ES2197213T3 - Uso de pramipexol como agente neuroprotector. - Google Patents

Uso de pramipexol como agente neuroprotector.

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Abstract

LA PRESENTE INVENCION DESCRIBE EL USO DEL PRAMIPEXOL COMO AGENTE NEUROPROTECTOR.

Description

Uso de pramipexol como agente neuroprotector.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso de pramipexol o 2-amino-6-n- propilamino-4,5,6,7- tetrahidrobenzo-tiazol, o los enantiómeros (+)- o (-) del mismo, y las sales aceptables farmacológicamente del mismo, como agente neuroprotector.
Antecedentes de la invención
Una serie de enfermedades y estados patológicos del sistema nervioso central dan como resultado lesión neurológica. Estos estados patológicos que pueden producir lesiones nerviosas incluyen:
Enfermedades neurodegenerativas primarias; corea de Huntington; aplopejía u otros procesos hipóxicos o isquémicos; traumatismo craneano; lesiones neurológicas inducidas metabólicamente; secuelas de convulsiones; aplopejía hemorrágica; enfermedades neurodegenerativas secundarias (metabólicas o tóxicas); enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer (SDAT); disfunciones cognitivas asociadas a la edad; demencia vascular, demencia arteriosclerótica, demencia de cuerpo de Lewy, o demencia neurodegenerativa.
El pramipexol es un agonista de la dopamina-D_{3}/D_{2} cuya síntesis se describe en la Patente Europea 186 087 y su contraparte, la Patente de EEUU 4.886.812. Se conoce principalmente para el tratamiento de esquizofrenia y enfermedad de Parkinson a partir de la solicitud de patente alemana DE 38 43 227 que el pramipexol disminuye el nivel de prolactina en el plasma. También, esta solicitud de patente europea describe el uso del pramipexol en el tratamiento de la drogodependencia. Adicionalmente, a partir de la solicitud de patente alemana DE 39 33 738 se sabe que el pramipexol puede ser utilizado para disminuir los niveles anormalmente altos de la hormona estimulante del tiroides (TSH). La Patente EEUU 5.112.842 describe la administración transdérmica de los compuestos y sistemas transdérmicos que contienen estos compuestos activos. La solicitud de patente WO PCT/EP 93/03389 describe el uso de pramipexol como agente antidepresor.
Hasta ahora no hay ningún fármaco disponible comercialmente para el tratamiento terapéutico de aplopejía con evidencia probada de eficacia. Sorprendente e inesperadamente, se ha encontrado que el pramipexol y su enantiómero (+) posee también efectos neuroprotectores.
Exposición de la información
Se ha notificado que el piribedil, un vasodilatador que se une a multitud de receptores, incluyendo receptores de dopamina, tiene un efecto en los parámetros funcionales y bioquímicos en un modelo de gerbo de isquemia cerebral global. Véase, p. ej., Society for Neuroscience Abstracts, 19:673(1993); id., 1645.
La lisurida se une a diferentes receptores incluyendo los receptores de dopamina D_{2} y 5-HT1a. Se ha notificado que la lisurida, cuando se administró antes del evento, redujo el edema cerebral y prolongó el tiempo de supervivencia en un modelo de rata de infarto cerebral. Miya Zawa et al.. Nippon-Yakurigaku-Zasshi 98(6):449- 561, (1991).
Sumario de la invención
La presente invención proporciona particularmente el uso de un compuesto seleccionado de:
2-amino-6-n-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo-tiazol, sus enantiómero (+) o enantiómero (-) de este, y las sales aceptables farmacológicamente del mismo, especialmente una cantidad efectiva de pramipexol, que es el enantiómero (-) del diclorhidrato de 2-amino-6-n-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol o una cantidad efectiva del enantiómero (+) del diclorhidrato de 2-amino-6-n-propilamino- 4,5,6,7- tetrahidrobenzotiazol, para la preparación de un fármaco para prevenir lesiones neuronales.
Los estados patológicos que pueden causar lesiones nerviosas son bien conocidos para un neurólogo capacitado o médico similar e incluyen:
\global\parskip0.5\baselineskip
Enfermedades neurodegenerativas primarias;
Corea de Huntington;
Apoplejía u otras procesos hipóxicos o isquémicos;
Traumatismo craneano;
Lesiones neurológicas inducidas metabólicamente;
Secuelas de convulsiones;
Apoplejía hemorrágica;
Enfermedades neurodegenerativas secundarias (metabólicas o tóxicas);
Enfermedad de Parkinson;
Enfermedad de Alzheimer, otros trastornos de la memoria; o
Demencia vascular, demencia arteriosclerótica, demencia de cuerpo de Lewy, o demencia neurodegenerativa.
\global\parskip\baselineskip
El estado patológico preferible para el pramipexol, en el contexto de la presente invención, es la enfermedad de Parkinson que se caracteriza por la progresiva degeneración de neuronas nigrostriadas de dopamina. En este sentido, el término enfermedad de Parkinson también comprende el término síndrome de Parkinson.
Además de la acción paliativa del pramipexol (es decir, reemplazo de la función neurotransmisora perdida de la dopamina), el compuesto puede retrasar la degeneración de las neuronas de dopamina supervivientes y, por tanto, retrasar el progreso de la enfermedad.
El uso profiláctico del compuesto de esta invención incluye el uso como monoterapia en los estadios tempranos o pre-sintomáticos de la enfermedad de Parkinson y en la prevención de trastornos neurodegenerativos basados en la isquemia.
La síntesis, formulación y administración del pramipexol se describen en las patentes de EEUU 4.843.086; 4.886.812; y 5.112.842.
El 2-amino-6-n-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo-tiazol, particularmente el enantiómero (-) del mismo, y las sales de adición de ácido aceptables farmacológicamente del mismo se pueden suministrar para la prevención de lesiones neuronales. La forma de las preparaciones galénicas convencionales consiste esencialmente en un vehículo farmacéutico inerte y una dosis efectiva de la sustancia activa; p. ej., comprimidos normales o recubiertos, cápsulas, pastillas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, supositorios, etc.
La levodopa se ha mostrado tóxica para las células granulares en cultivo del cerebelo. El pramipexol y el enantiómero (+) bloquearon la toxicidad de la levodopa. La CE_{30} para ambos estaba entre 0,3 y 1\muM y 10 \muM a condición de medidas de viabilidad que fueran iguales para las células de control no expuestas a la levodopa. El mecanismo de protección no parece involucrar la activación del receptor dado que el enantiómero (+) es menos activo en ensayos de unión de receptor de monoamina. Existe la posibilidad de que el 2-amino-6-n-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo-tiazol, los enantiómeros (+) y (-) del mismo, y las sales de adición de ácido aceptables farmacológicamente del mismo, especialmente el pramipexol y el enantiómero (+), estén actuando como antioxidantes con las especies reactivas oxigenadas que se conoce que son generadas a partir de la incubación de la levodopa.
El intervalo de dosis efectiva se encuentra entre 0.01 y 2.0 mg/kg. Es preferible una dosis de 1-2mg/kg PO. El nivel de dosis total preferible para la neuroprotección es 0,5-20 mg/kg/día PO. La dosis total preferible en humanos es 0.1-6.0 mg/día, dividida en 2 o tres tomas. Además de ser administrado por vía oral o intravenosa, el pramipexol puede administrarse transdérmicamente.
Descripción de las realizaciones preferidas
La presente invención se comprende en mayor profundidad mediante los ejemplos que se detallan a continuación:
Ejemplo 1
Examinamos histológicamente la degeneración retrógrada del tracto nigrostriatal (NS) durante 28 días en gerbos sujetos a una isquemia frontal mediante una oclusión de la carótida. En los animales bajo control se produjo una pérdida del 39% de los cuerpos celulares NS en la zona compacta (a juzgar por la inmunicitoquímica de hidroxilasa y tiroxina) durante ese período de tiempo. La dosificación diaria post-isquemia (1 mg/kg PO BID empezando una hora después del ataque) de pramipexol atenuó la perdida post-isquémica de neuronas NS DA en un 36% (p<0.01 versus vehículo tratado).
Ejemplo 2
Se ha replicado satisfactoriamente el descubrimiento del ejemplo 1; es decir, el pramipexol puede proteger las neuronas de dopamina nigrostriatal en un modelo de gerbo de 10 minutos de isquemia frontal inducida por oclusión bilateral de la carótida más 28 días de supervivencia post-isquemia. La administración de pramipexol se realizó mediante una dosis inicial de 1 mg/kg PO 60 minutos después de la isquemia, de nuevo al final del primer día, continuando con una dosis dos veces al día durante los siguientes dos días. Una dosis de 0,3 mg por kg dos veces al día produjo un efecto umbral (un incremento del 14% de las neuronas de dopamina nigrostriada comparadas con el vehículo). Una dosis de 1 mg/kg, dos veces al día, produjo una mejora significativa del 38% post-isquémica en la supervivencia de las neuronas a los 28 días (p<0.0001 frente a tratado con vehículo). Esta acción parece ser específica para las neuronas de dopamina, dado que la pérdida post-isquémica de neuronas no dopaminérgicas en el área CA1 del hipocampo no fue afectada significativamente.
Ejemplo 3
Cultivos primarios de células granulares del cerebelo
Los cultivos primarios de células granulares del cerebelo se prepararon a partir de ratas Sprague Dawley de 8 días (Charles River, Portage MI) como se ha descrito previamente (1). Las neuronas se cultivaron en placas de 35 mm de 6 pocillos (NUNC, Dinamarca) durante 8-9 días, 2 ml/pocillo, a una densidad de 1x10^{6} células/ml. Se evito la proliferación de células gliales añadiendo citosina-monofosfato de arabinofuranósido (Sigma, San Louis, MO), 19 horas después del sembrado a una concentración final de 10 \muM. Los cultivos generados por este método se han caracterizado y parecen contener más del 90% de células granuladas (2).
Modelos de toxicidad celular
Se comenzaron los experimentos después de que las células estuvieran ocho días in-vitro (8 DIV). Las células se lavaron con 2 mL de medio de crecimiento exento de suero. Se realizaron soluciones madre de PPX de concentración 100X del enantiómero (+) en un medio de crecimiento exento de suero. Éstas se suministraron a las células añadiendo 20 \muL por pocillo a las células en medio de crecimiento. La concentración final de los fármacos estuvo en un intervalo entre 1 nM y 10 \muM. Después de 5 minutos se añadieron 20 \mul de una solución patrón 10 X de levodopa en el medio de crecimiento libre de suero a cada pocillo, de tal forma que la concentración final fue de 100 \muM. Las células se incubaron en las condiciones anteriores durante 24 horas. Para las medidas de viabilidad, las células fueron lavadas dos veces y activadas con 1 \muCI por ml de ácido \alpha-(metil-^{14}C)-aminoisobutírico (New England Nuclear) en tampón de Locke durante una hora. Las células se solubilizaron, y se lavaron posteriormente, con Triton X -100 al 5%. En las células solubilizadas se contó después la radioactividad en un contador de centelleo. Los datos se expresaron como la media de los triplicados \pm D.E. para cada punto.
Los resultados de la tabla muestran que el pramipexol fue neuroprotector frente la toxicidad (64,8%) asociada a la levodopa. Con pramipexol 10 \muM, las células tratadas con levodopa no fueron diferentes de los controles. El pramipexol muestra una ligera pero significativa disminución de los niveles de AMPc en las células granulares del cerebelo (3). Esto sugiere la posibilidad de que los receptores de dopamina (familia D_{2}) esten involucrados en el mecanismo de neuroprotección. Para probar esta hipótesis, el (+) enantiomero se probó en un experimento paralelo con pramipexol. El (+) enantiomero ha mostrado ser inactivo en una batería de ensayos de unión que involucran receptores adrenérgicos y serotonérgicos y menos activo en receptores dopaminogénicos. Los resultados muestran que el enantiómero (+) es igualmente potente y efectivo en comparación con el pramipexol como agente neuroprotector en este ensayo.
Los efectos neuroprotectores del pramipexol en la toxicidad producida por la levodopa en células granulares del cerebelo no parece involucrar la activación de los receptores de dopamina.
El enantiómero (+) del pramipexol muestra utilidad como neuroprotector a pesar del hecho de que muestra poca capacidad de unirse a los receptores de monoamina.
Existe la posibilidad de que el pramipexol y su enantiómero (+) puedan actuar como un antioxidante frente a la toxicidad de la levodopa, la cual se conoce que involucra la generación de especies de oxígeno reactivo.
TABLA 1 Toxicidad (64,8%) de la levodopa 100 \muM
\\
Efectos del pramipexol y su enantiómero (+) 
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|l|}\hline
 Dosis (nM)  \+ Pramipexol (% del control  \+ enantiómero (+) (% del
control \\   \+ *)  \+ *) \\\hline  0  \+ 35,2  \pm  8,5  \+ 35,2
 \pm  8,5 \\\hline  1  \+ 30,0  \pm  6,5  \+ 51,3  \pm  5,8 \\\hline
 10  \+ 39,2  \pm  9,4  \+ 57,8  \pm  4,9 \\\hline  100  \+ 64,8
 \pm  4,7  \+ 58,3  \pm  10,3 \\\hline  300  \+ 76,2  \pm  7,3  \+
81,0  \pm  18,3 \\\hline  1000  \+ 65,5  \pm  14,8  \+ 86,9  \pm 
7,0 \\\hline  3000  \+ 84,9   \pm  0,6  \+ 95,2  \pm  2,5 \\\hline 
10000  \+ 90,0   \pm 11,5  \+ 99,8  \pm  8,9
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
* El control se define como la radiactividad asociada a las células que fueron expuestas a un tampón vehículo en lugar de levodopa 100 \muM. El valor de control era igual a la media de 129547 CPM para cuentas por triplicado.

Claims (9)

1. Uso de un compuesto seleccionado de 2-amino-6-n-propilamino-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiazol, y las sales de adición de ácido aceptables farmacológicamente del mismo, para la preparación de un medicamento para prevenir lesiones neuronales.
2. Uso, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es el enantiómero (+).
3. Uso, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es el enantiómero (-).
4. Uso, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto es el diclorhidrato.
5. Uso, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el daño neuronal es resultado de la enfermedad de Parkinson, enfermedades primarias neurodegenerativas, corea de Huntington, aplopejía u otras procesos hipóxicos o isquémicos; traumatismo craneano; lesiones neurológicas inducidas metabólicamente; secuelas de convulsiones; apoplejía hemorrágica; enfermedades neurodegenerativas secundarias (metabólicas o tóxicas); enfermedad de Alzheimer, otros trastornos de la memoria, o demencia vascular, demencia arteriosclerótica, demencia de cuerpo de Lewy, o demencia neurodegenerativa.
6. Uso, de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el daño neuronal es el resultado de la enfermedad de Parkinson.
7. Uso, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6, en el que la dosis es desde 0,1 a 6 mg/día.
8. Uso, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6, en el que la dosis es desde 0,5 a 20 mg/kg/día PO.
9. Uso, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6, en el que la dosis es desde 1 a 2 mg/kg/día PO.
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Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6156777A (en) * 1994-12-15 2000-12-05 Pharmacia & Upjohn Company Use of pramipexole as a neuroprotective agent
DE19701619B4 (de) * 1997-01-17 2007-10-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Pramipexol zur Behandlung des restless legs syndroms
US6001861A (en) * 1998-01-16 1999-12-14 Pharmacia & Upjohn Company Use of pramipexole in the treatment of restless legs syndrome
EP1591119A3 (en) * 1998-05-15 2007-03-28 Pharmacia & Upjohn Company LLC Pramipexole for treating CNS diseases, especially Parkinson's disease
EA200300125A1 (ru) * 1998-05-15 2003-06-26 Фармация Энд Апджон Компани Применение каберголина для лечения полисистемной атрофии и прогрессирующего супрануклеарного паралича
US6750235B1 (en) 1999-09-30 2004-06-15 The General Hospital Corporation Pramipexole as a treatment for cocaine craving
PE20011074A1 (es) 2000-02-23 2001-10-04 Upjohn Co Uso de pramipexol en el tratamiento de trastornos de adiccion
DE10043321B4 (de) * 2000-08-24 2005-07-28 Neurobiotec Gmbh Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit, zur Behandlung und Prävention des prämenstruellen Syndroms und zur Lactationshemmung
DE10053397A1 (de) * 2000-10-20 2002-05-02 Schering Ag Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen
US20070243240A9 (en) * 2000-08-24 2007-10-18 Fred Windt-Hanke Transdermal therapeutic system
WO2002017931A1 (fr) * 2000-09-01 2002-03-07 Xiaomin Wang Utilisation d'un ou de plusieurs extraits de tripterygium wilfordii hook.f pour la preparation de medicaments destines a prevenir et a traiter des troubles du systeme nerveux
DE10064453A1 (de) * 2000-12-16 2002-07-04 Schering Ag Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen
US20020165246A1 (en) * 2001-03-05 2002-11-07 Andrew Holman Administration of sleep restorative agents
FR2825087B1 (fr) * 2001-05-22 2005-01-14 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
DE10137453A1 (de) * 2001-08-02 2003-02-20 Boehringer Ingelheim Pharma Pramlpexol als Antikonvulsivum
DE10138275A1 (de) * 2001-08-10 2003-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Beseitigung der Anhedonie
ES2432527T3 (es) * 2001-12-11 2013-12-04 University Of Virginia Patent Foundation Uso de pramipexol para tratar la esclerosis lateral amiotrófica
US20060281797A1 (en) * 2001-12-11 2006-12-14 University Of Virginia Patent Foundation Neurorestoration with R(+) Pramipexole
DE10203103A1 (de) * 2002-01-25 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Pramipexol zur Behandlung von HIV Demenz
US20030166696A1 (en) * 2002-01-24 2003-09-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pramipexole for the treatment of HIV dementia
AR040682A1 (es) 2002-07-25 2005-04-13 Pharmacia Corp Forma de dosificacion una vez al dia de pramipexol
GB0221513D0 (en) * 2002-09-17 2002-10-23 Generics Uk Ltd Novel compounds and processes
DE10333393A1 (de) * 2003-07-23 2005-02-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales Therapeutisches System mit dem Wirkstoff Pramipexol
WO2005070428A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and a dopamine agonist
WO2006012277A2 (en) * 2004-06-30 2006-02-02 Amr Technology, Inc. Biocatalytic process for preparing enantiomerically enriched pramipexole
EA200700388A1 (ru) 2004-08-13 2007-08-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Композиция пеллеты пролонгированного высвобождения, содержащая прамипексол или его фармацевтически приемлемую соль, способ её изготовления и её применение
WO2007022182A1 (en) * 2005-08-15 2007-02-22 University Of Virginia Patent Foundation Neurorestoration with r(+) pramipexole
US20080262053A1 (en) * 2005-10-18 2008-10-23 Juergen Reess Use of Pramipexole for Treating Moderate to Severe Restless Legs Syndrome (Rls)
ITMI20060044A1 (it) * 2006-01-13 2007-07-14 Dipharma Spa Sintesi di intermedi pr la preparazione di pramipexolo
US8518926B2 (en) * 2006-04-10 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (R)-pramipexole
WO2007121188A2 (en) * 2006-04-10 2007-10-25 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using r(+) pramipexole
ES2379117T3 (es) * 2006-05-16 2012-04-20 Knopp Neurosciences, Inc. Composiciones de R(+) y S(-) pramipexol y métodos de utilización de las mismas
WO2008052953A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh The use of pramipexole or a salt thereof for the treatment of parkinson's disease
US8524695B2 (en) * 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
DK2101766T3 (en) * 2006-12-14 2017-01-16 Knopp Biosciences Llc Compositions and Methods for Using (R) -Pramipexole
CA2681110A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-18 Knopp Neurosciences, Inc. Synthesis of chirally purified substituted benzothiazole diamines
KR20110071064A (ko) * 2008-08-19 2011-06-28 크놉 뉴로사이언시스 인코포레이티드 (ｒ)-프라미펙솔을 사용하는 조성물 및 방법
RU2012101792A (ru) * 2009-06-19 2013-07-27 Нопп Ньюросайенсиз, Инк. Композиции и способы для лечения бокового амиотрофического склероза
WO2013096816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Biogen Idec Ma Inc. Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
EP3838271B1 (en) 2013-07-12 2025-09-03 Areteia Therapeutics, Inc. Treating elevated levels of eosinophils and/or basophils
US9468630B2 (en) 2013-07-12 2016-10-18 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils
ES2813674T3 (es) 2013-08-13 2021-03-24 Knopp Biosciences Llc Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos de células plasmáticas y trastornos prolinfocíticos de células b
CA2921381A1 (en) 2013-08-13 2015-02-19 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating chronic urticaria
WO2016194015A2 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Chiarugi Alberto Use of r(+)-pramipexole (dexpramipexole) for the treatment of cerebral ischemia of the focal type
IL269550B2 (en) 2017-03-27 2025-01-01 Chase Therapeutics Corp Combining a 5HT3 antagonist and pramipexole for the treatment of synucleinopathies
EP4663182A2 (en) 2018-03-16 2025-12-17 Scent Science International Inc. Prophylactic or therapeutic agent for hypoxic injury, ischaemia-reperfusion injury and inflammation, cell protection agent for transplantation, and bio-preservation agent
AU2019417158A1 (en) * 2018-12-27 2021-08-12 Chase Therapeutics Corporation Domperidone antineurodegenerative combinations and use

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3447075A1 (de) * 1984-12-22 1986-07-03 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Tetrahydro-benzthiazole, deren herstellung und deren verwendung als zwischenprodukte oder als arzneimittel
ATE45735T1 (de) * 1984-12-22 1989-09-15 Thomae Gmbh Dr K Tetrahydro-benzthiazole, deren herstellung und deren verwendung als zwischenprodukte oder als arnzneimittel.
DE3843227A1 (de) * 1988-12-22 1990-07-05 Boehringer Ingelheim Kg Neue verwendung von 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazol
DE3937271A1 (de) * 1989-11-09 1991-05-16 Boehringer Ingelheim Kg Transdermale applikation von 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol
DE4241013A1 (de) * 1992-12-05 1994-06-09 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von 2-Amino-6-n-propyl-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol als Arzneimittel mit antidepressiver Wirkung

Also Published As

Publication number Publication date
DK0797439T3 (da) 2003-08-25
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CA2207323C (en) 2006-10-10
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KR20040000443A (ko) 2004-01-03
AU712666B2 (en) 1999-11-11
CN1177586C (zh) 2004-12-01
CN1169677A (zh) 1998-01-07
DE69530606T2 (de) 2004-02-19
DE69530606D1 (de) 2003-06-05
KR100451874B1 (ko) 2004-10-08
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KR100420252B1 (ko) 2004-04-21
JP4796219B2 (ja) 2011-10-19

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