ES2189891T5 - Emulsiones de lipidos optimizadas para la hidrolisis y uso de las mismas. - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A EMULSIONES LIPIDICAS ISOTONICAS OPTIMIZADAS RESPECTO A LA HIDROLISIS QUE COMPRENDEN TRIGLICERIDOS DE CADENA MEDIANA (MCT), ACEITES VEGETALES Y ACEITE DE PESCADO, ASI COMO SU UTILIZACION PARA NUTRICION PARENTERAL.
Description
Emulsiones de lípidos optimizadas para la
hidrólisis y uso de las mismas.
La presente invención se refiere a emulsiones de
lípidos isotónicas optimizadas para la hidrólisis (emulsiones de
grasas) para administración parenteral, en particular para
alimentación parenteral, y a su uso en situaciones de respuesta
inflamatoria exagerada (por ejemplo, después de cirugía, después de
trauma, sepsis, enfermedades inflamatorias o debilitantes), o de
mayor riesgo de trombosis vascular y arritmia cardiaca grave, donde
es importante evitar causar una acumulación de triglicéridos
exógenos, al tiempo que se ponen ácidos grasos libres a disposición
de diferentes tejidos del cuerpo tan rápido como sea posible.
Las emulsiones de lípidos para alimentación
parenteral sirven para suministrar al cuerpo grasas en una forma de
dosificación aceptable por vía intravenosa cuando la alimentación
normal (vía oral) es imposible, arriesgada o está médicamente
contraindicada, o cuando es necesario modificar rápidamente el
patrón de ácidos grasos de las células. Las emulsiones de lípidos
actualmente disponibles se preparan a partir de aceites vegetales
(por ejemplo aceites de cártamo o de soja); en algunos casos también
contienen triglicéridos de cadena media (TCM) y/o aceites de origen
marino (aceites de pescado).
Los triglicéridos de cadena larga de origen
vegetal o marino sirven como fuente de energía, y cuando contienen
ácidos grasos poliinsaturados, como suministradores de ácidos grasos
esenciales. La clasificación de dichos ácidos grasos
poliinsaturados en los tipos de serie omega-6 y
omega-3 se basa en características estructurales
químicas, más exactamente en la distancia del primer enlace
insaturado desde el extremo metilo (extremo omega) de la molécula
de ácido graso.
Los aceites vegetales, por ejemplo el aceite de
soja y de cártamo, se caracterizan por un alto contenido en ácidos
grasos poliinsaturados de la serie omega-6
(principalmente ácido linoleico, 18:2 n-6) mientras
que su contenido en ácidos grasos omega-3 (casi
exclusivamente en forma de ácido \alpha-linoleico,
18:3 n-3) es bajo.
Los aceites de pescado obtenidos de peces de
agua fría se caracterizan por un alto contenido en ácidos grasos
poliinsaturados de la serie omega-3
(predominantemente ácido eicosapentanoico, EPA, 20:5
n-3, y ácido docosahexanoico, DHA, 22:6
n-3) mientras que su contenido en ácidos grasos
omega-6 es bajo.
Los triglicéridos de cadena media administrados
con las emulsiones de lípidos sirven principalmente como fuente de
energía. Los triglicéridos de cadena media no contienen ácidos
grasos insaturados y, por lo tanto, no contienen ácidos grasos
esenciales omega-6 ni omega-3.
Numerosas observaciones clínicas subrayan la
principal idoneidad de las emulsiones de lípidos para alimentación
parenteral y para sustituir ácidos grasos esenciales en enfermedades
graves y estados metabólicos implicados.
El cuerpo humano es incapaz por sí mismo de
producir los ácidos grasos de cadena larga poliinsaturados vitales
de las series omega-6 u omega-3; es
decir, éstos se deben administrar por vía oral, entérica o
parenteral. El cuerpo sólo puede sintetizar ácidos grasos
insaturados de cadena larga a partir de otros de cadena más corta;
sin embargo, la formación de ácidos grasos omega-6 a
partir de precursores de la serie omega-3 o
viceversa es imposible.
Como consecuencia, se necesitan emulsiones de
lípidos para administración parenteral que contengan triglicéridos
de cadena media así como triglicéridos de ácidos grasos
omega-6 y omega-3 como componentes
lipídicos.
El documento
EP-A-0 311 091 describe emulsiones
de lípidos isotónicas para alimentación parenteral, que constan,
además de aditivos convencionales y agentes auxiliares, de ácidos
grasos omega-3, ácidos grasos
omega-3 en forma de sus ésteres o como componentes
de aceites de pescado, triglicéridos de cadena media, así como
opcionalmente de al menos un aceite vegetal que proporciona ácidos
grasos omega-6 en una proporción de hasta 30%,
basado en el contenido en lípidos de la emulsión.
El documento
DE-OS-37 21 137 describe emulsiones
de lípidos para alimentación parenteral que constan de triglicérido
del ácido eicosapentanoico y/o triglicérido del ácido
docosahexanoico, o aceites de pescado que contienen dichos
triglicéridos, así como aceites vegetales que contienen ácidos
grasos omega-6, y triglicéridos de cadena
media.
media.
El documento
DE-OS-34 09 793 describe una
emulsión de lípidos para transfusión que consta de un ácido graso
que contiene de 20 a 22 átomos de carbono, sus ésteres, o una mezcla
de 2 o más de dichos ácidos grasos o ésteres, así como de un aceite
vegetal, un emulsionante y agua. Dichos ácidos grasos son ácidos
grasos de ésteres de origen marino (aceites de pescado), en
particular ácidos grasos omega-3. Dichos aceites
vegetales son aceites de soja y/o cártamo purificados.
El documento
US-A-5 444 054 se refiere a una
mezcla de aceites en forma de una suspensión que contiene aceite de
pescado en una cantidad de 25-80% en peso.
\newpage
El documento
CA-A-2.147.302 describe
composiciones de lípidos que se pueden administrar por vía entérica
o parenteral para limitar la respuesta dañina en pacientes que
padecen trauma, quemaduras y/o sepsis. Generalmente se describe que
las emulsiones de lípidos constan de <60% en peso de TCM
(triglicéridos de cadena media), de 10 a 40% en peso de aceites
vegetales y de 10 a 40% en peso de aceites de pescado. La emulsión
descrita para administración parenteral contiene 25% en peso de
TCM, 40% en peso de aceite vegetal y 35% en peso de aceite de
pescado.
Con el fin de que los ácidos grasos libres
exógenos estén disponibles para el cuerpo, deben ser liberados por
hidrólisis de los triglicéridos infundidos mediante la enzima
lipoproteína-lipasa (LPL), o ser absorbidos junto
con partículas de emulsión o sus restos directamente en las células.
Durante mucho tiempo se ha considerado que esta etapa inicial de
hidrólisis de lípidos era la etapa determinante de la velocidad del
metabolismo de los lípidos. Esta limitación surge de la actividad
relativamente limitada de la lipoproteína-lipasa
para escindir triglicéridos. Por lo tanto, la velocidad máxima de
metabolismo de emulsiones de aceites vegetales es aproximadamente
3,8 g de lípido/kg de peso corporal por día (Hallberg et al.,
Acta Physiol. Scand., Vol. 65, Supl. 254 (1965), p.
2-23).
Durante la infusión de triglicéridos es
conveniente lograr concentraciones de triglicéridos en el suero que
sean lo más bajas posibles, por ejemplo que correspondan a una carga
baja del sistema retículo-endotelial (RES) por
lípidos exógenos.
Típicamente, los estados postoperatorio y
postraumático así como episodios sépticos graves se caracterizan
por una estimulación sustancial del sistema inmunitario. La
respuesta inmunitaria implica la liberación de citoquinas (por
ejemplo, factor de necrosis tumoral e interleuquinas) que, con altos
niveles, pueden producir daño tisular grave. Además, altas
concentraciones de citoquinas también pueden afectar a la hidrólisis
por la LPL de los triglicéridos que circulan.
En dichos estados clínicos, es particularmente
importante usar triglicéridos exógenos que sean hidrolizados y
eliminados rápidamente, y que contengan ácidos grasos (por ejemplo,
ácidos grasos omega-3) capaces de reducir la
producción de citoquinas así como la toxicidad de las citoquinas en
los tejidos.
Los ácidos grasos como un sustrato de energía
(para propósitos de oxidación) y para la incorporación en membranas
(para propósitos estructurales), y como precursores de ácidos
eicosanoides se debe hacer que estén disponibles para el cuerpo tan
pronto como sea posible.
Los triglicéridos típicos de aceites de pescado
son hidrolizados mucho más lentamente que los triglicéridos de
aceites vegetales (por ejemplo, aceite de soja), que a su vez son
hidrolizados más lentamente que los triglicéridos de cadena media.
La adición de una emulsión de aceite de pescado a una emulsión de
triglicéridos de cadena larga puede incluso inhibir la hidrólisis
de triglicéridos de cadena larga (por ejemplo, de aceite de soja)
por la LPL.
Por lo tanto, un objeto de la invención es
proporcionar una emulsión de lípidos para alimentación parenteral
que se pueda administrar por vía parenteral, que se haya optimizado
con respecto a la hidrólisis y eliminación, lo cual significa que
los triglicéridos suministrados con dicha emulsión de lípidos son
hidrolizados en el cuerpo extra- o intracelularmente, es decir, son
escindidos a ácidos grasos libres y glicerina, tan rápidamente como
sea posible sin un aumento concomitante excesivo del nivel de ácidos
grasos libres en el suero. Esto implica que se pueden administrar
más lípidos al cuerpo por vía parenteral en el mismo periodo de
tiempo, sin un aumento de la concentración de lípidos o
concentración de productos de hidrólisis.
Este objeto se ha logrado con la emulsión de
lípidos acuosa isotónica optimizada para la hidrólisis, para
administración parenteral según se define en la reivindicación
1.
Sorprendentemente, se ha encontrado que el
objeto de la invención se puede lograr combinando en la misma
emulsión triglicéridos de cadena media en partículas, aceites
vegetales ricos en ácidos grasos omega-6 y aceites
vegetales que contienen ácidos grasos omega-3, en
la proporción cuantitativa antes mencionada. En particular se ha
encontrado que las mezclas de TCM/aceite vegetal/aceite de pescado
de la invención son hidrolizadas más rápidamente que las mezclas
conocidas de TCM/aceite vegetal y las mezclas de TCM/aceite
vegetal/aceite de pescado de la técnica anterior. Por lo tanto, se
evita la carga de triglicéridos en el cuerpo por los triglicéridos
exógenos. Los ácidos grasos de cadena media y ácidos grasos
esenciales de cadena larga están rápidamente disponibles en el
cuerpo. Esto no implica un aumento significativo de la concentración
de ácidos grasos libres en el suero, a pesar del hecho de que se
suministran más lípidos al cuerpo por unidad de tiempo. Además, se
puede observar la incorporación rápida de ácidos grasos
omega-3 en los fosfolípidos de membranas de
plaquetas y leucocitos.
Las emulsiones de lípidos de acuerdo con la
invención incluyen mezclas de aceites (lípidos) emulsionadas más
que mezclas de las emulsiones.
De acuerdo con la invención, se usan los
triglicéridos de cadena media que tienen longitudes de cadena de
ácido graso en el intervalo de C_{6} a C_{14}, y que están
compuestos de al menos 90% en peso de triglicéridos de ácido
caprílico (C_{8}) y ácido cáprico (C_{10}). La fracción de
triglicéridos de cadena media, basado en el contenido total de
lípidos de la emulsión de lípidos es de 48% a 52% en peso.
\newpage
Las emulsiones de lípidos de acuerdo con la
invención contienen, además, al menos un aceite vegetal que contiene
triglicéridos compuestos principalmente de ácidos grasos
omega-6.
Aceites vegetales son el aceite de cártamo y/o
aceite de soja, siendo el contenido de dichos aceites vegetales en
la emulsión de lípidos de 38% a 42% en peso, basado en el contenido
de lípidos de la emulsión de lípidos. Los aceites vegetales
contienen triglicéridos de ácidos grasos que tienen longitudes de
cadena de C_{16} a C_{20}, y contienen principalmente
triglicéridos de ácidos grasos omega-6.
Se sabe que los aceites de pescado contienen
ácido eicosapentanoico (EPA, 20:5 n-3) y ácido
docosahexanoico (DHA, 22:6 n-3) incorporado en
triglicéridos, llamados ácidos grasos omega-3
altamente insaturados, que son unidades estructurales esenciales
que deben suministrarse al cuerpo, y que son biológicamente
importantes, por ejemplo, como precursores de eicosanoides y como
elementos estructurales de los lípidos de membrana. Además, a estos
ácidos se les atribuyen acciones antitrombóticas y de disminución de
lípidos. Puesto que su aislamiento de productos naturales y su
síntesis química es cara, los aceites de pescado, que son
relativamente baratos, son los suministradores elegidos de dichos
ácidos grasos esenciales. Tal como se usa en la invención, la
expresión "aceites de pescado" se pretende que comprenda
aceites de pescado naturales, aceites de pescado procesados, o
concentrados de aceite de pescado altamente purificado. De acuerdo
con la invención, también se pueden usar aceites de pescado
procesados, tal como se describe por ejemplo, en el documento
EP-A-0 298 293 que se incorpora
aquí como antecedente.
Aceites de pescado adecuados de ejemplo son
aceites que se obtienen de peces de agua fría a una escala
técnicamente significativa, o aceites que se obtienen
sintéticamente por esterificación de ácidos grasos
omega-3 (obtenidos de aceite de pescado de peces de
agua fría, preferiblemente salmón, sardina, caballa, arenque,
boquerón, eperlano y pez espada, por hidrólisis de los
triglicéridos y posterior purificación y concentración de los ácidos
grasos omega-3 resultantes) con glicerol. Los
aceites de pescado generalmente contienen triglicéridos de ácidos
grasos que tienen longitudes de cadena de 12 a 22 átomos de
carbono. Se prefieren particularmente concentrados de aceite de
pescado altamente purificado que se obtienen, por ejemplo, de
aceites de sardina, salmón, arenque y/o caballa. Tienen un
contenido en ácido eicosapentenoico de 20 a 40%, preferiblemente al
menos 25%, basado en los ésteres de metilo de los ácidos grasos del
concentrado de aceite de pescado, determinado por cromatografía de
gases (porcentaje por el área). Además, tienen un contenido en ácido
docosahexanoico de 10 a 20%, preferiblemente al menos 12%, basado
en los ésteres de metilo de los ácidos grasos del concentrado de
aceite de pescado, determinado por cromatografía de gases
(porcentaje por el área). En el caso de los aceites de pescado que
se pueden obtener sintéticamente por reesterificación de los ácidos
grasos omega-3, la concentración total de ácido
eicosapentanoico + docosahexanoico puede ser al menos 45% basado en
los triglicéridos.
Se prefiere particularmente usar un aceite de
pescado rico en EPA cuando hay que influir en procesos
inflamatorios. Se prefiere aceite de pescado rico en DHA en
pacientes pediátricos en el caso de deficiencia de ácido graso
omega-3 para influir en el crecimiento y maduración
del sistema nervioso central.
El contenido de aceite de pescado, basado en el
contenido total de lípidos de la emulsión de lípidos, es de 10% a
14% en peso.
El contenido total de lípidos de la emulsión de
lípidos es de 5% a 30%, preferiblemente de 10% a 25% en peso,
basado en la emulsión de lípidos acuosa.
Además de agua destilada, la emulsión de lípidos
isotónica contiene los agentes auxiliares y/o aditivos habituales,
tales como emulsionantes, ayudantes de emulsión
(co-emulsionantes), estabilizantes, antioxidantes y
aditivos para que sea isotónica.
Como emulsionantes se usan emulsionantes
fisiológicamente aceptables, tales como fosfolípidos de origen
animal o vegetal. Se prefieren particularmente lecitinas
purificadas, especialmente lecitina de soja, lecitina de huevo, o
sus fracciones, o los fosfátidos correspondientes. El contenido en
emulsionante es de 0,6% a 1,5%, preferiblemente 1,2% en peso,
basado en la emulsión total.
Además, se pueden usar sales de metales
alcalinos de ácidos grasos de cadena larga, de C_{16} a C_{20},
como ayudantes de emulsión (co-emulsionantes). Se
prefieren especialmente sus sales sódicas. Los
co-emulsionantes se usan en concentraciones de
0,005% a 0,1%, preferiblemente de 0,02% a 0,04%, en peso, basado en
la emulsión total. Además, se puede usar colesterol o un éster de
colesterol solo o combinado con otros
co-emulsionantes en una concentración de 0,005% a
0,1%, preferiblemente de 0,02% a 0,04% en peso.
La emulsión de lípidos de acuerdo con la
invención puede contener vitamina E, en particular
\alpha-tocoferol y/o palmitato de ascorbilo como
antioxidantes y, por lo tanto, para proteger de la formación de
peróxido, en cantidades de 10 a 1000 mg, preferiblemente de 25 a
200 mg, basado en 100 g de lípidos.
Para estabilizarla y hacerla isotónica, la
emulsión de acuerdo con la invención puede contener de 2% a 5% en
peso de un aditivo estabilizante o para hacerla isotónica, por
ejemplo un alcohol polihídrico. En relación con esto, se prefieren
glicerol, sorbitol, xilitol o glucosa, siendo particularmente
preferido el glicerol.
\newpage
Las emulsiones de lípidos de acuerdo con la
invención son invariablemente emulsiones de aceite en agua (ac/ag),
en las que la fase continua, exterior, consta de agua destilada
purificada para propósitos de administración parenteral. Dicha
emulsión de ac/ag se obtiene mezclando TCM, aceite vegetal y aceite
de pescado y posterior formación de emulsión. Después de
esterilización, la emulsión de lípidos tiene un pH de 6,0 a 9,0,
preferiblemente de 6,5 a 8,5.
Las emulsiones de lípidos isotónicas de acuerdo
con la invención se pueden preparar por procedimientos conocidos,
haciéndolas inertes. El enfoque habitual es primero mezclar los
lípidos, emulsionante y otros agentes auxiliares y aditivos, y
después completar con agua con formación de dispersión. El agua
opcionalmente puede contener componentes adicionales solubles en
agua (por ejemplo, glicerol). La emulsión, así obtenida, todavía
contiene partículas de lípidos que tienen un diámetro de
aproximadamente 10 \mum. Después hay que reducir el tamaño medio
de las gotas de la emulsión por homogeneización adicional, por
ejemplo usando un homogeneizador de alta presión. Para aplicación
parenteral, se prefieren tamaños medios de gotas de lípidos menores
que 1,0 \mum, en particular menores que
0,5 \mum.
0,5 \mum.
Las emulsiones de lípidos de acuerdo con la
invención se usan para administración parenteral, en particular
alimentación parenteral, de pacientes con respuestas inflamatorias
exageradas o mayor riesgo de trombosis vascular o arritmia cardiaca
grave. En particular, las emulsiones de lípidos de acuerdo con la
invención se pueden usar con pacientes en estado postoperatorio y
postraumático, o con enfermedades inflamatorias; además, por
ejemplo, en metabolismo de postagresión persistente o grave después
de operaciones, tales como operaciones abdominales o trasplantes de
órganos, y politraumatismo, enfermedades inflamatorias, quemaduras,
infecciones, sepsis manifiesta o inminente, función respiratoria
dañada, estados de producción excesiva de citoquinas, enfermedades
debilitantes, y mayor riesgo de arritmia cardiaca grave (por
ejemplo, fibrilación ventricular) o trombosis vascular. La emulsión
de lípidos de acuerdo con la invención, también se puede usar para
alimentación parenteral después de estados de choque para mejorar
la microperfusión y rendimiento metabólico de los órganos con poco
suministro de sangre en términos de reanimación metabólica.
La invención se ilustrará con los siguientes
ejemplos.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
La Tabla 1 muestra la composición de ácidos
grasos (% aproximado) de diferentes aceites usados en las emulsiones
de lípidos de los siguientes ejemplos:
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla I que contiene TCM, aceite vegetal,
aceite de pescado, emulsionante (fosfolípidos fraccionados de yema
de huevo de pollo) se dispersa mediante un dispositivo
Ultra-Turrax y se afora con el componente II acuoso
con agitación. El valor del pH se ajusta de pH 8,0 a 9,0, usando una
solución acuosa de hidróxido sódico y/u oleato sódico. La
homogeneización posterior se lleva a cabo en un homogeneizador de
alta presión a 400 kg/cm^{2}. Después de dispensar en botellas de
vidrio de calidad adecuada, se lleva a cabo la esterilización
térmica por métodos
conocidos.
conocidos.
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Resultó una emulsión estable sin pirógenos y
estéril, que contenía gotas de lípidos que tenían un tamaño medio
menor que 0,5 \mum con un periodo de caducidad a temperatura
ambiente de al menos 18 meses.
\newpage
Se administró por infusión a ocho sujetos
hombres (edad 23 \pm 3 años (media \pm d. típica)) una emulsión
de lípidos de TCM/aceite vegetal (50:50) a lo largo de 5 h cada uno,
en 4 días consecutivos (tratamiento A, tabla 3; ejemplo de
preparación 1 en la tabla 2). Después de un intervalo de cuatro
semanas, se administró por infusión una emulsión de lípidos de
TCM/aceite vegetal/aceite de pescado (50:40:10) en las mismas
condiciones (tratamiento B, tabla 4; ejemplo preparativo 4 en la
tabla 2). Después de otro intervalo de al menos ocho semanas, se
administró por infusión una emulsión de lípidos de TCM/aceite
vegetal/aceite de pescado (50:30:20) en las mismas condiciones
(tratamiento C, tabla 5; ejemplo de preparación 5 en la tabla 2). Se
determinó como sigue la hidrólisis de triglicéridos en el suero
(medido como la velocidad de infusión media en mg de lípidos/kg de
peso corporal/h en condiciones de pinza de triglicéridos con una
concentración en el suero de 3,0 mmol/l de la 3ª a la 5ª horas de
infusión, 9 medidas por sujeto y por día; análisis de varianza):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Velocidad de infusión media (de
3ª a 5ª horas) con una emulsión de TCM/aceite vegetal (50:50)
[mg de lípidos/kg de peso
corporal/h]
\newpage
Velocidad de infusión media (de
3ª a 5ª horas) con una emulsión de TCM/aceite vegetal/aceite
de pescado (50:40:10) [mg de lípidos/kg de peso
corporal/h]
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Velocidad de infusión media (de
3ª a 5ª horas) con una emulsión de TCM/aceite vegetal/aceite
de pescado (50:30:20) [mg de lípidos/kg de peso
corporal/h]
\newpage
La hidrólisis de triglicéridos con el
tratamiento B de acuerdo con la invención era significativamente
mayor que la del tratamiento A (p < 0,0001) y C (p < 0,05)
para todos los días de tratamiento. Por lo tanto, la velocidad de
infusión media a lo largo de tres días era 4,9 g de triglicéridos/kg
de peso corporal/día para la emulsión de lípidos de TCM/aceite
vegetal/aceite de pescado (50:40:10), y 4,1 y 4,5 g de
triglicéridos/kg de peso corporal/día, para las emulsiones de
lípidos de TCM/aceite vegetal (50:50) y TCM/aceite vegetal/aceite
de pescado (50:30:20), respectivamente. Las emulsiones de lípidos de
composición de acuerdo con los ejemplos de preparación 2 y 3 dan
resultados similares. El resultado de una hidrólisis más rápida de
las emulsiones de lípidos de acuerdo con la invención para dar
ácidos grasos libres comparado con las emulsiones de lípidos
convencionales de la técnica anterior, también se puede confirmar
por estudios in vitro (véase, ejemplo 2).
El nivel de ácidos grasos libres en el suero de
los sujetos se determinó los días del tratamiento antes (0 h) e
inmediatamente después (5 h) de administrar la emulsión de lípidos.
Un ensayo adecuado para este propósito es, por ejemplo, el ensayo
NEFAC (un método colorimétrico enzimático in vitro) de Wako
Chemicals GmbH, Alemania.
Se encontró que cuando se administra la emulsión
de lípidos de TCM/aceite vegetal/aceite de pescado (50:40:10) de
acuerdo con la invención, las concentraciones de ácidos grasos
libres en el suero no aumentan a valores marcadamente mayores
comparado con la administración de una emulsión de lípidos comercial
de TCM/aceite vegetal (50:50) y otra emulsión de lípidos de
TCM/aceite vegetal/aceite de pescado (50:30:20), aunque se han
suministrado más lípidos al cuerpo por unidad de tiempo. Los
resultados experimentales se dan a continuación en las tablas 6 y
7:
Ácidos grasos libres en el suero
[\mumol/l], TCM/aceite vegetal
(50:50)
Ácidos grasos libres en el suero
[\mumol/l], TCM/aceite vegetal/aceite de pescado
(50:40:10)
\newpage
Ácidos grasos libres en el suero
[\mumol/l], TCM/aceite vegetal/aceite de pescado
(50:30:20)
Incorporación en fosfolípidos de membrana de
plaquetas (trombocitos) y leucocitos.
La determinación de la proporción de ácido
eicosapentanoico en los fosfolípidos de membrana de los trombocitos
y leucocitos de ocho sujetos, se llevó a cabo por cromatografía de
gases de los ésteres de metilo de los ácidos grasos (porcentaje por
el método del área).
Ácido eicosapentenoico en
trombocitos y leucocitos, TCM/aceite vegetal/aceite de pescado
(50:40:10)
Ácido eicosapentanoico en
trombocitos y leucocitos, TCM/aceite vegetal/aceite de pescado
(50:30:20)
\vskip1.000000\baselineskip
Una comparación de los resultados de la tabla 9
con los de la tabla 10 muestra que en el tratamiento C, por
ejemplo, se encontró un contenido de EPA de 0,9% por el área, en
leucocitos el día 2. Siendo el contenido de aceite de pescado en el
tratamiento B de acuerdo con la invención sólo la mitad de alto, se
esperaría un contenido de EPA de 0,45% por el área. Sin embargo,
sorprendentemente, se encontró un valor significativamente mayor,
concretamente 0,7% por el área. Se obtiene un resultado similar para
el día 3, así como para los trombocitos los días 2 y 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Es muy interesante el enriquecimiento
significativamente menor (ensayo t, de dos colas) de apoproteína
C-I (p > 0,0001) y apoproteína
C-III (p < 0,0001), que son ambas apoproteínas
que inhiben tanto la hidrólisis de triglicéridos como la absorción
directa de las partículas de emulsión en el tejido diana (tal como
el hígado), y en las partículas de emulsión que tienen una
composición de acuerdo con la invención (ejemplo de preparación 4)
es de suponer que dará como resultado una depuración de lípidos
intravascular más minuciosa que con la otra emulsión de lípidos
examinada (preparación del ejemplo 5).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Las emulsiones de lípidos para administración
parenteral interactuarán con lipoproteínas endógenas. Durante la
infusión, la emulsión suministrada de forma exógena se funde
parcialmente con la LDL (lipoproteína de baja densidad; d <
1,006 g/ml) endógena, una lipoproteína con un alto contenido en
apoproteína B (apo B). Por lo tanto, el enriquecimiento de apo B en
las partículas de emulsión fusionadas indica la extensión de la
fusión de la emulsión suministrada de forma exógena con la LDL
endógena que tiene una semivida en el plasma relativamente larga.
Por lo tanto, un alto contenido en apo B en las partículas de
emulsión fundidas se debe considerar un indicio de un tiempo de
permanencia prolongado de los lípidos administrados por infusión. A
la inversa, un bajo contenido en apo B significa una semivida corta
en el plasma, correspondiente a un tiempo de permanencia reducido
en el plasma.
Se incubaron dos emulsiones de lípidos de
acuerdo con los ejemplos de preparación 4 y 5 con LDL humana en
plasma pobre en lipoproteínas a 37ºC durante 4 horas, seguido de una
determinación del contenido en apoproteína B en la fracción de
emulsión.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las partículas de la emulsión que tienen una
composición de acuerdo con la invención muestran un enriquecimiento
de apo B que es más de cinco veces menor que el de la otra emulsión
de lípidos examinada, que corresponde a una velocidad de hidrólisis
mayor. La diferencia es significativa (ensayo t, de dos colas; p
< 0,05).
Claims (9)
1. Una emulsión de lípidos isotónica para
administración parenteral que tiene un tamaño medio de gotas de
lípido menor que 1,0 \mum, que comprende triglicéridos de cadena
media, al menos un aceite vegetal que comprende triglicéridos que
suministran ácidos grasos omega-6, en donde dicho
aceite vegetal se selecciona de aceite de girasol y/o aceite de
soja, al menos un aceite de pescado que comprende triglicéridos que
suministran ácidos grasos omega-3, y agentes
auxiliares y/o aditivos convencionales, caracterizada porque
la emulsión de lípidos, basado en el contenido total de lípidos de
la emulsión de lípidos, comprende:
- de 48% a 52% en peso de triglicéridos de
cadena media;
- de 38% a 42% en peso de aceite(s)
vegetal(es);
- de 10% a 14% en peso de aceite(s) de
pescado.
2. La emulsión de lípidos de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizada porque dichos triglicéridos
de cadena media están constituidos por al menos 90% de
triglicéridos de ácido caprílico (C_{8}) y ácido cáprico
(C_{10}).
3. La emulsión de lípidos de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque dicho aceite de
pescado se selecciona de aceites de sardina, salmón, arenque,
caballa y/u otros peces de agua fría o de aceites de pescado que se
pueden obtener sintéticamente por re-esterificación
de glicerol con ácidos grasos omega-3 obtenidos por
hidrólisis de aceite de pescado de peces de agua fría.
4. La emulsión de lípidos de acuerdo con una o
más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque dicho
aceite de pescado contiene al menos 25% de ácido eicosapentanoico
en dichos triglicéridos, basado en los ésteres de metilo de los
ácidos grasos del concentrado de aceite de pescado.
5. La emulsión de lípidos de acuerdo con una o
más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque dicho
aceite de pescado contiene al menos 12% de ácido docosahexanoico en
dichos triglicéridos, basado en los ésteres de metilo de los ácidos
grasos del concentrado de aceite de pescado.
6. La emulsión de lípidos de acuerdo con una o
más de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el
contenido total de lípidos es de 5% a 30% en peso, basado en la
emulsión.
7. Uso de la emulsión de lípidos de acuerdo con
una o más de las reivindicaciones 1 a 6, para preparar una emulsión
para alimentación parenteral.
8. Uso de la emulsión de lípidos de acuerdo con
una o más de las reivindicaciones 1 a 6, para preparar un
medicamento para tratar reacciones inflamatorias exageradas, mayor
riesgo de trombosis vascular o arritmia cardiaca grave, por
administración parenteral.
9. Uso de la emulsión de lípidos de acuerdo con
una o más de las reivindicaciones 1 a 6, para preparar un
medicamento para tratar estados postoperatorios o postraumáticos o
enfermedades inflamatorias, por administración parenteral.
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