ES2197062T3 - Derivados de carboximidas dimericos sustituidos, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que lo contienen. - Google Patents
Derivados de carboximidas dimericos sustituidos, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que lo contienen.Info
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Abstract
1. Compuestos de fórmula (I): en la cual: ¿ A representa un grupo de fórmula A -G1 -Cy -G2 -Cy, -G3 -B (I) **FORMULA** en las cuales: - Q representa un átomo de azufre o de oxígeno - R1, R2, R3, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo Ra (donde Ra representa un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado no sustituido o sustituido, alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado no sustituido o sustituido, alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado no sustituido o sustituido, cicloalquilo (C3-C8) no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo (C3-C8) lineal o ramificado no sustituido o sustituido, polihalogenoalquilo (C1-C6) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo (C1- C6) lineal o ramificado, arilalquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-C6) lineal o ramificado o heteroarilalquenilo (C2- C C6) lineal o ramificado), o los grupos R2 y R3 pueden igualmente formar, con el átomo de nitrógeno que los porta un grupo seleccionado entre piperazinilo, piperidinilo, o pirrolidinilo, ¿ B representa un grupo de fórmula **FORMULA** en las cuales Q, R1, R2 y R3 son tales como se han definido anteriormente, ¿ G1 y G3, idénticos o diferentes, representan una cadena alquileno que contiene de 1 a 4 carbonos lineal o ramificada eventualmente sustituida por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre hidroxilo, carboxilo, formilo, Ra, ORa, COORa o CORa (donde Ra es tal como se ha definido anteriormente), ¿ Cy y Cy¿, diferentes, representan - una estructura ciclica de formula (II): **FORMULA** en la cual: ¿ X e Y, idénticos o diferentes, representan un átomo de azufre, de oxígeno o de carbono, o un grupo CH o CH2, ¿ R4 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo CF3, hidroxilo, carboxilo, formilo, amino, NHRa, NRaR1a, NHCORa, CONHRa, Ra, ORa, CORa o COORa, (donde Ra es tal como se ha definido anteriormente y R1a puede tomar todos los valores de Ra), ¿ la representación significa que los enlaces son sencillos o dobles,entendiéndose que la valencia de los átomos se respeta, donde G2 sustituye el ciclo bencénico, y G1 sustituye el ciclo que contiene X e Y en el caso de Cy y G2 sustituye el ciclo bencénico y G3 sustituye el ciclo que contiene X e Y en el caso de Cy¿, - o una estructura cíclica de formula (III): **FORMULA**
Description
Derivados de carboxamidas diméricos sustituidos,
su procedimiento de preparación y las composiciones
farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados diméricos sustituidos, a su procedimiento de preparación
y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
Estructuras monoméricas con una afinidad para los
receptores melatoninérgicos están descritas en los documentos (EP
0562956, EP 0447285, EP 0591057).
Se conocen de los procedimientos anteriores
estructuras diméricas en serie naftalénica (J. Chem. Soc., Dalton
Trans., 1979, (10), páginas 1497-502) estudiadas
por sus propiedades de coordinación en el seno de complejos
metálicos, o en serie indólica por su actividad
``curare-like'' (Khim.-Farm. Zh., 1984, 18
(1), páginas 29-31). Por otro lado, las
solicitudes WO 9600720 y WO 9414771 describen estructuras diméricas
mixtas útiles como ligandos 5-HT_{1} o como
intermediarios de síntesis, respectivamente.
Los compuestos de la presente invención, por su
estructura original, son nuevos y presentan propiedades
farmacológicas muy interesantes respecto a los receptores
melatoninérgicos.
Numerosos estudios han evidenciado en estos diez
últimos años el papel capital de la melatonina
(N-acetil-5-metoxitriptamina)
en numerosos fenómenos fisiopatológicos así como en el control
del ritmo circadiano. Sin embargo, tiene un tiempo de vida medio
bastante corto debido a su rápida metabolización. Por consiguiente,
resulta muy interesante poder poner a disposición del clínico
análogos de la melatonina, metabólicamente más estables y que
presenten un carácter agonista o antagonista, del cual se pueda
esperar un efecto terapéutico superior al de la hormona propiamente
dicha.
Además de su acción beneficiosa sobre los
trastornos del ritmo circadiano (J. Neurosurg. 1985, 63,
páginas 321-341) y del sueño (Psychopharmacology,
1990, 100, páginas 222-226, los ligandos
del sistema melatoninérgico tienen interesantes propiedades
farmacológicas sobre el sistema nervioso central, particularmente
ansiolíticas y antipsicóticas (Neuropharmacology of Pineal
Secretions, 1990, 8 (3-4), páginas
264-272) y analgésicas (Pharmacopsychiat., 1987,
20, páginas 222-223) así como para el
tratamiento de las enfermedades de Parkinson (J. Neurosurg. 1985,
63, páginas 321-341) y de Alzheimer (Brain
Research, 1990, 528, páginas 170-174). De
igual modo, estos compuestos han mostrado una actividad sobre
ciertos cánceres (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford
University Press, 1988, páginas 164-165), sobre la
ovulación (Science 1987, 227, páginas
714-720), sobre la diabetes (Clinical Endocrinology,
1986, 24, páginas 359-364, y en el
tratamiento de la obesidad (International Journal of Eating
Disorders, 1996, 20 (4), páginas
443-446).
Estos diferentes efectos se ejercen por mediación
de receptores específicos de la melatonina. Estudios de biología
molecular han mostrado la existencia de varios subtipos de
receptores que se pueden ligar a esta hormona (Trends Pharmacol.
Sci., 1995, 16, página 50; WO 97.04094). Algunos de estos
receptores han podido ser localizados y caracterizados en
diferentes especies, entre las cuales están los mamíferos. Con el
fin de poder comprender mejor las funciones fisiológicas de estos
receptores, es de un gran interés disponer de ligandos
específicos. Además, tales compuestos, al interactuar
selectivamente con uno u otro de estos receptores, pueden ser para
el clínico como excelentes medicamentos para el tratamiento de las
patologías relacionadas con el sistema melatoninérgico, algunas de
las cuales han sido mencionadas anteriormente.
Los compuestos de la presente invención además de
su novedad, muestran una fuerte afinidad para los receptores de la
melatonina y/o selectividad para uno u otro de los subtipos
receptoriales melatoninérgicos.
La presente invención se refiere más
particularmente a los compuestos de fórmula (I):
A-G_{1}-Cy-G_{2}-Cy'-G_{3}-B\eqnum{(I)} en la cual:
- \bullet
- A representa un grupo de fórmula
\newpage
en las
cuales:
- -
- Q representa un átomo de azufre o de oxígeno
- -
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo R_{a} (donde R_{a} representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado no sustituido o sustituido, alquenilo (C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado no sustituido o sustituido, alquinilo (C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado no sustituido o sustituido, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo (C_{3}-C_{8}) lineal o ramificado no sustituido o sustituido, polihalogenoalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilalquenilo (C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroarilo, heteroarilalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o heteroarilalquenilo (C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado), o los grupos R^{2} y R^{3} pueden igualmente formar, con el átomo de nitrógeno que los porta un grupo seleccionado entre piperazinilo, piperidinilo, o pirrolidinilo,
- \bullet
- B representa un grupo de fórmula
en las cuales Q, R^{1}, R^{2} y R^{3} son
tales como se han definido
anteriormente,
- \bullet
- G_{1} y G_{3}, idénticos o diferentes, representan una cadena alquileno que contiene de 1 a 4 carbonos lineal o ramificada eventualmente sustituida por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre hidroxilo, carboxilo, formilo, R_{a}, OR_{a}, COOR_{a} o COR_{a} (donde R_{a} es tal como se ha definido anteriormente),
- \bullet
- Cy y Cy', diferentes, representan
- -
- una estructura cíclica de fórmula (II):
en la
cual:
- *
- X e Y, idénticos o diferentes, representan un átomo de azufre, de oxígeno o de carbono, o un grupo CH o CH_{2},
- *
- R^{4} representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo CF_{3}, hidroxilo, carboxilo, formilo, amino, NHR_{a}, NR_{a}R^{1}_{a}, NHCOR_{a}, CONHR_{a}, R_{a}, OR_{a}, COR_{a} o COOR_{a}, (donde R_{a} es tal como se ha definido anteriormente y R^{1}_{a} puede tomar todos los valores de R_{a}),
- *
- la
representación
\valen
significa que los enlaces son sencillos o dobles, entendiéndose que la valencia de los átomos se respeta,
donde G_{2} sustituye el ciclo bencénico, y
G_{1} sustituye el ciclo que contiene X e Y en el caso de
Cy
y G_{2} sustituye el ciclo bencénico y G_{3}
sustituye el ciclo que contiene X e Y en el caso de
Cy',
- -
- o una estructura cíclica de fórmula (III):
\newpage
en la cual:
- *
- Z representa un átomo de azufre o de oxígeno, o un grupo CH_{2}, NH, NSO_{2}Ph o NR_{a} (donde R_{a} es tal como se ha definido anteriormente),
- *
- D representa un ciclo bencénico o piridínico,
- *
- R^{4} es tal como se ha definido anteriormente,
- *
- la
representación
\valen
significa que el enlace es sencillo o doble, entendiéndose que la valencia de los átomos se respeta,
donde G_{2} sustituye el ciclo D, y G_{1}
sustituye el ciclo que contiene Z en el caso de
Cy
y G_{2} sustituye el ciclo D y G_{3}
sustituye el ciclo que contiene Z en el caso de
Cy',
estando representados los dos ciclos Cy y Cy' de
los compuestos de fórmula (I), diferentes, o bien ambos por una
estructura de fórmula (II), o bien ambos por una estructura de
fórmula (III), o uno por una estructura de fórmula (II) y el otro
por una estructura de fórmula
(III),
- \bullet
- G_{2} representa una cadena de fórmula (IV):
en la
cual:
- -
- W_{1}, W_{2} y W_{3}, idénticos o diferentes, representan un enlace, un átomo de oxígeno o de azufre, o un grupo CH_{2}, CHR_{a}, NH o NR_{a} (donde R_{a} es tal como se ha definido anteriormente),
- -
- n representa un número entero tal que 0 \leq n \leq 6,
- -
- m representa un número entero tal que 0 \leq m \leq 6,
entendiéndose que no se pueden tener dos
heteroátomos consecutivos y que la cadena de fórmula (IV) así
definida puede comprender una o varias
insaturaciones,
entendiéndose
que:
- -
- por ``arilo'', se entienden los grupos naftilo, fenilo y bifenilo,
- -
- por ``heteroarilo'', se entiende todo grupo mono o bicíclico, saturado o insaturado que contenga de 5 a 10 eslabones y que contenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno,
- pudiendo ser sustituidos los grupos ``arilos'' y ``heteroarilos'' por uno o varios radicales, idénticos o diferentes, seleccionados entre hidroxilo, carboxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilo (C_{1}- C_{6}) lineal o ramificado, polihalogenoalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, formilo, ciano, nitro, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, dialquilamino (C_{1}- C_{6}) lineal o ramificado o átomos de halógeno,
- -
- el término ``sustituido'' atribuido a las expresiones ``alquilo'', ``alquenilo'', y ``alquinilo'' significa que estos grupos son sustituidos por uno o varios radicales, idénticos o diferentes, seleccionados entre hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, polihalogenoalquilo (C_{1}- C_{6}) lineal o ramificado, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, dialquilamino (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o átomos de halógeno,
- -
- el término ``sustituido'' atribuido a las expresiones ``cicloalquilo'' y ``cicloalquilalquilo'' significa que la parte cíclica de estos grupos es sustituida por uno o varios radicales, idénticos o diferentes, seleccionados entre hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, polihalogenoalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, dialquilamino (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o átomos de halógeno,
sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como
sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente
aceptable.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se
pueden citar a título no limitativo los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoracético,
láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico,
tártrico, maléico, cítrico, ascórbico, metanosulfónico, canfórico,
etc...
Entre las bases farmacéuticamente aceptables, se
pueden citar a título no limitativo el hidróxido de sodio, el
hidróxido de potasio, la trietilamina, la tercbutilamina,
etc...
Los compuestos preferentes en la invención son
aquellos de fórmula (I) para los cuales:
- -
- Cy y Cy', diferentes, representan una estructura cíclica de fórmula (II) como el naftaleno, el tetrahidronaftaleno, los núcleos 1,4-benzodioxina o cromano por ejemplo,
- -
- Cy y Cy', diferentes, representan una estructura cíclica de fórmula (III) como el indol, el azaindol, el benzotiofeno o el benzofurano por ejemplo,
- -
- Cy representa una estructura cíclica de fórmula (II) y Cy' representa una estructura cíclica de fórmula (III).
De forma ventajosa, la invención se refiere a los
compuestos de fórmula (I) para los cuales G_{2} representa un
enlace simple,
o un grupo
-W_{4}-(CH_{2})_{p}-W'_{4}- (donde
W_{4} y W'_{4}, idénticos o diferentes, representan un átomo
de oxígeno o de azufre, o un grupo NH o NR_{a}, y p representa un
número entero tal que 1 \leq p \leq 12), como por ejemplo el
grupo -O-(CH_{2})_{p}-O- (donde p es
tal como se ha definido anteriormente),
o un grupo de fórmula
-W_{4}-(CH_{2})_{p'}-W'_{4}-(CH_{2})_{p''}-W''_{4}-
(donde W_{4}, W'_{4}, y W''_{4}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de oxígeno o de azufre, o un grupo NH o
NR_{a}, y p' y p'' son dos números enteros tales que 2 \leq
p'+p'' \leq 12) como por ejemplo el grupo
-O-(CH_{2})_{p'}-O-(CH_{2})_{p''}-O-
(donde p' y p'' son tales como se han definido anteriormente).
Los sustituyentes A y B preferidos de la
invención son los grupos NR^{1}C(Q)R^{2},
NR^{1}C(Q)NR^{2}R^{3} o
C(Q)NR^{2}R^{3} y más particularmente los grupos
NR^{1}COR^{2} o CONR^{2}R^{3}.
Aún más particularmente, la invención se refiere
a los compuestos de fórmula (I) que son:
- la
N-(2-{7-[2-({3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzofuran-5-il}oxi)etoxi]-1-
naftil}etil)acetamida,
- la
N-(2-{5-[2-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)etoxi]-1-benzofuran-
3-il}etil)-2-furamida,
- la
N-(2-{5-[2-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)etoxi]-1H-
pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etil)ciclopropanocarboxamida,
- la
N-(2-{7-[3-({3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzotiofen-5-
il}oxi)propoxi]-
1-naftil}etil)acetamida,
- la
N-[2-(5-{[6-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-
naftil}oxi)hexil]oxi}-1H-
pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etil]acetamida,
- la
N-(2-{7-[4-({3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzofuran-5-
il}oxi)butoxi]-1-
naftil}etil)acetamida
- la
N-{2-[5-[4-({8-[2-acetilamino)etil]-2-
naftil}oxi)butoxi]-1- (fenilsulfonil)-
1H-indol-3-il]etil}acetamida,
- la
N-(2-{7-[4-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-
naftil}oxi)butoxi]-1,2,3,4-
tetrahidro-1- naftalenil}etil)acetamida,
- la
N-(2-{5-[4-({3-[2-(acetilamino)etil]-3a,7a-dihidro-1-
benzofuran-5-
il}oxi)butoxi]-1H-indol-3-il}etil)acetamida,
- la
N-(2-{7-[4-({3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzotien-5-
il}oxi)butoxi]-1-
naftil}etil)acetamida,
- la
N-(2-{5-[4-({3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzotien-5-
il}oxi)butoxi]- 1H-indol-
3-il}etil)acetamida,
- la
N-(2-{5-[4-({3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzotien-5-
il}oxi)butoxi]- 1H-
pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etil)acetamida,
- la
N-(2-{5-[4-({3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzofuran-5-
il}oxi)butoxi]- 1H-
pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etil)acetamida,
- la
N-(2-{5-[4-({3-[2-(acetilamino)etil]-1H-indol-5-
il}oxi)butoxi]- 1H-
pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etil)acetamida,
- la
N-[2-(7-{3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzofuran-5-il}-1-
naftil)etil]acetamida,
- la
N-[3-(5-{8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}-1H-
pirrolo[2,3- b]piridin-3-
il)propil]heptanamida,
- la
N-[2-(7-{3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzotien-5-il}-1-
naftil)etil]acetamida,
- la
N-[2-(5-{8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}-1H-
pirrolo[2,3- b]piridin-3-
il)etil]acetamida,
- la
N-[2-(5-{3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzofuran-5-il}-1-
benzotien-3- il)etil]acetamida,
- la
N-[2-(5-{3-[2-acetilamino)etil]-1-benzofuran-5-il}-
1H-indol-3-
il)etil]acetamida,
- la
N-[2-(5-{3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzofuran-5-il}-
1H- pirrolo[2,3-
b]piridin-3-il)etil]-acetamida,
- la
N-[2-(5-{3-[2-(acetilamino)etil]-1H-indol-5-il}-
1H- pirrolo[2,3-
b]piridin-3-il)etil]acetamida,
- la
N-[2-(5-{3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzotien-5-il}-
1H-pirrolo[2,3-
b]piridin-3-il)etil]acetamida.
Los enantiómeros, diastereoisómeros así como las
sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptable
de los compuestos preferidos de la invención forman parte
integrante de la misma.
La presente invención se refiere igualmente al
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I)
caracterizado porque se utiliza como producto de partida el
compuesto de fórmula (V):
A-G_{1}-Cy-Ome\eqnum{(V)} en la
cual A, G_{1} y Cy son tales como se han definido en la fórmula
(I),
que se somete a una desmetilación utilizando
agentes clásicos como HBr, AlCl_{3},AlBr_{3}, BBr_{3} o
sistemas binarios ácido de Lewis/nucleófilo como
AlCl_{3}/PhCH_{2}SH o BBr_{3}/Me_{2}S por ejemplo, para
obtener el compuesto de fórmula (VI):
A-G_{1}-Cy-OH\eqnum{(VI)} en la
cual A, G_{1} y Cy están definidos como
anteriormente,
- \bullet
- que se transforma, de forma clásica,
- -
- por acción del
N,N-dimetiltiocarbamato de sodio por ejemplo, en el tiol
correspondiente de fórmula (VII):
A-G_{1}-Cy-SH\eqnum{(VII)}
- en la cual A, G_{1} y Cy son tales como se han definido anteriormente,
- -
- en el derivado amino
correspondiente de fórmula (VIII):
A-G_{1}-Cy-NHR'_{a}\eqnum{(VIII)}
- en la cual A, G_{1} y Cy están definidos como anteriormente y R'_{a} puede tomar todos los valores de R_{a} tal como se ha definido en la fórmula (I) y puede igualmente representar un átomo de hidrógeno,
los compuestos de fórmula (VI), (VII) y (VIII)
representan el compuesto de fórmula (IX):
A-G_{1}-Cy-W_{4}H\eqnum{(IX)} en
la cual W_{4} representa un átomo de oxígeno o de azufre, o un
grupo NH o NR_{a} (donde R_{a} está definido como
anteriormente), compuesto de fórmula (IX) sobre el cual se
condensa:
- \bullet
- un compuesto de fórmula (X):
en la cual Hal representa un átomo de bromo,
cloro o yodo, y n, W_{2} y m son tales como se han definido en la
fórmula (I), (entendiéndose que no se pueden tener dos heteroátomos
consecutivos y que la cadena así definida puede comprender una o
varias
insaturaciones),
- \bullet
- un compuesto de fórmula (XI):
en la cual Hal, n, m y W_{2} están definidos
como anteriormente y Alk representa un radical alquilo
(entendiéndose que no se pueden tener dos heteroátomos consecutivos
y que la cadena así definida puede comprender una o varias
insaturaciones), seguida de una
reducción,
para conducir al compuesto de fórmula (XII):
A-G_{1}-Cy-W_{4}-(CH_{2})_{n}-W_{2}-(CH_{2})_{m}-OH\eqnum{(XII)} en la cual A, G_{1}, Cy, W_{4}, n, m y W_{2} están definidos
como anteriormente (entendiéndose que no se pueden tener dos
heteroátomos consecutivos en la cadena
-W_{4}-(CH_{2})_{n}-W_{2}-(CH_{2})_{m}-OH
y que la cadena así definida puede comprender una o varias
insaturaciones),
donde la función hidroxilo se transforma
clásicamente en grupo saliente como por ejemplo un mesilato, un
tosilato, o un derivado halogenado, para conducir al compuesto de
fórmula (XII'):
A-G_{1}-Cy-W_{4}-(CH_{2})_{n}-W_{2}-(CH_{2})_{m}-E\eqnum{(XII')} en la cual A, G_{1}, Cy, W_{4}, n, W_{2 }y m están definidos
como anteriormente y E representa un grupo mesilo o tosilo o un
átomo de
halógeno,
sobre el cual se hace actuar un compuesto de
fórmula (XIII):
B-G_{3}-Cy'-W'_{4}H\eqnum{(XIII)} en la cual B, G_{3} y Cy' están definidos como en la fórmula (I)
y W'_{4} puede tomar los mismos valores que W_{4} definido
anteriormente,
para conducir al compuesto de fórmula (I/a), caso
particular de los compuestos de fórmula (I):
A-G_{1}-Cy-W_{4}-(CH_{2})_{n}-W_{2}-(CH_{2})_{m}-W'_{4}-Cy'-G_{3}-B\eqnum{(I/a)} en la cual A, G_{1}, Cy, Cy', W_{4}, n, W_{2}, m, W'_{4},
G_{3} y B son tales como se han definido
anteriormente,
- \bullet
- transformado
mediante fenil bis(trifluorometanosulfonimida) en medio
básico, por ejemplo, en el sulfonato de trifluorometano
correspondiente de fórmula (XIV):
A-G_{1}-Cy-OSO_{2}CF_{3}\eqnum{(XIV)}
- -
- sobre el cual se
hace actuar, en catálisis por un derivado de paladio adecuado, un
derivado del ácido bórico (R_{b}B(OH)_{2}) o un
derivado del estaño (R_{b}SnBu_{3}) (donde R_{b} representa un
grupo de fórmula (XV):
B-G_{3}-Cy'- W_{3},-(CH_{2})_{m}-W_{2}-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-\eqnum{(XV)}
- en la cual B, G_{3}, Cy', W_{3}, m, W_{2} y n son tales como se han definido anteriormente, entendiéndose que no se pueden tener dos heteroátomos consecutivos en el encadenamiento -W_{3}-(CH_{2})_{m}-W_{2}- y que la cadena así definida puede comprender una o varias insaturaciones),
- para conducir al compuesto de
fórmula (I/b), caso particular de los compuestos de fórmula
(I):
A-G_{1}-Cy-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-W_{2}-(CH_{2})_{m}-W_{3}-Cy'-G_{3}-B\eqnum{(I/b)}
- en la cual A, G_{1}, Cy, Cy', n, W_{2}, m, W_{3}, G_{3} y B están definidos como anteriormente (entendiéndose que no se pueden tener dos heteroátomos consecutivos en el encadenamiento -W_{2}-(CH_{2})_{m}-W_{3}- y que la cadena así definida puede comprender una o varias insaturaciones),
- los compuestos de fórmula
(I/c) caso particular de los compuestos de fórmula (I):
A-G_{1}-Cy-W_{1}-(CH_{2})_{n}-W_{2}-(CH_{2})_{m}-CH_{2}-Cy'-G_{3}-B\eqnum{(I/c)}
- en la cual A, G_{1}, Cy, Cy', W_{1}, n, W_{2}, m, G_{3} y B están definidos como anteriormente (entendiéndose que no se pueden tener dos heteroátomos consecutivos en el encadenamiento -W_{1}-(CH_{2})_{n}-W_{2}- y que la cadena así definida puede comprender una o varias insaturaciones).
- obteniéndose, según un modo
operativo similar, a partir del compuesto de fórmula (XIV'):
B-G_{3}-Cy'-OSO_{2}CF_{3}\eqnum{(XIV')}
- en la cual B, G_{3} y Cy' son tales como se han definido anteriormente,
- -
- sobre el cual, en
condiciones para reacciones de acoplamiento con derivados de níquel
o de paladio por ejemplo, y en presencia de un compuesto de fórmula
(XIV') se puede llegar al compuesto de fórmula (I/d), caso
particular de los compuestos de fórmula (I):
A-G_{1}-Cy-Cy'-G_{3}-B\eqnum{(I/d)}
- en la cual A, G_{1}, Cy, Cy', G_{3} y B son tales como se han definido anteriormente,
formando el conjunto de compuestos (I/a) a (I/d)
el compuesto de fórmula (I) que puede purificarse si se desea por
una técnica clásica de purificación, del cual se separan
eventualmente los isómeros según una técnica clásica de separación
y que se transforma, llegado el caso, en sus sales de adición de un
ácido o de una base farmacéuticamente
aceptable.
Los compuestos de fórmula (V) son fácilmente
obtenidos por el experto en la materia mediante métodos descritos
en la literatura.
Los compuestos de la invención y las
composiciones farmacéuticas que los contienen se muestran útiles
para el tratamiento de los trastornos del sistema
melatoninérgico.
El estudio farmacológico de los derivados de la
invención ha mostrado en efecto que eran atóxicos, poseían una
elevada afinidad para los receptores de la melatonina y presentaban
importantes propiedades sobre el sistema nervioso central así como
sobre la microcirculación que permiten establecer que los productos
de la invención son útiles en el tratamiento del estrés, de los
trastornos del sueño, la ansiedad, las depresiones estacionales,
patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo,
insomnios y fatigas debidas a los desfases horarios, la
esquizofrenia, ataques de pánico, melancolía, trastornos del
apetito, de obesidad, insomnio, dolor, trastornos psicóticos,
epilepsia, diabetes, enfermedad de Parkinson, demencia senil,
diversos desórdenes relacionados con el envejecimiento normal o
patológico, jaqueca, pérdidas de memoria, enfermedad de Alzheimer,
así como en los trastornos de la circulación cerebral. En otro
ámbito de actividad, los productos de la invención pueden ser
utilizados en el tratamiento de los disfunciones sexuales,
presentan propiedades inhibidoras de la ovulación, de
inmunomoduladores y que son susceptibles de ser utilizados en el
tratamiento del cáncer.
Los compuestos se utilizarán preferentemente en
los tratamientos de las depresiones estacionales, de los trastornos
del sueño, de las patologías cardiovasculares, insomnios y fatigas
debidas a los desfases horarios, trastornos del apetito y
obesidad.
Por ejemplo, los compuestos se utilizarán en el
tratamiento de las depresiones estacionales y de los trastornos del
sueño.
La presente invención tiene igualmente por objeto
las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto
de fórmula (I) solo o en combinación con uno o varios excipientes
farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la
invención, se pueden citar, más particularmente, las que son
adecuadas para la administración oral, parenteral, nasal, per o
transcutánea, rectal, sublingual, ocular o respiratoria y
particularmente en comprimidos simples o grageas, los comprimidos
sublinguales, las bolsitas, los sellos, las cápsulas, los
comprimidos solubles, las tabletas, los supositorios, las cremas,
las pomadas, los geles dérmicos, y las ampollas bebibles o
inyectables.
La posología varía según el sexo, la edad y el
peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la
indicación terapéutica, o la existencia eventual de tratamientos
asociados y oscila entre 0,01 mg y 1 g cada 24 horas en una o
varias tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención y
no la limitan en modo alguno. Las preparaciones siguientes conducen
a compuestos de la invención o a intermediarios de síntesis útiles
en la preparación de la misma.
Bajo atmósfera inerte, se disolvieron 27,5 mmoles
del complejo tribromuro de boro/dimetilsulfuro en 100 ml de
diclorometano y se agitaron durante 15 minutos a temperatura
ambiente. Posteriormente se añadió una solución de 13,7 mmoles de
N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida
en 50 ml de diclorometano y el medio de reacción se llevó a
reflujo durante 30 horas. Después del enfriamiento, la reacción se
hidrolizó con precaución y el diclorometano se evaporó. El medio se
extractó entonces con acetato de etilo, las fases orgánicas juntas
se lavaron con una disolución acuosa de bicarbonato de potasio 1M.
La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró
para conducir al compuesto del título. Sólido blanco.
Punto de fusión:
125-126ºC
Procediendo como en la Preparación 1 a partir del
sustrato adecuado, se obtienen las Preparaciones 2 a 35:
\catcode`\#=12\nobreak\hskip-\tabcolsep\begin{tabular}{ll}
Preparación 2: \+
N -[2-(5-hidroxi-1-benzofuran-3-il)etil]acetamida
\\ Preparación 3: \+
N -[2-(5-hidroxi-1-benzofuran-3-il)etil]ciclopropano
carboxamida \\ Preparación 4: \+
N -[2-(5-hidroxi-1-benzofuran-3-il)etil]-2-furamida
\\ Preparación 5: \+
N -[2-(7-hidroxi-1-naftil)etil]benzamida
\\ Preparación 6: \+
N -[2-(7-hidroxi-1-naftil)etil]-3-butenamida
\\ Preparación 7: \+
N -[2-(5-hidroxi-1-benzofuran-3-il)etil]-2-metilpropanamida
\\ Preparación 8: \+
N -[2-(7-hidroxi-1-naftil)etil]-2-fenilacetamida
\\ Preparación 9: \+
N -[2-(5-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)etil]acetamida
\\ Preparación 10: \+
N -[2-(5-hidroxi- 1H -pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etil]
ciclopropanocarboxamida \\ Preparación 11: \+
N -[2-(5-hidroxi- 1H -indol-3-il)etil]acetamida
\\ Preparación 12: \+
N -[2-(5-hidroxi- 1H -pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etil]
acetamida \\ Preparación 13: \+
N -[2-(7-hidroxi-1-naftil)etil]ciclobutano
carboxamida \\ Preparación 14: \+
2,2,2-trifluoro- N -[2-(7-hidroxi-1-naftil)etil]acetamida
\\ Preparación 15: \+
N -[(6-hidroxi-2H-croman-3-il)metil]butanamida
\\ Preparación 16: \+
N -[(6-hidroxi-2H-croman-3-il)metil]acetamida
\\ Preparación 17: \+
N -[(7-hidroxi-1,4-benzodioxin-2-il)metil]- N '-propilurea
\\ Preparación 18: \+
N -[(7-hidroxi-1,4-benzodioxin-2-il)metil]acetamida
\\ Preparación 19: \+
N -[2-(7-hidroxi-1-naftil)etil]furamida
\\ Preparación 20: \+
N -[2-(2-bencil-5-hidroxi- 1H -pirrolo[2,3-b]piridin-3-
il)etil]acetamida \\ Preparación 21: \+
N -[2-(5-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)etil]ciclohexano
carboxamida \\ Preparación 22: \+
N -hexil-2-(5-hidroxi-1-benzofuran-3-il)acetamida
\\ Preparación 23: \+
2,2,2-trifluoro- N -[2-(5-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)etil]
acetamida \\ Preparación 24: \+
N -[2-(6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-croman-4-il)etil]acetamida
\\ Preparación 25: \+
N -[2-(7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)etil]acetamida
\\ Preparación 26: \+
N -[2-(7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)etil]
ciclopropano carboxamida \\ Preparación 27: \+
N -[2-(7-hidroxi-1-naftil)etil]heptanamida
\\ Preparación 28: \+
N -[2-(5-hidroxi- 1H -indol-3-il)etil]ciclobutano
carboxamida \\ Preparación 29: \+
4-(7-hidroxi-1-naftil)- N -isopropilbutanamida
\\ Preparación 30: \+
N -[2-(5-hidroxi-1-benzofuran-3-il)etil]- N '-fenilurea
\\ Preparación 31: \+
N -bencil-2-(5-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetamida
\\ Preparación 32: \+
N -[2-(5-hidroxi- 1H -inden-3-il)etil]pentanamida
\\ Preparación 33: \+
3-(5-hidroxi-1-benzofuran-3-il)- N -metilpropanamida
\\ Preparación 34: \+
N -[2-(5-hidroxi- 1H -pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etil]- N '-
metilurea \\ Preparación 35: \+
4-(5-hidroxi- 1H -indol-3-il)- N -metilbutanamida
\\ Preparación 36: \+
N -[2-(5-mercapto-1-benzofuran-3-il)etil]acetamida
\\\end{tabular}\par
A una disolución de hidróxido de potasio (10
mmoles) en 15 ml de agua y 16 ml de tetrahidrofurano, se adicionó
el producto obtenido en la fase A (9 mmoles) manteniendo la
agitación. La solución se dejó enfriar con la ayuda de una mezcla
frigorífica y se añadió gota a gota el cloruro de
dimetiltiocarbamoilo (9 mmoles) en solución en tetrahidrofurano (15
ml) bajo agitación. Después de una media hora de agitación
manteniendo el frío, el medio de reacción se extractó con
cloroformo. Las fases orgánicas se juntaron, se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y luego concentraron a baja
presión. El residuo se recuperó en difeniléter (10 ml) y se llevó
a reflujo durante una hora bajo atmósfera de nitrógeno. El
difeniléter se evaporó a baja presión hasta la obtención de una
solución de aproximadamente 2 ml. Los 2 ml de destilado todavía
calientes se vertieron con precaución en 50 ml de hexano para
obtener después del enfriamiento un sólido que se separa por
filtración. El sólido así recogido se adicionó a una disolución de
hidróxido de potasio (380 mg) disuelto en una mezcla de
agua/metanol (1 ml/10 ml). La solución se llevó a reflujo durante
12 horas luego se dejó enfriar y se concentró a baja presión. El
residuo se recuperó con 20 ml de cloroformo y se extractó 3 veces
con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y concentró a baja presión. El residuo se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice para conducir al producto del
título.
Fase
A
Se procedió como en la Preparación 1 a partir del
N-[2-(5-metoxi-1-benzotiofen-3-il)etil]butanamida.
Fase
B
Se procedió como en la Preparación 36 a partir
del compuesto obtenido en la fase A.
Fase
A
Se procedió como en la Preparación 1 a partir del
N-(2-{5-metoxi-2-[4-(trifluorometil)bencil]-1-benzotiofen-3-il}etil)acetamida.
Fase
B
Se procedió como en la Preparación 36 a partir
del compuesto obtenido en la fase A.
Se procedió como en la Preparación 36 a partir
del compuesto obtenido en la Preparación 26.
Fase
A
En un matraz de tres bocas de 150 ml equipado con
una ampolla de bromo, un refrigerante recubierto por un tubo lleno
de cloruro de calcio, y un agitador mecánico, se disolvió
trifenilfosfina (10 mmoles) y acetonitrilo (70 ml). La solución se
refrigeró con la ayuda de un baño de hielo manteniendo la agitación
y se adicionó el bromo (10 mmoles). Al final de la adición, el baño
de hielo se retiró y luego se añadió el producto obtenido en la
Preparación 2 (8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a
60-70ºC hasta la desaparición del producto de
partida. Al final de la reacción, la mezcla se filtró y luego el
filtrado se concentró a baja presión. El residuo se recuperó en
acetato de etilo, se lavó con agua y luego con una disolución
saturada de hidrogenocarbonato de potasio y una vez más con agua,
luego se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a baja
presión. El residuo se filtró sobre gel de sílice para conducir al
producto del título.
\newpage
Fase
B
Una mezcla del producto obtenido en la fase A (2
mmoles), con yoduro de potasio (30 mmoles) y yoduro de cobre (I)
(10 mmoles) en hexametilfósforoamida (6 ml) se calentó con
agitación a 150-160ºC bajo atmósfera de nitrógeno
hasta que se hubo alcanzado un porcentaje de conversión del 90%. Se
añadió entonces ácido clorhídrico diluido y luego éter y la mezcla
se filtró para eliminar las sales de cobre (I) insolubles. La fase
orgánica se separó, se lavó con una disolución de sulfito de sodio,
agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para
proporcionar un residuo que sometido a cromatografía sobre gel de
sílice condujo al producto del título.
Fase
C
15 mmoles del producto obtenido en la fase B, 16
mmoles de viniltributilestaño y 0,43 mmoles de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio, se agitaron a
110ºC durante 3 horas en 30 ml de N-metilpirrolidinona.
Después de la evaporación del disolvente, el residuo se recuperó en
20 ml de diclorometano y se trató con una disolución acuosa de
fluoruro de potasio al 10%. Después de la extracción, concentración
a baja presión y cromatografía sobre gel de sílice, se obtuvo el
producto del título puro.
Fase
D
A una solución de 10 mmoles del producto obtenido
en la fase C con 50 ml de dioxano y 25 ml de agua se añadieron a
temperatura ambiente 1,10 g de tetróxido de osmio en
2-metil-2-propanol,
luego 8,70 g de peryodato de sodio. Después de la agitación durante
una noche a temperatura ambiente, la suspensión se filtró, el
filtrado se concentró a baja presión. El residuo obtenido se
recuperó en diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, se
secó y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel
de sílice para conducir al producto del título.
Fase
E
A una solución de 6,88 mmoles del producto
obtenido en la fase D en 30 ml de acetona se añadieron a
temperatura ambiente 2,7 g de permanganato de potasio en 50 ml de
una mezcla de acetona/agua (50/50). La solución se agitó 2 horas a
temperatura ambiente y luego se filtró. El filtrado se concentró a
baja presión y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice para
conducir al producto del título.
Fase
F
5 mmoles del producto obtenido en la fase E se
disolvieron en 40 ml de cloruro de tionilo. Después de la agitación
bajo atmósfera inerte durante 1 hora, el cloruro de tionilo se
evaporó a baja presión para conducir al producto del título.
Fase
G
Una solución del producto obtenido en la fase F
(20 mmoles) en diclorometano (30 ml) conteniendo bromuro de
tetrabutilamonio (20 mg) se dejó enfriar en un baño de hielo.
Después de la adición de nitruro de sodio (25 mmoles) disuelto en 5
ml de agua, la solución se agitó vigorosamente a 0ºC durante 2
horas. La fase orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 5 ml) y se
secó sobre sulfato de magnesio. Después de filtrada, se añadió
ácido trifluoroacético (30 mmoles) y la solución se agitó bajo
reflujo durante 60 horas. Tras su enfriamiento, la fase orgánica
se lavó con una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio
(2 x 5 ml) y se concentró a baja presión. El residuo se recuperó
entonces en metanol (20 ml) y se le añadió agua (80 ml) y carbonato
de potasio (30 mmoles). Después de agitación a temperatura ambiente
durante 20 horas, el medio de reacción se concentró a baja presión
hasta un volumen de 60 ml aproximadamente, luego se extractó 3
veces con éter (3 x 50 ml). Después del secado sobre sulfato de
sodio, la fase orgánica se filtró y luego se evaporó a baja
presión. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice
para conducir al producto del título.
Fase
A
Se procedió como en la Preparación 1 a partir del
N-[2-(5-metoxi-1-benzotiofen-3-il)etil]pentanamida.
Fase
B
Se procedió como en la Preparación 40 a partir
del compuesto obtenido en la fase A.
Fase
A
Se procedió como en la Preparación 1 a partir del
N-{2-[5-metoxi-2-(3-metoxibencil)-1-benzofuran-3-il]etil}aceta-mida.
Fase
B
Se procedió como en la Preparación 40 a partir
del compuesto obtenido en la fase A.
Se procedió como en la Preparación 40 a partir
del compuesto obtenido en la Preparación 4.
Fase
A
Se procedió como en la Preparación 1 a partir del
N-[2-(5-metoxi-1-benzofuran-3-il)etil]-N'-ciclopropilurea.
Fase
B
Se procedió como en la Preparación 40 a partir
del compuesto obtenido en la fase A.
A una solución de 0,07 moles del compuesto
obtenido en la Preparación 2 en un litro de diclorometano se
añadieron 60 ml de trietilamina. El medio de reacción se sometió a
reflujo hasta solubilización, luego se añadieron 0,1 moles de
bis(trifluorometanosulfonimida) de fenilo y 0,75 moles de
carbonato de potasio. Después de 4 horas a reflujo, el medio se
lavó con un litro de hidrogenocarbonato de sodio 1M y luego con un
litro de ácido clorhídrico 1M. La fase orgánica se secó, se
concentró y purificó por cromatografía sobre gel de sílice para
conducir al producto del título.
Las preparaciones 46 a 70 se obtuvieron
procediendo como en la Preparación 45.
Producto de partida: Preparación 1
Producto de partida:
N-[2-(5-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)etil]
ciclopropanocarboxamida, obtenida procediendo como en la
Preparación 1 a partir de
N-[2-(5-metoxi-1-benzotiofen-3-il)etil]ciclopropanocarboxamida.
Producto de partida:
N-[2-(7-hidroxi-1-naftil)etil]-N'-metilurea
obtenida procediendo como en la Preparación 1 a partir de la
N-[2-(7-metoxi-1-naftil)-etil]-N'-metilurea.
Producto de partida: Preparación 30
Producto de partida:
N-[2-(5-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)etil]-2-furamida,
obtenida procediendo como en la Preparación 1 a partir de
N-[2-(5-metoxi-1-benzotiofen-3-il)etil]-2-furamida.
Producto de partida:
N-bencil-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamida,
obtenida procediendo como en la Preparación 1 a partir de
N-bencil-2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)acetamida.
Producto de partida:
N-[3-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)propil]benzamida,
obtenida procediendo como en la Preparación 1 a partir de
N-[3-(5-metoxi-1H-indol-3-il)propil]benzamida.
Producto de partida:
N-[2-(5-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)etil]-2-metilpropanamida,
obtenida procediendo como en la Preparación 1 a partir de
N-[2-(5-metoxi-1-benzotiofen-3-il)etil]-2-metilpropanamida.
Producto de partida:
N-[2-(5-hidroxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etil]
heptanamida, obtenida procediendo como en la Preparación 1 a partir
de
N-[2-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etil]heptanamida.
Producto de partida: Preparación 12
Producto de partida:
N-ciclopentil-4-(5-hidroxi-1-benzofuran-3-il)butanamida,
obtenida procediendo como en la Preparación 1 a partir de la
N-ciclopentil-4-(5-metoxi-1-benzofuran-3-il)butanamida.
Producto de partida: Preparación 10
Producto de partida:
N-alil-N'-[2-(5-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)etil]urea,
obtenida procediendo como en la Preparación 1 a partir de la
N-alil-N'-[2-(5-metoxi-1-benzotiofen-3-il)etil]urea.
Producto de partida: Preparación 18
Producto de partida: Preparación 7
Producto de partida:
2,2,2-trifluoro-N-[2-(6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-croman-4-il)etil]acetamida,
obtenida procediendo como en la Preparación 1 a partir de
2,2,2-trifluoro-N-[2-(6-metoxi-3,4-dihidro-2H-croman-4-il)etil]acetamida.
Producto de partida:
4-(5-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)-N-
fenilbutanamida, obtenida procediendo como en la Preparación 1 a
partir de 4-(5- metoxi-1-
benzotiofen-3-il)-N-fenilbutanamida.
Producto de partida:
N-[(6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-croman-3-
il)metil]acetamida, obtenida procediendo como en la
Preparación 1 a partir de N- [(6-metoxi-
3,4-dihidro-2H-croman-3-il)metil]acetamida.
Producto de partida :
N-(2-{5-hidroxi-2-[4-
trifluorometil)bencil]-1-
benzofuran-3- il}etil)acetamida, obtenida
procediendo como en la preparación 1 a partir de
N-(2-{5-metoxi-2-[4-(trifluorometil)bencil]-1-benzofuran-3-
il}etil)acetamida.
Producto de partida:
N-[2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)etil]-
N'- metilurea, obtenida procediendo como en la Preparación 1
a partir de la N-[2-(5- metoxi-1H- indol-
3-il)etil]-N'-metilurea.
Producto de partida:
N-[2-(6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-croman-1-
il)etil]-2,2- dimetilpropanamida, obtenida
procediendo como en la Preparación 1 a partir de la
N-[2-(6-metoxi-3,4-dihidro-2H-croman-4-il)etil]-2,2-
dimetilpropanamida.
Producto de partida:
N-acetilserotonina.
Producto de partida:
N-[(7-hidroxi-1,4-benzodioxin-2-il)metil]
ciclohexanocarboxamida, obtenida procediendo como en la Preparación
1 a partir de
N-[(7-metoxi-1,4-benzodioxin-2-
il)metil]ciclohexanocarboxamida.
Producto de partida:
N-{2-[5-hidroxi-2-(3-metoxibencil)-1-
benzotiofen-3- il]etil} acetamida obtenida
procediendo como en la Preparación 1 a partir de N-{2-[5-
metoxi-2-
(3-metoxibencil)-1-benzotiofen-3-il]etil}acetamida.
Producto de partida:
N-[3-(5-hidroxi-1-benzofuran-3-
il)propil]acetamida, obtenida procediendo como en la
Preparación 1 a partir de N- [3-(5-metoxi-
1-benzofuran-3-il)propil]acetamida.
Fase
A
Se disolvieron 5 g de melatonina en 150 ml de
diclorometano, luego se añadieron 3,41 g de sosa y 0,35 g de
hidrogenosulfato de tetrabutilamonio. El medio de reacción se dejó
enfriar seguidamente en un baño de hielo y se añadieron gota a gota
4,06 ml de cloruro de bencenosulfonilo. Después de una noche de
agitación a temperatura ambiente, el exceso de sosa y el
catalizador se filtraron, el disolvente se evaporó en vacío y el
sólido obtenido se recristalizó para conducir al producto del
título en forma de cristales blancos.
Punto de fusión:
140-141ºC
Fase
B
Se disolvieron 5 g del compuesto obtenido en la
fase A en 100 ml de diclorometano. El medio de reacción se dejó
seguidamente enfriar en un baño de hielo y se añadieron gota a gota
3,81 ml de tribromuro de boro. Después de dos horas de agitación a
temperatura ambiente, el medio de reacción se vertió en 500 ml de
agua y hielo. El precipitado formado se filtró, se lavó con agua y
se secó en estufa a 50ºC.
Punto de fusión:
205-206ºC
Se procedió como en la Preparación 45 a partir
del compuesto obtenido en la Preparación 9.
Fase
A
Se disolvió el compuesto obtenido en la
Preparación 1 (0,009 moles) en 20 ml de una mezcla de
dimetilsulfoxido (6 ml) y butanona (14 ml). Se añadieron 0,027
moles de carbonato de potasio y 0,036 moles de dibromoetano, luego
se calentó a reflujo durante 48 horas. El medio de reacción se dejó
enfriar seguidamente y se vertió en agua. La fase acuosa se extractó
mediante Et_{2}O, la fase orgánica se lavó con agua hasta
conseguir la neutralidad de las aguas de lavado, luego se secó
sobre sulfato de magnesio y se evaporó a baja presión. El residuo
obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
(eluyente: acetona/ciclohexano (2/8)) y se recristalizó. Sólido
blanco.
Punto de fusión:
110-111ºC
Microanálisis
elemental
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ % \+ C \+ H \+ N\cr Calculado: \+ \+ 57,15 \+ 5,40 \+ 4,17\cr
Encontrado: \+ \+ 57,28 \+ 5,38 \+
3,91\cr}
Fase
B
En un matraz de 100 ml, se disolvieron 0,003
moles del compuesto obtenido en la Preparación 2 y 0,003 moles del
compuesto obtenido en la fase A en una mezcla constituida por 3 ml
de dimetilsulfóxido y 20 ml de butanona. Se añadieron 0,009 moles
de carbonato de potasio y un cristal de yoduro de potasio, luego se
calentó a reflujo durante 12 horas. El medio de reacción se dejó
enfriar y seguidamente se vertió en 100 ml de agua. El precipitado
formado se escurrió y se recristalizó.
Se procedió como en el Ejemplo 1 sustituyendo en
la fase B el compuesto obtenido en la Preparación 2 por el
compuesto obtenido en la Preparación 3.
Se procedió como en el Ejemplo 1 sustituyendo en
la fase B el compuesto obtenido en la Preparación 2 por el
compuesto obtenido en la Preparación 4.
Se procedió como en el Ejemplo 1
sustituyendo:
- -
- en la fase A, el compuesto obtenido en la Preparación 1 por el compuesto obtenido en la Preparación 5.
- -
- en la fase B, el compuesto obtenido en la Preparación 2 por el compuesto obtenido en la Preparación 36.
Se procedió como en el Ejemplo 1 sustituyendo en
la fase B el compuesto obtenido en la Preparación 2 por el
compuesto obtenido en la Preparación 40.
Se procedió como en el Ejemplo 1
sustituyendo:
- -
- en la fase A, el compuesto obtenido en la Preparación 1 por el compuesto obtenido en la Preparación 6.
- -
- en la fase B, el compuesto obtenido en la Preparación 2 por el compuesto obtenido en la Preparación 7.
Se procedió como en el Ejemplo 1
sustituyendo:
- -
- en la fase A, el compuesto obtenido en la Preparación 1 por el compuesto obtenido en la Preparación 5,
- -
- en la fase B, el compuesto obtenido en la Preparación 2 por el compuesto obtenido en la Preparación 9.
Se procedió como en el Ejemplo 1 sustituyendo en
la fase B el producto obtenido en la Preparación 2 por el compuesto
obtenido en la Preparación 10.
Se procedió como en el Ejemplo 1
sustituyendo:
- -
- en la fase A, el compuesto obtenido en la Preparación 1 por el compuesto obtenido en la Preparación 2,
- -
- en la fase B, el compuesto obtenido en la Preparación 2 por el compuesto obtenido en la Preparación 9.
Se procedió como en el Ejemplo 1
sustituyendo:
- -
- en la fase A, el compuesto obtenido en la Preparación 1 por el compuesto obtenido en la Preparación 4,
- -
- en la fase B, el compuesto obtenido en la Preparación 2 por el compuesto obtenido en la Preparación 11.
Se procedió como en el Ejemplo 1
sustituyendo:
- -
- en la fase A, el compuesto obtenido en la Preparación 1 por el compuesto obtenido en la Preparación 7.
- -
- en la fase B, el compuesto obtenido en la Preparación 2 por el compuesto obtenido en la Preparación 12.
Fase
A
En un matraz de 100 ml, se disolvieron 0,022
moles del compuesto obtenido en la Preparación 1 en 30 ml de
dimetilformamida. Se añadieron 0,066 moles de carbonato de potasio
y 0,033 moles de
3-bromopropan-1-ol,
luego la mezcla se calentó a 80ºC durante 4 horas. El medio de
reacción se dejó enfriar y se vertió en 100 ml de una disolución de
HCl 1M. La fase acuosa se extractó 3 veces con Et_{2}O, luego la
fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a baja
presión. El producto del título se obtuvo después de la
recristalización. Sólido blanco.
Punto de fusión:
141-142ºC
Fase
B
En un matraz de 250 ml el alcohol obtenido en la
fase A se disolvió en 50 ml de diclorometano y se añadieron 0,012
moles de trietilamina. Se refrigeró en una mezcla frigorífica a
-10ºC, luego se añadieron gota a gota 0,012 moles de cloruro de
mesilo bajo agitación magnética. El medio de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas. Luego se adicionaron 100 ml
de agua y se continuó con una extracción con CH_{2}Cl_{2}. La
fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se
evaporó a baja presión. El aceite obtenido se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (eluyente:acetona/ciclohexano
(2/8)).
Fase
C
En un matraz de 100 ml conteniendo 30 ml de
metanol, se añadieron en pequeñas porciones 0,06 g de sodio. Cuando
el sodio se consumió totalmente, se añadieron 0,0033 moles del
compuesto obtenido en la Preparación 9 y se agitó durante 20
minutos. El metanol se evaporó a baja presión y el residuo se
recuperó en 15 ml de DMF, luego se añadieron 0,0027 moles del
compuesto obtenido en la fase B. El medio de reacción se calentó
seguidamente a reflujo durante 12 horas luego se enfrío y se vertió
en 100 ml de agua y 10 ml de HCl 3M. Después de la extracción con
acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con una solución de
sosa al 10%, luego con agua. Después del secado sobre MgSO_{4} y
evaporación del disolvente a baja presión, el compuesto del título
se purificó por cromatografía sobre gel de sílice.
Se procedió como en el Ejemplo 12
sustituyendo:
- -
- en la fase A, el compuesto obtenido en la Preparación 1 por el compuesto obtenido en la Preparación 13,
- -
- en la fase C, el compuesto obtenido en la Preparación 9 por el compuesto obtenido en la Preparación 37.
Se procedió como en el Ejemplo 12
sustituyendo:
- -
- en la fase A, el compuesto obtenido en la Preparación 1 por el compuesto obtenido en la Preparación 14,
- -
- en la fase C, el compuesto obtenido en la Preparación 9 por el compuesto obtenido en la Preparación 41.
Se procedió como en el Ejemplo 12 sustituyendo en
la fase C el compuesto de la Preparación 9 por el compuesto de la
Preparación 15.
Se procedió como en el Ejemplo 12
sustituyendo
- -
- en la fase A, el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 16.
- -
- en la fase C, el compuesto de la Preparación 9 por el compuesto de la Preparación 3.
Se procedió como en el Ejemplo 12
sustituyendo:
- -
- en la fase A, el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 17.
- -
- en la fase C, el compuesto de la Preparación 9 por el compuesto de la Preparación 12.
Fase
A
En un matraz de 100 ml, se disolvieron 0,022
moles del compuesto obtenido en la Preparación 1 en 50 ml de
acetonitrilo. Se añadieron 0,066 moles de carbonato de potasio y la
reacción se agitó a 80ºC durante 30 minutos. Se añadieron
seguidamente gota a gota 0,033 moles de
1-bromobutirato de etilo y la reacción se agitó 1
hora a 80ºC. El acetonitrilo se evaporó a baja presión y el
residuo se solubilizó en una disolución de HCl 1N. Después de la
extracción con acetato de etilo, lavado de la fase orgánica con
agua, secado sobre MgSO_{4} y evaporación a baja presión, el
compuesto del título se purificó por recristalización. Sólido de
color beige.
Punto de fusión:
64-66ºC.
Fase
B
En un matraz de 250 ml, el éster obtenido en la
fase A (0,009 moles) se disolvió en 100 ml de éter anhidro, se
añadieron poco a poco 0,009 moles de hidruro mixto de
litio-aluminio y la reacción se agitó 6 horas a
temperatura ambiente. El medio de reacción se hidrolizó seguidamente
mediante unas gotas de NaOH 1M y el precipitado formado se filtró.
El filtrado se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a baja presión.
El residuo obtenido se precipitó en una mezcla Et_{2}O/Eter de
petróleo (1/1), se escurrió y recristalizó. Sólido blanco.
Punto de fusión:
82-84ºC
Microanálisis
elemental
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ % \+ C \+ H \+ N\cr Calculado: \+ \+ 71,73 \+ 7,69 \+ 4,64\cr
Encontrado: \+ \+ 72,00 \+ 7,58 \+
4,45\cr}
Fase
C
Se procedió como en la fase B del Ejemplo 12 a
partir del compuesto obtenido en la fase B.
Fase
D
Se procedió como en la fase C del Ejemplo 12
sustituyendo el compuesto obtenido en la Preparación 9 por el
compuesto obtenido en la Preparación 18.
Se procedió como en el Ejemplo 18 sustituyendo en
la fase A el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la
Preparación 19, y en la fase D el compuesto de la Preparación 9 por
el compuesto de la Preparación 42.
Se procedió como en el Ejemplo 18 sustituyendo en
la fase A el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la
Preparación 15, y en la fase D el compuesto de la Preparación 9 por
el compuesto de la Preparación 20.
Se procedió como en el Ejemplo 18 sustituyendo en
la fase A el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la
Preparación 10, y en la fase D el compuesto de la Preparación 9 por
el compuesto de la Preparación 38.
Se procedió como en el Ejemplo 18 sustituyendo en
la fase A el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la
Preparación 16, y en la fase D el compuesto de la Preparación 9 por
el compuesto de la Preparación 21.
Se procedió como en el Ejemplo 18 sustituyendo en
la fase A el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la
Preparación 22, y en la fase D el compuesto de la Preparación 9 por
el compuesto de la Preparación 23.
Se procedió como en el Ejemplo 18 sustituyendo en
la fase A el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la
Preparación 24, y en la fase D el compuesto de la Preparación 9 por
el compuesto de la Preparación 25.
Se procedió como en el Ejemplo 18 sustituyendo en
la fase A el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la
Preparación 26, y en la fase D el compuesto de la Preparación 9 por
el compuesto de la Preparación 43.
Se procedió como en el Ejemplo 18 sustituyendo en
la fase A el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la
Preparación 27, y en la fase D el compuesto de la Preparación 9 por
el compuesto de la Preparación 28.
Fase
A
Se procedió como en la fase A del Ejemplo 12
sustituyendo el
3-bromopropan-1-ol
por el
6-bromohexan-1-ol.
Sólido blanco.
Punto de fusión:
58-61ºC
Microanálisis
elemental
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ % \+ C \+ H \+ N\cr Calculado: \+ \+ 72,91 \+ 8,41 \+ 4,25\cr
Encontrado: \+ \+ 73,22 \+ 8,17 \+
4,02\cr}
Fase
B
Se procedió como en la fase B del Ejemplo 12.
Sólido blanco.
Punto de fusión:
66-67ºC
Fase
C
Se procedió como en la fase C del Ejemplo 12
sustituyendo el compuesto obtenido en la Preparación 9 por el
compuesto obtenido en la Preparación 12.
Se procedió como en el Ejemplo 27 sustituyendo en
la fase A el compuesto obtenido en la Preparación 1 por el
compuesto obtenido en la Preparación 29, y en la fase C el
compuesto obtenido en la Preparación 9 por el compuesto obtenido en
la Preparación 16.
Se procedió como en el Ejemplo 27 sustituyendo en
la fase A el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto
obtenido en la Preparación 30, y en la fase C el compuesto de la
Preparación 9 por el compuesto obtenido en la Preparación 18.
Se procedió como en el Ejemplo 27
sustituyendo:
- -
- en la fase A, el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 31,
- -
- en la fase C, el compuesto de la Preparación 9, por el compuesto de la Preparación 26.
Se procedió como en el Ejemplo 17 sustituyendo en
la fase A el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la
Preparación 32, y en la fase C el compuesto de la Preparación 9 por
el compuesto de la Preparación 33.
Se procedió como en el Ejemplo 27 sustituyendo en
la fase A el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la
Preparación 34, y en la fase C el compuesto de la Preparación 9 por
el compuesto de la Preparación 44.
Se procedió como en el ejemplo 27
sustituyendo:
- -
- en la fase A, el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 6,
- -
- en la fase C, el compuesto de la Preparación 9 por el compuesto de la Preparación 35.
Bajo nitrógeno, 2,76 mmoles del compuesto
obtenido en la Preparación 45, 2,76 mmoles del compuesto obtenido
en la Preparación 46, 1,94 mmoles de
diclorobis(trifenilfosfina)níquel, 3,87 mmoles de
trifenilfosfina y 8,30 mmoles de zinc se pusieron en suspensión en
20 ml de DMF seco. Después de calentamiento 48 horas a 120ºC bajo
nitrógeno, el medio de reacción se concentró antes de repartir el
residuo obtenido entre CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} 1M. La fase
orgánica se secó seguidamente sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró
a vacío. El compuesto del título se separó por cromatografía sobre
gel de sílice.
En los Ejemplos 35 a 48, se procedió como en el
Ejemplo 34 a partir de las Preparaciones adecuadas.
Productos de partida: Preparaciones 47 y 48
Productos de partida: Preparaciones 49 y 50
Productos de partida: Preparaciones 45 y 51
Productos de partida: Preparaciones 52 y 53
Productos de partida: Preparaciones 46 y 54
Productos de partida: Preparaciones 55 y 56
Productos de partida: Preparaciones 57 y 58
Productos de partida: Preparaciones 57 y 59
Productos de partida: Preparaciones 60 y 61
Productos de partida: Preparaciones 62 y 63
Productos de partida: Preparaciones 64 y 46
Productos de partida: Preparaciones 65 y 66
Productos de partida: Preparaciones 67 y 68
Productos de partida: Preparaciones 69 y 70
Fase
A
En un matraz de 100 ml, se disolvieron 10 mmoles
del compuesto obtenido en la preparación 1 en 50 ml de
acetonitrilo. Se añadieron 30 mmoles de carbonato de potasio y se
dejó bajo agitación magnética a reflujo 30 minutos, luego se
añadieron 10 mmoles de 1,4-dibromobutano. Después
de 12 horas a reflujo, el acetonitrilo se evaporó a vacío y el
residuo obtenido se recuperó mediante una disolución de sosa 1M.
El precipitado obtenido se filtró y recristalizó para conducir al
producto del título.
Fase
B
En un matraz de 100 ml conteniendo 30 ml de
metanol, se añadieron pequeñas porciones de sodio (0,07 g; 0,0030
at.g). Cuando el sodio se hubo consumido totalmente, se añadieron
3,6 mmoles del compuesto obtenido en la preparación 2. Después de
20 minutos de agitación, el metanol se evaporó a baja presión y el
residuo se recuperó mediante 15 ml de DMF. Se añadieron
seguidamente 3 mmoles del compuesto obtenido en la fase A y se dejó
a reflujo durante 12 horas. El medio de reacción se refrigeró y se
vertieron en la mezcla 100 ml de agua y 10 ml de ácido clorhídrico
3M. Se extractó 2 veces la fase acuosa mediante acetato de etilo y
la fase orgánica se lavó con una disolución de sosa al 10%, luego
con agua. El sólido obtenido se recristalizó en acetonitrilo para
conducir al producto del título.
Punto de fusión:
160-162ºC.
En un matraz de 100 ml, se disolvieron 10 mmoles
del compuesto obtenido en la preparación 71 en 50 ml de
acetonitrilo, luego se adicionaron 4,17 g de carbonato de potasio y
el medio se dejó bajo agitación magnética a reflujo 30 minutos. 10
mmoles del compuesto obtenido en la fase A del Ejemplo 49 se
adicionaron seguidamente y se calentó a reflujo durante 12 horas.
El acetonitrilo se evaporó a vacío y el residuo obtenido se
recuperó mediante una disolución acuosa de sosa 1M. El precipitado
obtenido se filtró y recristalizó en alcohol de 95º.
Punto de fusión:
135-137ºC.
Se procedió como en el Ejemplo 49 sustituyendo en
a Fase B el producto obtenido en la Preparación 2 por el producto
obtenido en la Preparación 25.
Recristalización en acetonitrilo.
Punto de fusión:
63-65ºC
Fase
A
Se disolvieron 5,9 g del compuesto obtenido en la
preparación 11 en 100 ml de acetonitrilo, luego se añadieron 11,22
g de carbonato de potasio y 5,81 ml de
4-bromobutanoato de etilo. Después de una noche a
reflujo, se filtró el carbonato de potasio, el acetonitrilo se
evaporó y el residuo se recuperó en 100 ml de agua. Se extractó 3
veces 50 ml de acetato de etilo y luego la fase orgánica se lavó
con agua hasta pH neutro, se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó a vacío. El aceite obtenido se precipitó en éter
isopropílico.
Punto de fusión:
107-108ºC.
Fase
B
A una suspensión de 1,42 g de hidruro de
aluminio-litio en 50 ml de THF anhidro refrigerado
en un baño de hielo, se añadió gota a gota una solución de 6,2 g
del compuesto obtenido en la fase A en 50 ml de THF anhidro.
Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, se añadió
gota a gota una disolución de sosa al 5% hasta terminar la
liberación gaseosa. El precipitado formado se filtró, la fase
orgánica se evaporó y el residuo se recuperó en 70 ml de acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con agua hasta neutralidad, se
secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío para conducir al
producto del título en forma de un aceite.
Fase
C
Se disolvieron 3,92 g del compuesto obtenido en
la fase B en 50 ml de acetonitrilo, luego se añadieron 5,31 g de
trifenilfosfina y 6,71 g de tetrabromuro de carbono bajo
agitación. Después de una noche a temperatura ambiente, el
acetonitrilo se evaporó a vacío y el residuo obtenido se purificó
por cromatografía sobre columna de gel de sílice (eluyente :
diclorometano/metanol 6/4).
Aceite.
\newpage
Fase
D
Se disolvieron 0,72 g del compuesto obtenido en
la fase C en 20 ml de acetonitrilo, luego se añadieron 0,57 g de
carbonato de potasio y 0,30 g del compuesto obtenido en la
Preparación 2. Después de una noche a reflujo, el medio de reacción
se vertió en 200 ml de agua y de hielo. El precipitado obtenido se
filtró, se lavó con éter, se secó y recristalizó para conducir al
producto del título en forma de polvo blanco.
Punto de fusión:
164-166ºC.
Se procedió como en el Ejemplo 49 sustituyendo en
la fase B el producto obtenido en la Preparación 2 por el producto
obtenido en la Preparación 9.
Recristalización en acetonitrilo/metanol
(2/1).
Punto de fusión:
169-170ºC.
Se procedió como en el Ejemplo 49 sustituyendo en
la fase A el producto obtenido en la Preparación 1 por el producto
obtenido en la Preparación 9 y en la fase B el producto obtenido
en la Preparación 2 por el producto obtenido en la Preparación
11.
Se procedió como en el Ejemplo 49 sustituyendo en
la fase A el producto obtenido en la Preparación 1 por el producto
obtenido en la Preparación 9, y en la Fase B el producto obtenido
en la Preparación 2 por el producto obtenido en la Preparación
12.
Se procedió como en el Ejemplo 49 sustituyendo en
la fase A el producto obtenido en la Preparación 1 por el producto
obtenido en la Preparación 2 y en la fase B el producto obtenido
en la Preparación 2 por el producto obtenido en la Preparación
12.
Se procedió como en el Ejemplo 49 sustituyendo en
la fase A el producto obtenido en la Preparación 1 por el producto
obtenido en la Preparación 11 y en la Fase B el producto obtenido
en la Preparación 2 por el producto obtenido en la Preparación
12.
Los Ejemplos 58 a 64 se obtuvieron procediendo
como en el Ejemplo 34 a partir de las Preparaciones adecuadas.
Productos de partida: Preparaciones 46 y 72.
Productos de partida: Preparaciones 46 y 55.
Productos de partida: Preparaciones 72 y 45.
Productos de partida: Preparaciones 67 y 45.
N-[2-(5-{3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzofuran-5-il}-1H-
pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etil]acetamida
Productos de partida: Preparaciones 55 y 45.
Productos de partida: Preparaciones 55 y 67.
Productos de partida: Preparaciones 55 y 72
La toxicidad aguda fue apreciada después de la
administración oral a grupos de 8 ratones (26 \pm 2 gramos). Los
animales fueron observados a intervalos regulares en el transcurso
de la primera jornada y diariamente durante las dos semanas
siguientes al tratamiento. La DL 50, que produce la muerte del 50%
de los animales, fue evaluada y mostró la baja toxicidad de los
compuestos de la invención.
Los estudios de unión a los receptores de la
melatonina de los compuestos de la invención fueron realizados
según las técnicas clásicas en las células de la pars
tuberalis del carnero. La pars tuberalis de la
adenohipófisis se caracteriza en los mamíferos por una elevada
densidad en receptores de la melatonina (Journal of
Neuroendocrinology, 1, páginas 1-4,
1989).
- 1)
- Las membranas de la pars tuberalis del carnero fueron preparadas y utilizadas como tejido blanco en ensayos de saturación para determinar las capacidades y afinidades de unión para la 2-[^{125}I]- yodomelatonina.
- 2)
- Las membranas de la pars tuberalis del carnero se utilizaron como tejido blanco, con los diferentes compuestos a ensayar, en ensayos de unión competitiva con relación a la melatonina.
Cada ensayo se realizó por triplicado y para cada
compuesto se ensayó una gama de concentraciones diferentes. Los
resultados permitieron determinar, después del tratamiento
estadístico, las afinidades de unión del compuesto sometido a
ensayo.
Resulta que los compuestos de la invención tienen
una potente afinidad para los receptores de la melatonina.
Los ensayos de unión a los receptores mt_{1} o
MT_{2} se realizaron utilizando la
2-[^{125}I]-yodomelatonina como radioligando de
referencia. La radioactividad retenida se determinó con la ayuda
de un contador de centelleo líquido.
Seguidamente se realizaron por triplicado ensayos
de unión competitiva con los diferentes compuestos a ensayar. Para
cada compuesto se sometió a ensayo una gama de concentraciones
diferentes. Los resultados permiten determinar las afinidades de
unión de los compuestos sometidos a ensayo (IC_{50}).
Así, los valores de IC_{50} encontrados para
los compuestos de la invención indican la unión tanto para uno como
para el otro de los subtipos receptoriales mt_{1} o MT_{2},
siendo estos valores \leq 10 \muM.
La implicación de la melatonina en las
alteraciones debidas a la alternancia día/noche de la mayoría de
los ritmos circadianos fisiológicos, bioquímicos y relativos al
comportamiento permitió establecer un modelo farmacológico para la
búsqueda de ligandos melatoninérgicos.
Los efectos de las moléculas se sometieron a
ensayo en relación a numerosos parámetros y, en particular, sobre
los ritmos circadianos de la actividad locomotora, que representan
un marcador fiable de la actividad del reloj circadiano
endógeno.
En este estudio se evaluaron los efectos de tales
moléculas sobre un modelo experimental particular, a saber, la rata
colocada en aislamiento temporal (oscuridad permanente).
Ratas macho con un mes de edad fueron sometidas
desde su llegada al laboratorio a un ciclo luminoso de 12 h de luz
cada 24 h (LD 12:12). Después de 2 a 3 semanas de adaptación, se
colocaron en jaulas equipadas con una rueda y conectada con un
sistema de registro con el fin de detectar las fases de actividad
locomotora y determinar así los ritmos nictemerales (LD) o
circadianos (DD).
Una vez que los ritmos registrados testimonian un
entrenamiento estable para el ciclo luminoso LD 12:12, las ratas se
pusieron en oscuridad permanente (DD).
Entre dos y tres semanas más tarde, cuando el
libre curso (ritmo que refleja el del reloj endógeno) está
claramente establecido, las ratas reciben una administración diaria
de la molécula a ensayar.
Las observaciones se realizaron gracias a la
visualización de los ritmos de actividad:
- -
- entrenamiento de los ritmos de actividad por el ritmo luminoso.
- -
- desaparición del entrenamiento de los ritmos en la oscuridad permanente,
- -
- entrenamiento por la administración diaria de la molécula; efecto transitorio o duradero.
Un programa lógico (logicial) permite:
- -
- medir el tiempo y la intensidad de la actividad, el periodo del ritmo en los animales en libre curso y durante el tratamiento,
- -
- evidenciar en periodos determinados de tiempo la existencia de componentes circadianos y no circadianos mediante análisis espectral (ultradianos por ejemplo).
El resultado muestra claramente que los
compuestos de la invención actúan poderosamente sobre el ritmo
circadiano vía sistema melatoninérgico.
\newpage
Los compuestos de la invención se sometieron a
ensayo en un modelo relativo al comportamiento, el ensayo de jaulas
claras/oscuras, que permite revelar la actividad ansiolítica de las
moléculas.
El aparato está compuesto por dos cajas de
polivinilo cubiertas con Plexiglas. Una de estas cajas es oscura.
Una lámpara ilumina por encima la otra caja proporcionando una
intensidad luminosa en el centro de ésta de aproximadamente 4000
lux. Un túnel opaco de plástico separa la caja clara de la caja
oscura. Los animales se sometieron a ensayo individualmente durante
una sesión de 5 min. El piso de cada caja se limpió entre cada
sesión. Al comienzo de cada ensayo, el ratón se colocó en el
túnel, frente a la caja oscura. El tiempo pasado por el ratón en la
caja iluminada y el número de transiciones a través del túnel
fueron registrados después de la primera entrada en la caja
oscura.
Después de la administración de los compuestos 30
min. antes del comienzo del ensayo, los compuestos de la invención
aumentan de forma significativa el tiempo pasado en la jaula
iluminada así como el número de transiciones, lo cual muestra la
actividad ansiolítica de los derivados de la invención.
Los compuestos de la invención fueron testados
in vitro sobre la arteria caudal de la rata. Los receptores
melatoninérgicos están presentes en estos vasos, lo cual constituye
un modelo farmacológico relevante para estudiar la actividad de
ligandos melatoninérgicos. El estímulo de los receptores puede
inducir o bien a una vasoconstricción o bien a una dilatación, en
función del segmento arterial estudiado.
Ratas con edades de 1 mes se habituaron durante 2
a 3 semanas a un ciclo de luz/oscuridad 12h/12h.
Después del sacrificio, la arteria caudal se
separó y se mantuvo en un medio rico en oxígeno. Seguidamente, las
arterias se canularon por los dos extremos, se suspendieron
verticalmente en una cámara de órganos en un medio adecuado y se
perfundieron por su extremo proximal. Los cambios de presión en el
caudal debido a la perfusión permiten evaluar el efecto
vasoconstrictor o vasodilatador de los compuestos.
La actividad de los compuestos se evaluó sobre
segmentos pre- contraídos con fenilefrina (1 \muM). Se determinó
la curva de concentración-respuesta de forma
no-acumulativa mediante adición de una concentración
del compuesto estudiado sobre el segmento
pre-contraído. Cuando el efecto observado se
estabiliza, el medio se cambia y la preparación se deja 20 minutos
antes de la adición de una misma concentración de fenilefrina y de
una nueva concentración del compuesto estudiado.
Los compuestos de la invención modifican de forma
significativa el diámetro de las arterias caudales contraídas con
fenilefrina.
\catcode`\#=12\nobreak\hskip-\tabcolsep\begin{tabular}{lr}
1000 comprimidos dosificados con 5 mg de
N -(2-\{7-[4-(\{3-[2-(acetilamino)etil]-1-
\+ \\
benzofuran-5-il\}oxi)butoxi]-1-naftil\}etil)acetamida
(Ejemplo 49) \dotl \+ 5 g \\ Almidón de trigo
\dotl \+ 20 g \\ Almidón de maíz \dotl \+
20 g \\ Lactosa \dotl \+ 30 g \\ Estearato de magnesio
\dotl \+ 2 g \\ Sílice \dotl \+ 1 g \\
Hidroxipropilcelulosa \dotl \+ 2 g
\\\end{tabular}\par
Claims (14)
1. Compuestos de fórmula (I):
A-G_{1}-C_{y}-G_{2}-C_{y'}-G_{3}-B\eqnum{(I)} en
la cual:
- \bullet
- A representa un grupo de fórmula
en las
cuales:
- -
- Q representa un átomo de azufre o de oxígeno
- -
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo R_{a} (donde R_{a} representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado no sustituido o sustituido, alquenilo (C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado no sustituido o sustituido, alquinilo (C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado no sustituido o sustituido, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo (C_{3}-C_{8}) lineal o ramificado no sustituido o sustituido, polihalogenoalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo (C_{1}- C_{6}) lineal o ramificado, arilalquenilo (C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroarilo, heteroarilalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o heteroarilalquenilo (C_{2}- C_{6}) lineal o ramificado), o los grupos R^{2} y R^{3} pueden igualmente formar, con el átomo de nitrógeno que los porta un grupo seleccionado entre piperazinilo, piperidinilo, o pirrolidinilo,
- \bullet
- B representa un grupo de fórmula
en las cuales Q, R^{1}, R^{2} y R^{3} son
tales como se han definido
anteriormente,
- \bullet
- G_{1} y G_{3}, idénticos o diferentes, representan una cadena alquileno que contiene de 1 a 4 carbonos lineal o ramificada eventualmente sustituida por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre hidroxilo, carboxilo, formilo, R_{a}, OR_{a}, COOR_{a} o COR_{a} (donde R_{a} es tal como se ha definido anteriormente),
- \bullet
- Cy y Cy', diferentes, representan
- -
- una estructura cíclica de fórmula (II):
en la
cual:
- *
- X e Y, idénticos o diferentes, representan un átomo de azufre, de oxígeno o de carbono, o un grupo CH o CH_{2},
- *
- R^{4} representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo CF_{3}, hidroxilo, carboxilo, formilo, amino, NHR_{a}, NR_{a}R^{1}_{a}, NHCOR_{a}, CONHR_{a}, R_{a}, OR_{a}, COR_{a} o COOR_{a}, (donde R_{a} es tal como se ha definido anteriormente y R^{1}_{a} puede tomar todos los valores de R_{a}),
- *
- la representación
\valen
significa que los enlaces son sencillos o dobles, entendiéndose que la valencia de los átomos se respeta,
donde G_{2} sustituye el ciclo bencénico, y
G_{1} sustituye el ciclo que contiene X e Y en el caso de
Cy
y G_{2} sustituye el ciclo bencénico y G_{3}
sustituye el ciclo que contiene X e Y en el caso de
Cy',
- -
- o una estructura cíclica de fórmula (III):
en la
cual:
- *
- Z representa un átomo de azufre o de oxígeno, o un grupo CH_{2}, NH, NSO_{2}Ph o NR_{a} (donde R_{a} es tal como se ha definido anteriormente),
- *
- D representa un ciclo bencénico o piridínico,
- *
- R^{4} es tal como se ha definido anteriormente,
- *
- la
representación
\valen
significa que el enlace es sencillo o doble, entendiéndose que la valencia de los átomos se respeta,
donde G_{2} sustituye el ciclo D, y G_{1}
sustituye el ciclo que contiene Z en el caso de
Cy
y G_{2} sustituye el ciclo D y G_{3}
sustituye el ciclo que contiene Z en el caso de
Cy',
estando representados los dos ciclos Cy y Cy' de
los compuestos de fórmula (I), diferentes, o bien ambos por una
estructura de fórmula (II), o bien ambos por una estructura de
fórmula (III), o uno por una estructura de fórmula (II) y el otro
por una estructura de fórmula
(III),
- \bullet
- G_{2} representa una cadena de fórmula (IV):
en la
cual:
- -
- W_{1}, W_{2} y W_{3}, idénticos o diferentes, representan un enlace, un átomo de oxígeno o de azufre, o un grupo CH_{2}, CHR_{a}, NH o NR_{a} (donde R_{a} es tal como se ha definido anteriormente),
- -
- n representa un número entero tal que 0 \leq n \leq 6,
- -
- m representa un número entero tal que 0 \leq m \leq 6,
entendiéndose que no se pueden tener dos
heteroátomos consecutivos y que la cadena de fórmula (IV) así
definida puede comprender una o varias
instaturaciones,
entendiéndose
que:
- -
- por ``arilo'', se entienden los grupos naftilo, fenilo y bifenilo,
- -
- por ``heteroarilo'', se entiende todo grupo mono o bicíclico, saturado o insaturado que contenga de 5 a 10 eslabones y que contenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno,
- pudiendo ser sustituidos los grupos ``arilos'' y ``heteroarilos'' por uno o varios radicales, idénticos o diferentes, seleccionados entre hidroxilo, carboxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilo (C_{1}- C_{6}) lineal o ramificado, polihalogenoalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, formilo, ciano, nitro, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, dialquilamino (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o átomos de halógeno,
- -
- el término ``sustituido'' atribuido a las expresiones ``alquilo'', ``alquenilo'', y ``alquinilo'' significa que estos grupos son sustituidos por uno o varios radicales, idénticos o diferentes, seleccionados entre hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, polihalogenoalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, dialquilamino (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o átomos de halógeno,
- -
- el término ``sustituido'' atribuido a las expresiones ``cicloalquilo'' y ``cicloalquilalquilo'' significa que la parte cíclica de estos grupos es sustituida por uno o varios radicales, idénticos o diferentes, seleccionados entre hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, polihalogenoalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, dialquilamino (C_{1}- C_{6}) lineal o ramificado o átomos de halógeno,
sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como
sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente
aceptable.
2. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales Cy y Cy', diferentes, representan
una estructura cíclica de fórmula (II), sus enantiómeros y
diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una
base farmacéuticamente aceptable.
3. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales Cy y Cy', diferentes, representan
una estructura cíclica de fórmula (III), sus enantiómeros y
diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una
base farmacéuticamente aceptable.
4. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, para los cuales Cy representa una estructura
cíclica de fórmula (II) y Cy' representa una estructura cíclica de
fórmula (III), sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus
sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente
aceptable.
5. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales G_{2} representa un enlace
sencillo, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales
de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptable.
6. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales G_{2} representa un grupo
-W_{4}-(CH_{2})_{p}-W'_{4}- en el
cual W_{4} y W'_{4}, idénticos o diferentes, representan un
átomo de oxígeno o de azufre o un grupo NH o NR_{a}, y p
representa un número entero tal como 1 \leq p \leq 12, sus
enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de
un ácido o una base farmacéuticamente aceptable.
7. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales G_{2} representa un grupo
-O-(CH_{2})_{p}-O- en el cual p
representa un número entero tal como 1 \leq p \leq 12, sus
enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de
un ácido o una base farmacéuticamente aceptable.
8. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales A y B, idénticos o diferentes,
representan un grupo NR^{1}COR^{2} o CONR^{2}R^{3}, sus
enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de
un ácido o una base farmacéuticamente aceptable.
9. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que son la
N-(2-{7-[2-({3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzofuran-5-il}oxi)etoxi]-1-
naftil}etil)acetamida, la
N-(2-{5-[2-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)etoxi]-1-benzofuran-3-il}etil)-2-
furamida, la
N-(2-{5-[2-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)etoxi]-1H-
pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etil)ciclopropanocarboxamida,
la
N-(2-{7-[3-({3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzotiofen-5-il}oxi)propoxi]-1-
naftil}etil)acetamida, la
N-[2-(5-{[6-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)hexil]oxi}-1H-
pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etil]acetamida,
la
N-(2-{5-[4-({3-[2-(acetilamino)etil]-1-
benzotien-5-il}oxi)butoxi]
-1H-indol-3-il}etil)acetamida,
la N-(2-{5- [4-({3-[2-(acetilamino)
etil]-1-benzotien-5-il}oxi)
butoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-
3-il}etil)acetamida, la
N-(2-{5-[4-({3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzofuran-5-
il}oxi)butoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etil)acetamida,
la
N-(2-{5-[4-({3-[2-(acetilamino)etil]-1H-indol-5-il}oxi)butoxi]-1H-
pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etil)acetamida,
así como sus sales de adición de un ácido o una base
farmacéuticamente aceptable.
10. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que son la
N-(2-{7-[4-({3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzofuran-5-il}oxi)butoxi]-1-
naftil}etil)acetamida, la
N-(2-{5-[4-({8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)butoxi]-
1-(fenilsul-fonil)-1H-indol-3-il]etil}acetamida,
la N-(2-{7-[4-({8-[2-
(acetilamino)etil]-2-naftil}oxi)butoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil}etil)acetamida,
la N-(2-{5-[4-({3-[2-(acetilamino)
etil]-1-benzofuran-5-il}oxi)
butoxi]-1H-indol- 3-il}etil)acetamida,
la
N-(2-{7-[4-({3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzotien-5-il}oxi)butoxi]-1-naftil}etil)
acetamida, así como sus sales de adición de un ácido o una base
farmacéuticamente aceptable.
11. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que son la
N-[2-(7-{3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzofuran-5-il}-1-naftil)etil]acetamida,
la
N-[3-(5-{8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-
il)propil]heptanamida, la
N-[2-(7-{3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzotien-5-il}-1-naftil)etil]acetamida,
la
N-[2-(5-{8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-
il)etil]acetamida, la
N-[2-(5-{3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzofuran-5-il}-1-benzotien-3-
il)etil]acetamida, la
N-[2-(5-{3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzofuran-5-il}-
1H-indol-3-il)etil]acetamida,
la
N-[2-(5-{3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzofuran-
5-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etil]acetamida,
la
N-[2-(5-{3-[2-(acetilamino)etil]-1H-indol-5-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-
il)etil]acetamida, la
N-[2-(5-{3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzotien-5-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-
il)etil]acetamida, así como sus sales de adición de un
ácido o una base farmacéuticamente aceptable.
12. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1,
caracterizado porque se utiliza como producto de partida el
compuesto de fórmula (V):
A-G_{1}-Cy-OMe\eqnum{(V)} en la
cual A, G_{1} y Cy son tales como se han definido en la fórmula
(I),
que se somete a una desmetilación utilizando
agentes clásicos como HBr, AlCl_{3},AlBr_{3}, BBr_{3} o
sistemas binarios ácido de Lewis/nucleófilo como
AlCl_{3}/PhCH_{2}SH o BBr_{3}/Me_{2}S por ejemplo, para
obtener el compuesto de fórmula (VI):
A-G_{1}-Cy-OH\eqnum{(VI)} en la
cual A, G_{1} y Cy están definidos como anteriormente,
- \bullet
- que se transforma, de forma clásica,
- -
- por acción del
N,N-dimetiltiocarbamato de sodio por ejemplo, en el tiol
correspondiente de fórmula (VII):
A-G_{1}-Cy-SH\eqnum{(VII)}
- en la cual A, G_{1} y Cy son tales como se han definido anteriormente,
- -
- en el derivado
aminado correspondiente de fórmula (VIII):
A-G_{1}-Cy-NHR'_{a}\eqnum{(VIII)}
- en la cual A, G_{1} y Cy están definidos como anteriormente y R'_{a} puede tomar todos los valores de R_{a} tal como se han definido en la fórmula (I) y puede igualmente representar un átomo de hidrógeno,
los compuestos de fórmula (VI), (VII) y (VIII)
representan el compuesto de fórmula(IX):
A-G_{1}-Cy-W_{4}H\eqnum{(IX)} en
la cual W_{4} representa un átomo de oxígeno o de azufre, o un
grupo NH o NR_{a}(donde R_{a} está definido como
anteriormente),
compuesto de fórmula (IX) sobre el cual se
condensa:
- \bullet
- un compuesto de fórmula (X):
- en la cual Hal representa un átomo de bromo, cloro o yodo, y n, W_{2} y m son tales como se han definido en la fórmula (I), (entendiéndose que no se pueden tener dos heteroátomos consecutivos y que la cadena así definida puede comprender una o varias insaturaciones),
- \bullet
- un compuesto de fórmula (XI):
- en la cual Hal, n, m y W_{2} están definidos como anteriormente y Alk representa un radical alquilo (entendiéndose que no se pueden tener dos heteroátomos consecutivos y que la cadena así definida puede comprender una o varias insaturaciones), seguida de una reducción,
- para conducir al compuesto de
fórmula (XII):
A-G_{1}-Cy-W_{4}-(CH_{2})_{n}-W_{2}-(CH_{2})_{m}-OH\eqnum{(XII)}
- en la cual A, G_{1}, Cy, W_{4}, n, m y W_{2} están definidos como anteriormente, (entendiéndose que no se pueden tener dos heteroátomos consecutivos en el encadenamiento -W_{4}-(CH_{2})_{n}-W_{2}- (CH_{2})_{m}-OH y que la cadena así definida puede comprender una o varias insaturaciones),
- cuya función hidroxilo se
transforma clásicamente en grupo saliente, como por ejemplo un
mesilato, un tosilato, o un derivado halogenado, para conducir al
compuesto de fórmula (XII'):
A-G_{1}Cy-W_{4}-(CH_{2})_{n}-W_{2}-(CH_{2})_{m}-E\eqnum{(XII')}
- en la cual A, G_{1}, Cy, W_{4}, n, W_{2 }y m están definidos como anteriormente y E representa un grupo mesilo o tosilo o un átomo de halógeno,
- sobre el cual se hace actuar
un compuesto de fórmula (XIII):
B-G_{3}-Cy'-W'_{4}H\eqnum{(XIII)}
- en la cual B, G_{3} y Cy' están definidos como en la fórmula (I) y W'_{4} puede tomar los mismos valores que W_{4} definido anteriormente,
- para conducir al compuesto de
fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
A-G_{1}-Cy-W_{4}-(CH_{2})_{n}-W_{2}-(CH_{2})_{m}-W'_{4}-Cy'-G_{3}-B\eqnum{(I/a)}
- en la cual A, G_{1}, Cy, Cy', W_{4}, n, W_{2}, m, W'_{4}, G_{3} y B son tales como se han definido anteriormente,
- \bullet
- transformado
mediante fenil bis(trifluorometanosulfonimida) en medio
básico, por ejemplo, en el sulfonato de trifluorometano
correspondiente de fórmula (XIV):
A-G_{1}-Cy-OSO_{2}CF_{3}\eqnum{(XIV)}
- -
- sobre el cual se
hace actuar, en catálisis por un derivado de paladio adecuado, un
derivado del ácido bórico (R_{b}B(OH)_{2}) o un
derivado del estaño (R_{b}SnBu_{3}) (donde R_{b} representa un
grupo de fórmula (XV):
B-G_{3}-Cy'- W_{3}-(CH_{2})_{m}-W_{2}-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-\eqnum{(XV)}
- en la cual B, G_{3}, Cy', W_{3}, m, W_{2} y n son tales como se han definido anteriormente, entendiéndose que no se pueden tener dos heteroátomos consecutivos en el encadenamiento -W_{3}-(CH_{2})_{m}-W_{2}- y que la cadena así definida puede comprender una o varias insaturaciones),
- para conducir al compuesto de
fórmula (I/b), caso particular de los compuestos de fórmula
(I):
A-G_{1}-Cy-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-W_{2}-(CH_{2})_{m}-W_{3}-Cy'-G_{3}-B\eqnum{(I/b)}
- en la cual A, G_{1}, Cy, Cy', n, W_{2}, m, W_{3}, G_{3} y B están definidos como anteriormente (entendiéndose que no se pueden tener dos heteroátomos consecutivos en el encadenamiento -W_{2}-(CH_{2})_{m}-W_{3}- y que la cadena así definida puede comprender una o varias insaturaciones),
- los compuestos de fórmula
(I/c) caso particular de los compuestos de fórmula (I):
A-G_{1}-Cy-W_{1}-(CH_{2})_{n}-W_{2}-(CH_{2})_{m}-CH_{2}-Cy'-G_{3}-B\eqnum{(I/c)}
- en la cual A, G_{1}, Cy, Cy', W_{1}, n, W_{2}, m, G_{3} y B están definidos como anteriormente (entendiéndose que no se pueden tener dos heteroátomos consecutivos en el encadenamiento -W_{1}-(CH_{2})_{n}-W_{2}- y que la cadena así definida puede comprender una o varias insaturaciones).
- obteniéndose según un modo
operativo similar a partir del compuesto de fórmula (XIV'):
B-G_{3}-Cy'-OSO_{2}CF_{3}\eqnum{(XIV')}
- en la cual B, G_{3} y Cy' son tales como se han definido anteriormente,
- - sobre el cual, en
condiciones para reacciones de acoplamiento con derivados de níquel
o de paladio por ejemplo, y en presencia de un compuesto de fórmula
(XIV') se puede llegar al compuesto de fórmula (I/d), caso
particular de los compuestos de fórmula (I):
A-G_{1}-Cy-Cy'-G_{3}-B\eqnum{(I/d)}
- en la cual A, G_{1}, Cy, Cy', G_{3} y B son tales como se han definido anteriormente,
formando el conjunto de compuestos (I/a) a (I/d)
el compuesto de fórmula (I) que puede purificarse si se desea por
una técnica clásica de purificación, del cual se separan
eventualmente los isómeros según una técnica clásica de separación
y que se transforma, llegado el caso, en sus sales de adición de un
ácido o de una base farmacéuticamente
aceptable.
13. Composiciones farmacéuticas que contienen
como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I) según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una de sus sales de
adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables, en
combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente
aceptables.
14. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 13 útiles para la fabricación de un medicamento
indicado en el tratamiento de los trastornos relacionados con el
sistema melatoninérgico.
Applications Claiming Priority (2)
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