7,18 (2H, d, J 7,9 Hz), 4,61 (1H, t, J 5,1 Hz), 3,90 (3H, s), 3,57 (2H, m) y 2,68 (2H, d, J 7,0 Hz).

La propenona usada como material de partida en el procedimiento anterior se preparó de una forma similar al compuesto análogo del Ejemplo 1, dando un sólido amarillo, p.f. 118º.

Se preparó nitrato de 4-(2-Hidroxietil)fenilguanidinio de una forma similar a la guanidina del Ejemplo 1, en forma de un sólido blanquecino.

Ejemplo 3 5-Ciano-4-(4-metoxicarbonilfenil)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidina-2-amina

De una forma similar a la del compuesto del Ejemplo 1, a partir de nitrato de 3,4,5-trimetoxi-fenilguanidinio (1,12 g, 3,88 mmol), 2-ciano-1-(4-metoxicarbonilfenil)-3-dimetilaminopropen-1-ona (1,0 g 3,9 mmol) e hidróxido sódico (258 mg, 3,88 mmol), dando el compuesto del título (760 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 206-208º. \deltaH (d^{6}DMSO), 10,46 (1H, s), 8,97 (1H, s), 8,15 (4H, m), 7,23 (2H, s a), 3,89 (3H, s), 3,74 (6H, s) y 3,62 (3H, s).

Ejemplo 4 5-Ciano-N-[4-(2-imidazol-1-iletil)fenil]-4-(4-metoxicarbonilfenil)pirimidina-2-amina

A una solución del compuesto de Ejemplo 2 (750 mg. 2,0 mmol) en piridina (10 ml) se añadió cloruro de 4-toluenosulfonilo (458 mg, 2,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La reacción se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con ácido clorhídrico 1 M (2 x 50 ml) seguido de Na_{2}CO_{3} saturado (1 x 25 ml), se secó (MgSO_{4}) y después se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice; metanol al 5%-diclorometano), dando el tosilato deseado (600 mg) en forma de un sólido amarillo. Este material se disolvió en DMF seca (15 ml) que contenía imidazol (272 mg, 4,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 80º durante 6 h. A la reacción se añadió salmuera saturada (150 ml) y NaOH 2 M (10 ml) y esto se extrajo con diclorometano (1 x 100 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en acetato de etilo/propan-2-ol (10:1), dando el compuesto del título (185 mg) en forma sólido amarillo pálido, p.f. 216-218º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,55 (1H, s a), 8,97 (1H, s), 8,15 (2H, d, J 8,0 Hz), 8,04 (2H, d, J 8,0 Hz), 7,64 (2H, d, J 6,9 Hz), 7,48 (1H, s), 7,13 (3H, s a), 6,83 (1H, s), 4,18 (2H, m), 3,90 (3H, s), y 3,30 (2H, m).

Ejemplo 5 5-Ciano-4-(4-hidroximetilfenil)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidina-2-amina

A una solución del compuesto del Ejemplo 3 (210 mg, 0,5 mmol) en THF seco (20 ml) a 0º, en una atmósfera de nitrógeno, se añadió DIBAL-H (1 M en THF) (2,5 ml, 2,5 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 4,5 h. La reacción se inactivó con tartrato potásico-sódico 1 M (75 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice; metanol al 3%-diclorometano), dando el compuesto del título (150 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 188-191º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,46 (1H, s a), 8,92 (1H, s), 7,99 (2H, m a), 7,54 (2H, d, J 8,0 Hz), 7,23 (2H, s a), 5,37 (2H, t, J 4,1 Hz), 4,58 (2H, d, J 4,1 Hz), 3,73 (6H, s) y 3,53 (3H, s).

Ejemplo 6 5-Ciano-4[(4-N,N-dietilaminametil)fenil]-N-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidina-2-amina

El compuesto del Ejemplo 5 se disolvió en cloroformo (10 ml), se añadió cloruro de tionilo (37 \mul) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 0,1 h. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en acetonitrilo (6 ml) a lo que se añadió en N,N-dietilamina (150 \mul). Después de calentar a reflujo durante 5 h, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice; metanol al 5%-diclorometano), dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, p.f. 137º. \deltaH (d^{6}DMSO) 8,68 (1H, s), 8,05 (2H, d, J 8,0 Hz), 7,55-7,51 (3H, m), 7,00 (2H, s a), 3,88 (6H, s), 3,85 (3H, s), 2,56 (4H, q, J 7,1 Hz) y 1,07 (6H, t, J 7,1 Hz).

Ejemplo 7 5-Ciano-4-[2-(3-(R)-dimetilaminopirrolidin-1-il)piridin-5-il]-N-(indazol-5-il)pirimidina-2-amina

Se calentaron conjuntamente 4-(2-cloropiridin-5-il)-5-ciano-N-(indazol-5-il)pirimidina-2-amina (522 mg, 1,5
mmol) y 3-(R)-dimetilaminopirrolidina a 140º en un matraz hermético durante 2 h. Tras la refrigeración, la mezcla de reacción se trituró con agua, dando un sólido pardo que se recogió y se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice; trietilamina al 1%-metanol al 10%-diclorometano al 89%), dando el compuesto del título (417 mg) en forma de un sólido amarillo p.f. 249-250º. \deltaH (d^{6}DMSO) 13,00 (1H, s a), 10,32 (1H, s), 8,81 (2H, d, J 9,2 Hz), 8,15-8,12 (2H, m), 8,04 (1H, s), 7,59 (1H, m), 7,52 (1H, d, J 9,8 Hz), 6,63 (1H, d, J 9,0 Hz), 3,37-3,67 (2H, m), 3,41-3,24 (2H, m), 2, 82 (1H, m a) 2, 22 (6H, s), 2,21 (1H, m) y 1,84 (1H, m).

La cloropiridina usada como material de partida se preparó -a partir de nitrato de indazol-5-ilguanidinio (1,51 g, 6,36 mmol), 1-(2-cloropiridin-5-il)-2-ciano-3-dimetilaminopropen-1-ona (1,50 g, 6,36 mmol) e hidróxido sódico (254 mg, 6,36 mmol), dando el producto deseado (1,49 g) en forma de un sólido blanco, p.f. >. 285º (descomposición).

La propenona se preparó a partir de 3-(2-cloropiridin-5-il)-3-oxopropionitrilo (4,2 g, 23,3 mmol) y dietilacetal de dimetilformamida (13 ml), dando el material deseado (5,05 g) en forma de un sólido blanquecino, p.f.130-132º.

Se preparó 3-(2-cloropiridino-5-il)-3-oxopropionitrilo mediante tratamiento gota a gota de una solución de ácido cianoacético (9,10 g, 53,5 mmol) y 2,2'-bipiridilo (5 mg) en THF seco (500 ml), se enfrió a -70º en una atmósfera de nitrógeno, con n-butillitio (85, 6 ml, 214 mmol de una solución 2,5 M en hexano). La reacción se dejo calentar a 0º durante un periodo de 1 h y después se enfrió de nuevo a -70º, momento en el que se añadió una solución de cloruro de 6-cloronicotinilo (9,42 g, 53,5 mmol) en THF (75 ml) a la suspensión roja resultante. La reacción se agitó a -70º durante 1 h después de completarse la adición y después se dejó que alcanzará 0º, tras lo cual se añadió ácido clorhídrico 2 M (250 ml). La reacción se extrajo con cloroformo (2 x 400 ml) y las fases orgánicas reunidas después se lavaron con NaHCO_{3} acuoso saturado (1 x 250 ml) y salmuera saturada (1 x 250 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El sólido resultante se trituró con éter dietílico/n-hexano (1:5), dando el material deseado (4,20 g) en forma de un polvo amarillo pálido, p.f. 122-123º.

El nitrato de indazol-5-ilguanidinio se preparó a partir de 5-aminoindazol (4,0 g, mmol), cianamida (1,89 g, 45,1 mmol) y HNO_{3} concentrado (2,8 ml), dando el material deseado en forma de un sólido, p.f. 252-254º.

Ejemplo 8 4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-(indazol-5-il)pirimidina-2-amina

Una mezcla de nitrato de indazol-5-ilguanidinio (524 mg, 2,2 mmol), 1-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-2-ciano-3-dimetilamino-propen-1-ona (714 mg, 2,0 mmol) e hidróxido sódico en polvo (96 mg, 2,4 mmol) en propan-2-ol (30 ml) se calentó reflujo durante 6 h. La reacción se concentró al vacío y, el residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, acetato de etilo al 60% en hexano, cargando el material bruto en diclorometano), dando 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-(indazol-5-il)-pirimidina-2-amina en forma de un sólido amarillo (850 mg). \deltaH (CDCl_{3}) 8,69 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,05 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,93 (1H, s a), 7,57 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,50 (2H, m), 5,10 (1H, s a), 1,66 (6H, s), 1,40 (9H, s a). EM (ESI) 492 (MNA+, 61%), 470 (MH+, 100%), 414 (19%). Este producto se disolvió en una mezcla de ácido TFA (20 ml) y CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente antes de concentrar la reacción al vacío. El residuo se disolvió en MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y la fase orgánica se lavó con Na_{2}CO_{3} saturado (ac) (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo brillante (541 mg), p.f. 267-271º (descomposición). \deltaH (d^{6}DMSO) 13,03 (1H, s a), 10,46 (1H, s), 8,91 (1H, s), 8,16 (1H, s), 8,04 (1H, s), 7,94 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,74 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,61 (1H, m), 7,52 (1H, d, J 8,9 Hz), 3,44 (2H, s a), 1,48 (6H, s). EM (ESI) 392 (MNa+, 11%), 370 (MH+, 23%), 353 (100%).

La 1-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-2-ciano-3-dimetil-aminopropen-1-ona- usada en el procedimiento anterior se preparó como se muestra a continuación:

Se calentó una mezcla de 4-acetilbenzonitrilo (51,84 g, 0,357 mmol), y dimetilacetal de N,N-dimetilfomamida (142 ml, 1,07 mmol) a reflujo durante 1,5 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y, la masa cristalina resultante se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico (4 x 100 ml), dando 1-(4-cianofenil)-3-dimetilaminopropen-1-ona en forma de un sólido naranja (44,56 g). Podría obtenerse una extracción adicional de este producto (11,40 g) mediante concentración parcial del filtrado. \deltaH (d^{6}DMSO) 8,01 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,87 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,75 (1H, d, J 12,2 Hz), 5,83 (1H, d, J 12,2 Hz), 3,15 (3H, s a), 2,92 (3H, s a), EM (ESI) 201 (MH+, 100%).

Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (21,40 g, 308 mmol) a una suspensión do 1-(4-cianofenil)-3-dimetilaminopropen-1-ona (55,96 g, 280 mmol) en MeOH (450 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La reacción se diluyó con agua (400 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (5 x 150 ml) y se secó al vacío, dando 4-(5-isoxazolil)-benzonitrilo en forma de un sólido amarillo pálido (42,53 g), p.f. 148-149º. \deltaH (CDCl_{3}) 8,35 (1H, d, J 1,8 Hz), 7,91 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,77 (2H, d, J 8,3 Hz), 6,66 (1H, d, J 1, 8 Hz).

Se secó tricloruro de cerio heptahidrato (112,6 g, 302 mmol) al vacío (0,6 mbar) a 140-150º (baño de aceite) durante 4 h en un matraz equipado con una barilla agitadora magnética grande. El matraz se cargó de nuevo con nitrógeno, se enfrió a 0º con un baño de hielo y se introdujo THF anhidro (500 ml) con agitación. Después de completarse la adición, el baño de hielo se retiró y la suspensión lechosa se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se enfrió a -78º y se añadió gota a gota metillitio (188 ml de una solución 1,6 M en éter dietílico, 300 mmol) con agitación. Después de 45 min, se añadió una solución de 4-(5-isoxazolil)-benzonitrilo (17,0 g, 100 mmol) en THF anhidro (100 ml) y la mezcla de reacción Ese dejó calentar en un baño de refrigeración de -78º a -10º durante 3 h. La reacción se inactivó con hidróxido amónico al 33% (250 ml) y se filtró a través de un lecho corto de Celite® para eliminar los sólidos resultantes. El lecho de Celite® se lavó minuciosamente con acetato de etilo (4 x 100 ml) y los filtrados reunidos se concentraron hasta aproximadamente (200 ml). Estos filtrados se diluyeron con salmuera (200 ml) y se extrajeron con acetato de etilo (2 x 150 ml), los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío, dando 1-[4-(5-isoxazolil)fenil]-1-metiletilamina en forma de un sólido amarillo (19,53 g). \deltaH (CDCl_{3}) 8,27 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,76 (2H, dt, J 8,7, 2,0 Hz), 7,62 (2H, d, J 8,7, 2,0 Hz), 6,49 (1H, d, J 1,9 Hz), 1,94 (2H, s a), 1,53 (6H, s). Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación. Se calentó una mezcla de 1-[4-(5-isoxazolil)fenil]-1-metiletilamina (23,87 g, 118,2 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (28,37 g, 130 mmol) en tolueno (200 ml) a reflujo durante 1 h antes de retirar el disolvente al vacío. El sólido resultante se recristalizó en etanol, dando N-1-[4-(5-isoxazolil)fenil]-1-metiletil carbamato de terc-butilo en forma de cristales amarillos brillantes (24,90 g), p.f. 145-146º. \deltaH (CDCl_{3}) 8,27 (1H, d, J 1,8 Hz), 7,75 (2H, d, t, J 8,7, 2,1 Hz), 7,50 (2H, d, t, J 8,7, 2,1 Hz), 6,49 (1H, d, J 1,8 Hz), 4,97 (1H, s a), 1,64 (6H, s), 1,37 (9H, s a). EM (ESI) 325 (MNa+, 42%), 303 (MH+, 56%), 186 (100%).

Se añadió una solución preparada recientemente de etóxido sódico (3,77 g, 164 mmol de sodio en 150 ml de etanol) a una suspensión de N-1-[4-(5-isoxazolil)fenil]-1-metiletil carbamato de terc-butilo (24,76 g, 82 mmol) en etanol (150 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se retiró el etanol al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y ácido clorhídrico 1 M frío (250 ml), la capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x 80 ml) y los extractos de acetato de etilo reunidos se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío, dando N-1-[4-(2-cianoacetil)fenil]-1-metiletilcarbamato de terc-butilo en forma de un sólido blanquecino, p.f. 122-123º. Este producto bruto se disolvió en THF (150 ml), se añadió dietilacetal de N,N-dimetilformamida (14,48 g, 98,4 mmol) y la mezcla se calentó a 50º durante 1 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, MeOH al 2-4% CH_{2}Cl_{2}), dando 1-[4-(1-terc-butoxicarbonil-amina-1-metiletil)fenil]-2-ciano-3-dimetilamino-propen-1-ona en forma de un sólido amarillo pálido (24,46 g), p.f. 160-162º. \deltaH (CDCl_{3}) 7,94 (1H, s), 7,77 (2H, dt, J 8,6, 1,9 Hz), 7,45 (2H, dt, J 8,6, 1,9 Hz), 5,08 (1H, s a), 3,48 (3H, s), 3,28 (3H, s), 1,63 (6H, s), 1,32 (9H, s a), EM (ESI) 380 (MNa+, 63%), 358 (MH+, 32%), 302 (96%), 241 (100%).

Ejemplo 9 4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidina-2-amina

El compuesto del título se preparó a partir de nitrato de 3,4,5-trimetoxifenilguanidinio (576 mg 2,0 mmol), 1-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-2-ciano-3-dimetilaminopropen-1-ona (660 mg, 1,8 mmol) e hidróxido sódico en polvo (89 mg, 2,2 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto del Ejemplo 8. Esto dio la 4-[4-(terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]5-ciano-N-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidina-2-amina intermedia en forma de un sólido amarillo (769 mg) después de cromatografía en columna (sílice, acetato de etilo al 40% en hexano). Este compuesto se trató con ácido TFA en CH_{2}Cl_{2} como se ha descrito para el compuesto análogo del Ejemplo 8, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (597 mg), p.f. 167-168º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,34 (1H, s a), 8,90 (1H, s), 7,96 (2H, d a, J 7,8 Hz), 7,73 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,24 (2H, s a), 3,76 (6H, s), 3,63 (3H, s), 3,18 (2H, s a), 1,42 (6H, s). EM (ESI) 442 (MNa+, 16%), 420 (MH+, 57%), 403 (100%).

Excepto cuando se indique otra cosa, los siguientes compuestos de los Ejemplos 10-23 y sus respectivos intermedios se prepararon de una forma similar a la del compuesto del Ejemplo 8 y sus intermedios.

Ejemplo 10 4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[(4-imidazol-1-il)fenil]pirimidina-2-amina

A partir de nitrato de 4-(imidazol-1-il)fenilguanidinio (916 mg, 2,8 mmol), 1-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-2-ciano-3-dimetilaminopropenona (1,0 g, 2,8 mmol) e hidróxido sódico en polvo (224 mg, 3,6 mmol), dando 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N[(4-imidazol-1-il)fenil]pirimidina-2-amina en forma de un sólido amarillo (675 mg) después de cromatografía en columna (sílice, MeOH al 2% en diclorometano). Este compuesto se trató con ácido TFA en CH_{2}Cl_{2} como se ha descrito para el Ejemplo 8, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (471 mg), p.f. 232-233º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,51 (1H, s a), 8,95 (1H, s), 8,19 (1H, s), 7,93-7,89 (4H, m), 7,76-7,61. (5H, m), 7,08 (1H, s), 2,20 (2H, s a) y 1,41 (6H, s).

Ejemplo 11 4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[4-(1,2,4-triazol-1-il)fenil]pirimidina-2-amina

A partir de nitrato de 4-(1,2,4-triazol-1-il)fenilguanidinio (750 mg, 2,8 mmol), 1-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-2-ciano-3-dimetilamino-propenona (1,0 g, 2,8 mmol) e hidróxidosódico en polvo (150 mg, 3,75 mmol), dando 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N[4-(1,2,4-triazol-1-il)fenil]pirimidina-2-amina en forma de un sólido amarillo (380 mg) después de cromatografía en columna (sílice, MeOH al 2% en diclorometano). Este compuesto se trató con ácido TFA en CH_{2}Cl_{2} como se ha descrito para el Ejemplo 8, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (224 mg), p.f. 208-209º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,67 (1H, s a), 9,21 (1H, s), 8,97 (1H, s), 8,20 (1H, s), 7,97-7,94 (4H, m), 7,82 (2H, d, J 9,1 Hz), 7,76 (2H, d, J 8,9 Hz), 2,09 (2 H, s a) y 1,41 (6H, s).

La guanidina sisada como material de partida en el procedimiento anterior se preparó a partir de 4-(1,2,4-triazol-1-il) anilina (1,60 g, 10,0 mmol), cianimida (715 mg, 17 mmol) y HNO_{3} concentrado (725 ml, 11 mmol) de una forma similar al material de partida correspondiente del Ejemplo 1, en forma de un sólido beige (1,50 g) p.f. > 310º (descomposición).

La 4-(1,2,4-triazol-1-il)anilina se preparó suspendiendo 4-(1,2,3-triazol-1-il)nitrobenceno (2,25 g, 11,83 mmol) con paladio al 10% sobre carbono en etanol (125 ml), que contenía ácido clorhídrico 4 M (75 ml). La mezcla resultante se agitó en una atmósfera de hidrógeno a presión normal y a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se filtró a través de un lecho corto de Celite®, lavándolo minuciosamente con etanol. El filtrado se concentro hasta un volumen de 50 ml y se añadió NaOH 2 M hasta que el pH fue > 10. La solución se concentró de nuevo hasta 50 ml y se enfrió a 0º. El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó ligeramente con agua, dando el material deseado (1,65 g) en forma de un sólido blanquecino, p.f. 150-152º.

El nitrobenceno usado en el procedimiento anterior se preparó calentando una mezcla de 4-fluoronitrobenceno (40 g, 28,3 mmol) y 1,2,4-triazol, sal sódica (28,4 g, 31,2 mmol) en DMF (250 ml) a 80º durante 4 h. Tras la refrigeración, la reacción se vertió en salmuera saturada fría (600 ml) y en NaOH 2 M (400 ml). El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con NaOH 2 M (2 x 150 ml), agua (3 x 100 ml) y después con etanol (2 x 75 ml) y se secó a alto vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna (sílice, MeOH al 3% en diclorometano), dando el material deseado en forma de un sólido amarillo (9,05 g).

Ejemplo 12 4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[4-(1,2,3-triazol-1-il)fenil]pirimidina-2-amina

A partir de nitrato de 4-(1,2,3-triazol-1-il)fenilguanidinio (750 mg, 2,8 mmol), 1-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-2-ciano-3-dimetilaminopropenona (1,0 g, 2,8 mmol) e hidróxido sódico en polvo (150 mg, 3,75 mmol), dando 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[4-(1,2,4-triazol-1-il)fenil]piridina-2-amina en forma de un sólido amarillo (380 mg) después de cromatografía en columna (sílice, MeOH al 2% en diclorometano). Este compuesto se trató con ácido TFA en CH_{2}Cl_{2} como se ha descrito para el Ejemplo 8, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (224 mg), p.f. 208-209º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,67 (1H, s a), 9,21 (1H, s), 8,97 (1H, s), 8,20 (1H, s), 7,97-7,94 (4H, m), 7,82 (2H, d, J 9,1 Hz), 7,76 (2H, d, J 8,9 Hz), 2,09 (2H, s a) y 1,41 (6H, s).

El nitrato de 4-(1,2,3-triazol-1-il)fenilguanidinio se preparó a partir de 4-(1,2,3-triazol-1-il)anilina (1,42 g, 8,87 mmol), cianamida (635 mg, 15,1 mmol) y HNO_{3} concentrado (645 ml, 9,67 mmol) de una forma similar al material de partida correspondiente del Ejemplo 1, en forma de un sólido blanco (1,0 g), p.f. >320º.

La anilina usada en el procedimiento anterior se preparó por hidrogenación de 4-(1,2,3-triazol-1-il)nitrobenceno (1,86 g, 9,78 mmol) en etanol (75 ml) sobre paladio al 10% sobre carbono (500 mg) a presión atmosférica y a temperatura ambiente durante 20 h. El catalizador se retiró por filtración a través de Celite® y el filtrado se concentró, dando el producto deseado en forma de un sólido blanquecino (1,43 g), p.f. 139-140º.

Ejemplo 13 4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-(3,5-difluorofenil)pirimidina-2-amina

A partir de nitrato de 3,5-difluorofenilguanidinio (983 mg, 2 mmol), 1-[4-(1-terc-butoxicarbonilamina-1-metiletil)fenil]-2-ciano-3-dimetilamina-propenona (1,5 g, 4,2 mmol) e hidróxido sódico en polvo (176 mg, 4,3 mmol), dando 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[3,5-difluorofenil]-pirimidina-2-amina en forma de un sólido amarillo (510 mg) después de cromatografía en columna (sílice, MeOH al 2% en diclorometano). Este compuesto se trató con ácido TFA en CH_{2}Cl_{2} como se ha descrito para el Ejemplo 8, dando el compuesto del título del título en forma de un sólido amarillo pálido (332 mg), p.f. 209º. \deltaH (d^{6}DMSO), 9,06 (1H, s), 8,00 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,78 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,62-7,54 (2H, m), 6,93-6,86 (1H, m) y 1,60 (6H, s).

Ejemplo 14 4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-(3-fluoro-4-metilfenil)pirimidina-2-amina

A partir de nitrato de 3-fluoro-4-metilfenilguanidinio (1,15 g, 5,0 mmol), 1-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-2-ciano-3-dimetilaminopropenona (1,78 g, 4,98 mmol) e hidróxido sódico en polvo (176 mg, 4,2 mmol), dando 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[3-fluoro-4-metilfenil]pirimidina-2-amina en forma de un sólido amarillo (1,47 g) después de cromatografía en columna (sílice, MeOH al 2% en diclorometano). Este compuesto se trató con ácido TFA en CH_{2}Cl_{2} como se ha descrito para el Ejemplo 8, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (1,16), p.f. 209º. \deltaH (d^{6}DMSO) 8,96 (1H, s), 7,91 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,76 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,70 (1H, m), 7,46-7,43 (1H, m), 7,237-7,21 (1H, m) y 1,60 (6H, s).

Ejemplo 15 4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-(3,4,5-trifluorofenil)pirimidina-2-amina

A partir de nitrato 3,4,5-trifluorofenilguanidinio (1,06 g, 4,2 mmol), 1-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-2-ciano-3-dimetilaminopropenona (1,5 g, 4,2 mmol) e hidróxido sódico en polvo (176 mg, 4,2 mmol), dando 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[3,4,5-trifluoro-fenil]pirimidina-2-amina en forma de un sólido amarillo (579 mg) después de cromatografía en columna (sílice, MeOH al 2% en diclorometano). Este compuesto se trató con ácido TFA en CH_{2}Cl_{2} como se ha descrito para el Ejemplo 8, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (401 mg), p.f. 220º. \deltaH (d^{6}DMSO) 9,01 (1H, s), 7,91 (2H, m), 7,78-7,71 (4H, m) y 1,40 (6H, s).

Ejemplo 16 4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-4-fluoro-3-trifluorometilfenil)pirimidina-2-amina

A partir de nitrato de 4-fluoro-3-trifluorometilfenilguanidinio (1,19 g, 4,2 mmol), 1-[4-(terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-2-ciano-3-dimetilamino-propenona (1,5 g, 4,2 mmol) e hidróxido sódico en polvo (176 mg, 4,2 mmol), dando 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[4-fluoro-3-trifluorometiletilfenil]pirimidina-2-amina en forma de un sólido amarillo (648 g) después de cromatografía en columna (sílice, MeOH al 2% en diclorometano). Este compuesto (211 mg) se trató con ácido TFA en CH_{2}Cl_{2} como se ha descrito para el Ejemplo 8, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (157 mg), p.f. 181º. \deltaH (d^{6}DMSO) 8,91 (1H, s), 8,32 (1H, dd, J 6,5, 2,6 Hz), 8,06-8,00 (1H, s), 7,99 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,77 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,44 (1H, m) y 1,47 (6H, s).

Ejemplo 17 4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-(2,4-difluorofenil)pirimidina-2-amina

A partir de nitrato de 2,4-difluorofenilguanidinio (0,98 g, 4,2 mmol), 1-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-2-ciano-3-dimetilamino-propenona (1,5 g, 4,2 mmol) e hidróxido sódico en polvo (176 mg, 4,3 mmol), dando 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N[(2,4-difluoro-fenil]pirimidina-2-amina en forma de un sólido amarillo (648 mg) después de cromatografía en columna (sílice, MeOH al 2% en diclorometano). Este compuesto se trató con ácido TFA en CH_{2}Cl_{2} como se ha descrito para el Ejemplo 8, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (460 mg), p.f. 203º. \deltaH (d^{6}DMSO) 8,65 (1H, s), 7,82 (2H, d, J 6,6 Hz), 7,70 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,61-7,55 (1H, m), 7,38-7,32 (1H, m), 7,14-7,09 (1H, m) y 1,39 (6H, s).

Ejemplo 18 4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-(3,4-difluorofenil)pirimidina-2-amina

A partir de nitrato de 3,4-difluorofenilguanidinio (0,98 mg, 4,2 mmol), 1-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-2-ciano-3-dimetilaminopropenona (1,5 g, 4,2 mmol) e hidróxido sódico en polvo (176 mg, 4,3 mmol), dando 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]5-ciano-N-[3,4-difluorofenil]-pirimidina-2-amina en forma de un sólido amarillo (631 mg) después de cromatografía en columna (sílice, MeOH al 2% en diclorometano). Este compuesto se trató con ácido TFA en CH_{2}Cl_{2} como se ha descrito para el Ejemplo 8, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (412 mg), p.f. 192º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,66 (1H, s a), 8,97 (1H, s), 7,99-7,92 (1H, m) 7,90 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,76 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,53-7,38 (2H, m) y 1,41 (6H, s).

Ejemplo 19 4-[4-(1-Amina-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)pirimidina-2-amina

A partir de nitrato de 3-cloro-4-fluorofenilguanidinio (1,05 g, 4,2 mmol), 1-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metietil) fenil]-2-ciano-3-dimetilaminopropenona (1,5 g, 4,2 mmol) e hidróxido sódico en polvo (176 mg, 4,3 mmol), dando 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[3-cloro-4-fluorofenil]pirimidina-2-amina en forma de un sólido amarillo (895 mg) después de cromatografía en columna (sílice, MeOH al 2% en diclorometano). Este compuesto se trató con ácido TFA en CH_{2}Cl_{2} como se ha descrito para el Ejemplo 8, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (501 mg), p.f. 237º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,60 (1H, s a), 8,97 (1H, s), 8,07 (1H, d, J 6,8, 2,5 Hz), 7,91 (2H, d ap, J 8,5 Hz), 7,75 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,73-7,69 (1H, m) 7,41 (1H, t ap, J 9,1 Hz) y 1,41 (6H, s).

Ejemplo 20 4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-(4-fluorofenil)pirimidina-2-amina

A partir de nitrato de 4-fluorofenilguanidinio (0,91 g, 4,2 mmol), 1-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil]2-ciano-3-dimetilaminopropenona (1,5 g, 4,2 mmol) e hidróxido sódico en polvo (176 mg, 4,3 mmol), dando 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[4-fluorofenil]pirimidina-2-amina en forma de un sólido amarillo (1,28 g) después de cromatografía en columna (sílice, MeOH al 2% en diclorometano). Este compuesto se trató con ácido TFA en CH_{2}Cl_{2} como ha descrito para el Ejemplo 8, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (607 mg), p.f. 228-229º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,59 (1H, s), 9,02 (1H, s), 8,00 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,86-7,83 (4H, m), 7,32-7,27 (2H, m) y 1,51 (6H, s).

Ejemplo 21 4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-(3-trifluorometilfenil)piridimidina-2-amina

A partir de nitrato de 3-trifluorometilfenilguanidinio (1,12 g, 4,2 mmol), 1-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-2-ciano-3-dimetilaminopropenona (1,5 g, 4,2 mmol) e hidróxido sódico en polvo (176 mg, 4,3 mmol), dando 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[3-trifluorometil]pirimidina-2-amina en forma de un sólido amarillo (1,32 g) después dé cromatografía en columna (sílice, MeOH al 2% en diclorometano). Este compuesto se trató con ácido TFA en CH_{2}Cl_{2} como se ha descrito para el Ejemplo 8, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (607 mg), p.f. 192º. \deltaH (d^{6}DMSO), 10,70 (1H, s a) 8,93 (1H, s), 7,92 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,87 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,68 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,51 (1H, t, J 8,0 Hz), 7,33 (1H, d, J 7, 7 Hz) y 1,34 (6H, s).

Ejemplo 22 4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-(3-fluorofenil)pirimidina-2-amina

A partir de nitrato de 3-fluorofenilguanidinio (0,91 g, 4,2 mmol), 1-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metietil)fenil]-2-ciano-3-dimetilaminopropenona (1,5 g, 4,2 mmol) e hidróxido sódico en polvo (176 mg, 4,3 mmol), dando 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[3-fluorofenil]pirimidina-2-amina en forma de un sólido amarillo (381 mg) después de cromatografía en columna (sílice, MeOH al 2% en diclorometano). Este compuesto se trató con ácido TFA en CH_{2}Cl_{2} como se ha descrito para el Ejemplo 8, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (161 mg), p.f. 209º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,66 (1H, s), 8,98 (1H, s), 7,92 (2H, d ap, J 8,5 Hz), 7,76 (2H, d ap, J 8,5 Hz), 7,74 (1H, m), 7,56-7,54 (1H, m), 7,40-7,34 (1H, m), 6,91-6,86 (1H, m), 2,48 (2H, s a) y 1,41 (6H, s).

Ejemplo 23 4-[4-(1-Amino-metiletil)fenil]-5-ciano-N-(fenil)pirimidina-2-amina

A partir de nitrato de fenilguanidinio (0,45 g, 2,8 mmol), 1-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metietil)fenil]-2-ciano-3-dimetilaminopropenona (1,0 g, 2,8 mmol) e hidróxido sódico en polvo (112 mg, 2,8 mmol), dando 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[fenil]pirimidina-2-amina en forma de un sólido amarillo (820 mg) después de cromatografía en columna (sílice, MeOH al 2% en diclorometano). Este compuesto se trató con ácido TFA en CH_{2}Cl_{2} como se ha descrito para el Ejemplo 8, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (589 mg), p.f. 303-304º. \deltaH (d^{6}DMSO) 8,72 (1H, s), 8,09 (2H, d, J 8,0 Hz), 7,69-7,58 (5H, m) 7,43-7,38 (2H, m), 7,15 (1H, t, J 7,7 Hz), 2,32 (2H, s a) y 1,68 (6H, s).

Ejemplo 24 4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-{4-[2-piperidin-1-iletil]fenil}pirimidina-2-amina

Se agitó 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[4-(2-piperidin-1-iletil)fenil]pirimidina-2-amina (380 mg) en CH_{2}Cl_{2} al 50%-TFA v/v (5 ml) a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se disolvió de nuevo en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, dando el compuesto del título (240 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 150º. \deltaH (CDCl_{3}) 8,70 (1H, s), 8,01 (2H, d, J 8,0 Hz), 7,73 (2H, d, J 8,0 Hz), 7,55 (2H, d, J 8,0 Hz), 7,22 (2H, d, J 8,0 Hz), 2,84 (2H, m), 2,63 (2H, m), 2,52 (4 H, m) y 1,51 (6H, s).

La pirimidina usada en el procedimiento anterior se preparó agitando 4-[4-1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil-5]-ciano-N-[4-(2-p-tolueno-sulfonililoxietil)fenil]pirimidina-2-amina (500 mg, 0,8 mmol) con piperidina (400 ml, 4 mmol) en DMF (5 ml) a 70º durante 4 h. Después, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se disolvió de nuevo en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera saturada, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna (sílice, MeOH al 7% en diclorometano), dando el material deseado (392 ml) en forma de un sólido amarillo, p.f. 142º. \deltaH (CDCl_{3}) 8,67 (1H, s), 8,05 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,58-7,55 (4H, m), 7,22 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,00 (1H, s), 2,88-2,82 (2H, m), 2,63-2,52 (6H, m), 1,66 (12 H, s a) y 1,48-1,39 (9H, m).

El tosilato usado en el procedimiento anterior se preparó agitando 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[4-(2-hidroxietil)-fenil]pirimidina-2-amina (4,02 g, 8,5 mmol), cloruro de 4-tolueno-sulfonilo (2,43 g, 12,7 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (150 mg) en diclorometano (70 ml) a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se diluyó con diclorometano (70 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 2 M (150 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con ácido clorhídrico 2 M, salmuera y agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna (sílice, acetato de etilo al 40%-hexano), dando el material deseado (3,6 g) en forma de un sólido amarillo, 134º. \deltaH (CDCl_{3}) 8,68 (1H, s), 8,05 (2H, m), 7,72 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,57 (4H, t, J 8,5 Hz), 7,29 (2H, d, J 8,0 Hz), 7,15 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,00 (1H, s), 4,22 (2H, t, J 7,1 Hz), 2,96 (2H, t, J 7,1 Hz), 2,42 (3H, s), 1,67 (6H, s a) y 1,56 (9H).

La pirimidina usada en el procedimiento anterior se preparó a partir de nitrato de 4-(2-hidroxietil)fenilguanidinio (3,73 g, 15,4 mmol), 1-[4-(1-terc-butoxi-carbonilamino-1-metiletil)fenil]-2-ciano-3-dimetilaminopropenona (5,0 g, 14,0 mmol) e hidróxido sódico en polvo (672 mg, 16,8 mmol), dando el producto deseado (7,7 g) en forma de un sólido amarillo pálido, p.f. 114º.

Los siguientes compuestos dé los Ejemplos 25-41 y sus respectivos intermedios se prepararon de una forma análoga a la del Ejemplo 24, excepto cuando se indique otra cosa:

Ejemplo 25 4-[4-1-(Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[4-(2-imidazol-1-iletil)pirimidina-2-amina

A partir de 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[4-(2-imidazol-1-iletil)fenil]-pirimidina-2-amina (370 mg, 0,71 mmol), dando el compuesto del título (290 mg) en forma de un sólido amarillo pálido, p.f. 184º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,51 (1H, s), 8,90 (1H, s), 8,02 (2H, d, J 8,0 Hz), 7,73 (2H, d, J 8,0 Hz), 7,62 (2H, d, J 8,0 Hz), 7,41 (1H, s), 7,13 (3H, m), 6,81 (1H, s), 4,22 (2H, t, J 7,0 Hz), 3,0 (2H, t, J 7,0 Hz) y 1,6 (6H, s).

Se preparó 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[4-(2-imidazol-1-iletil)fenil]pirimidina-2-amina a partir de 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[4-(2-p-toluenosulfoniloxietil)fenil]pirimidina-2-amina (500 mg, 0,8 mnol) e imidazol (272 mg, 4,0 mmol) en forma de un sólido amarillo (380 mg), p.f. 124º. \deltaH (CDCl_{3}) 8,68 (1H, s), 8,04 (2H, m), 7,66-7,56 (4H, m), 7,32 (1H, s), 7,04 (3H, m), 6,85 (1H, t, J 1,3 Hz), 5,03 (1H, s), 4,18 (2H, t, J 7,0 Hz), 3,05 (2H, t, J 7,0 Hz), 1,66 (6H, s a) y 1,39 (9H, s a).

Ejemplo 26 4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[4-(2-morfolino-etil)fenil]pirimidina-2-amina

A partir de 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[4-(2-morfolinoetil)-fenil]pirimidina-2-amina (430 mg), dando el compuesto del título (392 mg) en forma de un sólido amarillo pálido, p.f. 156º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,40 (1H, s), 8,91 (1H, s), 7,93 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,74 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,64 (2H, d, J 7,8 Hz), 7,19 (2H, d, J 8,5 Hz), 3,56 (4H, m), 3,36 (8H, m a) 2,70 (2H, t, J 7,5 Hz), 2,51-2,46 (2H, m) y 1,49 (6H, s).

Se preparó 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[4-(2-morfolinoetil)-fenil]pirimidina-2-amina a partir de 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[4-(2-p-toluenosulfoniloxietil)fenil]pirimidina-2-amina (500 mg, 0,80 mmol) y morfolina (350 \mul, 4,0 mmol) en forma de un sólido amarillo (440 mg), p.f. 200º. \deltaH (CDCl_{3}) 8,66 (1H, s), 8,05 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,69 (1H, s), 7,58-7,55 (4H, m), 7,21 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,04 (1H, s), 3,74 (4H, t, J 4,7 Hz), 2,83-2,78 (2H, m), 2,63-2,57 (2H, m), 2,53 (4H, t, J 4,7 Hz), 1,65 (6H, s a) y 1,38 (9H, s a).

Ejemplo 27 4[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-{4-[2-(2-etilimidazol-1-il)etil]fenil}pirimidina-2-amina

A partir de 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-4-[2-(2-etilimidazol-1-il)etil]fenilpirimidina-2-amina, dando el compuesto del título (310 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 138º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,51 (1H, s), 8,91 (1H, s), 8,00 (2H, d, J 8,0 Hz), 7,71 (2H, d, J 8,0 Hz), 7,62 (2H, d, J 8,0 Hz), 7,11 (2H, d, J 8,0 Hz), 7,03 (1H, s), 6,71 (1H, s), 4,12 (2H, t, J 7,0 Hz), 3,33 (s a), 2,91 (2H, t, J 7,0 Hz), 2,40 (2H, t, J 7,0 Hz), 1,62 (6H, s) y 1,11 (3H, t, J 7,0 Hz).

Se preparó 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-4-[ 2-(2-etil-imidazol-1-il)etil]fenilpirimidina-2-amina a partir de 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[4-(2-p-tolueno-sulfoniloxietil)fenil]pirimidina-2-amina (500 mg, 0,80 mmol) y 2-etilimidazol (383 mg), dando el compuesto del título (400 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 210º. \deltaH (CDCl_{3}) 8,68 (1H, s), 8,05 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,60-7,56 (5H, m a), 7,05 (2H, d, J 8,4 Hz), 6,94 (1H, d, J 1,3 Hz), 6,76 (1H, d, J 1,3 Hz), 5,00 (1H, s) 4,07 (2H, t, J 7,1 Hz), 3,00 (2H, t, J 7,1 Hz), 2,49 (2H, q, J, 7,5 Hz), 1,67 (6H, s a), 1,39-1,23 (9H, m a) y 0,88 (3H, t, J 7, 0 Hz).

Ejemplo 28 4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-4-(2-imidazol-1-iletoxi)fenilpirimidina-2-amina

A partir de 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[4-(2-imidazol-1-iletoxi)fenil]pirimidina-2-amina (857 mg, 1,59 mmol), dando el compuesto del título (566 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 208-209º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,32 (1H, s a), 8,86 (1H, s), 7,89 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,73 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,67-7,63 (3H, m), 7,23 (1H, s), 6,94-6,88 (3H, m), 4,33 (2H, t, J 5,0 Hz), 4,22 (2H, t, J 5,1 Hz), 2,01 (2H, s a) y 1,40 (6H, s).

Se preparó 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[4-(2-imidazol-1-il-etoxi)fenil]pirimidina-2-amina a partir de 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-4-[(2-p-toluenosulfoniloxi)etoxi]fenilpirimidina-2-amina (2,0 mg, 3,1 mmol) e imidazol (1,02 g, 15 mmol), en forma de un sólido amarillo (870 mg). \deltaH (d^{6}DMSO) 10,34 (1H, s), 8,88 (1H, s), 7,90 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,68-7,64 (3H, m), 7,53 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,31 (1H, s a), 7,24 (1H, t, J 1,1 Hz), 6,93 (2H, d, J 9,0 Hz), 6,89 (1H, t, J 1,0 Hz) 4,35 (2H, t, J 5,2 Hz), 4,23 (2H, t, J 5,2 Hz), 1,54 (6H, s) y 1,34 (9H, s a).

Se preparó 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-4-[(2-p-toluenosulfoniloxi)etoxi]fenilpirimidina-2-amina a partir de 4-[4-(1-terc-butoxi-carbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-pirimidina-2-amina (2,1 mg, 4,29 mmol) y cloruro de 4-toluenosulfonilo (1,24 g, 6,5 mmol) en forma de un sólido amarillo (2,10 g), p.f. 145-146º.

Se preparó 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]pirimidina-2-
amina a partir de 1-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-3-dimetilaminopropenona (2,16 g, 8,00 mmol), nitrato de 4-(2-hidroxietoxi)fenilguanidinio (2,08 g, 8,0 mmol) e hidróxido sódico (320 mg, 8,00 mmol) en forma de un sólido verde pálido (2,28 g), p.f. 126-127º. \deltaH (CDCl_{3}) 8,64 (1H, s), 8,06-8,02 (2H, m), 7,58-7,51 (5H, m), 6,97-6,94 (2H, m), 5,03 (1H, s a), 4,14 (2H, t, J 5,2 Hz), 4,00-3,95 (2H, m a), 2,12 (1H, s a), 1,68 (6H, s) y 1,38 (9H, s a).

La guanidina usada en el procedimiento anterior se preparó calentando una solución de 4-(2-hidroxietoxi)anilina (38,0 g, 0,25 mmol), cianamida (17,67 g, 0,421 g) en 25 ml de agua y HNO_{3} concentrado (17,8 ml, 0,27 mmol) en etanol (350 ml) durante 24 h. La reacción se enfrió a 0º y se diluyó con éter (350 ml). El sólido resultante se recogió por filtración y se secó, dando el material deseado en forma de un sólido de color púrpura (42,45 g). \deltaH (d^{6}DMSO) 9,34 (1H, s), 7,18 (4H, s a), 7,16-7,12 (2H, m), 7,01-6,96 (2H, m), 4,85 (1H, t, J 5,3 Hz), 3,98 (2H, t, J 5,2 Hz) y 3,70 (2H, t, J 5,0 Hz).

Ejemplo 29 4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[3-(2-morfolinoetil)fenil]pirimidina-2-amina

A partir de 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[3-(2-morfolinoetil)-fenil]pirimidina-2-amina (400 mg, 0,73 mmol), dando el compuesto del título (250 g) en forma de un sólido amarillo pálido, p.f. 166-167º. \deltaH (CDCl_{3}) 8,69 (1H, s), 8,05 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,68 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,61 (1H, s a), 7,53-7,48 (2H, m), 7,30 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,00 (1H, d, J 7,5 Hz), 3,76-3,73 (4H, m), 2,87-2,81 (2H, m), 2,67-2,61 (2H, m), 2,55-2,52 (4H, m), 1,83 (2H s a) y 1,54 (6H, s).

Se preparó 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[3-(2-morfolinoetil)-fenil]pirimidina-2-amina a partir de 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[3-(2-p-tolueno-sulfoniloxietil)fenil]pirimidina-2-amina (500 mg, 0,84 mmol) y morfolina (293 \mul, 3,36 mmol), en forma de un sólido amarillo (413 mg). \deltaH (CDCl_{3}) 8,68 (1H, s), 8,06 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,58-7,51 (5H, m), 7,30 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,00 (1H, d, J 7,7 Hz), 5,04 (1H, s a), 3,76-3,73 (4H, m), 2,86-2,81 (2H, m), 2,66-2,61 (2H, m), 2,55-2,52 (4H, m), 1,65 (6H, s) y 1,39 (9H, s a).

Se preparó 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[3-(2-p-toluenosulfonil-oxietil)fenil]pirimidina-2-amina a partir de 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[3-(2-hidroxietilfenil]pirimidina-2-amina (880 mg) y cloruro de 4-toluenosulfonilo (572 mg, 3,0 mmol) en forma de un sólido amarillo (945 mg). \deltaH (CDCl_{3}) 8,68 (1H, s), 8,06 (2H, d, J 7,9 Hz), 8,06 (2H, d, J 7,9 Hz), 7,60-7,53 (4H, m), 7,43 (1H, s a), 7,29-7,24 (3H, m), 6,90 (1H, d, J 7,0 Hz), 5,04 (1H, s a), 4,26 (2H, t, J 6,8 Hz), 2,98 (2H, t, J 7,0 Hz), 2,39 (3H, s), 1,66 (6H, s) y 1,39 (9H, s a).

Se preparó 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[3-(2-hidroxietil)-fenil]pirimidina-2-
amina a partir de 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)fenil]-5-ciano-N-[3-(hidroxietoxi)fenil]pirimidina-2-amina (2,0 mg, 5,6 mmol), nitrato de 3-(2-hidroxietil)-fenilguanidinio (1,6 g, 5,6 mmol) e hidróxido sódico (336 mg, 8,4 mmol), en forma de un sólido amarillo (980 mg), p.f. 164-164º. \deltaH (CDCl_{3}) 8,66 (1H, s), 8,05 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,71 (1H, s a), 7,59-7,51 (4H, m), 7,32 (1H, t, J 7,9 Hz), 7,01 (1H, d, J 7,7 Hz), 5,06 (1H, s a), 3,89 (2H, t, J 6,5 Hz), 2,89 (2H, t, J 6,5 Hz), 1,65 (6H, s) y 1,39 (9H, s a).

Ejemplo 30 5-Ciano-4-fenil-N-[4-(2-piperidin-1-iletil)fenil]pirimidina-2-amina

A partir de 5-ciano-4-fenil-N-[4-(2-p-toluenosulfoniloxietil)fenil]pirimidina-2-amina (800 mg, 1,70 mmol) y piperidina (0,84 ml, 8,5 mmol), dando el compuesto del título (367 mg) en forma de un sólido amarillo pálido, p.f. 124-125º. \deltaH (CDCl_{3}) 8,69 (1H, s), 8,05 (2H, d, J 6,8 Hz), 7,60-7,51 (6H, m), 7,22 (2H, d, J 8,4 Hz), 2,87-2,83 (2H, m), 2,61-2,50 (6H, m), 1,66 (4H, s a) y 1,48-1,43 (2H, m).

Se preparó 5-Ciano-4-fenil-N-[4-(2-p-toluenosulfoniloxietil)fenil]pirimidina-2-amina a partir de 5-ciano-4-fenil-N-[4-(2-hidroxietil)-fenil]pirimidina-2-amina (3,30 mg, 10,43 mmol) y cloruro de 4-toluenosulfonilo (2,19 g, 11,47 mmol), en forma de un sólido amarillo pálido (3,91 g), p.f. 134-135º. \deltaH (d^{6} DMSO) 8,69 (1H, s), 8,05 (2H, dd, J 6,0, 2,0 Hz), 7,72 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,61-7,51 (6H, m), 7,29 (2H, d, J 8,1 Hz), 7,14 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,21 (2H, t, J 7,0 Hz), 2,95 (2H, t, J 7,0 Hz) y 2,41 (3H, s).

Se preparó 5-Ciano-4-fenil-N-[4-(2-hidroxietil)fenil]pirimidina-2-amina a partir de 1-fenil-2-ciano-3-dimetilaminopropen-1-ona (4,0 mg, 20 mmol), nitrato de 4-(2-hidroxietil)fenil-guanidinio (4,24 g, 20 mmol) e hidróxido sódico (800 mg, 20,0 mml), en forma de un sólido amarillo (3,50 g), p.f. 142-143º. \deltaH (CDCl_{3}) 8,68 (1H, s), 8,03 (2H, dd, J 6,0, 2,0 Hz), 7,66 (1H, s a), 7,59-7,51 (5H, m), 7,23 (2H, m), 3,88 (2H, t, J 6,5 Hz), 2,87 (2H, t, J 6,5 Hz) y 1,62 (2H, s a).

Ejemplo 31 5-Ciano-4-fenil-N-[4-(2-imidazol-1-iletil)fenil]-pirimidina-2-amina

A partir de 5-ciano-4-fenil-N-[4-(2-p-toluenosulfoniloxietil)fenil]-pirimidina-2-amina (800 mg, 1,70 mmol) e imidazol (578 mg, 8,50 mmol), dando el compuesto del título (378 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 210º-211º. \deltaH (CDCl_{3}/d^{6}DMSO) 10,28, (1H, s a), 8,74 (1H, s), 7,99 (1H, s), 7,94 (1H, d, J 6,7 Hz), 7,65 (2H, d, J 8,74 Hz), 7,57-7,49 (2H, d, J 6,7 Hz), 7,03 (2H, d, J 8,4 Hz), 6,98 (1H, s), 6,85 (1H, t, J 0,9 Hz), 4,16 (2H, t, J 7,1 Hz) y 2,97 (2H, t, J 7,1 Hz).

Ejemplo 32 5-Ciano-4-fenil-N-{4-[2-(2-etilimidazol-1-il)etil]fenil}pirimidina-2-amina

A partir de 5-ciano-4-fenil-N-[4-(2-p-toluenosulfoniloxietil)fenil]-pirimidina-2-amina (800 mg, 1,70 mmol) y 2-etilimidazol (817 mg, 8,5 mmol), dando el compuesto del título (480 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 190-192º. \deltaH (CDCl_{3}) 8,72 (1H, s), 8,07 (2H, dd, J 5,4, 1,4 Hz), 7,75 (1H, s a), 7,62-7,54 (5H, m), 7,06 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,98 (1H, d, J 1,3 Hz), 6,79 (1H, d, J 1,3 Hz), 4,09 (2H, t, J 7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J 7,0 Hz), 2,51 (2H, q, J 7,6 Hz) y 1,27 (3H, t, J 7,6 Hz).

Ejemplo 33 5-Ciano-4-fenil-N-{4-[2-(1,2,4-triazol-1-iletil)fenil}pirimidina-2-amina

A partir de 5-ciano-4-fenil-N-[4-(2-p-toluenosulfoniloxietil)fenil]-pirimidina-2-amina (500 mg, 1,12 mmol) y sal sódica de 1,2,4-triazol (122 mg, 1,35 mmol), dando el compuesto del título (188 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 217-218º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,48 (1H, s), 8,94 (1H, s), 8,33 (1H, s), 7,96 (3H, m), 7,68-7,59 (5H, m), 7,11 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,42 (2H, t, J 7,1 Hz), y 3,08 (2H, t, J 7,1 Hz).

Ejemplo 34 5-Ciano-4-fenil-N-[4-(2-imidazol-1-iletoxi)fenil]-pirimidina-2-amina

A partir de 5-ciano-4-fenil-N-[4-(2-p-toluenosulfoniloxietoxi)fenil]-pirimidina-2-amina (1,54 g, 3,17 mmol) e imidazol (1,08 g, 15, 8 mmol), dando el compuesto del título (790 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 185º. \deltaH (CDCl) 8,67 (1H, s), 8,04 (2H, d, J 8,1 Hz), 7,60 (1H, s), 7,58-7,52 (5H, m), 7,45 (1H, s), 7,07 (1H, s), 7,05 (1H, t, J 1,2 Hz), 6,91 (1H, d, J 2,2 Hz), 6,88 (1H, d, J 2,2 Hz), 4,35 (2H, t, J 5,0 Hz) y 4,23 (2H, t, J 5,0 Hz).

Se preparó 5-ciano-4-fenil-N-[4-(2-p-toluenosulfoniloxietoxi)fenil]pirimidina-2-amina a partir de 5-ciano-4-fenil-N-[4(2-hidroxietoxi)fenil]-pirimidina-2-amina (1,42 g, 4,28 mmol) y cloruro de 4-toluenosulfonilo (1,23 g, 6,4 mmol), en forma de un sólido amarillo, p.f. 147º. \deltaH (CDCl_{3}) 8,67 (1H, s), 8,05-8,03 (2H, m), 7,83 (2H, dd, J 6,5, 1,8 Hz), 7,58-7,49 (6H, m), 7,35 (2H, dd, J 8,6, 0,9 Hz), 6,83 (2H, d, J 0,9 Hz), 4,38-4,36 (2H, m), 4,18-4,16 (2H, m) y 2,45 (3H, s).

Se preparó 5-ciano-4-fenil-N-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]pirimidina-2-amina a partir de 1-fenil-2-ciano-3-dimetilaminopropen-1-ona (1,41 g, 7,0 mmol), nitrato de 4-(2-hidroxi-etoxi)fenilguanidinio (2,0 g, 7,7 mmol) e hidróxido sódico (340 mg, 8,4 mmol), dando un sólido amarillo (1,54 g), p.f. 151º. \deltaH (CDCl_{3}) 8,67 (1H, s), 8,04 (2H, d, J 7,7 Hz), 7,58-7,52 (5H, m), 7,45 (1H, s), 6,95 (2H, dd, J 6,7, 2,3 Hz), 4,12-4,09 (2H, m), 4,00-3,97 (2H, m) y 2,05-2,01 (1H, m).

Ejemplo 35 5-Ciano-N-{4-[2-(2-etilimidazol-1-il)etoxi]fenil}-4-tien-2-il-pirimidina-2-amina

A partir 5-ciano-N-[4-(2-p-toluenosulfonil-oxietoxi)fenil]-4-tien-2-il-pirimidina-2-amina (1,5 g, 3,0 mmol) y 2-etilimidazol (1,46 g, 15,2 mmol), dando el compuesto del título (0,94 g) en forma de un sólido amarillo pálido, p.f. 205º. \deltaH (CDCl_{3}) 8,59 (1H, s), 8,41 (1H, d, J 4,0 Hz), 7,63 (1H, d, J 5,0 Hz), 7,53 (2H, m), 7,37 (1H, s), 7,22 (1H, m), 6,97 (2H, d, J 6,5 Hz), 6,88 (2H, d, J 9,0 Hz), 4,24 (4H, dd, J 6,8, 4,3 Hz), 2,78 (2H, q, J 7,8 Hz) y 1,39 (3H, t, J 7,5 Hz).

Se preparó 5-ciano-N-[4-(2-p-toluenosulfonil-oxietoxi)fenil]-4-tien-2-ilpirimidina-2-amina a partir de 5-ciano-N-[4-(2-hidroxietoxi)-fenil]-4-tien-2-ilpirimidin-2-amina (8,02 g, 23,7 mmol) y cloruro de 4-tolueno sulfonilo (9,0 g, 47,4 mmol), dando un sólido amarillo (4,97 g), p.f. 160º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,32 (1H, s), 8,84 (1H, s), 8,26 (1H, d, J 3,9 Hz), 7,99 (1H, d, J 5,0 Hz), 7,80 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,64 (2H, m), 7,47 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,33 (1H, t, J 4,5 Hz), 6,85 (2H, d, J 9,0 Hz) 4,33 (2 H, t J 4,0 Hz), 4,15 (2H, m) y 2,41 (3H, s).

Ejemplo 36 5-Ciano-N-[4-2{2-(2-metilimidazol-1-iletoxi}fenil]-4-tien-2-ilpirimidina-2-amina

A partir de 5-ciano-N-[4-(2-p-toluenosulfoniloxietoxi)fenil]-4-tien-2-il-pirimidin-2-amina (2,0 g, 4,07 mmol) y, 2-metilimidazol (1,67 g, 5 mmol), dando el compuesto del título (0,87 g) en forma de un sólido amarillo, p.f. 190º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,30 (1H, s a), 8,83 (1H, s), 8,25 (1H, d, J 3,8 Hz), 7,97 (1H, d, J 5,0 Hz), 7,65 (1H, s a), 7,32 (1H, t, J 4,0 Hz), 7,10 (1H, s), 6,93 (2H, d J 8,7 Hz), 6,72 (1H, s), 4,23 (4H, m) y 2,32 (3H, s).

Ejemplo 37 5-Ciano-N-[4-(2-imidazol-1-iletoxi)fenil]-4-tien-2-ilpirimidina-2-amina

A partir de 5-ciano-N-[4-(2-p-toluenosulfonil-oxietoxi)fenil]-4-tien-2-il-pirimidin-2-amina (2,45 g, 5,0 mmol) e imidazol (1,7 g, 25 mmol), dando el compuesto del título (1,0 g) en forma de un sólido amarillo, p.f. 199-200º. \deltaH (d^{6}DMSO) 9,90 (1H, m a), 8,76 (1H, d, J 1,0 Hz), 8,26 (1H, m), 7,92 (1H, dd, J 5,0, 1,1 Hz), 7,65 (3H, m), 7,31 (1H, dd, J 5,0, 3,8 Hz), 7,20 (1H, t, J 1,2 Hz), 6,94 (3H, m), 4,36 (2H, m) y 4,30 (2H, m).

Ejemplo 38 5-Ciano-N-[4-(2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi)fenil]-4-tien-2-ilpirimidina-2-amina

A partir 5-ciano-N-[4-(2-p-toluenosulfonil-oxietoxi)fenil]-4-tien-2-il-pirimidin-2-amina (1,29 g, 3,6 mmol) y, sal sódica de 1,2,4-triazol (990 mg, 10,9 mmol), dando el compuesto del título (500 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 180-182º. \deltaH (d^{6}DMSO) 8,84 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,24 (1H, d, J 4,0 Hz), 7,98-7,99 (2H, m), 7,63 (2H, s a), 7,32 (1H, dd, J 4,0 Hz), 6,92 (2H, d, J 8,8 Hz), 4,57 (2H, t, J 5,1 Hz), y 4,34 (2H, t, J 5,1 Hz).

Ejemplo 39 5-Ciano-N-[4-(2-(1,3,4-triazol-1-il)etoxi)fenil]-4-tien-2-ilpirimidina-2-amina

A partir de los mismos reactivos del Ejemplo 38 y producido como un producto secundario, se obtuvo el compuesto del título (100 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 228º. \deltaH (d^{6}DMSO) 8,84 (1H, s), 8,56 (2H, s), 8,25 (1H, d, J 3,9 Hz), 7,98 (1H, d, J 4,9 Hz), 7,56 (2H, s a), 7,33 (1H, t, J 4,5 Hz), 6,95 (2H, d, J 8,9 Hz), 4,44 (2H, t, J 5,0 Hz) y 4,26 (2H, t, J 5,0 Hz).

Ejemplo 40 5-Ciano-N-{4-[2-(1H-imidazol-2-ilamina)etoxi]fenil}-4-tien-2-ilpirimidina-2-amina

A partir 5-ciano-N-[4-(2-p-toluenosulfonil-oxietoxi)fenil]-4-tien-2-il-pirimidin-2-amina (500 mg, 0,78 mmol), sulfato de 2-aminaimidazol (500 ml, 3,78 mmol) y carbonato potásico (522 mg, 3,78 mmol), dando el compuesto del título (170 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 140º. \deltaH 8,84 (1H, s), 8,25 (1H, d, J 4,0 Hz), 7,98 (1H, d, J 5,0 Hz), 7,76-7,60 (2H, m), 7,35-7,32 (1H, m), 6,93 (2H, d, J 8, 7 Hz), 6,64 (1H, s), 6,36 (1H, s), 5,34 (1H, m) y 4,08 (4H, m).

Ejemplo 41 5-Ciano-N-[4-(2-imidazol-1-iletilfenil]-4-tien-2-ilpirimidina-2-amina

A partir 5-ciano-[4-tien-2-il-N-[4-(2-p-toluenosulfoniloxietil)fenil]-pirimidina-2-amina (550 mg, 1,15 mmol) e imidazol (393 mg, 5,77 mmol), dando el compuesto del título (300 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 187º. \deltaH (CDCl_{3}) 8,62 (1H, s), 8,43 (1H, dd, J 3,2, 1,0 Hz), 7,65 (1H, dd, J 5,9, 0 Hz), 7,59 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,51 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,24 (1H, dd, J 4,0, 1,0 Hz), 7,10-7,05 (3H, m), 6,85 (1H, s), 4,19 (2H, t, J 7,0 Hz) y 3,06 (2H, t, J 7,0 Hz).

Se preparó 5-ciano-4-tien-2-il-N-[4-(2-p-toluenosulfoniloxietil)fenil]pirimidina-2-amina a partir de 5-ciano-N-[4-(2-hidroxietil)fenil]-4-tien-2-ilpirimidina-2-amina (1,39 g, 4,30 mmol) y cloruro de 4-toluenosulfonilo (1,23 g, 6,5 mmol), en forma de un sólido amarillo (1,15 g), p.f. 190º. \deltaH (CDCl_{3}) 8,62 (1H, s), 8,43 (1H, dd, J 3,1, 1,0 Hz), 7,66-7,61 (3H, m), 7,45 (1H, s), 7,28-7,22 (3H, m), 3,73 (2H, t, J 7,3 Hz) y 3,09 (2H, t, J 7,3 Hz).

Se preparó 5-ciano-N-[4-(2-hidroxietil)fenil]-4-tien-2-ilpirimidina-2-amina a partir de 1-tien-2-il-2-ciano-3-dimetilaminopropen-1-ona (2,17 g, 10,5 mmol), nitrato de 4-(2-hidroxi-etil)fenilguanidinio (2,8 g, 11,6 mmol) e hidróxido sódico en polvo (505 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 178º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,36 (1H, s), 8,86 (1H, s), 8,26 (1H, m), 8,00 (1H, d, J 4,1 Hz), 7,64 (2H, m), 7,33 (1H, dd, J 4,0, 1,0 Hz), 7,20 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,60 (1H, t, J 5,2 Hz), 3,58 (2H, t, J 7,0 Hz) y 2,69 (2H, t, J 7,0 Hz).

Los siguientes compuestos de los Ejemplos 42-71 se prepararon de una forma similar al compuesto del Ejemplo 1.

Ejemplo 42 5-Ciano-N-[4-(imidazol-1-il)fenil]-4-fenilpirimidina-2-amina

A partir 1-fenil-2-ciano-3-dimetilaminopropen-1-ona (1,5 g, 7,49 mmol), nitrato de 4-imidazol-1-ilfenilguanidinio (2,45 g, 7,40 mmol) e hidróxido sódico (600 mg, 15 mmol), dando el ecompuesto del título (1,40 g) en forma de un sólido amarillo, p.f. 278-280º. \deltaH, 10,69 (1H, s a), 9,00 (1H, s), 8,21 (1H, s), 7,98-7,91 (4H, m), 7,70-7,60 (6H, m) y 7,10 (1H, s).

Ejemplo 43 5-Ciano-N-[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]-4-fenilpirimidina-2-amina

A partir 1-fenil-2-ciano-3-dimetilaminopropen-1-ona (250 mg, 1,25 mmol), nitrato de 4-(2-dimetilaminoetoxi)fenilguanidinio (523 mg, 1,25 mmol) e hidróxido sódico (108 mg, 2,7 mmol), dando el compuesto del título (230 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 152-153º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,37 (1H, s), 8,40 (1H, s), 7,94 (2H, m), 7,62 (5H, m), 6,94 (2H, dt, J 9,0, 2,0 Hz), 4,02 (2H, t, J 5,8 Hz), 2,61 (2H, t, J 5,8 Hz) y 2,21 (6H, s).

Ejemplo 44 5-Ciano-N-[3,5-dimetil-4-(2-morfolinoetoxi)fenil]-4-fenilpirididina-2-amina

A partir 1-fenil-2-ciano-3-dimetilaminopropen-1-ona (250 mg, 1,25 mmol), nitrato de 3,5-dimetil-4-(2-morfolinoetoxi)fenilguanidinio (523 mg, 1,25 mmol) e hidróxido sódico (108 mg, 2,7 mmol), dando el compuesto del título (317 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 160-162º. \deltaH, (d^{6}DMSO) 10,32 (1H, s), 8,92 (1H, s), 7,96 (2H, m), 7,64-7,59 (3H, m), 7,42 (2H, s a), 3,83 (2H, t, J 5,7 Hz), 3,59 (4H, t, J 4,6 Hz), 2,68 (2H, t, J 5,7 Hz), 2,50 (4H, m) y 2,23 (6H, s).

Ejemplo 45 5-Ciano-N-[3,5-dimetoxifenil]-4-fenilpirimidina-2-amina

A partir 1-fenil-2-ciano-3-dimetilaminopropen-1-ona (250 mg, 1,25 mmol), nitrato de 3,5-dimetoxifenilguanidinio (321 mg, 1,4 mmol) e hidróxido sódico (56 mg, 1,4 mmol), dando el compuesto del título (280 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 206-207º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,47 (1H, s), 8,98 (1H, s), 7,99 (2H m), 7,63 (3H, m), 7,13 (2H, s a), 6,25 (1H, t, J 2,2 Hz) y 3,78 (3H, s).

Ejemplo 46 5-Ciano-N-[3,4-dimetoxifenil]4-fenilpirimidina-2-amina

A partir 1-fenil-2-ciano-3-dimetilaminopropen-1-ona (250 mg, 1,25 mmol), nitrato de 3,4-dimetoxifenilguanidinio (348 mg, 1,25 mmol) e hidróxido sódico (56 mg), dando el compuesto del título (107 mg) en forma de un sólido naranja, p.f. 155-157º. \deltaH (d^{6}DMSO) 9,78 (1H, s a), 8,80 (1H, s), 8,00 (2H, m), 7,63-7,51 (3H, m), 7,25 (1H, dd, J 8,7, 2,5 mmol), 6,94 (1H, d, J 8,7 mmol), 3,79 (3H, s) y 3,78 (3H, s).

Ejemplo 47 5-Ciano-4-fenil-N-[fenil]pirimidina-2-amina

A partir 1-fenil-2-ciano-3-dimetilaminopropen-1-ona (1,0 g, 5,0 mmol), nitrato de fenilguanidinio (830 mg, 2,5 mmol) e hidróxido sódico (200 mg, 5,0 mmol), dando el compuesto del título (660 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 160-161º. \deltaH (CDCl_{3}) 8,71 (1H, s), 8,08-8,05 (2H, m), 7,66-7,51 (6H, m), 7,42-7,36 (2H, m) y 7,19-7,13 (1H, m).

Ejemplo 48 5-Ciano-4-indol-3-il-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-pirimidina-2-amina

A partir 1-indol-3-il-2-ciano-3-dimetilaminopropen-1-ona (1,0 g, 4,18 mmol), nitrato de 3,4,5-trimetoxifenilguanidinio (1,20 mg, 4,18 mmol) e hidróxido sódico (167 mg, 4,18 mmol), dando el compuesto del título (475 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 200-201º. \deltaH (d^{6}DMSO) 12,04 (1H, s a), 10,04 (1H, s), 8,77 (1H, s), 8,52 (1H, s), 8,50 (1H, s a), 7,52 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,24 (2H, t, J 7,4 Hz), 7,12 (2H, s a), 3,70 (6H, s) y 3,66 (3H, s).

Se preparó 1-indol-3-il-2-ciano-3-dimetilaminopropen-1-ona a partir de 3-(cianoacetil)indol (4,0 g, mmol) y dimetilacetal de dimetilformamida (4,1 ml, 23,9 mmol) en forma de un sólido amarillo (2,4 g), p.f. 187-188º. \deltaH (d^{6}DMSO) 11,73 (1H, s a), 8,26 (1H, s), 8,12 (1H, dd, J 6,8, 1,3 Hz), 7,98 (1H, s), 7,47-7,44 (1H, m), 7,20-7,09 (2H, m), 3,35 (3H, s) y 3,26 (3H, s).

Se preparó 3-(cianoacetil)indol mediante la suspensión de indol (11,71 g, 0,10 mmol) y cianoacetato potásico (24,6 g, 0,2 mmol) en acetonitrilo (300 ml) y a esto se añadió cloruro de metanosulfonilo (7,7 ml, 0,1 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se añadió carbonato sódico (10 g en 50 ml de agua). Después de 5 min, la fase orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en etanol (100 ml), dando el material deseado en forma de un sólido naranja (4,31 g), p.f. 226-227º. \deltaH (d^{6}DMSO) 12,20 (1H, s a), 8,38 (1H, d, J 2,8 Hz), 8,14-8,10 (1H, m), 7,53-7,50 (1H, m), 7,25-7,21 (2H, m) y 4,49 (2H, s).

Ejemplo 49 5-Ciano-4-indol-3-il-N-[4-(1,2,4-triazol-1-il)fenil]pirimidina-2-amina

A partir 1-indol-3-il-2-ciano-3-dimetilaminopropen-1-ona (289 mg, 1,2 mmol), nitrato de 4-(1,2,4-triazol-1-il)fenilguanidinio (320 mg, 1,2 mmol) e hidróxido sódico (48 mg, mmol), dando el compuesto del título (270 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 329-330º. \deltaH (d^{6}DMSO) 12,00 (1H, s a), 10,39 (1H, s a), 9,26 (1H, s), 8,84 (1H, s), 8,55 (2H, m a), 8,28-8,21 (1H, m), 7,96 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,86 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,56-7,52 (1H, m), 7,28-7,15 (2H, m) y 3,30 (1H, s a).

Ejemplo 50 5-Ciano-4-tiazol-2-il-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-pirimidina-2-amina

A partir 2-ciano-3-dimetilamino-1-tiazol-2-ilpropen-1-ona (300 mg, 13,8 mmol), nitrato de 3,4,5-trimetoxifenilguanidinio (436 mg, 15,2 mmol) e hidróxido sódico (61 mg, 15,2 mmol), dando el compuesto del título (324 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 223º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,52 (1H, s a), 9,03 (1H, s), 8,28 (1H, d J 3,0 Hz), 8,22 (1H, d, J 3,0 Hz), 7,23 (2H, s) 3,88 (6H, s) y 3,72 (3H, s).

Se preparó 2-Ciano-3-dimetilamina-1-tiazol-2-ilpropen-1-ona a partir de 2-cianoacetil tiazol (400 mg, 2,94 mmol) y dimetilacetal de dimetilformamida (1,5 ml) en forma de un sólido amarillo, p.f. 126º. \deltaH (CDCl_{3}) 8,89 (1H, s), 7,96 (1H, d, J 3,3 Hz), 7,60 (1H, d, J 3,1 Hz), 3,54 (3H, s) y 3,35 (3H, s).

Se preparó 2-Cianoacetiltiazol mediante calentamiento de una solución de 2-etoxicarbonil-tiazol (1,08 g, 6,88 mmol), acetonitrilo (360 ml, 7,57 mmol) e hidruro sódico [dispersión al 60% en aceite] (303 mg, 7,57 mmol) en benceno (20 ml) y DMF (2 ml) a 800 durante 90 min. Después de la refrigeración, el precipitado resultante se recogió por filtración y se disolvió en agua (60 ml). La solución se vertió en ácido clorhídrico frío 2 M (100 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración, dando el producto deseado (200 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 1090. \deltaH (CDCl_{3}) 8,06 (1H, d, J 2,9 Hz), 7,82 (1H, d, J 2,9 Hz) y 4,32 (2H, s).

Ejemplo 51 5-Ciano-4-tiazol-2-il-N-[4-(1,2,4-triazol-1-il)fenil]pirimidina-2-amina

A partir 2-ciano-3-dimetilamina-1-tiazol-2-ilpropen-1-ona (300 mg, 1,38 mmol), nitrato de 4-(1,2,4-triazol-1-il)fenilguanidinio (425 mg, 1,38 mmol) e hidróxido sódico (61 mg, 1,52 mmol), dando el compuesto del título (381 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 331º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,86 (1H, s a), 9,30 (1H, s), 9,10 (1H, s), 8,31-8,25 (3H, m), 8,01 (2H, d ap, J 8,6 Hz), y 7,93 (2H, d ap, J 8,6 Hz).

Ejemplo 52 5-Ciano-N-[3,4-dimetoxifenil]-4-tiazol-2-ilpirimidina-2-amina

A partir 2-ciano-3-dimetilamina-1-tiazol-2-ilpropen-1-ona (500 mg, 2,3 mmol), nitrato de 3,4-dimetoxifenilguanidinio (585 mg, 2,3 mmol) e hidróxido sódico (100 mg, 2,3 mmol), dando el compuesto del título (721 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 258º. \deltaH (d^{6}DMSO) 9,98 (1H, s a), 8,66 (1H, s), 7,96 (1H, d, J 3,1 Hz), 7,87 (1H, d J 3,1 Hz), 7,20 (1H, d, J 1,8 Hz), 6,96-6,93 (1H, m), 6,67 (1H, d, J 8,4 Hz) y 5, 79 (2H, s)

Ejemplo 53 5-Ciano-4-tiazol-2-il-N-{4-[2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi]fenil}

A partir de 2-ciano-3-dimetilamino-1-tiazol-2-ilpropen-1-ona (500 mg, 2,3 mmol), nitrato de 4-[2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi]fenilguanidinio (714 mg, 2,3 mmol) e hidróxido sódico (100 mg, 2,3 mmol), dando el compuesto del título (812 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 224º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,02 (1H, s), 8,70 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,01 (1H, d, J 3,1 Hz), 7,91 (1H, d, J 3,1 Hz), 7,77 (1H, s), 7,47 (2H, d J 8,8 Hz), 6,79-6,76 (2H, m), 4,41 (2H, t, J 5,2 Hz) y 4,23 (2H, t, J 5,2 Hz).

Ejemplo 54 5-Ciano-4-tiazol-2-il-N-{4-[2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi]fenil}-pirimidina-2-amina

A partir 2-ciano-3-dimetilamina-1-tiazol-2-ilpropen-1-ona (700 mg, 3,2 mmol), nitrato de 4-[2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi]fenilguanidinio (1,0 g, 3,2 mmol) e hidróxido sódico (136 mg, 3,2 mmol), dando el compuesto del título (0,98 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 203º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,21 (1H, s a), 8,90 (1H, s), 8,21 (1H, d, J 2,9 Hz), 8,14 (1H, s), 8,11 (1H, d, J 2,9 Hz), 7,73 (1H, s), 7,68-7,66 (2H, m), 6,99-6,95 (2H, m), 4,81 (2H, t, J 5,1 Hz) y 4,47 (2H, t J 5,1 Hz).

Ejemplo 55 5-Ciano-4-tiazol-2-il-N-{4-[2-(1,2,3-triazol-2-il)etoxi]fenil}pirimidina-2-amina

A partir 2-ciano-3-dimetilamino-1-tiazol-2-ilpropen-1-ona (700 mg, 3,2 mmol), nitrato de 4-[2-(1,2,3-triazol-2-il)etoxi]fenilguanidinio (1,0 g, 3,2 mmol) e hidróxido sódico (136 mg, 3,2 mmol), dando el compuesto del título (1,1 g) en forma de un sólido amarillo, p.f. 203º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,19 (1H, s), 8,87 (1H, s), 8,19 (1H, d, J 3,1 Hz), 8,09 (1H, d, J 3,1 Hz), 7,76 (2H, s), 7,66-7,62 (2H, m), 6,95-6,91 (2H, m), 4,80-4,78 (2H, m) y 4,52 (2H, t, J 5,5 Hz).

Ejemplo 56 5-Ciano-N-[4-(2-imidazol-1-iletoxi)fenil]4-tiazol-2-ilpirimidina-2-amina

A partir 2-ciano-3-dimetilamino-1-tiazol-2-ilpropen-1-ona (700 mg 3,2 mmol), nitrato de 4-(2-imidazol-1-iletoxi)fenilguanidinio (1,0 g, 3,2 mmol) e hidróxido sódico (160 mg, 3,8 mmol), dando el compuesto del título (981 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 221º. \deltaH (d^{6}DMSO) 9,93 (1H, s), 8,83 (1H, s), 8,16 (1H, d, J 3,12 Hz), 8,03 (1H, d, J 3,1 Hz), 7,67-7,62 (3H, m), 7,18 (1H, d, J 1,0 Hz), 6,99-6,91 (3H, m) y 4,37-4,29 (4H, m).

Ejemplo 57 5-Ciano-N-[4-fluorofenil]-4-tiazol-2-ilpirimidina-2-amina

A partir 2-ciano-3-dimetilamina-1-tiazol-2-ilpropen-1-ona (700 mg, 3,2 mmol), nitrato de 4-fluorofenilguanidinio (700 mg, 3,2 mmol) e hidróxido sódico (160 mg, 3,2 mmol), dando el compuesto del título (891 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 263º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,10 (1H, s), 8,88 (1H, s), 8,17 (1H, d, J 3,1 Hz), 8,05 (1H, d, J 3,1 Hz), 7,78-7,75 (2H, m), 7,20-7,15 (2H, m).

Ejemplo 58 5-Ciano-4-fenil-N-{4-[2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi]-fenil}pirimidina-2-amina

A partir 1-fenil-2-ciano-3-dimetilaminopropen-1-ona (470 mg, 2,35 mmol), nitrato de 4-[2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi]fenilguanidinio (800 mg, 2,6 mmol) e hidróxido sódico (113 mg, 2,8 mmol), dando el compuesto del título (390 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 105º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,36 (1H, s), 8,89 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,92 (2H, d, J 7,9 Hz), 7,61-7,58 (5H, m), 6,90 (2H, d, J 9,1 Hz), 4,56 (2H, t, J 5,0 Hz) y 4,32 (2H, t, J 5,0 Hz).

Ejemplo 59 5-Ciano-4-fenil-N-{4-[2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi]-fenil}pirimidina-2-amina

A partir 1-fenil-2-ciano-3-dimetilaminopropen-1-ona (412 mg, 2,05 mmol), nitrato de 4-[2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi]fenilguanidinio (700 mg, 2,06 mmol) e hidróxido sódico (100 mg, 2,5 mmol), dando, el compuesto del título (300 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 178º. \deltaH 10,37 (1H, s), 8,90 (1H, s), 7,92 (2H, d, J 7,9 Hz), 7,73 (1H, s), 7,61-7,58 (5H, m), 6,92 (2H, d, J 9,1 Hz), 4,77 (2H, t, J 5,1 Hz) y 4,38 (2H, t J 5,1 Hz).

Ejemplo 60 5-Ciano-4-fenil-N-{4-[2-(1,2,3-triazol-2-il)etoxi]-fenil}pirimidina-2-amina

A partir 1-fenil-2-ciano-3-dimetilaminopropen-1-ona (470 mg, 2,55 mmol), nitrato de 4-[2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi]fenilguanidinio (800 mg, 2,56 mmol) e hidróxido sódico (113 mg, 2,8 mmol), dando el compuesto del título (430 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 156º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,30 (1H, s), 8,89 (1H, s), 7,92 (2H, d, J 7,9 Hz), 7,79 (2H, s), 7,61-7,58 (5H, m), 6,89 (2H, d, J 9,1 Hz), 4,78 (2H, t, J 5,1 Hz) y 4,46 (2H, t, J 5,1 Hz).

Ejemplo 61 5-Ciano-N-[4-hidroxifenil]4-fenilpirimidina-2-amina

A partir 1-fenil-2-ciano-3-dimetilaminopropen-1-ona (1,51 g, 7,55 mmol), nitrato de 4-hidroxifenilguanidinio (1,78 g, 8,3 mmol) e hidróxido sódico (362 mg, 9,06 mg), dando el compuesto del título (1,23 g) en forma de un sólido amarillo, p.f. 201º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,23 (1H, s), 9,26 (1H, s), 8,85 (1H, d, J 1,0 Hz), 7,92 (2H, dd, J 7,0, 1,0 Hz), 7,59 (3H, m), 7,48 (2H, d, J 8,0 Hz) y 6,73 (2H, d, J 8,0 Hz).

Ejemplo 62 5-Ciano-N-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-4-piridin-3-ilpirimidina-2-amina

A partir 2-ciano-3-dimetilamino-1-piridin-3-ilpropen-1-ona (1,20 g, 5,95 mmol), nitrato de 4-(2-(hidroxietoxi)fenilguanidinio (1,54 g, 5,95 mmol) e hidróxido sódico (262 mg, 6,34 mmol), dando el compuesto del título (1,28 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 209-210º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,43 (1H, s a), 9,07 (1H, d, J 1,9 Hz), 8,93 (1H, s), 8,77 (1H, dd, J 4,8, 1,6 Hz), 8,31-8,28 (1H, m), 7,65-7,60 (3H, m), 6,92 (2H, d, J 9,0 Hz), 4,82 (1H, t, J 5,6 Hz), 3,96 (2H, t, J 5,0 Hz) y 3,69 (2H, q, J 5,1 Hz).

Ejemplo 63 5-Ciano-4-piridin-3-il-N-[4-(1,2,4-triazol-1-il)fenil]pirimidina-2-amina

A partir 2-ciano-3-dimetilamino-1-piridin-3-ilpropen-1-ona (516 mg, 2,56 mmol), nitrato de 4-(1,2,4-triazol-1-il)fenilguanidinio (679 mg, 2,56 mmol) e hidróxido sódico (113 mg, 2,82 mmol), dando el compuesto del título (425 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 250-251º. \deltaH 10,79 (1H, s a), 9,20 (1H, s), 9,12 (1H, s), 9,04 (1H, s), 8,81 (1H, m a), 8,35-8,32 (1H, m a), 8,20 (1H, s), 7,93 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,82 (2H, d, J 8,6 Hz) y 7,65 (1H, s a).

Ejemplo 64 5-Ciano-[4-morfolinofenil]-4-piridin-3-ilpirimidina-2-amina

A partir de 2-ciano-3-dimetilamino-1-piridin-3-ilpropen-1-ona (516 mg, 2,56 mmol), nitrato de 4-morfolinofenilguanidinio (725 mg, 2,56 mmol) e hidróxido sódico (113 mg, 2,82 mmol), dando el compuesto del título (707 mg) en forma de un sólido naranja, p.f. 199-200º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,39 (1H, s a), 9,07 (1H, d, J 1,8 Hz), 8,91 (1H, s), 8,78 (1H, dd, J 4,9, 1,6 Hz), 8,31-8,28 (1H, m), 7,65-7,56 (3H, m), 6,93 (2H, d, J 9,1 Hz), 3,74-3,70 (4H, m) y 3,07-3,04 (4H, m).

Ejemplo 65 5-Ciano-N-[4-fluorofenil]-4-indol-3-ilpirimidina-2-amina

A partir de 1-indol-3-il-2-ciano-3-dimetilaminopropen-1-ona (950 mg, 3,97 mmol), nitrato de 4-fluorofenilguanidinio (858 mg, 3,97 mmol) e hidróxido sódico (176 mg), dando el compuesto del título (200 mg) en. forma de un sólido blanquecino, p.f. 256-257º. \deltaH (d^{6}DMSO) 11,83 (1H, s a), 9,91 (1H, s), 8,73 (1H, s), 8,51 (1H, s), 8,50-8,47 (1H, m), 7,78-7,73 (2H, m), 7,53 (1H, dt, J 7,2, 0,8 Hz) y 7,27-7,13 (4H, m).

Ejemplo 66 5-Ciano-N-[4-(2-imidazol-1-iletoxi)fenil]-4-indol-3-ilpirimidina-2-amina

A partir de 1-indol-3-il-2-ciano-3-dimetilaminopropen-1-ona (300 mg, 1,25 mmol), nitrato de 4-(2-imidazol-1-iletoxi)fenilguanidinio (465 mg, 1,25 mmol) e hidróxido sódico (100 mg, 2,5 mmol), dando el compuesto del título (150 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 238-239º. \deltaH (d^{6}DMSO) 12,02 (1H, s a), 10,04 (1H, s), 8,72 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,33 (1H, m a), 7,68 (1H, s), 7,63-7,55 (3H, m), 7,28-7,23 (2H, m), 7,22-7,05 (2H m a), 6,98-6,91 (3H, m), 4,52 (2H, t, J 5,0 Hz) y 4,26 (2H, t, J 5,0 Hz).

Ejemplo 67 5-Ciano-4-piridin-3-il-N-{4-[2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi]fenil}pirimidina-2-amina

A partir 2-ciano-3-dimetilamino-1-piridin-3-ilpropen-1-ona (800 mg, 3,97 mmol), nitrato de 4-[2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi]fenilguanidinio (1,23 mg, 3,97 mmol) e hidróxido sódico (176 mg, 4,4 mmol), dando el compuesto del título (1,0 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 180-181º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,45 (1H, s a), 9,07 (1H, d, J 1,8 Hz), 8,93 (1H, s), 8,77 (1H, dd, J 4,8, 1,5 Hz), 8,55 (1H, s), 8,29 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,97 (1H, s,), 7,64-7,60 (3H, m), 6,91 (2H, d, J 9,0 Hz), 4,56 (2H, t, J 5,0 Hz) y 4,32 (2H, t, J 5,0 Hz).

Ejemplo 68 5-Ciano-4-piridin-3-il-N-{4-[2-(1,23-triazol-1-il)etoxi]fenil}pirimidina-2-amina

A partir 2-ciano-3-dimetilaminal-piridin-3-ilpropen-1-ona (516 mg, 2,56 mmol), nitrato de 4-[2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi]fenilguanidinio (800 mg, 2,56 mmol) e hidróxido sódico (113 mg, 2,82 mmol), dando el compuesto del título (531 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 177-178. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,45 (1H, s a), 9,08 (1H, s), 8,93 (1H, s), 8,78 (1H, dd, J 4,8, 1,5 Hz), 8,31-8,28 (1H, m), 8,17 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,65-760 (3H, m), 6,92 (2H, d, J 9,0 Hz), 4,77 (2H, t J 5,0 Hz).

Ejemplo 69 5-Ciano-4-piridin-3-il-N-{4-[2-(1,2,3-triazol-1-2-il)etoxi]fenil}piridimina-2-amina

A partir de 2-ciano-3-dimetilamina-1-piridin-3-ilpropen-1-ona (800 mg, 3,97 mmol), nitrato de 4-[2-(1,2,3-triazol-2-il)etoxi]fenilguanidinio (1,23 g, 3,97 mmol) e hidróxido sódico (176 mg, 4,4 mmol), dando el compuesto del título (970 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 179-180º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,45 (1H, s a), 9,08 (1H, d, J 1,6 Hz), 8,93 (1H, s), 8,78 (1H, dd, J 5,0, 1,6 Hz), 8,32-8,27 (1H, m), 7,79 (2H, s), 7,65-7,59 (3H, m), 6,90 (2H, d, J 9,1 Hz), 4,78 (2H, t, J 5,2 Hz) y 4,46 (2H, t, J 5,1 Hz).

Ejemplo 70 5-Ciano-N-{4-[2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi]fenil}-4-tien-3-ilpirimidina-2-amina

A partir 2-ciano-3-dimetilamino-1-tien-3-ilpropen-1-ona (557 mg, 2,7 mmol), nitrato de 4-[2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi]fenilguanidinio (920 mg, 3,0 mmol) ta hidróxido sódico (130 mg, 3,2 mmol), dando el compuesto del título (710 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 177º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,28 (1H, s), 8,84 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,18 (1H, d, J 0,8 Hz), 7,78-7,73 (3H, m), 7,61 (2H, d, J 7,6 Hz), 6,91 (2H, d, J 8,9 Hz) y 4,77 (2H, t, J 5,0 Hz).

Se preparó 2-ciano-3-dimetilamino-1-tien-3-ilpropen-1-ona a partir de 3-cianoacetil tiofeno (7,64 g, 50,56 mmol) y dimetilacetal de dimetilformamida (20 ml, 152 mmol) en forma de un sólido amarillo (6,6 g), p.f. 134º. \deltaH (CDCl_{3}) 8,27 (1H, dd, J 3,0, 1,3 Hz), 8,00 (1H, s), 7,61 (1H, dd, J 5,0 Hz), 7,27 (1H, dd, J 5,0, 3,0 Hz), 3,48 (3H, s), y 3,29 (3H, s).

Se preparó 3-Cianoacetiltiofeno de una forma similar al material de partida análogo del Ejemplo 8, a partir de 3-isoxazol-5-iltiofeno (8,15 g, 53,9 mmol) y una solución preparada recientemente de etóxido sódico [1,24 g 53,9 mmol de sodio en etanol (100 ml)], dando el material deseado (7,76 g) en forma de un sólido naranja. \deltaH (CDCl_{3}) 8,16 (1H, dd, J 5,0, 1,3 Hz), 7,55 (1H, dd, J 5,0, 2,3 Hz), 7,40 (1H, dd, J 5,0, 2,3 Hz) y 3,96 (2H, m).

Se preparó 3-isoxazol-5-iltiofeno de una forma similar al material de partida análogo del Ejemplo 8, a partir de 3-dimetilamino-1-tien-3-ilpropen-1-ona (10 g, 55,2 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (4,2 g, 60,7 mmol), dando el producto deseado (8,15 g) en forma de un aceite incoloro. \deltaH (CDCl_{3}) 8,18 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,72 (1H, t, J 2,1 Hz), 7,34 (2H, d, J 2,1 Hz) y 6,29 (1H, d, J 1,8 Hz).

Se preparó 3-dimetilamino-1-tien-3-ilpropen-1-ona de 3-acetiltiofeno (15,0 g) y dimetilacetal de dimetilformamida (47,5 ml, 357 mmol) en forma de un sólido amarillo (14 g), p.f. 98º. \deltaH (CDCl_{3}) 7,90 (1H, dd, J 3,0, 1,0 Hz), 7,76 (1H, d, J 12,4 Hz), 7,53 (1H, dd, J 5,9, 1,0 Hz), 7,28-7,25 (1H, m), 5,57 (1H, d, J 12,4 Hz) y 3,03 (6H, s a).

Ejemplo 71 5-Ciano-N-[4-(2-(1,2,4-triazol-1-iletil)fenil]-4-tien-3-ilpirimidina-2-amina

A partir de 2-ciano-3-dimetilamina-1-tien-3-ilpropen-1-ona (800 mg, 3,9 mmol), nitrato de 4-[2-(1,2,4-triazol-1-il)etil]fenilguanidinio (1,26 g, 4,3 mmol) ta hidróxido sódico (186 mg, 4,7 mmol), dando el compuesto del título (721 mg) en forma de un sólido naranja claro, p.f. 209º. \deltaH (d^{6}DSMSO) 10,37 (1H, s), 8,88 (1H, s), 8,49 (1H, s), 8,31 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,80-7,76 (2H, m), 7,63 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,10 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,41 (2H, t, J 7,0 Hz) y 3,07 (2H, t, J 7,0 Hz).

Se preparó nitrato de 4-[2-(1,2,4-Triazol-1-il)etil]fenilguanidinio a partir de 4-[2-(1,2,4-triazol-1-il)etil]anilina (5,75 g, 30,4 mmol), cianamida (2,17 g, 51,7 mmol en agua [2ml]) y HNO_{3} concentrado (2,2 ml, 33,3 mmol) en forma de un sólido rosa, p.f. 183º. \deltaH (d^{6}DMSO) 9,40 (1H, s a), 8,33 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,27-7,19 (4H, m), 7,14-7,11 (2H, m), 4,42 (2H, t, J 7,2 Hz) y 3,11 (2H, t, J 7,2 Hz).

Se preparó 4-[2-(1,2,4-triazol-1-il)etil]anilina a partir de 4-[2-(1,2,4-triazol-1-il)etil]nitrobenceno (7,0 g, 32,1 mmol) de una forma similar al intermedio análogo del Ejemplo 12, en forma de un sólido blanquecino (5,8 g), p.f. 79º. \deltaH 7,93 (1H, s), 7,73 (1H, s), 6,79 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,58 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,31 (2H, t, J 7,0 Hz), 3,30 (2H, s a) y 3,03 (2H, t, J 7,0 Hz).

Se preparó 4-[2-(1,2,4-triazol-1-il)etil]nitrobenceno a partir de 4-[2-p-toluenosulfoniloxietil]nitrobenceno (2,77 g, 8,6 mmol) y sal sódica de 1,2,4-triazol (942 mg, 10,3 mmol) en forma de un sólido rosa (2,0 g), p.f. 97º. \deltaH (CDCl_{3}) 8,12 (2H, d, J 9,0 Hz), 8,00 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,20 (2H, m), 4,44 (2H, t, J 7,0 Hz) y 3,32 (2H, t, J 7,0 Hz).

Se preparó 4-[2-p-toluenosulfoniloxietil]-nitrobenceno a partir de 4-nitro-fenetil alcohol (20,0 g, 120 mmol) y cloruro de 4-toluenosulfonilo (34,2 g, 180 mmol) en forma de un sólido amarillo (3,0 g), p.f. 133º. \deltaH (CDCl_{3}) 8,10 (2H, d, J 9,0 Hz), 7,66 (2H, d, J 9,0 Hz), 7,26 (4H, m), 4,29 (2H, t J 6,0 Hz), 3,07 (2H, t, J 6,0 Hz) y 2,43 (3H, s).

Ejemplo 72 4-(2-Aminopiridin-5-il)-5-ciano-N-(4-fluorofenil)-pirimidina-2-amina

A una solución de 5-ciano-N-(4-fluorofenil)-4-[2-(4-metoxibencilamino)piridin-5-il]pirimidina-2-amina (104 mg, 0,24 mmol) en acetonitrilo (4 ml), MeOH (2 ml) y diclorometano (2 ml) se añadió gota a gota una solución de nitrato amónico cérico (133 mg, 0,24 mmol), en agua (1 ml). Después de 0,5 h, la reacción se vertió en NaHCO_{3} saturado y se extrajo con CHCl_{2}. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida, dando el compuesto del título (42 mg) en forma de un sólido de color marfil, p.f. 289º. \deltaH (d^{6}DMSO), 9,93 (1H, s), 8,76 (1H, d, J 2,3 Hz), 8,74 (1H, s), 8,09 (1H, dd, J 8,8, 2,5 Hz), 7,77-7,73 (2H, m a), 7,18-7,13 (2H, m), 6,85 (1H, s) y 6,63 (1H, d, J 8,8 Hz).

Se preparó 5-ciano-N-(4-fluorofenil)-4-[2-(4-metoxibencilamino)piridin-5-il]-pirimidina-2-amina de una forma similar al compuesto del título del Ejemplo 7 a partir de 4-(2-cloropiridin-5-il)-5-ciano-N-(4-fluorofenil)-pirimidina-2-amina (764 mg, 2,3 mmol) y p-metoxibencilamina (644 mg, 4,6 mmol), en forma de un sólido amarillo (432 mg). \deltaH (d^{6}DMSO) 10,35 (1H, S), 8,82 (1H, s), 8,77 (1H, d, J 2,3 Hz), 8,04 (1H, dd, J 8,9, 2,3 Hz), 7,84 (1H, t, J 5,6 Hz), 7,77-7,74 (1H, m), 7,28 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,21 (2H, t, J 8,9 Hz), 6,90 (2H, d, J 8,6 Hz), 6,66 (1H, d, J 8,9 Hz), 4,51 (2H, s) y 3,73 (3H, s).

Se preparó 4-[2-Cloropiridin-5-il]-5-ciano-N-(4-fluorofenil)pirimidina-2-amina a partir de 1-(2-cloropiridin-5-il)-2-ciano-3-dimetilaminopropen-1-ona (8,0 g, 36 mmol), nitrato de 4-fluorofenilguanidinio (8,23 g, 37,8 mmol) e hidruro sódico (1,49 g, 37,8 mmol) en forma de un sólido amarillo (7,23 g). \deltaH (d^{6}DMSO) 10,66 (1H, s a), 9,00 (1H, s), 8,95 (1H, d, J 2,3 Hz), 8,38 (1H, dd, J 8,4, 2,5 Hz), 7,80 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,77-7,74 (2H, m) y 7,24-7,20 (2H, m).

Ejemplo 73 5-Ciano-4-{2-([2-(dietilamino)etil]amino)piridin-5-il}-N-(4-fluorofenil)pirimidina-2-amina

A partir 4-[2-cloropiridin-5-il]-5-ciano-N-(4-fluorofenil)pirimidina-2-amina (600 mg, 1,8 mmol) y N,N-dietiletilenodiamina (430 mg), de una forma análoga al compuesto del Ejemplo 7, dando el compuesto del título (197 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 166º. \deltaH (d^{6}DMSO) 9,79 (1H, s a), 8,83 (1H, d, J 2,3 Hz), 8,72 (1H, s), 8,08 (1H, dd, J 8,9, 2,3 Hz), 7,76-7,72 (2H, m), 7,17-7,11 (2H, m), 6,73 (1H, s a), 6,65 (1H, d, J 8,9 Hz), 3,53-3,48 (2H, m), 2,85 (2H, s a), 2,73-2,69 (2H, m), 2,61-2,51 (4H, m) y 1,78-1,70 (4H, m).

Ejemplo 74 4-[4-(1-Acetamido-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-4-fluorofenilpirimidina-2-amina

A una suspensión del compuesto del Ejemplo 20 (100 mg, 0,29 mmol) en CHCl_{3} (8ml) se añadió piridina (0,1 ml) y, anhídrido acético (0,1 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Después, la reacción se lavó con HCl 2 M y, NaHCO_{3} saturado, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida, dando el compuesto del título (103 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 212-216º. \deltaH 8,69 (1H, s), 8,06 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,63-7,60 (2H, m), 7,56 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,12-7,08 (2H, m), 5,82 (1H, s), 2, 03 (3H, s) y 1,74 (6H, s).

Ejemplo 75 5-Ciano-4-[4-(1-dimetilamino-1-metiletil)fenil]-N-(4-fluorofenil)pirimidina-2-amina

Se calentó a reflujo el compuesto del Ejemplo 20 (500 mg, 1,44 mmol) en ácido fórmico (10 ml) y formaldehído acuoso al 37% (10 ml) durante 4 días. La reacción se diluyó en 100 ml de diclorometano y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió de nuevo en diclorometano (100 ml) y se lavó con NaOH 2 DE se secó (MgSO_{4}) y se concentró de nuevo a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna (sílice, MeOH al 10-15%-diclorometano), dando el compuesto del título (411 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 179º. \deltaH (CDCl_{3}) 8,61 (1H, s), 7,94 (2H, d, J 8,1 Hz), 7,63 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,51-7,48 (2H, s) 7,04-7,01 (2H, m), 2,12 (6H, s) y 1,32 (6H, s).

Ejemplo 76 5-Ciano-N-[4-(1,2,4-triazol-1-il)fenil]-4-[4-(1-dimetilamino-1-metiletil)fenil]pirimidina-2-amina

De una forma análoga a la del compuesto del Ejemplo 75, a partir del compuesto del Ejemplo 11 (750 mg, 1,76 mmol), dando el compuesto del título (687 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 235-237º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,68 (1H, s a), 9,23 (1H, s), 8,99 (1H, J 1,9 Hz), 8,21 (1H, s), 7,99-7,96 (4H, m), 7,85 (2H, dd, J 7,1, 1,9 Hz), 7,72 (2H, d, J 8,5 Hz), 2,13 (6H, s) y 1,35 (6H, s).

Ejemplo 77 5-Ciano-4-[4-(1-metil-1-pirrolidin-1-iletil)fenil]-N-(4-fluorofenil)pirimidina-2-amina

A una solución del compuesto del Ejemplo 20 (1,0 g, 2,88 mmol) en DMF (20 ml) se añadió carbonato potásico (786 mg, 5,7 mmol) y 1,4-dibromobutano (622 mg, 2,88 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 600 durante 12 h. La reacción se repartió entre salmuera y acetato de etilo y después la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna, dando el compuesto del título (591 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 124º. \deltaH (d^{6}DMSO) 8,58 (1H, s), 7,94 (2H, d ap, J 8,4 Hz), 7,63 (4H, m), 6,96 (2H, t ap, J 8,7 Hz), 3,23 (4H, s), 2,61 (4H, s) y 1,47 (6H, s).

Ejemplo 78 5-Ciano-4-{[4-imidazol-1-il)metil]fenil}-N-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidina-2-amina

A partir 2-ciano-3-dimetilamina-1-[(4-imidazol-1-ilmetil)fenil]propen-1-ona (260 mg, 0,89 mmol), nitrato de 3,4,
5-trimetoxifenilguanidinio (308 mg, 1,07 mmol) e hidróxido sódico (46 mg, 1,16 mmol), de una forma similar a la del compuesto del Ejemplo 1, dando el compuesto del título (80 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 253º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,07 (1H, s a), 8,86 (1H, s), 7,99 (2H, dt, J 8,4, 1,9 Hz), 7,72 (1H, s), 7,43 (2H, dt, J 8,4, 1,9 Hz), 7,21 (2H, s), 7,17 (1H, t, J 1,2 Hz), 6,94 (1H, t, J 2,1 Hz), 5,31 (2H, s), 3,77 (6H, s) y 3,67 (3H, s).

Se preparó 2-Ciano-3-dimetilamino-1-[(4-imidazol-1-ilmetil)fenil]propen-1-ona por la adición de sal de litio de 3-hidroxi-3-(4-(imidazol-1-ilmetil)fenil)acrilonitrilo (2,16 g, 10,0 mmol) a una solución MeOH-cloruro de acetilo (15 ml-1 ml) seguido de dimetilacetal de dimetilformamida (1,3 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se repartió entre acetato de etilo y Na_{2}CO_{3} saturado. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. Después de cromatografía (sílice, MeOH al 5-8%-CH_{2}Cl_{2}) del residuo, se obtuvo el material deseado en forma de una aceite amarillo (260 mg). \deltaH (300 MHz) 7,94 (1H, s), 7,75 (2H, dt, J 8,3, 1,8 Hz), 7,54 (1H, s), 7,16 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,08 (1H, t, J 1,0 Hz), 6,89 (1H, t, J 1,3 Hz), 5,14 (2H, s), 3,46 (3H, s) y 3,28 (3H, s).

Se preparó la sal de litio de 3-hidroxi-3-(4-(imidazol-1-ilmetil)fenil)acrilonitrilo como se muestra a continuación: se añadió acetonitrilo (1,04 ml, 20,0 mmol) a una solución de bistrimetilamida de litio (20 ml, 1,0 M en THF, 20,0 mmol) a -78º en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó durante 20 min. Se añadió gota El gota una solución de 4-(imidazol-1-ilmetil)benzoato de metilo (2,16 g, 10 mmol) en THF y la temperatura de reacción después se dejó calentar a temperatura ambiente durante un período de 3h. La reacción se diluyó con éter dietílico (30 ml) y el sólido resultante se recogió por filtración, lavándose adicionalmente con éter (3 x 30 ml). El sólido se secó al vacío, dando el material deseado en forma de un sólido amarillo (2,65 g) y se usó sin purificación. \deltaH (d^{6}DMSO) 7,72 (1H, s), 7,59 (2H, d, J 8,1 Hz), 7,15 (1H, s), 7,10 (2H, d, J 8,2 Hz), 6,88 (1H, s), 5,13 (2H, s) y 3,93 (1H, s).

Ejemplo 79 5-Ciano-N-[3-fluorofenil]-4-[4-(imidazol-1-il)fenil]-pirimidina-2-amina

A partir 2-ciano-3-dimetilamino-1-(4-imidazol-1-ilfenil)propen-1-ona (480 mg, 1,8 mmol), nitrato 3-fluorofenilguanidinio (480 mg, 1,98 mmol) e hidróxido sódico (87 mg), de una forma similar al compuesto del Ejemplo 1, dando el compuesto del título (412 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 300º. 3H (d^{6}DMSO) 10,73 (1H, s), 9,03 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,12 (2H, d, J 9,0 Hz), 7,96-7,90 (3H, m), 7,80 (1H, d, 1Hz), 7,55 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,35 (1H, q, J 9,0 Hz), 7,16 (1H, d, J 1,0 Hz) y 6,90 (1H, m).

Se preparó 2-Ciano-3-dimetilamino-1-(4-imidazol-1-ilfenil)propen-1-ona de una forma similar al material de partida análogo del Ejemplo 79, en forma de un sólido amarillo (970 mg), p.f. 165º. \deltaH (CDCl_{3}) 8,01 (1H, s), 7,96-7,92 (3H, m), 7,48-7,45 (2H, m), 7,33 (1H, t, J 1,4 Hz), 7,23 (1H, d, J 1,0 Hz), 3,52 (3H, s) y 3,34 (3H, s).

Se preparó sal sódica de 3-hidroxi-3-(4-imidazol-1-ilfenil)acrilonitrilo a partir de 5-(4-imidazol-1-ilfenil)isoxazol (1,22 g 5,78 mmol) y sodio (133 mg, 5, 78 mmol) en etanol (15 ml) de una forma similar al material de partida análogo del Ejemplo 8, en forma de un sólido beige (1,14 g), p.f. 286º.

Se preparó 5-(4-imidazol-1-ilfenil)isoxazol mediante tratamiento de una solución de 3-dimetilamino-1-[(4-imidazol-1-il)fenil]propen-1-ona (1,64 g, 6,8 mmol) en MeOH con ácido hidroxilamina-O-sulfónico (831 mg, 7,35 mmol) a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió una cantidad adicional de ácido hidroxilamina-O-sulfónico (831 mg, 7,35 mmol) y se continuó agitando durante 3 h. Después, la reacción se trató con una solución de NaHCO_{3} saturado, recogiéndose la solución resultante por filtración y lavándose con agua con y éter dietílico, dando el material deseado (1,08 g) en forma de un sólido rosa, p.f. 168º. \deltaH (d^{6}DMSO) 8,67 (1H, d, J 1.8 Hz), 3,89 (1H, s), 8,03-7,99 (2H, m), 7,86-7,84 (3H, m), 7,14 (1H, s) y 7,10 (1H, d, J 1,9 Hz).

Ejemplo 80 N-[3-(5-Ciano-4-tiofen-2-ilpirimidin-2-ilamino)fenil]-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamida

Una solución de N-3-aminofenil-5-ciano-4-tien-2-ilpirimidina-2-amina (300 mg, 1,0 mmol) y sal de litio del ácido 4-(4-metilpiperazin-1-il)metilbenzoico (300 mg, 1,0 mmol) en DMF (10 ml) se trató con 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (307 mg, 1,6 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (216 mg, 1,6 mmol) y N-metilmorfolina (350 ml, 3,2 \muMol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Después, la reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se repartió entre acetato de etilo y salmuera saturada. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró a presión reducida y el residuo resultante se recristalizó en acetato de etilo-éter-MeOH (4:4:1), dando el compuesto del título (312 mg) en forma de un sólido incoloro, p.f. 208-209º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,48 (1H, s a), 10,23 (1H, s), 8,89 (1H, s), 8,28 (1H, d, J 3,5 Hz), 8,13 (1H, m), 7,98 (1H, d, J 4,8 Hz), 7,90 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,60 (1H, s a), 7,43 (3H, d, J 8,2 Hz), 7,36-7,30 (2H, s), 3,52 (2H, s), 2,37 (8H, s a) y 2,15 (3H, s).

Se preparó N-3-Aminofenil-5-ciano-4-tien-2-ilpirimidina-2-amina calentando una solución de 5-ciano-N-3-nitrofenil-4-tien-2-ilpirimidina-2-amina (2,77 g, 8,57 mmol) y cloruro de estaño(II) dihidrato (7,73 g, 34,05 mmol) en etanol (160 ml) a reflujo durante 18 h. Después de enfriar, la reacción se concentró a presión reducida y se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y NaOH 2 M. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, dando el material el deseado (320 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. 221-222º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,16 (1H, s), 8,83 (1H, s), 8,24 (1H, d, J 3,9 Hz) 7,97 (1H, d, J 5,1 Hz), 7,32 (1H, dd, J 5,0, 4,0 Hz), 6,97 (3H, m a), 6,31 (1H, m) y 5,04 (2H, s a).

Se preparó 5-Ciano-N-3-nitrofenil-4-tien-2-ilpirimidina-2-amina a partir de 2-ciano-3-dimetilamino-1-tien-2-ilpropen-1-ona (3,20 g, 15,51 mmol), nitrato de 3-nitrofenilguanidinio (3,74 g, 15,53 mmol) e hidróxido sódico (652 mg, 7,82 mmol), dando el material deseado (841 mg) en forma de un sólido blanquecino, p.f. 275-277º. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,87 (1H, s a), 8,98 (1H, s), 8,90 (1H, s a), 8,31-8,29 (1H, m), 8,09-8,05 (2H, m), 7,91 (1H, dd, J 7,7, 2,0 Hz), 7,64 (1H, t, J 8,1 Hz), y 7,37-7,35 (1H, m).

Se preparó sal de litio del ácido 4-(4-metilpiperazin-1-il)metilbenzoico agitando 4-(4-metilpiperazin-1-il)metilbenzoato de metilo (845 mg, 3,41 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (300 mg, 7,15 mmol) en THF-H_{2}O [50% v/v] (14 ml) a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se retiró a presión reducida, dando el material deseado (799 mg) en forma de un sólido blanco, p.f. 230º. \deltaH (d^{6}DMSO) 7,80 (2H, d, J 8,1 Hz), 7,16 (2H, d, J 8,1 Hz), 3,41 (2H, s), 2,30 (8H, s a) y 2,12 (3H, s).

Se preparó 4-(4-metilpiperazin-1-il)metilbenzoato de metilo calentando (4-bromometil)benzoato de metilo (2,3 g, 10,0 mmol) y 1-metilpiperazina (1,0 g, 10,0 mmol) en DMF (10 ml) durante 3 h. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se secó a alto vacío, dando el producto deseado (1,2 g) en forma de un sólido blanco, p.f. 152º. \deltaH (d^{6}DMSO) 7,90 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,43 (2H, d, J 8,2 Hz), 3,83 (3H, s), 2,67 (4H, s a), 2, 4 7 (4H, s a) y 2,40

\hbox{3H, s).}

Ejemplos 81 a 104

Los compuestos de los Ejemplos 81 a 104 se prepararon por síntesis paralelas en fase de solución realizadas en un Sintetizador Personal Quest 210 (Argonaut Technologies, San Carlos, CA, EEUU) empleando el siguiente intermedio:

2-Cloro-5-ciano-4-fenilpirimidina

Se calentó 5-ciano-4-fenil-1(H)-pirimidin-2-ona (0,83 g, 4,21 mmol) en oxicloruro de fósforo (20 ml) y DMF (\sim1 ml) a 115º durante 24 h. Tras la refrigeración, la reacción se concentró a presión reducida y el residuo se vertió en una solución saturada fría de NaHCO_{3}. Esto se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron, dando el material deseado (0,79 g) en forma de un sólido amarillo, p.f. 79-81º.

Se preparó la pirimidin-2-ona tratando una solución de 2-amino-5-ciano-4-fenilpirimidina (2,0 g, 10,2 mmol) en H_{2}SO_{4} concentrado al 50%-agua (v/v) a temperatura ambiente con una solución de nitrito sódico (2,82 g, 40,8 mmol) en agua (30 ml) durante 1 h. La reacción se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente, antes de añadirse más nitrito sódico (2,28 g, 10,2 mmol) y se continuó agitando durante 3h. Después de este tiempo, se añadió hidróxido sódico (acuoso al 33%) hasta un valor de pH de 9 y el precipitado resultante se recogió y se secó, dando el material deseado (2,2 g) en forma de un sólido blanco, p.f. 220-222º.

Se preparó 2-Amino-5-ciano-4-fenilpirimidina a partir de carbonato de guanidina (1,57 g, 17,5 mmol), 1-fenil-2-ciano-3-dimetilaminopropen-1-ona (3,5 g 17,5 mmol) e hidróxido sódico (720 mg, 19,3 mmol) mediante un procedimiento similar al del compuesto del Ejemplo 1, en forma de un sólido blanquecino, p.f. 147º.

Ejemplo 81 5-Ciano-4-fenil-N-quinol-6-ilpirimidina-2-amina

En un recipiente de reacción Quest de teflón de 5 ml (RV) se pusieron 6-aminoquinolina (61 \muMol) y una solución de 2-cloro-5-ciano-4-fenilpirimidina (10 mg, 47 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 ml). La mezcla resultante se calentó (85º) con agitación cada 10 min durante 48 h. Después de este tiempo se añadieron resina PS-isocianato (Argonaut Technologies) (100 mg, 150 \muMol) y PS-trisamina (Argonaut Technologies) (50 mg, 150 mmol) al recipiente de reacción y la reacción se agitó cada 10 min a 55º durante 18 h. La reacción se diluyó con THF (\sim3 ml) y después se filtró en un vial pesado previamente, lavándose adicionalmente las resinas con diclorometano. Los filtrados reunidos se evaporaron a presión reducida durante una noche y el residuo se recogió en DMSO (500 \mul). El residuo se purificó usando HPLC semipreparativa (System; Waters HPLC Pump Module E600E, detector Waters 486 con célula de flujo semi-prep. y Automuestreador Waters 717 (250 \mul). Columna; 150 x 10 mm Luna C18 (2) 5 \muM. Condiciones; 90% de [TFA al 0,1%-agua] y 10% de [TFA al 0,1%-acetonitrilo] a 10% de [TFA al 0,1%-agua] y 90% de [TFA, al 0,1%-acetonitrilo] a 5,0 mlmin^{-1} con un tiempo de ensayo de 15 min a temperatura ambiente), dando el compuesto del título. Tiempo de retención de HPLC-EM 4,2 min (MH)+ 324.

Condiciones de HPLC-EM

La HPLC-EM se realizó en un Hewlett Packard Binary Pump 1100/MSD ES Single Quadropole usando una columna Luna C18 (2) de 50 x 4,6 mm, utilizando un gradiente de 95% de [formiato amónico 20 mM pH 3,5] y 5% de [acetonitrilo-TFA al 0,1%] a 5% de [formiato amónico 20 mM pH 3,5] y 95% de [acetonitrilo-TFA al 0,1%] a 0,8 mlmin^{-1} con un tiempo de ensayo de 5 min. La EM se adquirió a 70 V en API de ion positivo-modo de ionización de electronebulización, explorando de 150 a 750 amu.

Ejemplo 82 N-(3-cloro-4-metilfenil)-5-ciano-4-fenil]pirimidina-2-amina

La 3-Cloro-4-metilanilina dio el compuesto del título.

Tiempo de retención de HPLC-EM 5,13 min (MH)+ 322.

Ejemplo 83 N-(3-Acetilfenil)-5-ciano-4-fenilpirimidina-2-amina

La 3-aminoacetofenona dio el compuesto del título.

Tiempo de retención de HPLC-EM 4,42 min (MH)+ 315.

Ejemplo 84 N-(4-Cloro-3-trifluorometilfenil)-5-ciano-4-fenilpirimidina-2-amina

La 4-Cloro-3-trifluorometilanilina dio el compuesto del título.

Tiempo de retención de HPLC-EM 5,19 min (MH)+ 376.

Ejemplo 85 5-Ciano-N-(4-metoxicarbonilfenil)-4-fenilpirimidina-2-amina

El 4-aminobenzoato de metilo dio el compuesto del título.

Tiempo de retención de HPLC-EM 4,58 min (MH)+ 331.

Ejemplo 86 N-(4-Carboximetilfenil)-5-ciano-4-fenilpirimidina-2-amina

El ácido 4-aminofenilacético dio el compuesto del título.

Tiempo de retención de HPLC-EM 4,0 min (MH)+ 331.

Ejemplo 87 5-Ciano-N-[4-(2-N,N-dietilaminoetilaminocarboxi)fenil]4-fenilpirimidina-2-amina

El clorhidrato de procainamida dio el compuesto del título.

Tiempo de retención de HPLC-EM 3,33 min (MH)+ 415,5.

Ejemplo 88 N-(3-Carboxifenil)-5-ciano-4-fenilpirimidina-2-amina

El ácido 3-aminobenzoico dio el compuesto del título.

Tiempo de retención de HPLC-EM 4,03 min (MH)+ 317.

Ejemplo 89 5-Ciano-4-fenil-N-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxifenil]-pirimidina-2-amina

La 1,1,2,2-tetrafluoroetoxianilina dio el compuesto del título.

Tiempo de retención de HPLC-EM 4,77 min (MH)+ 389.

Ejemplo 90 5-Ciano-N-(3-oxazol-5-ilfenil)-4-fenilpirimidina-2-amina

La 3-Oxazol-5-ilanilina dio el compuesto del título.

Tiempo de retención de HPLC-EM 4,4 min (MH)+ 340.

Ejemplo 91 5-Ciano-N-[2-(4-fluorofenoxi)piridin-5-il]-4-fenilpirimidina-2-amina

La 5-Amino-2-(4-fluorofenoxi)piridina dio el compuesto del título.

Tiempo de retención de HPLC-EM 4,72 min (MH)+ 384.

Ejemplo 92 5-Ciano-N-(4-metoxicarboniltien-3-il)-4-fenilpirimidina-2-amina

El 3-aminotiofeno-4-carboxilato de metilo dio el compuesto del título.

Tiempo de retención de HPLC-EM 5,09 min (MH)+ 337.

Ejemplo 93 5-Ciano-N-(2-morfolinopiridin-5-il)-4-fenilpirimidina-2-amina

La 2-morfolino-5-aminopiridina dio el compuesto del título.

Tiempo de retención de HPLC-EM 4,1 min (MH)+ 359.

Ejemplo 94 5-Ciano-N-[4-(6-metilbenzotiazol-2-il)fenil]pirimidina-2-amina

El 2-Amino-6-metilbenzotiazol dio el compuesto del título.

Tiempo de retención de HPLC-EM 5,7 min (MH)+ 420,5.

Ejemplo 95 5-Ciano-N-(4-isopropil-2-metilfenil)-4-fenilpirimidina-2-amina

La 4-isopropil-2-metilanilina dio el compuesto del título.

Tiempo de retención de HPLC-EM 5,35 min (MH)+ 329.

Ejemplo 96 5-Ciano-N-(3-metanosulfonil)fenil-4-fenilpirimidina-2-amina

La 3-(metanosulfonil)anilina dio el compuesto del título.

Tiempo de retención de HPLC-EM 4,12 min (MH)+ 351.

Ejemplo 97 5-Ciano-N-[2-(3,5-dimetilpirazol-1-il)piridin-3-il-4-fenilpirimidina-2-amina

La 3-amino-2-(3,4-dimetilpirazol-1-il)piridina dio el compuesto del título.

Tiempo de retención de HPLC-EM 5,12 min (MH)+ 368.

Ejemplo 98 5-Ciano-N-(4-etilfenil)-4-fenilpirimidina-2-amina

La 4-etilanilina dio el compuesto del título.

Tiempo de retención de HPLC-EM 4,99 min (MH)+ 301.

Ejemplo 99 5-Ciano-N-(8-metoxiquinol-6-il)-4-fenilpirimidina-2-amina

La 6-amino-8-metoxiquinolina dio el compuesto del título.

Tiempo de retención de HPLC-EM 3,96 min (MH)+ 354.

Ejemplo 100 N-(4-n-Butoxifenil)-5-ciano-4-fenilpirimidina-2-amina

La 4-n-butoxianilina dio el compuesto del título.

Tiempo de retención de HPLC-EM 5,19 min (MH)+ 345,4.

Ejemplo 101 5-Ciano-N-(2-oxo-2-feniletil)-4-fenilpirimidina-2-amina

La 2-oxo-2-fenetilamina dio el compuesto del título.

Tiempo de retención de HPLC-EM 4,4 min (MH)+ 315.

Ejemplo 102 5-Ciano-N-[3-n-(4-metilpiperazin-1-)propil]-4-fenilpirimidina-2-amina

La 3-N-(4-metilpiperazin-1-il)propilamina dio el compuesto del título.

Tiempo de retención de HPLC-EM 3,1 min (MH)+ 337.

Ejemplo 103 N-(Adamant-1-il)-5-ciano-4-fenilpirimidina-2-amina

La 1-adamantanamina dio el compuesto del título.

Tiempo de retención de HPLC-EM 6,0 min (MH)+ 331.

Ejemplo 104 5-Ciano-N-(2-morfolinoetil)-4-fenilpirimidina-2-amina

La 2-Morfolinoetilamina dio el compuesto del título.

Tiempo de retención de HPLC-EM 3,1 min (MH)+ 310.

Ejemplo 105 Citrato de 4-[4-(1-amino-1-metiletil)fenil]5-ciano-N-[4-(1,2,4-triazol-1-il)fenil]pirimidina-2-amina

Se disolvió el compuesto de Ejemplo 11 (100 mg, 0,25 mmol) en una mezcla de acetona/metanol (25 ml, 1:1 v/v) y a esto se añadió ácido cítrico (52,5 mg, 0,25 mmol). La solución resultante se diluyó con éter dietílico (20 ml), dando el compuesto del título (145 mg). \deltaH (d^{6}DMSO) 10,73 (1H, s a), 9,21 (1H, s), 9,01 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,02 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,94 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,80 (2H, d, J 7,4 Hz), 7,78 (2H, d, J 8,3 Hz), 2,49 (4H, m) y 1,65 (6H, s).

Actividad biológica

Los siguientes ensayos se usaron para demostrar la actividad y la selectividad de los compuestos de acuerdo con la invención.

La actividad de los compuestos contra una quinasa KDR y una quinasa FGFR [quinasa FGFR2] puede determinarse en los dos siguientes ensayos:

Quinasa KDR y quinasa FGFr2

Las actividades de la quinasa KDR y la quinasa FGFr2 recombinantes se determinaron midiendo su capacidad de transferir el \gamma-fosfato desde [^{33}P]ATP a ácido poliglutámico-tirosina (pEY).

La metodología de ensayo empleada para las dos quinasas es idéntica, con la excepción de que en el ensayo de la quinasa KDR, el diluyente usado a lo largo de todo el proceso era HEPES 20 mM pH 7,25 que contenía MnCl_{2} 2 mM, MnCl_{2} 2 mM, DTT 5 mM y Brij 35 al 0,05%, mientras que en el ensayo de FGFr2 se usa MnCl_{2} 10 mM en lugar de MnCl_{2} 2 mM y MnCl_{2} 2 mM.

El ensayo se realizó en un volumen total de 202 \mul que contenía 1-10 ng de quinasa, 5 \mug/ml de pEY (4:1) (Sigma, Reino Unido), ATP 1 \muM (que contenía \sim50.000 cpm de [^{33}P]ATP (Amersham International, Reino Unido) (Sigma, UK) e inhibidores de ensayo a la concentración apropiada. Los inhibidores dé ensayo se disolvieron en DMSO y se añadieron de tal forma que la concentración final de DMSO en el ensayo no excediera del 2% (v/v). El ensayo se inició por medio de la adición de la quinasa y se terminó después de 10 minutos de incubación a temperatura ambiente por medio de la adición de 50 \mul de HEPES 20 mM pH 7,25 que contenía EDTA 0,125 M y ATP 10 mM. Al pocillo de una placa de filtro MAFC de Millipore (Reino Unido) que contenía 100 \mul de ácido tricloroacético (TCA) al 30% (p/v) se le aplicó una alícuota de 200 \mul. La placa después se puso en un colector adecuado y se conectó al vacío. Después de haberse eliminado completamente el líquido, cada pocillo se lavó al vacío usando cinco volúmenes (100 \mul por lavado) de TCA al 10% (p/v) y finalmente dos volúmenes (100 \mul por lavado) de etanol. Después se cerró herméticamente el fondo de la placa de filtro y se añadieron a cada pocillo 100 \mul por pocillo de líquido de escintilación Ultima Gold (Beckham, Reino Unido). La radiactividad se midió usando un contador de escintilación apropiado, tal como un Wallac Trilux o Packard TopCount. El valor de CI_{50} para cada inhibidor se obtuvo a partir de las curvas de inhibición de logaritmo de la dosis ajustadas a la ecuación logística de cuatro parámetros.

En este ensayo, los compuestos de acuerdo con la invención tienen valores de CI_{50} de aproximadamente 1 \muM e inferiores, teniendo los compuestos más activos valores de 100 nM e inferiores.

La selectividad de los compuestos de acuerdo con la invención puede determinarse en los siguientes ensayos:

Ensayo de quinasa p56^{lck}

La actividad tirosina quinasa de p56^{lck} se determinó usando un péptido RR-src (RRLIEDNEYTARG) y [\gamma-^{33}P]ATP como sustratos. La cuantificación del péptido fosforilado con 33p formado por la acción de p56^{lck} se consiguió usando una adaptación del procedimiento de Geissler y col. (J. Biol. Chem. (1990) 265, 22255-22261).

Todos los ensayos se realizaron en HEPES 20 mM pH 7,5 que contenía MgCl_{2} 10 mM, MnCl_{2} 10 mM, Brij al 0,05%, ATP 1 \muM (0,5 \muCi [\gamma-^{33}ATP] y 0,8 mg/ml de RR-src). Se añadieron inhibidores en dimetilsulfóxido (DMSO) de tal forma que la concentración final de DMSO no excediera del 1%, y enzima de tal manera que el consumo de ATP fuera menor del 10%. Después de la incubación a 30ºC durante 15 minutos, la reacción se terminó por medio de la adición de un tercio del volumen de reactivo de parada (EDTA 0,25 mM y ATP 33 mM en dH_{2}O). Se retiró una alícuota de 15 \mul, se aplicó sobre una placa de filtro P-30 (Wallac, Milton Keynes, Reino Unido) y se lavó secuencialmente con ácido acético al 1 y agua desionizada para eliminar el ATP. El ^{33}P-RR-src unido se cuantificó por recuento de centelleo de la placa de filtro en un contador de escintilación Betaplate (Wallac, Milton Keynes, Reino Unido) después de la adición de líquido de escintilación Meltilex (Wallac, Milton Keynes, Reino Unido).

El valor de dpm obtenido, que era directamente proporcional a la cantidad de ^{33}P-RR-src producido por p56^{lck}, se usó para determinar la CI_{50} para cada compuesto. La CI_{50} se definió como la concentración de compuesto necesaria para reducir la producción de ^{33}P-RR-src en un 50%.

En este ensayo, los compuestos de acuerdo con la invención tienen valores de CI_{50} de 10 \muM y superiores.

Ensayo de quinasa Zap-70

La actividad tirosina quinasa de Zap-70 se determinó usando un ensayo de captura basado en el empleado anteriormente para p56^{lck}. El péptido RR-src se reemplazó por poliGlu-Tyr (Sigma; Poole, Reino Unido) a una concentración final de 17 \mug/ml. Después de la adición de la reacción interrumpida a la placa de filtro, se empleó ácido tricloroacético al 10% (p/v) como reactivo de lavado en lugar de ácido acético y también se realizó un lavado final en etanol absoluto antes del recuento de escintilación. Los valores de CI_{50} se determinaron como se ha descrito anteriormente en el ensayo de p56^{lck}.

En este ensayo, los compuestos de la invención tienen valores de CI_{50} de aproximadamente 10 \muM y superiores.

Ensayo de la quinasa EGFr

La actividad tirosina quinasa del receptor de EFG (EGFr) se determinó usando una metodología similar al ensayo de la quinasa p56^{lck}, con la excepción de que el péptido RR-src se reemplazó por un sustrato peptídico para EGFr obtenido en Amersham International plc (Little Chalfont, Reino Unido) y se usó a la concentración recomendada por el fabricante. Los valores de CI_{50} se determinaron como se ha descrito previamente en el ensayo de p56^{lck}.

Ensayo de proteína quinasa C

La actividad inhibidora contra la proteína quinasa C (PKC) se determinó usando la PKC obtenida de Sigma Chemical Company (Poole, Reino Unido) y, un sistema de ensayo disponible en el mercado (Amersham International plc, Amersham, Reino Unido). En resumen, la PKC cataliza la transferencia del \gamma-fosfato (^{32}p) del ATP al grupo treonina de un péptido específico para PKC. El péptido fosforilado se une a papel de fosfocelulosa y posteriormente se cuantifica por recuento de escintilación. La potencia del inhibidor se expresa como (i) la concentración necesaria para inhibir el 50% de la actividad enzimática (CI_{50}) ó (ii) el porcentaje de inhibición conseguida por el inhibidor 10 \muM.

Claims

1. Uso de un compuesto de fórmula (1):

1

para la fabricación de un medicamento con el fin de tratar una enfermedad asociada a la quinasa KDR y/o la quinasa FGFr

en la que

Ar es un grupo aromático C_{6-12} o heteroaromático C_{1-13}, dicho grupo heteroaromático conteniendo uno o dos átomos de oxígeno, azufre y/o nitrógeno en el anillo, dicho grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno representado por un átomo o grupo -R^{4} o -Alk(R^{4})_{m}

R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada;

R^{2} es un grupo -X^{1}-R^{3} en el que X^{1} es un enlace directo; y

R^{3} es un grupo aromático C_{6-12} o heteroaromático C_{1-13}, dicho grupo aromático conteniendo uno o dos átomos de oxígeno, azufre y/o nitrógeno en el anillo, dicho grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno representado por un átomo o grupo -R^{4b} o -Alk(R^{4b})_{m}

R^{4} y R^{4b} son cada uno un átomo de halógeno, o un grupo amino (-NH_{2}), -NHR^{5}, nitro, ciano, hidroxilo, (-OH), -OR^{5}, formilo, carboxilo (-CO_{2}H), -CO_{2}Alk^{1}, tiol (-SH), -SR^{5}, -COR^{5}, -CSR^{5}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{5}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NHR^{5}, -SO_{2}N[R^{5}]_{2}, -CONH_{2}, -CSNH_{2}, -CONHR^{5}, -CSNHR^{5}, -CON[R^{5}]_{2}, -CSN[R^{5}]_{2}, -NHSO_{2}H, -NHSO_{2}R^{5}, -N[SO_{2}R^{5}]_{2},
-NHSO_{2}NH_{2}, -NHSO_{2}NHR^{5}, -NHSO_{2}N[R^{5}]_{2}, -NHCOR^{5}, -NHCONH_{2}, -NHCONHR^{5}, -NHCON[R^{5}]_{2}, -NHCSR^{5}, -NHC(O)OR^{5}, o un grupo aromático C_{6-12} o heteroaromático C_{1-9} conteniendo uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, un grupo cicloalifático C_{3-10}, o un grupo heterocicloalifático C_{3-10} que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos seleccionados entre átomos de -O- o -S- o -N(R^{6})-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- o -S(O_{2})-, dichos grupos aromáticos o heteroromáticos opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres átomos o grupos R^{4a}, dichos grupos cicloalifáticos o heteroalifáticos opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno, grupos hidroxilo, alcoxi C_{1-6}, tiol, alquil C_{1-6}-tio, hidroxi, alquilo C_{1-6}, hidroxietilo, -CN, -NO_{2}, -NHR^{5} o -N(R^{5})_{2}, pudiendo dos sustituyentes R^{4} o -Alk(R^{4})_{m} o dos R^{4b} o -Alk(R^{4b})_{m} unirse juntos para formar un grupo alquilen C_{2-6} dioxi;

Alk^{1} es un grupo alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, un grupo aril C_{6-12}-alquilo C_{1-8}, un grupo arilo C_{6-12}, un grupo ariloxi C_{6-12}-alquilo C_{1-8}, un grupo alcanoiloxi C_{1-8}-alquilo C_{1-8}, o un grupo aroiloxi C_{6-12}-alquilo C_{1-8}, en el que dichos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R^{4};

R^{5} es un -Alk(R^{4})_{m}, grupo aromático C_{6-12}, un grupo heteroaromático C_{1-9} que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, dicho grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido con uno, dos o tres átomos o grupos R^{4a};

Alk es una cadena alquileno C_{1-6}, alquenileno C_{2-6} o alquinileno C_{2-6} lineal o ramificada, opcionalmente interrumpida por uno, dos o tres átomos de -O- o -S- o por grupos seleccionados entre -S(O)-, -S(O)_{2}- o -N(R^{6})-;

R^{4a} es un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o grupos alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6} amino, hidroxi-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alcoxi C_{2-6}, alquil C_{1-6}-tiol, alcoxi C_{1-6}, cicloalcoxi C_{5-7}, halo-alquilo C_{1-6}, amino (-NH_{2}), amino-alquilo C_{1-6}, dialquil C_{1-6}-amino, amino-alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-aminoalcoxi C_{1-6}, dialquil C_{1-6}-aminoalcoxi C_{1-6}, imido, 1,1,3-trioxobenzo[d]tiazolidino, nitro, ciano, hidroxilo (-OH), formilo [HC(O)-], carboxilo(-CO_{2}H), -CO_{2}Alk^{1}, alcanoílo C_{1-6}, tiol (-SH), tio-alquilo C_{1-6}, -SC(NH_{2})NH_{2}, sulfonilo (-SO_{3}H), alquil C_{1-6}-sulfonilo, aminosulfonilo (-SO_{2}NH_{2}), alquil C_{1-6}-aminosulfonilo, dialquil C_{1-6}-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, carboxamido (-CONH_{2}), alquil C_{1-6}-aminocarbonilo, dialquil C_{1-6}-aminocarbonilo, sulfonilamino (-NHSO_{2}H), alquil C_{1-6}-sulfonilamino, dialquil C_{1-6}-ulfonilamino, fenilsulfonilamino, 2-nitrofenilsulfonilamino, aminosulfonilamino (-NHSO_{2}NH_{2}), alquil C_{1-6}-aminosulfonilamino, dialquil C_{1-6}-aminosulfonilamino, fenilaminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquil C_{1-6}-aminocarbonilamino, dialquil C_{1-6}-aminocarbonilamino, fenilaminocarbonilamino, alcanoil C_{1-6}-amino, fenilcarbonilamino, alcanoil C_{1-6}-aminoalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, heterocicloalquilo C_{3-6}, 4-(alquil C_{1-6})piperazinilo, hetero-cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, 4-(alquil C_{1-6})piperazinil-alquilo C_{1-6}, hetero-cicloalquil C_{3-6}-alcoxi C_{1-6}, hetero-alquil C_{3-6}-alquil C_{1-6}-amino, hetero-cicloalquil C_{3-6}-amino, tetrazolilo, imidazolilo, triazolilo, imidazolil-alquilo C_{1-6}, imidazolil-alcoxi C_{1-6}, triazolil-alcoxi C_{1-6}, imidazolilamino-alcoxi C_{1-6}, fenilamino, bencilamino, benciloxi o piridilmetilamino.

R^{6} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada;

m es cero o un número entero 1, 2 ó 3;

y las sales, solvatos, hidratos y N-óxidos de los mismos.

2. El uso de la reivindicación 1 en el que la enfermedad es un estado de enfermedad asociado a angiogénesis.

3. El uso de la reivindicación 1 o reivindicación 2 en el que R^{3} es un grupo fenilo, tienilo, tiazolilo, indolilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -R^{4b} o -Alk(R^{4b})_{m}.

4. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que Ar es un grupo fenilo, piridilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo o benzoxazolilo cada uno sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -R^{4} o -Alk(R^{4})_{m}.

5. El uso de la reivindicación 4 en el que Ar es un grupo fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -R^{4} o -Alk(R^{4})_{m}.

6. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5 en el que al menos uno de -R^{4}, -Alk(R^{4})_{m}, -R^{4b} o -Alk(R^{4b})_{m}
es un grupo -X^{1a}(Alk^{a})_{p}NR^{7a}R^{7b})-X^{1a}(Alk^{a})_{p}NHet^{1} o -X^{1a}(Alk^{a})_{p}Ar^{2}, en los que

X^{1a} es un enlace directo o un átomo o grupo de enlace o un grupo seleccionado entre -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O_{2})-, -N(R^{7})-, -C(R^{7})_{2}-, -CON(R^{7})-, -OC(O)N(R^{7})-, -CSN(R^{7})-, -N(R^{7})CO-, -N(R^{7})C(O)O-, -N(R^{7})CS-, -SON(R^{7}), -SO_{2}N(R^{7}), -N(R^{7})SO_{2}-, -N(R^{7})CON(R^{7})-, -N(R^{7})CSN(R^{7})-, -N(R^{7})SON(R^{7})- o -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7}),

Alk^{2} es como se ha definido para Alk,

p es cero o un número entero 1,

R^{7} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6},

R^{7a} y R^{7b} que pueden ser el mismo o diferente es cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, y

-NHet^{1} un grupo amino cíclico C_{3-7} opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o más átomos de -O- o -S-, o -N(R^{6})-.

7. El uso de la reivindicación 1 en el que el compuesto es:

5-Ciano-4-fenil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidina-2-amina;

5-Ciano-N-[4-(2-imidazol-1-iletil)fenilj-4-(4-metoxicarbonilfenil)pirimidina-2-amina;

5-Ciano-4-(4-hidroximetilfenil)-N-(3,4, 5-trimetoxifenil)pirimidina-2-amina;

5-Ciano-4[(4-N, N-dietilaminometil)fenil]-N-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidina-2-amina;

4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-(indazol-5-il)pirimidina-2-amina;

5-Ciano-N-[4-(2-N, N-dietilaminoetilaminocarboxi)fenil]-4-fenilpirimidina-2-amina;

5-Ciano-4-fenil-N-{4-[2-(2-etilimidazol-1-il)etil]fenil}-pirimidina-2-amina;

4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-4(1,2,3-triazol-1-il)-fenil]pirimidina-2-amina;

4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-{4-[2-(2-etilimidazol-1-il)etil]fenil}pirimidina-2-amina;

N-[3-(5-Ciano-4-tiofen-2-ilpirimidin-2-ilamino)fenil]-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamida;

4-[3-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-{4-[2-(2-metilimidazol-l-il)etil]fenil}pirimidina-2-amino;

5-Ciano-4-[4-(imidazol-1-il)metil]fenil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidina-2-amino;

y las sales, solvatos, hidratos y N-óxidos de los mismos.

8. El uso de la reivindicación 1 en el que el compuesto es:

5-Ciano-N-[4-(1,2,4-triazol-1-il)fenil]-4-[4-(1-dimetilamino-1-metiletil)fenil]pirimidina-2-amina;

4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-(4-fluorofenil)pirimidina-2-amina;

4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-{4-[2-piperidin-1-iletil]fenil]pirimidina-2-amina;

4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-[3-(2-morfolinoetil)feniljpirimidina-2-amina;

5-Ciano-4-{2-([2-(dietilamino)etil]amino)piridin-5-il}-N-(4-fluorofenil)pirimidina-2-amina;

4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-(3-fluorofenil)pirimidina-2-amina;

y las sales, solvatos, hidratos y N-óxidos de los mismos.

9. Un compuesto de fórmula (1):

2

en la que

Ar es un grupo aromático C_{6-12} o heteroaromático C_{1-13}, dicho grupo heteroaromático conteniendo uno o dos átomos de oxígeno, azufre y/o nitrógeno en el anillo, dicho grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno representado por un átomo o grupo -R^{4} o -Alk(R^{4})_{m}

R^{2} es un grupo -X^{1}-R^{3} en el que X^{1} es un enlace directo; y

R^{3} es un grupo aromático C_{6-12} o heteroaromático C_{1-13}, dicho grupo hetroaromático conteniendo uno o dos átomos de oxígeno, azufre y/o nitrógeno en el anillo, dicho grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno representado por un átomo o grupo -R^{4b} o-Alk(R^{4b})_{m}

R^{4a} es un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o grupos alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-amino, hidroxi-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alcoxi C_{2-6}, alquil C_{1-6}-tiol, alcoxi C_{1-6}, cicloalcoxi C_{5-7}, halo-alquilo C_{1-6}, amino (-NH_{2}), amino-alquilo C_{1-6}, dialquil C_{1-6}-amino, amino-alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-aminoalcoxi C_{1-6}, dialquil C_{1-6}-aminoalcoxi C_{1-6}, imido, 1,1,3-trioxobenzo[d]tiazolidino, nitro, ciano, hidroxilo (-OH), formilo [HC(O)-], carboxilo (-CO_{2}H), -CO_{2}Alk^{1}, alcanoílo C_{1-6}, tiol (-SH), tio-alquilo C_{1-6}, -SC(NH_{2})NH_{2}, sulfonilo (-SO_{3}H), alquil C_{1-6}-sulfonilo, aminosulfonilo (-SO_{2}NH_{2}), alquil C_{1-6}-aminosulfonilo, dialquil C_{1-6} -minosulfonilo, fenilaminosulfonilo, carboxamido (-CONH_{2}), alquil C_{1-6}-aminocarbonilo, dialquil C_{1-6}-aminocarbonilo, sulfonilamino (-NHSO_{2}H), alquil C_{1-6}-sulfonilamino, dialquil C_{1-6}-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, 2-nitrofenilsulfonilamino, aminosulfonilamino (-NHSO_{2}NH_{2}), alquil C_{1-6}-aminosulfonilamino, dialquil C_{1-6}-aminosulfonilamino, fenilaminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquil C_{1-6}-aminocarbonilamino, dialquil C_{1-6}-aminocarbonilamino, fenilaminocarbonilamino, alcanoil C_{1-6}-amino, fenilcarbonilamino, alcanoil C_{1-6}-aminoalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, heterocicloalquilo C_{3-6}, 4-(alquil C_{1-6})piperazinilo, hetero-cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, 4-(alquil C_{1-6})piperazinil-alquilo C_{1-6}, hetero-cicloalquil C_{3-6}-alcoxi C_{1-6}, hetero-alquil C_{3-6}-alquil C_{1-6}-amino, hetero-cicloalquil C_{3-6} amino, tetrazolilo, imidazolilo, triazolilo, imidazolil-alquilo C_{1-6}, imidazolil-alcoxi C_{1-6}, triazolil-alcoxi C_{1-6}, imidazolilamino-alcoxi C_{1-6}, fenilamino, bencilamino, benciloxi o piridilmetilamino.

m es cero o un número entero 1, 2 ó 3;

y las sales, solvatos, hidratos y N-óxidos de los mismos.

10. Un compuesto de fórmula (1):

3

para el tratamiento de una enfermedad asociada a la quinasa KDR y/o a la quinasa FGFr

en la que

R^{2} es un grupo -X^{1}-R^{3} en el que X^{1} es un enlace directo; y

R^{3} es un grupo aromático C_{6-12} o heteroaromático C_{1-13}, dicho grupo hetroaromático conteniendo uno o dos átomos de oxígeno, azufre y/o nitrógeno en el anillo, dicho grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno representado por un átomo o grupo -R^{4b} o -Alk(R^{4})_{m}

R^{4a} es un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o grupos alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-amino, hidroxi-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alcoxi C_{2-6}, alquil C_{1-6}-tiol, alcoxi C_{1-6}, cicloalcoxi C_{5-7}, halo-alquilo C_{1-6}, amino (-NH_{2}), amino-alquilo C_{1-6}, dialquil C_{1-6}-amino, amino-alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-aminoalcoxi C_{1-6}, dialquil C_{1-6}-aminoalcoxi C_{1-6}, imido, 1,1,3-trioxobenzo[d]tiazolidino, nitro, ciano, hidroxilo (-OH), formilo [HC(O)-], carboxilo (-CO_{2}H), -CO_{2}Alk^{1}, alcanoílo C_{1-6}, tiol (-SH), tio-alquilo C_{1-6}, -SC(NH_{2})NH_{2}, sulfonilo (-SO_{3}H), alquil C_{1-6}-sulfonilo, aminosulfonilo (-SO_{2}NH_{2}), alquil C_{1-6}-aminosulfonilo, dialquil C_{1-6}-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, carboxamido (-CONH_{2}), alquil C_{1-6}-aminocarbonilo, dialquil C_{1-6}-aminocarbonilo, sulfonilamino (-NHSO_{2}H), alquil C_{1-6}-sulfonilamino, dialquil C_{1-6}-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, 2-nitrofenilsulfonilamino, aminosulfonilamino (-NHSO_{2}NH_{2}), alquil C_{1-6}-aminosulfonilamino, dialquil C_{1-6}-aminosulfonilamino, fenilaminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquil C_{1-6}-aminocarbonilamino, dialquil C_{1-6}-aminocarbonilamino, fenilaminocarbonilamino, alcanoil C_{1-6}-amino, fenilcarbonilamino, alcanoil C_{1-6}-aminoalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, heterocicloalquilo C_{3-6}, 4-(alquil C_{1-6})piperazinilo, hetero-cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, 4-(alquil C_{1-6})piperazinil-alquilo C_{1-6}, hetero-cicloalquil C_{3-6}-alcoxi C_{1-6}, hetero-alquil C_{3-6}-alquil C_{1-6}-amino, hetero-cicloalquil C_{3-6}-amino, tetrazolilo, imidazolilo, triazolilo, imidazolil-alquilo C_{1-6}, imidazolil-alcoxi C_{1-6}, triazolil-alcoxi C_{1-6}, imidazolilamino-alcoxi C_{1-6}, fenilamino, bencilamino, benciloxi o piridilmetilamino.

m es cero o un número entero 1, 2 ó 3;

y las sales, solvatos, hidratos y N-óxidos de los mismos.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10 en el que R^{3} es un grupo fenilo, tienilo, tiazolilo, indolilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -R^{4b} o -Alk(R^{4b})_{m}.

12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 en el que Ar es un grupo fenilo, piridilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo o benzoxazolilo cada uno sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -R^{4} o -Alk(R^{4})_{m}.

13. Un compuesto de la reivindicación 12 en el que Ar es un grupo fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -R^{4} o -Alk(R^{4})_{m}.

14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 en el que al menos uno de -R^{4}, -Alk(R^{4})_{m}, -R^{4b} o -Alk(R^{4b})_{m}, es un grupo -X^{1a}(Alk^{a})_{p}NR^{7a}R^{7b})-X^{1a}(Alk^{a})_{p}NHet^{1} o -X^{1a}(Alk^{a})_{p}Ar^{2},

en los que

Alk^{2} es como se ha definido para Alk,

p es cero o un número entero 1,

R^{7} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6},

R^{7a} y R^{7b} que pueden ser los mismos o diferentes, es cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, y

-NHet^{1} un grupo amino cíclico C_{3-7}, opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o más átomos de -O- o -S-, o -N(R^{6})-.

15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10 que es:

5-Ciano-4-fenil-N-(3,4, 5-trimetoxifenil)pirimidina-2-amina;

5-Ciano-4-(4-hidroximetilfen il)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidina-2-amina;

5-Ciano-4-[2-(3(R)-dimetilaminopirrolidin-1-il)piridin-5-ilj-N-(indazol-5-il)pirimidina-2-amina;

4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-(indazol-5-il)pirimidina-2-amina;

5-Ciano-4-fenil-N-{4-[2-(2-etilimidazol-1-il)etil]fenil}-pirimidina-2-amina;

4-[3-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-{4-[2-(2-metilimidazol-1-il)etil]fenil}pirimidina-2-amino; o

y las sales, solvatos, hidratos y N-óxidos de los mismos.

16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10 que es:

4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-(4-fluorofenil)pirimidina-2-amina;

4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-{4-[2-piperidin-1-iletil]fenil}pirimidina-2-amina;

5-Ciano-4-{2-([2-(dietilamino)etil]amino)pirid in-5-il}-N-(4-fluorofenil)pirimidina-2-amina;

4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-ciano-N-(3-fluorofenil)pirimidina-2-amina;

y las sales, solvatos, hidratos y N-óxidos de los mismos.

17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 9-16, junto con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.