ES2253265T3 - 2-aminopirimidinas 4,5-disustituidas. - Google Patents

2-aminopirimidinas 4,5-disustituidas.

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ES2253265T3
ES2253265T3 ES00969695T ES00969695T ES2253265T3 ES 2253265 T3 ES2253265 T3 ES 2253265T3 ES 00969695 T ES00969695 T ES 00969695T ES 00969695 T ES00969695 T ES 00969695T ES 2253265 T3 ES2253265 T3 ES 2253265T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula (1): en la que R1 es un grupo -XR6 [donde X es un enlace covalente, -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -S(O)-, - S(O2)-, -CH2- o N(R7)- [donde R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado] y R6 es un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alifático, cicloalifático, heteroalifático, heterocicloalifático, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, o un grupo -NO2, -CN, -SO2N(R8)(R9) [donde R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un grupo alifático, cicloalifático, heteroalifático, heterociciloalifático, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido], - CON(R8)(R9), -CSN(R8)(R9), -NH2 o un grupo amino sustituido; R4 es un grupo X1R11 donde X1 es un enlace covalente o un grupo -C(R12)(R13)- [donde cada uno de R12 y R13 es un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxilo, alquilo o haloalquilo] o un grupo -C(O)- y R11 es un grupo fenilo, tienilo, tiazolilo o indolilo opcionalmente sustituido; R5 es un átomo de halógeno o un grupo alquinilo; y las sales, solvatos, hidratos y N-óxidos del mismo.

Description

2-aminopirimidinas 4,5-disustituidas.
Esta invención se refiere a ciertas 2-aminopirimidinas 4,5-disustituidas, a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso en medicina.
La angiogénesis, el desarrollo de capilares a partir de vasos sanguíneos existentes, es un proceso esencial en el desarrollo embrionario normal, en la reparación de tejidos y en algunos aspectos de la función reproductora femenina. También está asociada con el desarrollo de varios trastornos patológicos que incluyen el crecimiento de tumores sólidos, metástasis, psoriasis y artritis reumatoide, así como de la retinopatía diabética y de la degeneración macular relacionada con la edad (Folkman, Nature Medicine, (1995) 1, 27-310).
Se ha descubierto que varios factores de crecimiento median la angiogénesis por medio de la alteración de la permeabilidad vascular, incluyendo el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF; G Breier y col., Trends in Cell Biology, 1996, 6, 454-6), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y los factores de crecimiento de fibroblastos ácido y básico (FGF a y b).
El VEGF en forma dimérica es un ligando que se une a dos receptores asociados con la tirosina quinasa transmembrana, expresados exclusivamente en células endoteliales en proliferación, KDR (Flk-1 en ratones) también conocido como VEGFR-2, y Flt-1 también conocido como VEGFR-1. La unión de VEGF a KDR/Flk y Flt conduce a la dimerización de los receptores, a la activación de la quinasa, a la autofosforilación del receptor y a la fosforilación de sustratos intracelulares. Después de la ocupación del receptor FGFr asociado con tirosina quinasa expresado más ampliamente por el ligando FGFa o FGFb tiene lugar una serie análoga de acontecimientos. De esta manera, la actividad tirosina quinasa del receptor inicia una ruta de señalización celular que conduce a la proliferación.
El antagonismo de VEGF con anticuerpos reprime completamente la neovascularización y el crecimiento de esferoides del rabdomiosarcoma humano A673 en ratones atímicos (Borgstrom y col., Cancer Res., 1996, 56, 4032-4039). La supresión de la expresión del gen de FGFb por los interferones \alpha y \beta inhibe la densidad de capilares en ratones, conduciendo a la eliminación de tumores de islotes pancreáticos (Foldman y col., Proc. Natl. Acad. Sci. 1996, 93, 2002 y Singh y col., Proc. Natl. Acad. Sci. 1995, 92, 10457). Otras quinasas asociadas con receptores tales como PDGF\beta y EGFr también tienen algún papel en la mediación de la angiogénesis.
El documento US 5.958.935 describe 2-aminopirimidinas que tienen al menos dos sustituyentes alcoxi opcionalmente insaturados en el resto fenilo. Se dice que los compuestos son inhibidores potentes y selectivos de la quinasa p56^{lck}, p59^{fyn}, ZAP-70 y de la proteína quinasa C.
El documento WO 99/01439 describe, entre otras cosas, 2-aminopirimidinas 4,6-disustituidas, sustituidas en el grupo amino. Se dice que los compuestos son útiles como antagonistas del factor de liberación de corticotropina.
Se han descubierto ciertas 2-aminopirimidinas 4,6-disustituidas que son inhibidores potentes y selectivos de tirosina quinasas de receptores implicados en la angiogénesis, especialmente la quinasa de KDR y/o la quinasa de FGFr. Puede esperarse que la inhibición selectiva de estas quinasas tenga un efecto beneficioso y que, de esta manera, los compuestos sean útiles en la profilaxis y el tratamiento de estados de enfermedad asociados con la angiogénesis, como se describe más adelante en este documento.
De esta manera, de acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (1):
1
en la que R^{1} es un grupo -XR^{6} [donde X es un enlace covalente, -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O_{2})-, -CH_{2}- o N(R^{7})- [donde R^{7} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado] y R^{6} es un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alifático, cicloalifático, heteroalifático, heterocicloalifático, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, o un grupo -NO_{2}, -CN, -SO_{2}N(R^{8})(R^{9}) [donde R^{8} y R^{9}, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un grupo alifático, cicloalifático, heteroalifático, heterociciloalifático, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido], -CON(R^{8})(R^{9}), -CSN(R^{8})(R^{9}), -NH_{2} o un grupo amino sustituido;
R^{4} es un grupo X^{1}R^{11} donde X^{1} es un enlace covalente o un grupo -C(R^{12})(R^{13})- [donde cada uno de R^{12} y R^{13} es un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo o un grupo hidroxilo, alquilo o haloalquilo] o un grupo -C(O)- y R^{11} es un grupo fenilo, tienilo, tiazolilo o indolilo opcionalmente sustituido;
R^{5} es un átomo de halógeno o un grupo alquinilo;
y las sales, solvatos, hidratos y N-óxidos del mismo.
En los compuestos de fórmula (1), la expresión "grupo alifático opcionalmente sustituido", cuando se aplica al grupo R^{6} significa que el grupo puede ser independientemente, por ejemplo, un grupo alifático C_{1-10} opcionalmente sustituido, por ejemplo un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, por ejemplo alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-6}, por ejemplo alquenilo C_{2-4} o alquinilo C_{2-6}, por ejemplo un grupo alquinilo C_{2-4}. Dicho grupo puede estar opcionalmente interrumpido por uno o dos heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos representados por X^{2} [donde X^{2} es un átomo -O- o -S- o un grupo -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -N(R^{14})- [donde R^{14} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, por ejemplo metilo o etilo], un grupo -CON(R^{14})-, -OC(O)N(R^{14})-, -CSN(R^{14})-, -N(R^{14})CO-, -N(R^{14})C(O)O-, -N(R^{14})CS-, -SON(R^{14}), -SO_{2}N(R^{14}), -N(R^{14})SO_{2}-, -N(R^{14})CON(R^{14})-, -N(R^{14})CSN(R^{14})-, -N(R^{14})SON(R^{14})- o -N(R^{14})SO_{2}N(R^{14})] formando un grupo heteroalifático R^{6} opcionalmente sustituido.
Los ejemplos particulares de grupos alifáticos representados por R^{6} incluyen grupos -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -(CH_{2})_{2}
CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})_{3}CH_{3}, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3}, -(CH_{2})_{4}CH_{3}, -(CH_{2})_{5}CH_{3}, -CHCH_{2},
-CHCHCH_{3}, -CH_{2}CHCH_{2}, -CHCHCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CHCHCH_{3}, -(CH_{2})_{2}CHCH_{2}, -CCH, -CCCH_{3}, -CH_{2}CCH, -CCCH_{2}
CH_{3}, -CH_{2}CCCH_{3}, o -(CH_{2})_{2}CCH opcionalmente sustituidos. Cuando sea apropiado, cada uno de dichos grupos puede estar opcionalmente interrumpido por uno o dos átomos y/o grupos X^{2} para formar un grupo heteroalifático opcionalmente sustituido. Los ejemplos particulares incluyen grupos -CH_{2}X^{2}CH_{3}, -CH_{2}X^{2}CH_{2}CH_{3}, -(CH_{2})_{2}X^{2}CH_{3} y -(CH_{2})_{2}
X^{2}CH_{2}CH_{3}.
Los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en estos grupos alifáticos y/o heteroalifáticos incluyen uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno, por ejemplo átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o grupos hidroxilo, alcoxi C_{1-6}, por ejemplo metoxi o etoxi, tiol, alquil C_{1-6}-tio, por ejemplo metiltio o etiltio, -SC(NH)NH_{2}, -CH_{2}C(NH)NH_{2}, amino, amino sustituido, amino cíclico o grupos heteroaromáticos.
Los grupos amino sustituido incluyen, por ejemplo, grupos de fórmulas -NR^{15}R^{16} [donde R^{15} es un grupo alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, opcionalmente interrumpido por uno o dos heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos representados por X^{3} (donde X^{3} es un átomo o un grupo que se ha descrito anteriormente para X^{2}) y R^{16} es un átomo de hidrógeno o es un grupo como el que se acaba de definir para R^{15}], -N(R^{16})COR^{15}, -N(R1^{6})CSR^{15}, -N(R^{16})SOR^{15}, -N(R^{16})SO_{2}R^{15}, -N(R^{16})CONH_{2}, -N(R^{16})CONR^{15}R^{16}, -N(R^{16})C(O)OR^{15}, -N(R^{16})C(NH)NH_{2}, -N(R^{16})C(NH)NR^{15}R^{16}, -N(R^{16})CSNH_{2}, -N(R^{16})CSNR^{15}R^{16}, -N(R^{16})SONH_{2}, -N(R^{16})SONR^{15}R^{16}, -N(R^{16})SO_{2}NH_{2}, -N(R^{16})SO_{2}NR^{15}R^{16}, o -N(R^{16})Cyc^{1} [donde Cyc^{1} es un grupo carbocíclico monocíclico C_{3-7} opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o más átomos -O- o -S- o grupos -N(R^{14})-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- o -S(O_{2})-].
Los sustituyentes amino cíclicos que pueden estar presentes en los grupos alifáticos o heteroalifáticos R^{6} incluyen grupos de fórmula -NHet^{1}, donde -NHet^{1} es un grupo amino cíclico C_{3-7} opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos distintos seleccionados entre átomos -O- o -S- y grupos -N(R^{14})-, -C(O), -C(S)-, -S(O)- o -S(O_{2})-.
Los ejemplos particulares de grupos amino, amino sustituido y amino cíclico incluyen -NH_{2}, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, -NHCyc^{1} donde Cyc^{1} es un grupo ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo o tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, o -NHet^{1} donde -NHet^{1} es un grupo pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo o tiomorfolinilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en estos grupos y en grupos amino sustituidos y cíclicos incluyen generalmente uno, dos o tres átomos de halógeno, por ejemplo átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o grupos alquilo C_{1-4}, por ejemplo metilo o etilo, hidroxilo, o alcoxi C_{1-4}, por ejemplo metoxi, etoxi o piridilo.
Los sustituyentes heteroaromáticos opcionales que pueden estar presentes en los grupos alifáticos o heteroalifáticos representados por R^{6} incluyen los grupos heteroaromáticos que se describen a continuación con respecto a R^{6}.
Cuando R^{6} está presente en los compuestos de fórmula (1) como un grupo cicloalifático opcionalmente sustituido, éste puede ser un grupo cicloalifático C_{3-10} opcionalmente sustituido. Los ejemplos particulares incluyen cicloalquilo C_{3-10} opcionalmente sustituido, por ejemplo cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquenilo C_{3-10}, por ejemplo grupos cicloalquenilo C_{3-7}.
Los grupos heteroalifáticos o heterocicloalifáticos representados por R^{6} incluyen los grupos alifáticos o cicloalifáticos que se acaban de describir para estos sustituyentes, pero conteniendo cada grupo además uno, dos, tres o cuatro heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos representados por X^{2}, donde X^{2} es como se ha descrito anteriormente.
Los ejemplos particulares de grupos cicloalifáticos y heterocicloalifáticos R^{6} incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 2-ciclobuten-1-ilo, 2-ciclopenten-1-ilo, 3-ciclopenten-1-ilo, 2,4-ciclopentadien-1-ilo, 3,5-ciclohexadien-1-ilo, tetrahidrofuranilo, pirrolina, por ejemplo 2- o 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, por ejemplo 1,3-dioxolanilo, imidazolinilo, por ejemplo 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, por ejemplo 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piranilo, por ejemplo 2- o 4-piranilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 1,3,5-tritianilo, oxazinilo, por ejemplo 2H-1,3-, 6H-1,3-, 6H-1,2-, 2H-1,2- o 4H-1,4- oxazinilo, 1,2,5-oxatiazinilo, isoxazinilo, oxatiazinilo, por ejemplo 1,2,5 o 1,2,6-oxatiazinilo, o 1,3,5-oxadiazinilo opcionalmente sustituidos.
Los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en los grupos cicloalifáticos y heterocicloalifáticos R^{6} incluyen los sustituyentes opcionales que se han descrito anteriormente para R^{6} cuando éste es un grupo alifático. Los grupos heterocicloalifáticos pueden unirse al resto de la molécula de fórmula (1) mediante cualquier carbono o heteroátomo apropiado del anillo.
Cuando R^{6} está presente como un grupo aromático en los compuestos de fórmula (1), éste puede ser por ejemplo un grupo aromático C_{6-12} de anillo condensado, monocíclico o bicíclico, opcionalmente sustituido, tal como un grupo fenilo, 1- o 2-naftilo, 1- o 2-tetrahidronaftilo, indanilo o indenilo opcionalmente sustituido.
Los grupos heteroaromáticos representados por R^{6} incluyen grupos heteroaromáticos C_{1-9} opcionalmente sustituidos que contienen por ejemplo uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno. Generalmente, los grupos heteroaromáticos pueden ser, por ejemplo, grupos heteroaromáticos de anillo condensado, monocíclico o bicíclico. Los grupos heteroaromáticos incluyen, por ejemplo, grupos heteroaromáticos de cinco o seis miembros que contienen uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno. Los grupos heteroaromáticos bicíclicos incluyen, por ejemplo, grupos heteroaromáticos de anillo condensado de nueve a trece miembros que contienen uno, dos o más heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno.
Los ejemplos de grupos heteroaromáticos representados por R^{6} incluyen grupos pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, N-metilimidazolilo, N-etil-imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazol, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzopiranilo, [3,4-dihidro]benzopiranilo, quinazolinilo, naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolinilo e imidilo opcionalmente sustituidos, por ejemplo succinimidilo, ftalimidilo o naftalimidilo, tal como 1,8-naftalimidilo.
Los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en cualquiera de los grupos aromáticos o heteroaromáticos que se acaban de describir incluyen uno, dos, tres o más sustituyentes, cada uno representado por el grupo R^{17} como se define más particularmente a continuación con respecto al sustituyente fenilo R^{11}.
Los grupos amino sustituido representados por el grupo R_{1} en los compuestos de fórmula (1) incluyen, por ejemplo, los grupos -NR^{15}R^{16}, -N(R^{16})COR^{15}, -N(R^{16})CSR^{15}, -N(R^{16})SOR^{15}, -N(R^{16})SO_{2}R^{15}, -N(R^{16})CONH_{2}, -N(R^{16})CONR^{15}R^{16}, -N(R^{16})C(O)OR^{15} -N(R^{16})C(NH)NH_{2}, -N(R^{16})C(NH)NR^{15}R^{16}, -N(R^{16})CSNH_{2}, -N(R^{16})CSNR^{15}R^{16}, -N(R^{16})SONH_{2}, -N(R^{16})SONR^{15}R^{16}, -N(R^{16})SO_{2}NH_{2}, -N(R^{16})SO_{2}NR^{15}R^{16}, -N(R^{16})Cyc^{1} donde R^{15}, R^{16} y Cyc^{1} son como se han definido anteriormente.
Los átomos de halógeno representados por el grupo R^{5} en los compuestos de la invención incluyen átomos de flúor, cloro, bromo y yodo. Los grupos alquinilo representados por R^{5} incluyen grupos -CCH y CCCH_{3}.
El grupo R^{11} en los compuestos de fórmula (1) puede ser un grupo fenilo o fenilo sustituido. El grupo fenilo sustituido puede contener uno, dos, tres o más sustituyentes, cada uno representado por el grupo R^{17}.
El sustituyente R^{17} puede seleccionarse entre un átomo o un grupo R^{18} o -Alk(R^{18})_{m}, donde R^{18} es un átomo de halógeno, o un grupo amino (-NH_{2}), -NHR^{19} [donde R^{19} es un grupo -Alk(R^{18})_{m}, un grupo heterocicloalifático, -Alk-heterocicloalifático, arilo o heteroarilo], -N(R^{19})2 [donde los grupos R^{19} son iguales o diferentes], nitro, ciano, hidroxilo (-OH), -OR^{19}, formilo, carboxilo (-CO_{2}H), carboxilo esterificado, tiol (-SH), -SR^{19}, -COR^{19}, -CSR^{19}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{19}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NHR^{19}, SO_{2}N[R^{19}]_{2}, -CONH_{2}, -CSNH_{2}, -CONHR^{19}, -CSNHR^{19}, -CON[R^{19}]_{2}, -CSN[R^{19}]_{2}, -N(R^{14})SO_{2}H [donde R^{14} es como se ha definido anteriormente], -N(R^{14})SO_{2}R^{19}, -N[SO_{2}R^{19}]_{2}, -N(R^{14})SO_{2}NH_{2}, -N(R^{14})SO_{2}NHR^{19}, -N(R^{14})SO_{2}N[R^{19}]_{2}, -N(R^{14})COR^{19}, -N(R^{14})CONH_{2}, -N(R^{14})CONHR^{19}, -N(R^{14})CON[R^{19}]_{2}, -N(R^{14})CSR^{19}, -N(R^{14})CSNH_{2}, -N(R^{14})CSNHR^{19}, -N(R^{14})CSN[R^{19}]_{2}, -N(R^{14})C(O)OR^{19}, o un grupo cicloalifático, heterocicloalifático, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; Alk es una cadena alquileno C_{1-6}, alquenileno C_{2-6} o alquinileno C_{2-6} lineal o ramificada, interrumpida opcionalmente por uno, dos o tres átomos -O- o -S- o grupos S(O)-, -S(O)_{2}- o -N(R^{14})-; y m es cero o un número entero 1, 2 ó 3.
Cuando en el grupo -Alk(R^{18})_{m} m es el número entero 1, 2 ó 3, debe entenderse que el sustituyente o sustituyentes R^{18} pueden estar presentes en cualquier átomo de carbono adecuado de -Alk. Cuando está presente más de un sustituyente R^{18}, éste puede ser igual o diferente y puede estar presente en el mismo átomo de carbono o en uno diferente de -Alk o de R^{17} según sea apropiado. De esta manera, por ejemplo, R^{17} puede representar un grupo -CH(R^{18})_{2}, tal como un grupo -CH(OH)Ar donde Ar es un grupo arilo o heteroarilo como se define a continuación. Claramente, cuando m es cero y no hay ningún sustituyente R^{18} presente, la cadena alquileno, alquenileno o alquinileno representada por Alk se convierte en un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo.
Cuando R^{18} es un átomo de halógeno, éste puede ser, por ejemplo, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
Los grupos carboxilo esterificados representados por el grupo R^{18} incluyen grupos de fórmula -CO_{2}Alk^{1} en la que Alk^{1} es un grupo alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido, lineal o ramificado, tal como un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo o t-butilo; un grupo aril C_{6-12}-alquilo C_{1-8} tal como un grupo bencilo, feniletilo, fenilpropilo, 1-naftilmetilo o 2-naftilmetilo opcionalmente sustituido; un grupo arilo C_{6-12} tal como un grupo fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo opcionalmente sustituido; un grupo aril C_{6-12}-oxi-alquilo C_{1-8} tal como un grupo feniloximetilo, feniloxietilo, 1-naftiloximetilo o 2-naftiloximetilo opcionalmente sustituido; un grupo alcanoil C_{1-8}-oxi-alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido, tal como un grupo pivaloiloximetilo, propioniloxietilo o propioniloxipropilo; o un grupo aroil C_{6-12}-oxi-alquilo C_{1-8} tal como un grupo benzoiloxietilo o benzoiloxipropilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales presentes en el grupo Alk^{1} incluyen los sustituyentes R^{18} descritos anterior-
mente.
Cuando Alk está presente en o como un sustituyente R^{17}, éste puede ser por ejemplo una cadena metileno, etileno, n-propileno, i-propileno, n-butileno, i-butileno, s-butileno, t-butileno, etenileno, 2-propenileno, 2-butenileno, 3-butenileno, etinileno, 2-propinileno, 2-butinileno o 3-butinileno, interrumpida opcionalmente por uno, dos o tres átomos -O- o -S-, o grupos -S(O)-, -S(O)_{2}- o -N(RH)-.
Cuando R^{18} está presente en los compuestos de fórmula (1) como un grupo cicloalifático opcionalmente sustituido, éste puede ser un grupo cicloalifático C_{3-10} opcionalmente sustituido. Los ejemplos particulares incluyen grupos cicloalquilo C_{3-10} opcionalmente sustituido, por ejemplo cicloalquilo C_{3-7}, o cicloalquenilo C_{3-10}, por ejemplo cicloalquenilo C_{3-7}.
Los grupos heterocicloalifáticos representados por R^{19} y cuando está presente R^{19} incluyen los grupos cicloalifáticos que se acaban de describir para R^{18} pero conteniendo cada grupo además uno, dos, tres o cuatro heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos seleccionados entre átomos -O- o -S- o grupos -N(R^{14})-, -C(O), -C(S)-, -S(O)- o -S(O_{2})-.
Los ejemplos particulares de grupos cicloalifáticos R^{18} y heterocicloalifáticos R^{18} o R^{19} incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 2-ciclobuten-1-ilo, 2-ciclopenten-1-ilo, 3-ciclopenten-1-ilo, 2,4-ciclopentadien-1-ilo, 3,5-ciclohexadien-1-ilo, tetrahidrofuranilo, pirrolina, por ejemplo 2- o 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, por ejemplo 1,3-dioxolanilo, imidazolinilo, por ejemplo 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, por ejemplo 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piranilo, por ejemplo 2- o 4-piranilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 1,3,5-tritianilo, oxazinilo, por ejemplo 2H-1,3-, 6H-1,3-, 6H-1,2-, 2H-1,2- o 4H-1,4-oxazinilo, 1,2,5-oxatiazinilo, isoxazinilo, oxatiazinilo, por ejemplo 1,2,5 o 1,2,6-oxatiazinilo, o 1,3,5-oxadiazinilo opcionalmente sustituidos.
Los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en los grupos cicloalifáticos R^{18} y heterocicloalifáticos R^{18} o R^{19} incluyen uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno, por ejemplo átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o grupos hidroxilo, alcoxi C_{1-6}, por ejemplo metoxi o etoxi, tiol, alquil C_{1-6}-tio, por ejemplo metiltio o etiltio, hidroxi, alquilo C_{1-6}, por ejemplo hidroximetilo, hidroxietilo, -CN, -NO_{2}, -NHR^{14} o
-N(R^{14})_{2}.
Los grupos arilo y heteroarilo representados por el grupo R^{18} o por Ar incluyen, por ejemplo, grupos aromáticos C_{6-12} monocíclicos o bicíclicos opcionalmente sustituidos, por ejemplo grupos fenilo, o grupos heteroaromáticos C_{1-9} tales como los que se han descrito anteriormente con respecto al grupo R^{6}. Los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en estos grupos incluyen uno, dos o tres átomos o grupos R^{18a} como se describen a continua-
ción.
Los átomos o grupos particularmente útiles representados por R^{18}, -Alk(R^{18})_{m} o R^{18a} según sea apropiado incluyen átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o grupos alquilo C_{1-6}, por ejemplo metilo o etilo, alquil C_{1-6}-amino, por ejemplo metilamino o etilamino, hidroxialquilo C_{1-6}, por ejemplo hidroximetilo o hidroxietilo, alquil C_{1-6}-tiol por ejemplo metiltiol o etiltiol, alcoxi C_{1-6}, por ejemplo metoxi o etoxi, cicloalcoxi C_{5-7}, por ejemplo ciclopentiloxi, halo-alquilo C_{1-6}, por ejemplo trifluorometilo, alquil C_{1-6}-amino, por ejemplo metilamino o etilamino, amino (-NH_{2}), aminoalquilo C_{1-6}, por ejemplo aminometilo o aminoetilo, dialquil C_{1-6}-amino, por ejemplo dimetilamino o dietilamino, imido, tal como ftalimido o naftalimido, por ejemplo 1,8-naftalimido, 1,1,3-trioxo-benzo[d]-tiazolidino, nitro, ciano, hidroxilo (-OH), formilo [HC(O)-], carboxilo (-CO_{2}H), -CO_{2}Alk^{1} [donde Alk^{1} es como se ha definido anteriormente], alcanoílo C_{1-6} por ejemplo acetilo, tiol (-SH), tio-alquilo C_{1-6}, por ejemplo tiometilo o tioetilo, -SC(NH_{2}+)NH_{2}, sulfonilo (-SO_{3}H), alquil C_{1-6}-sulfonilo, por ejemplo metilsulfonilo, aminosulfonilo (-SO_{2}NH_{2}), alquil C_{1-6}-aminosulfonilo, por ejemplo metilaminosulfonilo o etilaminosulfonilo, dialquil C_{1-6}-aminosulfonilo, por ejemplo dimetilaminosulfonilo o dietilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, carboxamido (-CONH_{2}), alquil C_{1-6}-aminocarbonilo, por ejemplo metilaminocarbonilo o etilaminocarbonilo, dialquil C_{1-6}-aminocarbonilo, por ejemplo dimetilaminocarbonilo o dietilaminocarbonilo, sulfonilamino (-NHSO_{2}H), alquil C_{1-6}-sulfonilamino, por ejemplo metilsulfonilamino o etilsulfonilamino, dialquil C_{1-6}-sulfonilamino, por ejemplo dimetilsulfonilamino o dietilsulfonilamino, fenilsulfonilamino opcionalmente sustituido, por ejemplo fenilsulfonilamino 2-, 3- o 4-sustituido tal como 2-nitrofenilsulfonilamino, aminosulfonilamino (-NHSO_{2}NH_{2}), alquil C_{1-6}-aminosulfonilamino, por ejemplo metilaminosulfonilamino o etilaminosulfonilamino, dialquil C_{1-6}-aminosulfonilamino, por ejemplo dimetilaminosulfonilamino o dietilaminosulfonilamino, fenilaminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquil C_{1-6}-aminocarbonilamino, por ejemplo metilaminocarbonilamino o etilaminocarbonilamino, dialquil C_{1-6}-aminocarbonilamino, por ejemplo dimetilaminocarbonilamino o dietilaminocarbonilamino, fenilaminocarbonilamino, alcanoil C_{1-6}-amino, por ejemplo acetilamino, fenilcarbonilamino opcionalmente sustituido, alcanoil C_{1-6}-aminoalquilo C_{1-6}, por ejemplo acetilaminometilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, por ejemplo metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino o t-butoxicarbonilamino, heterocicloalquilo C_{3-6} opcionalmente sustituido, por ejemplo piperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C_{1-6})piperazinilo, por ejemplo 4-metilpiperazinilo, homopiperazinilo o morfolinilo, heterocicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, por ejemplo piperidinilalquilo C_{1-6}, piperazinilalquilo C_{1-6}, 4-(alquil C_{1-6})piperazinilalquilo C_{1-6}, por ejemplo 4-metilpiperazinilmetilo, o morfolinil-alquilo C_{1-6}, heteroalquil C_{3-6}-alquil C_{1-6}-amino opcionalmente sustituido, tetrazolilo, imidazolilalquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, fenilamino opcionalmente sustituido, bencilamino opcionalmente sustituido, benciloxi opcionalmente sustituido o piridilmetilamino opcionalmente sustituido.
Cuando se desee, dos sustituyentes R^{18} o -Alk(R^{18})_{m} o R^{18a} pueden unirse para formar un grupo cíclico tal como un éter cíclico, por ejemplo un grupo alquilen C_{2-6}-dioxi tal como etilendioxi.
Se apreciará que cuando están presentes dos o más sustituyentes R^{18}, -Alk(R^{18})_{m} o R^{18a}, no es necesario que sean los mismos átomos y/o grupos.
Los sustituyentes R^{18}, -Alk(R^{18})_{m} o R^{18a} especialmente útiles incluyen por ejemplo átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o un grupo metilamino, etilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, metiltiol, etiltiol, metoxi, etoxi, n-propoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 4-hidroxibutoxi, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-(metilamino)etoxi, 2-(dimetilamino)etoxi, 3-(dimetilamino)propoxi, ciclopentiloxi, ciclohexilo, ciclohexilamino, 2-hidroxiciclohexilamino, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilamino, etilamino, amino (-NH)_{2}, aminometilo, aminoetilo, dimetilamino, dietilamino, etil(metil)amino, propil(metil)amino, 2-hidroxietilamino, 3-hidroxipropilamino, 4-hidroxibutilamino, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 4-aminobutilamino, 2-(metilamino)etilamino, 2-(etilamino)etilamino, 2-(i-propilamino)etilamino, 3-(i-propilamino)-propilamino, 2-(dimetilamino)etilamino, 3-(dimetilamino)propilamino, 2-(dietilamino)etilamino, 3-(dietilamino)propilamino, 2-(metilamino)-etil(metil)amino, 3-(metilamino)propil(metil)amino, 2-(dimetilamino)etil(metil)amino, 2-(dimetilamino)etil(etil)amino, nitro, ciano, hidroxilo (-OH), formilo [HC(O)-], carboxilo (-CO_{2}H), -CH_{2}CO_{2}H, -OCH_{2}CO_{2}H, -CO_{2}CH_{3}, -CO_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CO_{2}CH_{3}, -CH_{2}CO_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CO_{2}CH_{2}-fenilo, t-butoxi-
carbonilmetoxi, acetilo, fenacetilo, tio (-SH), tiometilo, tioetilo, -SC(NH)NH_{2}, sulfonilo (-SO_{2}H), metilsulfonilo, metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, dietilaminosulfonilo, carboxamido (-CONH_{2}), metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, metilaminocarbonilmetilo, -NHC(S)NH_{2}, sulfonilamino (-NHSO_{2}H), metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, dimetilsulfonilamino, dietilsulfonilamino, sulfonilamino (-NHSO_{2}NH_{2}), metilaminosulfonilamino, etilaminosulfonilamino, dimetilaminosulfonilamino, dietilaminosulfonilamino, metilaminocarbonilamino, etilaminocarbonilamino, dimetilaminocarbonilamino, dietilaminocarbonilamino, acetilamino, fenilcarbonilamino, aminometilcarbonilamino, acetilaminometilo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, t-butoxicarbonilamino, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-metil-piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, pirrolidinil-alquilo C_{1-6}, piperidinilalquilo C_{1-6}, piperazinil-alquilo C_{1-6}, 4-(alquil C_{1-6})piperazinil-alquilo C_{1-6}, morfolinil-alquilo C_{1-6}, 2-pirrolidiniletilamino, 2-(1-metilpirrolidinil)-etilamino, 1-etilpirrolidinilmetilamino, piperidinilamino, 1-bencil-piperidinilamino, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, 4-(metoxi)fenilamino, 4-(3-hidroxipropil)fenilamino, bencilamino, benciloxi o piridiilmetilamino.
Cuando X^{1} está presente en los compuestos de la invención como un grupo -(R^{12})(R^{13})-, puede ser por ejemplo un grupo -CH_{2}- o -C(R^{12})(R^{13})- en el que cada uno de R^{12} y/o R13 es un átomo de halógeno tal como un átomo de flúor o cloro o un grupo hidroxi, alquilo C_{1-6} por ejemplo metilo, etilo o i-propilo, o haloalquilo C_{1-6}, por ejemplo trihalometilo tal como un grupo trifluorometilo. Los ejemplos particulares de tales grupos -C(R^{12})(R^{13}) incluyen grupos -CHF-, -CH(CH_{3})-, -C(OH)(CF_{3})- y -CH(CF_{3})-.
La presencia de ciertos sustituyentes en los compuestos de fórmula (1) puede permitir la formación de sales de los compuestos. Las sales adecuadas incluyen sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales de adición de ácidos derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos, y sales derivadas de bases inorgánicas y orgánicas.
Las sales de adición de ácidos incluyen clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, alquilsulfonatos, por ejemplo metanosulfonatos, etanosulfonatos o isetionatos, arilsulfonatos, por ejemplo p-toluenosulfonatos, besilatos o napsilatos, fosfatos, sulfatos, sulfatos ácidos, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, citratos, maleatos, fumaratos, malonatos, succinatos, lactatos, oxalatos, tartratos y benzoatos.
Las sales derivadas de bases inorgánicas u orgánicas incluyen sales de metales alcalinos tales como sales de sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de magnesio o calcio y sales de aminas orgánicas tales como sales de morfolina, piperidina, piperazina, dimetilamina o dietilamina.
Las sales particularmente útiles de los compuestos de acuerdo con la invención incluyen sales farmacéuticamente aceptables, especialmente sales farmacéuticamente aceptables de adición de ácidos.
Se apreciará que dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes R^{1} y R^{4}, los compuestos de fórmula (1) pueden existir como tautómeros y/o isómeros geométricos y/o pueden tener uno o más centros quirales de tal forma que pueden existir enantiómeros o diastereómeros. Se entenderá que la invención se extiende a tales tautómeros e isómeros de los compuestos de fórmula (1), y a las mezclas de los mismos, incluyendo los racematos.
En los compuestos de acuerdo con la invención, el grupo R^{4} es preferiblemente un grupo X^{1}R^{11} en el que R^{1} es un enlace covalente.
En los compuestos de la invención, el grupo R^{5} es en particular un átomo de bromo o especialmente de cloro.
Un grupo particularmente útil de los compuestos de acuerdo con la invención tiene la fórmula (1a):
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2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{4} y R^{5} son como se han definido para la fórmula (1).
En los compuestos de esta clase, R^{1} es en particular un grupo -(Alk^{2})_{p}NH_{2} (donde Alk^{2} es como se ha definido anteriormente para Alk y p es cero o el número entero 1), -(Alk^{2})_{p}NR^{15}R^{16} (donde R^{15} y R^{16} son como se han definido anteriormente), -(Alk^{2})_{p}NHet^{2} (donde -NHet^{2} es como se ha definido anteriormente para NHet^{1}), -(Alk^{2})_{p}OH, y -(Alk^{2})_{p}Ar (donde Ar es un grupo heteroaromático que contiene nitrógeno como se ha definido anteriormente). Los sustituyentes R^{1} especialmente útiles incluyen -Alk^{2}NH_{2}, particularmente -(CH_{2})_{2}NH_{2} y -C(CH_{3})_{2}NH_{2}, -Alk^{2}NR^{15}R^{16}, particularmente -CH_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2} y -(CH_{2})_{2}NHC(CH_{3})_{3}, -(Alk^{2})_{p}NHet^{2} donde -NHet^{2} es un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, -Alk^{2}OH, particularmente -(CH_{2})_{2}OH y -(Alk^{2})_{p}Ar donde Ar es un grupo imidazolilo o bencimidazolilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en estos grupos -NHet^{2} o Ar particulares incluyen los descritos anteriormente general y particularmente con respecto a los grupos -NHet^{1} y Ar.
Generalmente, en los compuestos de fórmulas (1) o (1a), R^{4} es preferiblemente un grupo X^{1}R^{11} en el que X^{1} es un enlace covalente y R^{11} es un grupo fenilo o, especialmente, un grupo fenilo sustituido que contiene uno, dos o tres sustituyentes R^{17} como se han definido en este documento. Los sustituyentes R^{17} particularmente útiles incluyen sustituyentes -(Alk^{2})_{p}NH_{2} como se acaban de describir en general y particularmente para R^{1}.
Los compuestos particularmente útiles de acuerdo con la invención incluyen:
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-hidroxietil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[3-(2-hidroxietil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(1-imidazolil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)-3-fluorofenil]-5-cloro-N-[4-(2-hidroxietil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(imidazol-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(2-metilimidazol-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(2-isopropilimidazol-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-tiomorfolino)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(terc-butilamino)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(4-etilpiperazin-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(4-(pirid-2-il)piperazin-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(piperidin-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
(R)-4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(3-dimetil-aminopirrolidin-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-ami-
na;
y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos de los mismos.
Los compuestos de acuerdo con la invención son inhibidores potentes y selectivos de las quinasas KDR y/o FGFr4 como se demuestra mediante la inhibición diferencial de estas enzimas cuando se compara con la inhibición de otras proteínas quinasas tales como la quinasa EGFr, quinasa p56^{lck}, la quinasa ZAP-70, la proteína quinasa C, la quinasa Csk y la quinasa p59^{fyn}. La capacidad de los compuestos para actuar de este modo puede determinarse simplemente empleando ensayos tales como los descritos a continuación en este documento en los Ejemplos.
De esta manera, los compuestos de acuerdo con la invención son de utilidad particular en la profilaxis y tratamiento de enfermedades en las juega un papel una acción inapropiada de la quinasa KDR, por ejemplo en estados de enfermedad asociados con la angiogénesis. Entonces, los compuestos son de utilidad, por ejemplo, en la profilaxis y tratamiento del cáncer, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, enfermedad cardiaca isquémica, aterosclerosis y enfermedades oculares, tales como retinopatía diabética, incluyendo la proliferación de los vasos retinianos, y se entiende que la invención se extiende a tales usos y al uso de un compuesto de fórmula (1) en la preparación de un medicamento para la profilaxis y tratamiento de tales enfermedades.
Para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades, los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse como composiciones farmacéuticas, y de acuerdo con un aspecto más de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1) junto con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden tomar una forma adecuada para la administración por vía oral, bucal, parenteral, nasal, tópica o rectal, o una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación.
Para la administración por vía oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma, por ejemplo, de comprimidos, grageas o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato ácido de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato sódico). Los comprimidos pueden recubrirse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración por vía oral pueden tomar forma, por ejemplo, de soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para la reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos y conservantes. Las preparaciones también pueden contener sales tamponantes y agentes aromatizantes, colorantes y edulcorantes según sea apropiado.
Las preparaciones para administración por vía oral pueden formularse adecuadamente para proporcionar una liberación controlada del compuesto activo.
Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o grageas formuladas de manera convencional.
Los compuestos de fórmula (1) pueden formularse para administración parenteral por inyección, incluyendo inyección en embolada o infusión o inyección mediada por partículas. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo en ampollas de vidrio o en recipientes de dosis múltiples, por ejemplo viales de vidrio o un dispositivo que contiene un gas comprimido tal como helio para la administración mediada por partículas. Las composiciones para inyección en embolada o infusión pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes, conservantes y/o de dispersión. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril sin pirógenos, antes del uso. Para la administración mediada por partículas, el complejo puede aplicarse como un recubrimiento sobre partículas tales como partículas de oro microscópicas.
Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos de fórmula (1) también pueden formularse como una preparación de depósito. Tales formulaciones de actuación prolongada pueden administrarse por implantación o por inyección intramuscular. Cuando se desee, los compuestos de acuerdo con la invención también pueden conjugarse con un polímero, por ejemplo, un polímero que se encuentra en la naturaleza tal como albúmina, para prolongar la vida media de los compuestos cuando se usan. Tales conjugados pueden formularse y liberarse como se ha descrito anteriormente.
Para la administración nasal o para la administración por inhalación, los compuestos para uso de acuerdo con la presente invención se liberan convenientemente en forma de una presentación de pulverización de aerosol para envases a presión o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas o mezcla de gases adecuada.
Si se desea, las composiciones pueden presentarse en un envase o en un dispositivo dispensador que puede contener una o más formas de dosificación unitarias que contienen el ingrediente activo. El envase o dispositivo dispensador puede acompañarse de instrucciones de administración.
La cantidad de un compuesto de la invención requerida para la profilaxis o el tratamiento de una afección particular variará dependiendo del compuesto elegido y del estado del paciente que se trata. Generalmente, sin embargo, las dosificaciones diarias pueden variar de aproximadamente 100 ng/kg a 100 mg/kg, por ejemplo de aproximadamente 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de peso corporal para la administración por vía oral o bucal, de aproximadamente 10 ng/kg a 50 mg/kg de peso corporal para la administración parenteral y de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1000 mg, por ejemplo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1000 mg para la administración nasal o para la administración por inhalación o insuflación.
Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante varios procedimientos como se describen generalmente a continuación y más específicamente en los Ejemplos que se muestran más adelante en este documento. En la siguiente descripción de procedimientos, cuando se usan los símbolos R^{1}, R^{4} y R^{5} en el texto o en las fórmulas representadas, debe considerarse que representan los grupos descritos anteriormente con respecto a la fórmula (1) a menos que se indique otra cosa. En las reacciones que se describen a continuación, puede ser necesario proteger los grupos reactivos funcionales, por ejemplo los grupos hidroxi, amino, tio o carboxi, cuando se desea que éstos permanezcan en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Pueden usarse grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica convencional [véase, por ejemplo, Green, T. W. en "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991]. En algunos casos, la desprotección puede realizarse en la etapa final de la síntesis de un compuesto de fórmula (1) y se entiende que los procedimientos de acuerdo con la invención que se describen más adelante se extienden a dicha retirada de los grupos protectores.
De esta manera, de acuerdo con otro aspecto de la invención, un compuesto de fórmula (1) puede prepararse por reacción de una guanidina de fórmula (2):
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal de la misma
con una enaminona de fórmula (3):
(3)R^{4}COC(R^{5})CHN(R^{20})(R^{21})
en la que R^{20} y R^{21}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un grupo alquilo C_{1-6}.
La reacción puede realizarse en un disolvente, por ejemplo un disolvente prótico tal como un alcohol, por ejemplo etanol, etoxietanol o propan-2-ol, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo una base de metal alcalino, tal como hidróxido sódico o carbonato potásico, a una temperatura elevada, por ejemplo a la temperatura de reflu-
jo.
Las sales de los compuestos de fórmula (2) incluyen sales de ácidos tales como sales de ácidos inorgánicos, por ejemplo clorhidratos o nitratos.
Las guanidinas intermedias de fórmula (2) pueden prepararse por reacción de la amina correspondiente de fórmula (4):
4
con cianamida a una temperatura elevada. La reacción puede realizarse en un disolvente tal como etanol a una temperatura elevada, por ejemplo hasta la temperatura de reflujo. Cuando se desea obtener una sal de una guanidina de fórmula (2), la reacción puede realizarse en presencia de un ácido concentrado, por ejemplo ácido clorhídrico o nítrico.
Las aminas de fórmula (4) son compuestos conocidos o pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales, por ejemplo por hidrogenación de los derivados de nitro correspondientes usando, por ejemplo, hidrógeno en presencia de un catalizador de metal en un disolvente adecuado, por ejemplo como se describe más particularmente en las reacciones de interconversión que se discuten a continuación. Los nitrobencenos para esta reacción particular son compuestos conocidos o pueden prepararse usando procedimientos similares a los usados para la preparación de los compuestos conocidos.
Las enaminonas intermedias de fórmula (3) son compuestos conocidos o pueden prepararse por reacción de un derivado de acetilo R^{4}COCH_{2}R^{5} con un acetal (R^{20})(R^{21})NCH(OR^{22})_{2} (donde R^{22} es un grupo alquilo C_{1-6} tal como un grupo metilo o etilo) a una temperatura elevada. Los materiales de partida para esta reacción son compuestos conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos análogos a los usados para la preparación de los compuestos conocidos.
En otro procedimiento de acuerdo con la invención, un compuesto de fórmula (1) puede prepararse por desplazamiento de un átomo de cloro en una pirimidina de fórmula (5):
5
con una amina de fórmula (4).
La reacción puede realizarse a una temperatura elevada, por ejemplo a la temperatura de reflujo, cuando sea necesario en presencia de un disolvente, por ejemplo un alcohol, tal como 2-etoxietanol o isopopanol, un éter cíclico, por ejemplo dioxano o una amida sustituida tal como dimetilformamida, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo una amina orgánica tal como piridina.
Las pirimidinas intermedias de fórmula (5) pueden obtenerse por reacción de una pirimidina correspondiente de fórmula (6):
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
con oxicloruro de fósforo opcionalmente en un disolvente tal como una amida sustituida, por ejemplo dimetilformamida a una temperatura elevada, por ejemplo a la temperatura de reflujo.
Los intermedios de fórmula (6) pueden prepararse a partir de la amina correspondiente de fórmula (7):
7
con nitrito sódico en un ácido acuoso, por ejemplo ácido sulfúrico acuoso aproximadamente a temperatura ambiente.
Las aminas de fórmula (7) pueden prepararse por reacción de una enaminona de fórmula (3) con una sal de guanidina, por ejemplo carbonato de guanidina, como se ha descrito anteriormente para la preparación de compuestos de fórmula (1).
Los compuestos de fórmula (1) también pueden prepararse por interconversión de otros compuestos de fórmula (1) y se entiende que la invención se extiende a tales procedimientos de interconversión. De esta manera, por ejemplo, pueden usarse estrategias de sustitución convencionales que emplean por ejemplo reacciones de alquilación, arilación, heteroarilación, acilación, tioacilación, sulfonilación, formilación o acoplamiento, para añadir nuevos sustituyentes y/o extender los sustituyentes existentes en los compuestos de fórmula (1). Como alternativa, los sustituyentes existentes en los compuestos de fórmula (1) pueden modificarse, por ejemplo, mediante reacciones de oxidación, reducción o escisión, produciendo otros compuestos de fórmula (1).
Lo siguiente describe en términos generales varias estrategias que pueden emplearse para modificar grupos fenilo existentes y/u otros grupos aromáticos o heteroaromáticos de los compuestos de fórmula (1). Se apreciará que cada una de estas reaccione sólo será posible cuando exista un grupo funcional apropiado en un compuesto de fórmula (1). Cuando se desee, estas reacciones también pueden realizarse sobre intermedios para los compuestos de fórmula
(1).
De esta manera, por ejemplo, la alquilación, arilación o heteroarilación de un compuesto de fórmula (1) puede conseguirse por reacción del compuesto con un reactivo Alk, L o ArL, donde Alk es un grupo alquilo y Ar es un grupo arilo o heteroarilo como se ha definido anteriormente con respecto a los compuestos de fórmula (1) y L es un átomo o grupo saliente tal como un átomo de halógeno, por ejemplo un átomo de cloro o bromo, o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo un grupo arilsulfoniloxi tal como un grupo p-toluenosulfoniloxi.
La reacción de alquilación o arilación puede realizarse en presencia de una base, por ejemplo, una base inorgánica tal como un carbonato, por ejemplo carbonato de cesio o potasio, un alcóxido, por ejemplo t-butóxido potásico, o un haluro, por ejemplo hidruro sódico, en un disolvente aprótico dipolar tal como una amida, por ejemplo una amida sustituida tal como dimetilformamida o un éter, por ejemplo un éter cíclico tal como tetrahidrofurano, de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC.
En una variación de este procedimiento, el grupo saliente L puede ser, como alternativa, parte del compuesto de fórmula (1) y la reacción se realiza con un reactivo nucleófilo apropiado a una temperatura elevada. Los reactivos nucleófilos particulares incluyen aminas cíclicas tales como piperazina. Cuando es apropiado, la reacción puede realizarse en un disolvente tal como un disolvente aprótico, por ejemplo una amida sustituida tal como dimetilformami-
da.
En otro ejemplo general de un procedimiento de interconversión, un compuesto de fórmula (1) puede acilarse o tioacilarse. La reacción puede realizarse, por ejemplo, con un haluro o anhídrido de acilo en presencia de una base, tal como una amina terciaria, por ejemplo trietilamina, en un disolvente tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano, por ejemplo a temperatura ambiente, o por reacción con un tioéster en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, a baja temperatura tal como a aproximadamente 0ºC. La reacción es particularmente adecuada para el uso con compuestos de fórmula (1) que contienen grupos amino primarios o secundarios.
En otro ejemplo general de un procedimiento de interconversión, un compuesto de fórmula (1) puede formularse, por ejemplo, por reacción del compuesto con un anhídrido mixto HCOOCOCH_{3} o con una mezcla de ácido fórmico y anhídrido acético.
Los compuestos de fórmula (1) pueden prepararse en otra reacción de interconversión general por sulfonilación, por ejemplo por reacción del compuesto con un reactivo AlkS(O)_{2}L o ArS(O)_{2}L en presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica tal como hidruro sódico en un disolvente tal como una amida, por ejemplo una amida sustituida tal como dimetilformamida, por ejemplo a temperatura ambiente. En particular, la reacción puede realizarse con compuestos de fórmula (1) que poseen un grupo amino primario o secundario.
En otros ejemplos de reacciones de interconversión de acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula (1) pueden prepararse a partir de otros compuestos de fórmula (1) por modificación de grupos funcionales existentes en los últimos.
De esta manera, en un ejemplo, los grupos éster -CO_{2}Alk^{1} de los compuestos de fórmula (1) pueden convertirse en el ácido correspondiente [-CO_{2}H] por hidrólisis catalizada con un ácido o una base o por hidrogenación catalítica dependiendo de la naturaleza del grupo Alk^{1}. La hidrólisis catalizada con un ácido o una base puede conseguirse por ejemplo por tratamiento con un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo ácido trifluoroacético en un disolvente acuoso o un ácido mineral tal como ácido clorhídrico en un disolvente tal como dioxano o un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio en un alcohol acuoso, por ejemplo metanol acuoso. La hidrogenación catalítica puede realizarse usando, por ejemplo, hidrógeno en presencia de un catalizador de metal, por ejemplo paladio sobre un soporte tal como carbono en un disolvente tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano o un alcohol, por ejemplo metanol.
En un segundo ejemplo, los grupos -OAlk [donde Alk representa un grupo alquilo tal como un grupo metilo] de los compuestos de fórmula (1) pueden escindirse para dar el alcohol -OH correspondiente por reacción con tribromuro de boro en un disolvente tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano, a baja temperatura, por ejemplo a aproximadamente -78ºC.
En otro ejemplo, los grupos alcohol -OH en los compuestos de fórmula (1) pueden convertirse en un grupo -OAlk o -OAr correspondiente por acoplamiento con un reactivo AlkOH o ArOH en un disolvente tal como tetrahidrofurano en presencia de una fosfina, por ejemplo trifenilfosfina y un activador tal como dietil-, diisopropil-, o dimetilazodicarboxilato.
Los grupos aminosulfonilamino [-NHSO_{2}NH_{2}] de los compuestos de fórmula (1) pueden obtenerse, en otro ejemplo, por reacción de una amina [-NH_{2}] correspondiente con sulfamida en presencia de una base orgánica tal como piridina a una temperatura elevada, por ejemplo, a la temperatura de reflujo.
En otro ejemplo de un procedimiento de interconversión, los grupos amina secundaria de los compuestos de fórmula (1) pueden alquilarse usando un alcohol, por ejemplo etanol e hidrogenación catalítica, empleando por ejemplo hidrógeno en presencia de un catalizador de metal tal como paladio sobre un soporte tal como carbono.
En otro ejemplo, los grupos amina [-NH_{2}] de los compuestos de fórmula (1) pueden obtenerse por hidrólisis de una imida correspondiente por reacción con hidrazina en un disolvente tal como un alcohol, por ejemplo etanol a temperatura ambiente. En una alternativa, los grupos amina también pueden generarse por reducción del nitrilo correspondiente, por ejemplo usando un agente reductor tal como borohidruro, por ejemplo borohidruro sódico o tricloruro de cerio.
En otro ejemplo, un grupo nitro [-NO_{2}] puede reducirse para dar una amina [-NH_{2}], por ejemplo por hidrogenación catalítica como se acaba de describir, o por reducción química usando por ejemplo un metal, por ejemplo estaño o hierro, en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico.
Los N-óxidos de los compuestos de fórmula (1) pueden prepararse por ejemplo por oxidación de la base de nitrógeno correspondiente usando un agente oxidante tal como peróxido de hidrógeno en presencia de un ácido tal como ácido acético, a una temperatura elevada, por ejemplo de aproximadamente 70ºC a 80ºC, o como alternativa, por reacción con un perácido tal como ácido peracético en un disolvente, por ejemplo diclorometano, a temperatura ambiente.
Cuando se desean sales de los compuestos de fórmula (1), éstas pueden prepararse por medios convencionales, por ejemplo por reacción de un compuesto de fórmula (1) con un ácido o una base apropiada en un disolvente o mezcla de disolventes adecuada, por ejemplo un disolvente orgánico tal como un éter, por ejemplo éter dietílico, o un alcohol, por ejemplo etanol.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención. En los Ejemplos, todas las ^{1}H RMN se realizaron a 300 MHz a menos que se especifique otra cosa. Todas las temperaturas están en ºC.
Se usan las siguientes abreviaturas:
THF - tetrahidrofurano; DMF - dimetilformamida;
DMSO - dimetilsulfóxido; TFA - ácido trifluoroacético;
Ejemplo 1 4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-[2-hidroxietil)fenil]pirimidina-2-amina
Una mezcla de 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-2,5-dicloropirimidina (1,53 g, 4,0 mmol) y 4-aminofenetil alcohol (1,10 g, 8,0 mmol) en 2-etoxietanol (15 ml) se calentó a reflujo durante 18 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) y la reacción se agitó durante 30 min. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y Na_{2}CO_{3} acuoso saturado (80 ml). La fase acuosa se re-extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 80 ml) y la fase de CH_{2}Cl_{2} combinada se lavó con Na_{2}CO_{3} acuoso (80 ml) y salmuera (80 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, metanol al 10-15% en CH_{2}Cl2), dando el compuesto del título en forma de un sólido de color ante (1,30 g) p.f. 162-163ºC. \deltaH (d^{6}DMSO) 9,74 (1H, s), 8,55 (1H, s), 7,76 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,68 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,62 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,12 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,57 (1H, s a), 3,55 (2H, m), 2,65 (2H, t, J 7,2 Hz), 1,41 (6H, s); EM (IEN) 383 (MH^{+}, ^{35}Cl, 100%).
La 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-2,5-dicloro pirimidina usada en el procedimiento anterior se preparó como se indica a continuación: se secó tricloruro de cerio heptahidrato (22,47 g, 60 mmol) en un matraz a alto vacío (0,08 Torr) y se calentó con un baño de aceite a 140-160ºC durante 4 h. Después de la refrigeración, se introdujo lentamente nitrógeno en el matraz y se añadió THF anhidro (120 ml), dando una suspensión de CeCl_{3} que se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a -65ºC, se añadió gota a gota metillitio (37,5 ml de una solución 1,6 M en éter dietílico, 60 mmol) y la mezcla se agitó durante 0,5 h. Se añadió una solución de 4-bromobenzonitrilo (3,64 g, 20 mmol) en THF (10 ml) y la reacción se agitó a -65ºC durante 3,5 h antes de dejar calentar la mezcla a -40ºC. La reacción se interrumpió mediante la adición de hidróxido amónico al 33% (50 ml) y después se dejó calentar a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se retiraron por filtración a través de una capa de Celite® y se lavaron con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los filtrados combinados se lavaron con salmuera (20 ml), la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío, dando 1-(4-bromofenil)-1-metiletilamina en forma de un aceite amarillo (4,01 g). Este producto se calentó a reflujo en tolueno (40 ml) con dicarbonato de di-terc-butilo (4,50 g, 20,6 mmol) durante 1 h. El disolvente se retiró al vacío y el producto bruto se recristalizó en hexano a -20ºC, dando N-{1-(4-bromofenil)-1-metiletil}carbamato de terc-butilo en forma de cristales incoloros (3,47 g) p.f. 92-93ºC \deltaH (CDCl_{3}) 7,43 (2H, dt, J 8,7, 2,7 Hz), 7,26 (2H, dt, J 8,8, 2,6 Hz), 4,91 (1H, s a), 1,59 (6H, s), 1,36 (9H, s a).
Una mezcla de N-{1-(4-bromofenil)-1-metiletil}carbamato de terc-butilo (1,57 g, 5,0 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,40 g, 5,5 mmol), [1,1'-bis(di-fenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (123 mg, 0,015 mmol) y acetato potásico (1,47 g, 15,0 mmol) se disolvió en DMF seca (20 ml) en atmósfera de nitrógeno y se calentó a 80ºC durante 5 h. Después, la reacción se concentró a presión reducida, el residuo resultante se recogió en diclorometano (80 ml), se lavó con agua (1 x 80 ml) y después con salmuera (1 x 80 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró de nuevo. El residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice; acetato de etilo al 15%-hexano), dando N-{1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-metiletil}carbamato de terc-butilo (1,55 g) en forma de un sólido blanco p.f. 140ºC. \deltaH (CDCl_{3}) 7,77 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,40 (2H, d, J. 8,4 Hz), 1,63 (6H, s) y 1,34 (21H, s).
A una solución de 2,4,5-tricloropirimidina [Chesterfield, J.; McOmie, J. F. W.; Sayer, E. R.; J. Chem. Soc. (1955) 3478-3481] (1,18 g, 6,44 mmol), N-{1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]1-metiletil)carbamato de terc-butilo (1,55 g, 4,29 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (150 mg, 0,13 mmol) se le añadió Na_{2}CO_{3} acuoso 2 M (4,7 ml, 9,4 mmol) en éter dimetílico de etilenglicol (20 ml) en atmósfera de N_{2} y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 h. La reacción se diluyó con H_{2}O (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}, acetato de etilo al 15% en hexano), dando 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-2,5-dicloropirimidina en forma de un sólido blanco (1,34 g). \deltaH (d^{6}DMSO) 8,62 (1H, s), 7,90 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,54 (2H, dt, J 8,7, 2,1 Hz), 5,02 (1H, s a), 1,65 (6H, s) y 1,37 (9H, s).
Ejemplo 2 4-[4-{1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[3-(2-hidroxietil)fenil]pirimidina-2-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-2,5-dicloropirimidina (1,50 g, 6,55 mmol) y 2-(3-aminofenil)etanol (942 mg, 6,87 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. El compuesto bruto se purificó por cromatografía (sílice, metanol al 10% en CH_{2}Cl_{2}), dando el compuesto del título en forma de un sólido pardo (600 mg) p.f. 184-185ºC. \deltaH (d^{6}DMSO) 9,77 (1H, s), 8,57 (1H, s), 7,79 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,68 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,61-7,58 (2H, m), 7,17 (1H, t, J 7,7 Hz), 6,82 (1H, d, J 7,4 Hz), 4,62 (1H, s a), 3,60 (2H, t, J 7,0 Hz), 2,68 (2H, t, J 7,1 Hz), 2,07 (2H, s a), 1,41 (6H, s); EM (IEN) 383 (MH^{+}, ^{35}Cl).
Ejemplo 3 4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(1-imidazolil)fenil]pirimidina-2-amina
A una solución de 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-2,5-dicloropirimidina (1,0 g, 2,62 mmol) y 1-(4-aminofenil)-1H-imidazol (438 mg, 2,75 mmol) en THF seco (40 ml) se le añadió hidruro sódico (330 mg, 8,25 mmol) en atmósfera de N_{2} y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. La reacción se interrumpió con H_{2}O (5 ml), se diluyó con salmuera (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). Los extractos de acetato de etilo se secaron (MgSO_{4}), se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice; acetato de etilo al 2% en CH_{2}Cl_{2}), dando 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(1-imidazolil)-fenil]pirimidina-2-amina en forma de un sólido amarillo (310 mg) p.f. 218-220ºC. Este intermedio se agitó a temperatura ambiente en ácido trifluoroacético (4 ml) durante 3 h antes de concentrar la reacción al vacío. El residuo se diluyó con NaOH 2 M (ac.) (50 ml), se extrajo con CH_{2}Cl_{2}-etanol (20:1) (3 x 50 ml) y los extractos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. La trituración del sólido resultante con éter dietílico-acetato de etilo (4:1) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (175 mg) p.f. 199-201ºC. \deltaH (d^{6}DMSO) 10,05 (1H, s a), 8,62 (1H, s), 8,15 (1H, s), 7,88 (2H, d, J 7,9 Hz), 7,78 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,69 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,55 (2H, d, J 8,8 Hz), 1,42 (6H, s). EM (IEN) 405 (MH^{+}, 100%).
El 1-(4-aminofenil)-1H-imidazol usado en el procedimiento anterior se preparó suspendiendo 1-(4-nitrofenil)-1H-imidazol (10,0 g, 52,86 mmol) y Pd al 10% sobre carbono (1 g) en etanol (125 ml). La mezcla se desgasificó con N_{2} y se sometió a una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 24 h a temperatura ambiente con agitación magnética. La reacción se filtró a través de Celite®, lavando la torta d filtro con etanol (125 ml) y los filtrados se concentraron al vacío, dando 1-(4-aminofenil)-1H-imidazol en forma de un sólido blanquecino (8,02 g) p.f. 156-157ºC.
Ejemplo 4 4-[4-(1-Aliloxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(imidazol-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina
A una solución de 4-[4-(1-aliloxicarbonilamino-1-metiletil)fenil-5-cloro-N-{4-(2-hidroxietil)fenil]pirimidina-2-amina (1,16 g, 3,03 mmol), piridina (2,45 ml, 30,3 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (50 mg) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) se le añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (867 mg, 4,55 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N_{2} durante 18 h antes de diluirse con CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La solución de diclorometano se lavó con ácido clorhídrico 2 M (2 x 80 ml) y salmuera (80 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío, dando un aceite denso. La cromatografía en columna (sílice; acetato de etilo al 35% en hexano) dio 4-[4-(1-aliloxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-p-toluenosulfoniloxietil)fenil]pirimidina-2-amina en forma de un sólido amarillo pálido (1,40 g). \deltaH (CDCl_{3}) 8,42 (1H, s), 7,89 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,70 (2H, dt, J 8,4, 1,8 Hz), 7,56-7,51 (5H, m), 7,28 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,09 (2H, d, J.8,5 Hz), 5,90 (1H, s a), 5,32 (1H, s a), 5,21 (2H, s), 4,51 (2H, d, J 5,5 Hz), 4,20 (2H, t, J. 7,1 Hz), 2,93 (2H, t, J 7,1 Hz), 2,41 (3H, s), 1,71 (6H, s).
Al tosilato preparado anteriormente (1,0 g, 1,61 mmol) en DMF seca (20 ml) en atmósfera de N_{2} se le añadió imidazol (1,03 g, 15,2 mmol) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 18 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (80 ml), se lavó con Na_{2}CO_{3} acuoso (3 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. La cromatografía en columna (sílice; metanol al 5% en CH_{2}Cl_{2}) dio 4-[4-(1-aliloxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-imidazol-1-iletil)fenil]pirimidina-2-amina en forma de un sólido amarillo (670 mg) p.f. 72-78ºC. \deltaH (CDCl_{3}) 8,41 (1H, s) 7,88 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,61-7,52 (4H, m), 7,35 (1H, s a), 7,21 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,89 (1H, s a), 5,39-5,13 (3H, m), 4,50 (2H, d, J 5,6 Hz), 3,86 (2H, t, J 6,5 Hz), 2,85 (2H, t, J 6,5 Hz), 1,71 (6H, s). EM (IEN) 517 (MH^{+}, 100%). La 4-[4-(1-aliloxicarbonilamino-1-metiletil)fenil-5-cloro-N-[4-(2-hidroxi-etil)fenil]pirimidina-2-amina intermedia usada en el procedimiento anterior se preparó como se indica a continuación:
A una solución del compuesto del Ejemplo 1 (1,20 g, 3,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) se le añadieron Na_{2}CO_{3} acuoso saturado (20 ml) y cloroformiato de alilo (410 mg, 3,4 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La fase de CH_{2}Cl_{2} se separó, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice; metanol al 5% en CH_{2}Cl_{2}), dando el intermedio deseado en forma de un sólido amarillo (1,23 g). \deltaH (CDCl_{3}) 8,41 (1H, s), 7,88 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,61-7,51 (4H, m), 7,35 (1H, s a), 7,21 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,91 (1H, s a) 5,40-5,18 (3H, m), 4,50 (2H, d, J 5,6 Hz), 3,86 (2H, t, J 6,5 Hz), 2,85 (2H, t, J 6,5 Hz), 1,71 (6H, s). EM (IEN) 467 (MH^{+}, 100%).
Ejemplo 5 4-[4-(1-Aliloxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-morfolinoetil)fenil]pirimidina-2-amina
Una mezcla del tosilato preparado en el Ejemplo 4 (400 mg, 0,64 mmol) y morfolina (0,28 ml, 3,22 mmol) se calentó a reflujo en THF seco (10 ml) en atmósfera de N_{2} durante 18 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo (40 ml), se lavó con Na_{2}CO_{3} acuoso saturado (2 x 20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (metanol al 4% en CH_{2}Cl_{2}), dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (310 mg) p.f. 65-69ºC. \deltaH (CDCl_{3}) 8,41 (1H, s) 7,88 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,57-7,52 (4H, m), 7,19 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,18 (1H, oscurecido por señal de solapamiento), 5,88 (1H, s a), 5,36-5,19 (3H, m), 4,50 (2H, d, J 5,6 Hz), 3,85 (4H, s a), 3,06-2,43 (8H, m), 1,71 (6H, s).
Ejemplo 6 4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(imidazol-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina
A una solución del compuesto del Ejemplo 5 (655 mg, 1,27 mmol) y 5,5-dimetil-1,3-ciclohexanodiona (142 g, 10,15 mmol) en THF anhidro (20 ml) se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (147 mg, 0,13 mmol) en atmósfera de N_{2}. La reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y después se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con NaOH acuoso 2 M (3 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice; metanol al 10% en CH_{2}Cl_{2}), dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (380 mg). \deltaH (CDCl_{3}) m 8,41 (1H, s), 7,86 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,64 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,55 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,36 (1H, s a), 7,34 (1H, s a), 6,99 (3H, m), 6,83 (1H, s a), 4,14 (2H, m), 3,00 (2H, t, J 7,0 Hz), 2,72 (2H, s a), 1,57 (6H, s). EM (IEN) 433 (MH+, 100%).
El siguiente ejemplo 7 se preparó mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 6.
Ejemplo 7 4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-morfolinoetil)fenil]pirimidina-2-amina
Se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 5 (310 mg, 0,58 mmol), tetraquis-(trifenilfosfina)paladio (0) (60 mg, 0,06 mmol) y 5,5-dimetil-1,3-ciclohexadiona (650 mg, 4,64 mmol), dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (240 mg) p.f. 166-173ºC \deltaH (CDCl_{3}) 8,40 (1H, s), 7,87 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,65 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,53 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,24 (1H, s a), 7,17 (2H, d, J 8,4 Hz), 3,75 (4H, m), 2,78 (2H, m), 2,58 (8H, m), 1,58 (6H, s). EM (IEN) 452 (MH^{+}).
Ejemplo 8 4-[4-(1-terc-Butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-hidroxietil)fenil]pirimidina-2-amina unida a resina (1)
Una suspensión de resina de cloruro de sulfonilo y poliestireno (Argonaut Technologies, 520 mg, 2,4 mmol/g, 1,24 mmol equivalentes) en diclorometano anhidro (12 ml) se trató con 4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-hidroxietil)fenil]pirimidina-2-amina (2,40 g, 4,97 mmol), N,N-dietilisopropilamina (0,64 g, 4,97 mmol) y piridina anhidra (4 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La resina se filtró y se lavó secuencialmente con diclorometano, metanol, N,N-dimetilformamida y diclorometano y después se secó al aire, dando la resina derivada de sulfonato (1).
Ejemplo 9 4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(2-metilimidazol-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina
Una mezcla de la resina derivada (1) (55 mg), N,N-dietilisopropilamina (38 mg, 0,30 mmol) y 2-metilimidazol (8 mg, 0,10 mmol) en acetonitrilo anhidro (2 ml) se calentó a 70ºC durante 18 h, con agitación. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se diluyó con tetrahidrofurano anhidro (2 ml) y se trató con metilisocianato de poliestireno (Argonaut Technologies, 120 mg, 1,65 mmol/g, 0,2 mmol equivalentes) y carbonato de metilpoliestireno y trietilamonio macroporoso (Argonaut Technologies, 38 mg, 2,64 mmol/g, 0,1 mmol equivalentes). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 h, después se filtró y se lavó una vez con diclorometano. El filtrado y los lavados combinados se evaporaron a sequedad en una atmósfera de nitrógeno, y después se re-suspendieron en diclorometano (1 ml) y se trataron con ácido trifluoroacético (1 ml) durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó, dando el compuesto del título (19,4 mg). Tiempo de retención de HPLC-EM 1,93 min; MH+ 447.
HPLC-EM
La HPLC-EM se realizó en un sistema Hewlett Packard 11007MSD ES Single Quadropole con detector de serie de diodos usando una columna Luna C18 (2) 50 x 2,0 mm (3 \mum), usando un gradiente de 95% de [ácido fórmico acuoso al 0,1%] y 5% de [ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo] a 10% de [ácido fórmico acuoso al 0,1%] y 90% de [ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo] durante 2 min, manteniendo después la fase móvil a esa relación durante 1 min más. Caudal 0,8 ml/min. La EM se adquirió por electronebulización IPA en modo de ion positivo, a 70 V, explorando de 150 a 750 amu.
Los siguientes compuestos de los ejemplos 10 a 22 se prepararon de manera similar al compuesto del ejemplo 9, usando cada uno el material de partida mostrado en lugar de 2-metilimidazol:
Ejemplo 10 4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(2-etilimidazol-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina
El compuesto de 2-etilimidazol dio el compuesto del título (16,1 mg).
Tiempo de retención de HPLC-EM 1,96 min; MH+ 461.
Ejemplo 11 4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(2-isopropilimidazol-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina
El compuesto de 2-isopropilimidazol dio el compuesto del título (12,8 mg).
Tiempo de retención de HPLC-EM 1,98 min; MH+ 475.
Ejemplo 12 4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(4,5-dicloroimidazol-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina
El compuesto de 4,5-dicloroimidazol dio el compuesto del título (20,4 mg).
Tiempo de retención de HPLC-EM 2,27 min; MH+ 501.
Ejemplo 13 4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(bencimidazol-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina
El compuesto de bencimidazol dio el compuesto del título (14,6 mg).
Tiempo de retención de HPLC-EM 2,04 min; MH+ 483.
Ejemplo 14 4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(tiomorfolino)etil)fenil]pirimidina-2-amina
El compuesto de tiomorfolina dio el compuesto del título (22,0 mg).
Tiempo de retención de HPLC-EM 1,93 min; MH+ 468.
Ejemplo 15 4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(terc-butilamino)etil)fenil]pirimidina-2-amina
El compuesto de terc-butilamina dio el compuesto del título (20,4 mg).
Tiempo de retención de HPLC-EM 1,94 min; MH+ 438.
Ejemplo 16 4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina
El compuesto de 1-metilpiperazina dio el compuesto del título (17,4 mg).
Tiempo de retención de HPLC-EM 1,84 min; MH+ 465.
Ejemplo 17 4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(4-etilpiperazin-1-il)-etil)fenil]pirimidina-2-amina
El compuesto de 1-etilpiperazina dio el compuesto del título (22,1 mg).
Tiempo de retención de HPLC-EM 1,85 min; MH+ 479.
Ejemplo 18 4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina
El compuesto de 2,6-dimetilpiperazina dio el compuesto del título (3,1 mg).
Tiempo de retención de HPLC-EM 1,93 min; MH+ 479.
Ejemplo 19 4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(4-pirid-2-il)piperazin-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina
El compuesto de 4-(pirid-2-il)piperazina dio el compuesto del título (15,3 mg).
Tiempo de retención de HPLC-EM 1,92 min; MH+ 528.
Ejemplo 20 4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina
El compuesto de pirrolidina dio el compuesto del título (5,6 mg).
Tiempo de retención de HPLC-EM 1,93 min; MH+ 436.
Ejemplo 21 4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(piperidin-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina
El compuesto de piperidina dio el compuesto del título (19,1 mg).
Tiempo de retención de HPLC-EM 1,94 min; MH+ 450.
Ejemplo 22 (R)-4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina
El compuesto de (R)-3-dimetilaminopirrolidina dio el compuesto del título (23,1 mg).
Tiempo de retención de HPLC-EM 1,75 min; MH+ 479.
Ejemplo 23 Sal del ácido maleico de 4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-morfolinoetil)fenil]pirimidina-2-amina
A una solución caliente del compuesto del Ejemplo 7 (50 mg, 0,11 mmol) en etanol (2 ml) se le añadió una solución de ácido maleico (13 mg, 0,11 mol) en etanol (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución se concentró parcialmente al vacío y se le añadió éter dietílico, dando el compuesto deseado en forma de un precipitado blanco. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (49 mg). p.f. 179-182ºC. \deltaH (d^{6} DMSO) 9,85 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,32 (1H, s a), 7,94 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,71 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,64 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,15 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,02 (2H, s), 3,61 (4H, s a), 3,31 (3H, s a), 2,69-2,50 (8H, m), 1,69 (6H, s).
Actividad biológica
Los siguientes ensayos se usaron para demostrar la actividad y selectividad de compuestos de acuerdo con la invención:
La actividad de los compuestos contra la quinasa de KDR y la quinasa de FGFR2 puede determinarse en los dos siguientes ensayos:
Quinasa de KDR y Quinasa de FGFr2
Las actividades de la quinasa de KDR recombinante y la quinasa de FGFr2 se determinaron midiendo su capacidad para transferir el \gamma-fosfato desde el [^{33}ATP] a poli(ácido glutámico-tirosina) (pEY).
La metodología de ensayo empleada para las dos quinasas es idéntica con la excepción de que en el ensayo de la quinasa de KDR el diluyente usado a lo largo del ensayo fue HEPES 20 mM pH 7,25 que contenía MnCl_{2} 2 mM, MnCl_{2} 2 mM, DTT 5 mM y Brij 35 al 0,05%, mientras que en el ensayo de FGFr2 se usó MnCl_{2} 10 mM en lugar de MnCl_{2} 2 mM y MnCl_{2} 2 mM.
El ensayo se realizó en un volumen total de 202 \mul que contenía 1-10 ng de quinasa, 5 \mug/ml de pEY (4:1) (Sigma, UK), ATP 1 \muM (que contenía \sim50.000 cpm de [^{33}ATP] (Amersham International, UK) (Sigma, UK) e inhibidores de ensayo a la concentración apropiada. Los inhibidores de ensayo se disolvieron en DMSO y se añadieron de tal forma que la concentración final de DMSO en el ensayo no excediera del 2% (v/v). El ensayo se inició por la adición de quinasa y se terminó después de 10 minutos de incubación a temperatura ambiente por la adición de 50 \mul de HEPES 20 mM pH 7,25 que contenía EDTA 0,125 mM y ATP 10 mM. Se aplicó una alícuota de 200 \mul al pocillo de una placa de filtro Millipore (UK) MAFC que contenía 100 \mul de ácido tricloroacético (TCA) al 30% (p/v). Después, la placa se puso en un colector adecuado y se conectó al vacío. Después de eliminar completamente el líquido, cada pocillo se lavó al vacío usando cinco volúmenes (100 ml por lavado) de TCA al 10% (p/v) y finalmente dos volúmenes (100 \mul por lavado) de etanol. Después se cerró herméticamente el fondo de la placa de filtro y se añadieron a cada pocillo 100 \mul por pocillo de material de escintilación Ultima Gold (Beckham, UK). La radiactividad se midió usando un contador de escintilación apropiado tal como Wallac Trilux o Packard TopCount. El valor de CI_{50} para cada inhibidor se obtuvo a partir de las curvas de inhibición de logaritmo de dosis ajustadas a la ecuación logística de cuatro parámetros.
En este ensayo, los compuestos más activos de acuerdo con la invención tienen valores de CI_{50} de aproximadamente 1 \muM e inferiores.
La selectividad de los compuestos de acuerdo con la invención puede determinarse en los siguientes ensayos:
Ensayo de quinasa p56^{lck}
La actividad tirosina quinasa de p56^{lck} se determinó usando un péptido RR-src (RRLIEDNEYTARG) y [\gamma-^{33}P]ATP como sustratos. La cuantificación del péptido fosforilado con ^{33}P formado por la acción de p56^{lck} se consiguió usando una adaptación del método de Geissler y col., (J. Biol. Chem. (1990) 265, 22255-22261).
Todos los ensayos se realizaron en HEPES 20 mM pH 7,5 que contenía MgCl_{2} 10 mM, MnCl_{2} 10 mM, Brij al 0,05%, ATP 1 \muM (0,5 \muCi de [\gamma-^{33}P]ATP) y 0,8 mg/ml de RR-src. Se añadieron inhibidores en dimetilsulfóxido (DMSO) de tal manera que la concentración final de DMSO no excediera del 1%, y enzima de tal manera que el consumo de ATP fuera menor del 10%. Después de la incubación a 30ºC durante 15 minutos, la reacción se terminó por la adición de un tercio del volumen de reactivo de detención (EDTA 0,25 mM y ATP 33 mM en dH_{2}O). Se retiró una alícuota de 15 \mul, se aplicó en una malla de filtro P-30 (Wallac, Milton Keynes, UK) y se lavó secuencialmente con ácido acético al 1% y agua desionizada para retirar el ATP. El ^{33}P-RR-src unido se cuantificó por recuento de escintilación de la malla de filtro en un contador de escintilación Betaplate (Wallac, Milton Keynes, UK) después de la adición de material de escintilación Meltilex (Wallac, Milton Keynes, UK).
El número de dpm obtenido, al ser directamente proporcional a la cantidad de ^{33}P-RR-src producido por p56^{lck}, se usó para determinar la CI_{50} para cada compuesto. La CI_{50} se definió como la concentración de compuesto requerida para reducir la producción de ^{33}P-RR-src en un 50%.
En este ensayo, los compuestos de acuerdo con la invención tienen valores de CI_{50} de 10 \muM y superiores.
Ensayo de quinasa Zap-70
La actividad tirosina quinasa de Zap-70 se determinó usando un ensayo de captura basado en el empleado anteriormente para p56^{lck}. El péptido RR-src se reemplazó por poliGlu-Tyr (Sigma; Poole, UK) a una concentración final de 17 \mug/ml. Después de la adición de la reacción interrumpida a la malla de filtro, se empleó ácido tricloroacético al 10% (p/v) como reactivo de lavado en lugar de ácido acético y también se realizó un lavado final en etanol absoluto antes del recuento de escintilación. Los valores de CI_{50} se determinaron como se ha descrito anteriormente en el ensayo de p56^{lck}.
En este ensayo, los compuestos de la invención tienen valores de CI_{50} de aproximadamente 10 \muM y superiores.
Ensayo de quinasa de EGFr
La actividad tirosina quinasa del receptor de EGF (EGFr) se determinó usando una metodología similar al ensayo de la quinasa p56^{lck}, con la excepción de que el péptido RR-src se reemplazó por un sustrato peptídico para EGFr obtenido en Amersham International plc (Little Chalfont, UK) y se usó a la concentración recomendada por los fabricantes. Los valores de CI_{50} se determinaron como se ha descrito previamente en el ensayo de p56^{lck}.
Ensayo de proteína quinasa C
La actividad inhibidora contra la proteína quinasa C (PKC) se determinó usando PKC obtenida en Sigma Chemical Company (Poole, UK) y un sistema de ensayo disponible en el mercado (Amersham International plc, Amersham, UK). En resumen, PKC cataliza la transferencia del \gamma-fosfato (^{32}p) del ATP al grupo treonina en un péptido específico para PKC. El péptido fosforilado se une al papel de fosfocelulosa y posteriormente se cuantifica por recuento de escintilación. La potencia del inhibidor se expresa como (i) la concentración requerida para inhibir el 50% de la actividad enzimática (CI_{50}) o (ii) el porcentaje de inhibición conseguido por el inhibidor 10 \muM.
En este ensayo, los compuestos de la invención tienen valores de CI_{50} de aproximadamente 10 \muM y superiores.

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula (1):
8
en la que R^{1} es un grupo -XR^{6} [donde X es un enlace covalente, -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O_{2})-, -CH_{2}- o N(R^{7})- [donde R^{7} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado] y R^{6} es un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alifático, cicloalifático, heteroalifático, heterocicloalifático, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, o un grupo -NO_{2}, -CN, -SO_{2}N(R^{8})(R^{9}) [donde R^{8} y R^{9}, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un grupo alifático, cicloalifático, heteroalifático, heterociciloalifático, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido], -CON(R^{8})(R^{9}), -CSN(R^{8})(R^{9}), -NH_{2} o un grupo amino sustituido;
R^{4} es un grupo X^{1}R^{11} donde X^{1} es un enlace covalente o un grupo -C(R^{12})(R^{13})- [donde cada uno de R^{12} y R^{13} es un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxilo, alquilo o haloalquilo] o un grupo -C(O)- y R^{11} es un grupo fenilo, tienilo, tiazolilo o indolilo opcionalmente sustituido;
R^{5} es un átomo de halógeno o un grupo alquinilo;
y las sales, solvatos, hidratos y N-óxidos del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{5} es un átomo de bromo o de cloro.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R^{4} es un grupo X^{1}R^{11} en el que X^{1} es un enlace covalente.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que R^{4} es un grupo X^{1}R^{11} y R^{11} es un grupo fenilo o fenilo sustituido que contiene uno, dos o tres sustituyentes R^{17}, donde cada sustituyente R^{17} es un átomo o grupo R^{18} o -Alk(R^{18})_{m}, donde R^{18} es un átomo de halógeno, o un grupo amino (-NH_{2}), -NHR^{19} [donde R^{19} es un grupo -Alk(R^{18})_{m}, un grupo heterocicloalifático, -Alk-heterocicloalifático, arilo o heteroarilo], -N(R^{19})2 [donde cada grupo R^{19} es el mismo o diferente], nitro, ciano, hidroxilo (-OH), -OR^{19}, formilo, carboxilo
(-CO_{2}H), carboxilo esterificado, tiol (-SH), -SR^{19}, -COR^{19}, -CSR^{19}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{19}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NHR^{19}, SO_{2}N[R^{19}]_{2}, -CONH_{2}, -CSNH_{2}, -CONHR^{19}, -CSNHR^{19}, -CON[R^{19}]_{2}, -CSN[R^{19}]_{2}, -N(R^{14})SO_{2}H [donde R^{14} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}], -N(R^{14})SO_{2}R^{19}, -N[SO_{2}R^{19}]_{2}, -N(R^{14})SO_{2}NH_{2}, -N(R^{14})SO_{2}NHR^{19}, -N(R^{14})SO_{2}N[R^{19}]_{2}, -N(R^{14})COR^{19}, -N(R^{14})CONH_{2}, -N(R^{14})CONHR^{19}, -N(R^{14})CON[R^{19}]_{2}, -N(R^{14})CSR^{19}, -N(R^{14})CSNH_{2}, -N(R^{14})CSNHR^{19}, -N(R^{14})CSN[R^{19}]_{2}, -N(R^{14})C(O)OR^{19}, o un grupo cicloalifático, heterocicloalifático, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; Alk es una cadena alquileno C_{1-6}, alquenileno C_{2-6} o alquinileno C_{2-6} lineal o ramificada, interrumpida opcionalmente por uno, dos o tres átomos -O- o -S- o grupos S(O)-, -S(O)_{2}- o -N(R^{14})-; y m es cero o el número entero 1, 2 ó 3.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que R^{1} es un grupo
-(Alk^{2})_{p}NH_{2} (donde Alk^{2} es una cadena alquileno C_{1-6}, alquenileno C_{2-6} o alquinileno C_{2-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida con uno, dos o tres átomos -O- o -S- o grupos S(O)-, -S(O)_{2}- o -N(R^{14})- [donde R^{14} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}] y p es cero o el número entero 1), -(Alk^{2})_{p}NR^{15}R^{16} [donde R^{15} es un grupo alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, opcionalmente interrumpido por un átomo -O- o -S- o un grupo -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -N(R^{14})-, -CON(R^{14})-, -OC(O)N(R^{14})-, -CSN(R^{14})-, -N(R^{14})CO-, -N(R^{14})C(O)O-, -N(R^{14})CS-, -SON(R^{14}), -SO_{2}N(R^{14}), -N(R^{14})SO_{2}-, -N(R^{14})CON(R^{14})-, -N(R^{14})CSN(R^{14})-, -N(R^{14})SON(R^{14})- o -N(R^{14})SO_{2}N(R^{14}) y R^{16} es un átomo de hidrógeno o es un grupo como el que se acaba de definir para R^{15}], -(Alk^{2})_{p}NHet^{2} (donde -NHet^{2} es un grupo pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo o tiomorfolinilo opcionalmente sustituido), -(Alk^{2})_{p}OH o -(Alk^{2})_{p}Ar (donde Ar es un grupo heteroaromático que contiene nitrógeno).
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R^{1} es un grupo -(Alk^{2})_{p}NH_{2}, -Alk^{2}NR^{15}R^{16},
-(Alk^{2})_{p}NHet^{2} (donde -NHet^{2} es un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo opcionalmente sustituido), -Alk_{2}OH o -Alk^{2}Ar (donde Ar es un grupo imidazolilo o bencimidazolilo opcionalmente sustituido).
7. Un compuesto de fórmula (1a):
9
en la que cada uno de R^{1}, R^{4} y R^{5} es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
8. Un compuesto que es:
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-hidroxietil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[3-(2-hidroxietil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(1-imidazolil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(imidazol-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(2-metilimidazol-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(2-isopropilimidazol-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-tiomorfolino)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(terc-butilamino)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(4-etilpiperazin-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(4-(pirid-2-il)piperazin-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(piperidin-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina; y las sales, solvatos, hidratos y N-óxidos del mismo.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores junto con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
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