ES2197257T3 - N-[(aminoiminometil o aminometil)fenil-propilamidas sustituidas. - Google Patents

N-[(aminoiminometil o aminometil)fenil-propilamidas sustituidas.

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ES2197257T3
ES2197257T3 ES96945304T ES96945304T ES2197257T3 ES 2197257 T3 ES2197257 T3 ES 2197257T3 ES 96945304 T ES96945304 T ES 96945304T ES 96945304 T ES96945304 T ES 96945304T ES 2197257 T3 ES2197257 T3 ES 2197257T3
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Kevin R. Guertin
Scott I. Klein
Alfred P. Spada
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Aventis Pharmaceuticals Inc
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Abstract

DE ACUERDO CON LA INVENCION, LOS COMPUESTOS SUSTITUIDOS SON LAS N[(AMINOIMINOMETIL O AMINOMETIL)FENIL]PROPILAMIDAS DE LA FORMULA (I) DE ESTE DOCUMENTO, QUE MUESTRAN UNA ACTIVIDAD FARMACOLOGICA UTIL Y, CONSECUENTEMENTE, SE INCORPORAN A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y SE UTILIZAN EN EL TRATAMIENTO DE PACIENTES QUE SUFREN CIERTAS ENFERMEDADES. MAS ESPECIFICAMENTE, SON INHIBIDORES DEL FACTOR XA. LA PRESENTE INVENCION SE DIRIGE A LOS COMPUESTOS DE LA FORMULA (I), A LAS COMPOSICIONES QUE CONTENGAN LOS COMPUESTOS DE LA FORMULA (I), A LOS METODOS DE PREPARACION Y A SU UTILIZACION, QUE SON PARA TRATAR A PACIENTES QUE PADEZCAN O ESTEN SOMETIDOS A ESTADOS QUE SE PUEDEN MEJORAR CON LA ADMINISTRACION DE UN INHIBIDOR DEL FACTOR XA.

Description

N-(aminoiminometil o aminometil)fenil-propilamidas sustituidas.
Campo de la invención
Los compuestos de la fórmula I presentan una útil actividad farmacológica y por ello se incorporan a composiciones farmacéuticas y se usan en el tratamiento de pacientes que sufren ciertos trastornos médicos. Más especialmente, dichos compuestos son inhibidores del Factor Xa. La presente invención se dirige a los compuestos de la fórmula I, a composiciones que contienen los compuestos de la fórmula I, y a su uso para la fabricación de un medicamento para tratar a pacientes que sufren, o son propensos a enfermedades que se pueden mejorar por la administración de un inhibidor del Factor Xa.
El Factor Xa es la penúltima enzima en la cascada de la coagulación. Tanto el Factor Xa libre como el Factor Xa ensamblado en el complejo de la protrombinasa (Factor Xa, Factor Va, calcio y fosfolípidos) son inhibidos por los compuestos de la fórmula I. La inhibición del Factor Xa se obtiene por la formación directa de un complejo entre el inhibidor y la enzima y es por tanto independiente del cofactor plasmático antitrombina III. La inhibición efectiva del Factor Xa se consigue administrando los compuestos ya sea por administración oral, percusión intravenosa continua, administración intravenosa en embolada, o ya sea por cualquier otra ruta parenteral de tal modo que dicha inhibición alcanza el efecto deseado de evitar la formación, inducida por el Factor Xa, de la trombina a partir de la protrombina.
La terapia anticoagulante está indicada para el tratamiento y profilaxis de una variedad de trastornos trombóticos tanto de la vasculatura venosa como de la arterial. En el sistema arterial, la formación anormal de trombos se asocia principalmente con las arterias de la vasculatura coronaria, cerebral y periférica. Las enfermedades asociadas con la oclusión trombótica de estos vasos incluyen principalmente el infarto de miocardio agudo (AMI), angina inestable, tromboembolia, oclusión aguda de los vasos sanguíneos asociada con la terapia trombolítica y la angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA), ataques isquémicos transitorios, ictus, claudicación intermitente e injertos de derivaciones (bypass) de las coronarias (CABG) o de las arterias periféricas. La terapia anticoagulante crónica puede ser beneficiosa también en la prevención de la estrechez luminal de los vasos (restenosis) que ocurre a menudo después de PTCA y CABG, y en el mantenimiento de la permeabilidad del acceso vascular en pacientes en hemodiálisis a largo plazo. Con respecto a la vasculatura venosa, la formación patológica de trombos tiene lugar frecuentemente en las venas de las extremidades inferiores después de operaciones quirúrgicas abdominales, de la rodilla y de la cadera (trombosis de las venas profundas, DVT). La DVT predispone además al paciente a un riesgo mayor de tromboembolia pulmonar. Comúnmente aparece una coagulopatia intravascular sistémica, diseminada (DIC) en ambos sistemas vasculares durante el shock séptico, ciertas infecciones virales y cáncer. Este trastorno se caracteriza por un rápido consumo de los factores de coagulación y de sus inhibidores plasmáticos dando como resultado la formación de coágulos con peligro para la vida a lo largo de la microvasculatura de varios sistemas orgánicos. Las indicaciones descritas antes incluyen algunas de las posibles situaciones clínicas, pero no todas, en las que la terapia anticoagulante está justificada. Los expertos en este campo conocen las circunstancias que requieren una terapia anticoagulante profiláctica ya sea aguda o crónica.
Sumario de la invención
Esta invención se dirige a un compuesto de la fórmula I, en el que la fórmula I es como sigue:
1
R_{1} y R_{2} son hidrógeno o considerados juntos son =NR_{9};
R_{3} es -CO_{2}R_{6}, -C(O)R_{6}, -CONR_{6}R_{6}, -CH_{2}OR_{7} o -CH_{2}SR_{7};
R_{4} es un grupo de la fórmula
2
o R_{4} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo;
R_{5} es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R_{6} es hidrógeno o alquilo inferior;
R_{7} es hidrógeno, alquilo inferior, acilo inferior, aroilo o heteroarilo;
R_{8} es hidrógeno o alquilo inferior;
R_{9} es hidrógeno, R_{10}O_{2}C-, R_{10}O-, HO-, ciano, R_{10}CO-, HCO-, alquilo inferior, nitro, o Y^{1}Y^{2}N-, donde R_{10} es alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, o heteroaralquilo opcionalmente sustituido, y donde Y^{1} e Y^{2} son independientemente hidrógeno o alquilo;
A y B son hidrógeno o considerados juntos son un enlace;
A es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y
n es 0, 1 ó 2; o
una de sus sales, uno de sus N-óxidos, uno de sus hidratos o uno de sus solvatos, farmacéuticamente aceptables.
Descripción detallada de la invención
Como se han usado antes, y como se usan a lo largo de la descripción de la invención, los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa, se deberá entender que tienen los siguientes significados:
Definiciones
``Paciente'' incluye tanto los seres humanos como otros mamíferos.
``Alquilo'' significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado que tiene 1 a 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos tienen 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena lineal de alquilo. ``Alquilo inferior'' significa 1 a 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. El grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más halo, cicloalquilo o cicloalquenilo. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y dodecilo.
``Alquenilo'' significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado con 2 a 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen 2 a 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente 2 a 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilos inferiores tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena lineal de alquenilo. ``Alquenilo inferior'' significa 2 a 4 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. El grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más halo. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo y decenilo.
``Cicloalquilo'' significa un sistema de anillos no aromático monocíclico o multicíclico de 3 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de anillos de cicloalquilo monocíclico incluyen ciclopentilo, fluorociclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. El grupo cicloalquilo puede estar sustituido con uno o más halo, metileno (H_{2}C=) o alquilo. Los ejemplos de anillos de cicloalquilo multicíclico incluyen 1-decalina, adman-(1- o 2-)ilo y norbornilo.
``Cicloalquenilo'' significa un sistema de anillos no aromático monocíclico o multicíclico que contiene un doble enlace carbono-carbono y que tiene 3 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de anillos de cicloalquenilo monocíclico incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo. Un ejemplo de anillo de cicloalquenilo multicíclico es norbornilenilo. El grupo cicloalquenilo puede estar sustituido con uno o más halo, metileno (H_{2}C=) o alquilo.
``Heterociclilo'' significa un sistema de anillos no aromático monocíclico o multicíclico de 3 a 10 átomos en el anillo. Los anillos preferidos incluyen 5 a 6 átomos en el anillo en el que uno de los átomos del anillo es oxígeno, nitrógeno o azufre. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halo. Los anillos de heterociclilo monocíclico preferidos incluyen pirrol, tetrahidrotiofenilo y tetrahidrotiopiranilo. El resto tio o el resto nitrógeno del heterociclilo pueden estar también opcionalmente oxidados al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido.
``Arilo'' significa un radical carbocíclico aromático que contiene 6 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de arilo incluyen fenilo o naftilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes del grupo arilo que pueden ser los mismos o diferentes, donde ``sustituyente del grupo arilo'' incluye hidrógeno, alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, carboxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, acilamino, aroilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquiltio, ariltio, aralquiltio, Y^{1}Y^{2}N-, Y^{1}Y^{2}N-alquilo, CO- o Y^{1}Y^{2}NSO_{2}- donde Y^{1} e Y^{2} son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo. Los sustituyentes preferidos del grupo arilo incluyen hidrógeno, alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, hidroxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, alcoxicarbonilo, acilamino, alquiltio, Y^{1}Y^{2}N-, Y^{1}Y^{2}NCO- o Y^{1}Y^{2}NSO_{2}- donde Y^{1} e Y^{2} son independientemente hidrógeno y alquilo.
``Heteroarilo'' significa un sistema de anillos de hidrocarburo aromático monocíclico o multicíclico con 5 a 10 miembros, en el cual uno o más de los átomos de carbono del sistema de anillos es un elemento distinto del carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxigeno o azufre. El ``heteroarilo'' también puede estar sustituido con uno o más sustituyentes del grupo arilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirazinilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, quinolinilo, indolilo, e isoquinolinilo.
``Aralquilo'' significa un grupo aril-alquil- en el que el arilo y el alquilo son como se han descrito previamente. Los aralquilos preferidos contienen un resto de alquilo inferior. Los ejemplos de grupos aralquilo incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftilenmetilo.
``Hidroxialquilo'' significa un grupo HO-alquil- en el que el alquilo es como se ha definido previamente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Los ejemplos de grupos hidroxialquilo incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
``Acilo'' significa un grupo H-CO- o alquil-CO- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos de grupos acilo incluyen formilo, acetilo, propanoilo, 2-metilpropanoilo, butanoilo y palmitoilo.
``Aroilo'' significa un grupo aril-CO- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos de grupos aroilo incluyen benzoilo y 1-naftoilo y 2-naftoilo.
``Alcoxi'' significa un grupo alquil-CO- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi y heptoxi.
``Ariloxi'' significa un grupo aril-O- en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos de grupos ariloxi incluyen fenoxi y naftoxi.
``Aralquiloxi'' significa un grupo aralquil-O- en el que el grupo aralquilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos de grupos aralquiloxi incluyen benciloxi y 1- o 2-naftalenmetoxi.
``Alquiltio'' significa un grupo alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos de grupos alquiltio incluyen metiltio, etiltio, i-propiltio y heptiltio.
``Ariltio'' significa un grupo aril-S- en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos de grupos ariltio incluyen feniltio y naftiltio.
``Aralquiltio'' significa un grupo aralquil-S- en el que el grupo aralquilo es como se ha descrito previamente. Un ejemplo de grupo aralquiltio es benciltio,
``Y^{1}Y^{2}N-'' significa un grupo amino sustituido o sin sustituir, en el que Y^{1} e Y^{2} son como se han descrito previamente. Los ejemplos de estos grupos incluyen amino (H_{2}N-), metilamino, etilmetilamino, dimetilamino y dietilamino.
``Alcoxicarbonilo'' significa un grupo alquil-O-CO-. Los ejemplos de grupos alcoxicarbonilo incluyen metoxi- y etoxicarbonilo.
``Ariloxicarbonilo'' significa un grupo aril-O-CO-. Los ejemplos de grupos ariloxicarbonilo incluyen fenoxi- y naftoxicarbonilo.
``Aralcoxicarbonilo'' significa un grupo aralquil-O-CO-. Un ejemplo de grupo aralcoxicarbonilo es benciloxicarbonilo.
``Y^{1}Y^{2}NCO-'' significa un grupo carbamoilo sustituido o sin sustituir, en el que Y^{1} e Y^{2} son como se han descrito previamente. Los ejemplos de estos grupos son carbamoilo (H_{2}NCO-), y dimetilaminocarbamoilo (Me_{2}NCO-).
``Y^{1}Y^{2}NSO_{2}-'' significa un grupo sulfamoilo sustituido o sin sustituir, en el que Y^{1} e Y^{2} son como se han descrito previamente. Los ejemplos de estos grupos son aminosulfamoilo (H_{2}NSO_{2}-), y dimetilaminosulfamoilo (Me_{2}NSO_{2}-).
``Acilamino'' es un grupo acil-NH- en el que el acilo es como se define en esta memoria.
``Aroilamino'' es un grupo aroil-NH- en el que el aroilo es como se define en esta memoria.
``Alquilsulfonilo'' significa un grupo alquil-SO_{2}-. Los grupos preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior.
``Alquilsulfinilo'' significa un grupo alquil-SO-. Los grupos preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior.
``Arilsulfonilo'' significa un grupo aril-SO_{2}-.
``Arilsulfinilo'' significa un grupo aril-SO-.
``Halo'' significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Los preferidos son fluoro, cloro o bromo, y más preferidos son fluoro o cloro.
``Profármaco'' significa un compuesto que puede ser o no biológicamente activo por si mismo pero que, por medios metabólicos, solvolíticos u otros medios fisiológicos, puede ser convertido en una entidad química biológicamente activa.
Realizaciones preferidas
Un compuesto preferido objeto de la invención es el compuesto de la fórmula I en el que R_{1} y R_{2} considerados juntos son =NH.
Otro compuesto preferido objeto de la invención es el compuesto de la fórmula I en el que R_{3} es -CO_{2}R_{6}, -CH_{2}OR_{7} o -CH_{2}SR_{7}.
Otro compuesto preferido objeto de la invención es el compuesto de la fórmula I en el que n es 1.
Otro compuesto preferido objeto de la invención es el compuesto de la fórmula I en el que R_{3} es -CO_{2}R_{6} y R_{6} es alquilo inferior.
Otro compuesto preferido objeto de la invención es el compuesto de la fórmula I en el que R_{3} es-CH_{2}OR_{7} o -CH_{2}SR_{7} y R_{7} es hidrógeno o alquilo inferior.
Otro compuesto preferido objeto de la invención es el compuesto de la fórmula I en el que R_{1} y R_{2} considerados juntos son =NH y forman un aminoiminometilo sobre el resto fenilo que está en la posición meta en relación con la posición de unión del resto fenilo al resto propilo.
Otro compuesto preferido objeto de la invención es el compuesto de la fórmula I en el que Ar es arilo opcionalmente sustituido.
Otro compuesto preferido objeto de la invención es el compuesto de la fórmula I en el que Ar es fenilo.
Otro compuesto preferido objeto de la invención es el compuesto de la fórmula I en el que R_{5} es fenilo opcionalmente sustituido, bifenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, o heterobifenilo opcionalmente sustituido.
Otro compuesto preferido objeto de la invención es el compuesto de la fórmula I en el que R_{10} es alquilo inferior.
Incluidos dentro del alcance de la fórmula I están los compuestos en los que R_{1} y R_{2} considerados juntos son =NR_{9}, donde R_{9} es R_{10}O_{2}C-, R_{10}O-, ciano, R_{10}CO-, alquilo inferior opcionalmente sustituido, nitro, o Y^{1}Y^{2}N-. Tales derivados pueden constituir por si mismos el compuesto biológicamente activo útil para tratar una enfermedad capaz de ser modulada mediante la inhibición de la producción del Factor Xa en un paciente que sufre dicha enfermedad, o pueden actuar como profármacos para dichos compuestos biológicamente activos que se forman a partir de ellos en condiciones fisiológicas.
\newpage
Los compuestos (especies) según la invención se seleccionan entre los siguientes:
3
4
400
5
501
500
6
600
7
700
8
800
9
900
10
1000
11
1100
12
1200
13
1300
Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar por la aplicación o adaptación de métodos conocidos, con lo que se quiere indicar métodos usados hasta ahora o descritos en la bibliografía, o por los métodos según esta invención.
El esquema A es un ejemplo de un método general para preparar intermedios para uso en la preparación de los compuestos de la fórmula I según la invención.
ESQUEMA A
14 
\newpage
ESQUEMA A (continuación)
1400
El esquema B es un ejemplo de un método general para convertir los intermedios preparados según el esquema A en los compuestos de la fórmula I según la invención.
(Esquema B pasa a página siguiente)
\newpage
ESQUEMA B
15
El esquema C es un ejemplo de un método general para efectuar interconversiones entre los compuestos de la fórmula I según la invención.
ESQUEMA C
16 
\newpage
ESQUEMA C (continuación)
1600
Adicionalmente, los compuestos de la fórmula I en los que R_{3} es hidroximetilo se pueden convertir en los correspondientes compuestos de tiolmetilo tratando el alcohol con un haluro de alquilo o un haluro de arilsulfonilo y desplazando el alquilo o sulfonato de arilo con NaSH. Después, los compuestos de tiolmetilo se pueden alquilar o acilar para dar otros compuestos dentro del alcance de la invención.
El esquema D es un ejemplo de un método general para convertir un intermedio de nitrilo en un compuesto de la fórmula I y de métodos generales adicionales para efectuar interconversiones entre los compuestos de la fórmula I según la invención.
(ESQUEMA D pasa a página siguiente)
\newpage
ESQUEMA D
17
El esquema E es un ejemplo de un método general adicional para efectuar interconversiones entre los compuestos de la fórmula I según la invención.
ESQUEMA E
18 
\newpage
ESQUEMA E (continuación)
1800
El esquema F es un ejemplo de un método general para preparar los compuestos según la presente invención en los que R_{4} de la fórmula I es fenetilo opcionalmente sustituido.
ESQUEMA F
19
El esquema G es un ejemplo de un método general para preparar los compuestos según la presente invención en los que R_{4} de la fórmula I es metilo.
ESQUEMA G
20
Debe ser evidente para los expertos en la técnica que ciertos compuestos de la fórmula I pueden presentar isomerismo, por ejemplo isomerismo geométrico, por ejemplo isomerismo E o Z, e isomerismo óptico, por ejemplo configuraciones R o S. Los isómeros geométricos incluyen las formas cis y trans de los compuestos de la invención que tienen restos alquenilos. Los isómeros geométricos individuales y los estereoisómeros dentro de la fórmula I, y sus mezclas, están dentro del alcance de la invención. Tales isómeros se pueden separar de sus mezclas, por la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo técnicas cromatográficas y técnicas de recristalizacion, o se preparan separadamente a partir de los isómeros apropiados de sus intermedios, por ejemplo por la aplicación o adaptación de los métodos descritos aquí.
Los compuestos de la presente invención son útiles en la forma de base o ácido libre o en la forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Todas estas formas están dentro del alcance de la invención.
Cuando el compuesto de la presente invención está sustituido con un resto básico, se forman sales de adición de ácido y son simplemente una forma más conveniente de uso; y en la práctica, el uso de la forma de sal inherentemente equivale al uso de la forma de base libre. Los ácidos que se pueden usar para preparar las sales de adición de ácido incluyen preferiblemente aquellos que, cuando se combinan con la base libre, producen sales farmacéuticamente aceptables, esto es, sales cuyos aniones no son tóxicos para el paciente en las dosis farmacéuticas de las sales, de forma que los efectos inhibidores beneficiosos sobre el Factor Xa inherentes en la base libre, no están viciados por efectos secundarios achacables a los aniones. Aunque se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos, todas las sales de adición de ácido son útiles como fuentes de la forma de base libre incluso si la sal particular, per se, se desea sólo como un producto intermedio como, por ejemplo, cuando se forma la sal solamente con fines de purificación, e identificación, o cuando se usa como un intermedio para preparar una sal farmacéuticamente aceptable por procedimientos de intercambio iónico. Las sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención son las que se derivan de los siguientes ácidos: ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido sulfámico; y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido quínico y similares. Las correspondientes sales de adición de ácido comprenden las siguientes: hidrohaluros, por ejemplo hidrocloruro e hidrobromuro, sulfato, fosfato, nitrato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartrato, malonato, oxalato, salicilato, propionato, succinato, fumarato, maleato, metilen-bis-B-hidroxinaftoatos, gentisatos, mesilatos, isetionatos y di-p-toluoiltartratos, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, ciclohexilsulfamato y quinato, respectivamente.
De acuerdo con una característica adicional de la invención, las sales de adición de ácido de los compuestos de esta invención se preparan por reacción de la base libre con el ácido apropiado, mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, las sales de adición de ácido de los compuestos de esta invención se preparan o bien disolviendo la base libre en una solución acuosa o acuoso-alcohólica o en otros disolventes adecuados que contienen el ácido apropiado y aislando la sal mediante la evaporación de la solución, o bien haciendo reaccionar la base libre y el ácido en un disolvente orgánico, en cuyo caso se separa la sal directamente o se puede obtener mediante la concentración de la solución.
La base libre de los compuestos de esta invención se puede regenerar a partir de las sales mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos originales de esta invención se pueden regenerar a partir de sus sales de adición de ácido por tratamiento con un álcali, por ejemplo solución acuosa de bicarbonato de sodio o solución acuosa de amoniaco.
Cuando el compuesto de la invención está sustituido con un resto ácido, se pueden formar sales de adición de base y son simplemente una forma más conveniente de uso; y en la práctica, el uso de la forma de sal inherentemente equivale al uso de la forma de ácido libre. Las bases que se pueden usar para preparar las sales de adición de base incluyen preferiblemente aquellas que, cuando se combinan con el ácido libre, producen sales farmacéuticamente aceptables, esto es, sales cuyos cationes no son tóxicos para el organismo animal en las dosis farmacéuticas de las sales, de forma que los efectos inhibidores beneficiosos sobre el Factor Xa inherentes en el ácido libre, no están viciados por efectos secundarios achacables a los cationes. Las sales farmacéuticamente aceptables, que incluyen por ejemplo sales de metales alcalinos y alcalino-térreos, dentro del alcance de la invención son las que se derivan de las siguientes bases: hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de cinc, amoniaco, etilendiamina, N-metil-glucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)-aminometano, hidróxido de tetrametilamonio y similares.
Las sales metálicas de los compuestos de la presente invención se pueden obtener poniendo en contacto un hidruro, hidróxido, carbonato o un compuesto reactivo similar, del metal elegido en un disolvente acuoso u orgánico con la forma de ácido libre del compuesto. El disolvente acuoso empleado puede ser agua o puede ser una mezcla de agua con un disolvente orgánico, preferiblemente un alcohol tal como metanol o etanol, una cetona tal como acetona, un éter alifático tal como tetrahidrofurano, o un éster tal como acetato de etilo. Tales reacciones se realizan normalmente a temperatura ambiente pero, si se desea, se pueden realizar con calentamiento.
Las sales amínicas de los compuestos de la presente invención se pueden obtener poniendo en contacto una amina en un disolvente acuoso u orgánico con la forma de ácido libre del compuesto. Los disolventes acuosos adecuados incluyen agua y mezclas de agua con alcoholes tales como metanol o etanol, éteres tales como tetrahidrofurano, nitrilos tales como acetonitrilo, o cetonas tales como acetona. Las sales de aminoácidos se pueden preparar de forma similar.
Las sales de adición de base de los compuestos de la presente invención se pueden regenerar a partir de las sales mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos originales de la invención se pueden regenerar a partir de sus sales de adición de base por tratamiento con un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico.
Como podrá ser obvio para los expertos en la técnica, algunos de los compuestos de esta invención no forman sales estables. Sin embargo, lo más probable es que las sales de adición de ácido estén formadas por compuestos de esta invención que tienen un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno y/o en las que los compuestos contienen un grupo amino como sustituyente. Las sales preferibles de adición de ácido de los compuestos de la invención son aquellas en las que no hay un grupo ácido lábil.
A la vez que son útiles por si mismas como compuestos activos, las sales de los compuestos de la invención son útiles para los fines de purificación de los compuestos, por ejemplo sacando utilidad de las diferencias de solubilidad entre las sales y los compuestos originales, los productos secundarios y/o los materiales de partida por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Los materiales de partida y los intermedios se preparan mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo, métodos como los descritos en los ejemplos de referencia o sus evidentes equivalentes químicos, o mediante los métodos según esta invención.
La presente invención se explica adicionalmente con ejemplos pero no está limitada por los siguientes ejemplos ilustrativos que ilustran la preparación de los compuestos según la invención.
En los espectros de resonancia magnética nuclear (NMR) los desplazamientos químicos se expresan en ppm en relación con tetrametilsilano. Las abreviaturas tienen el siguiente significado: s = singlete; d = doblete; t = triplete; m = multiplete; dd = doblete de dobletes; ddd = doblete de dobletes de dobletes; dt = doblete de tripletes; br = ancho.
Ejemplo 1
Compuesto 1
21
A una solución en agitación de 3-cianobenzaldehído (20 g; 153 mmol) en 100 ml de THF seco, bajo N_{2} a temperatura ambiente, se añade (trifenilfosforaniliden)acetato de metilo (61,2 g; 183 mmol). Se deja agitando la mezcla durante la noche a temperatura ambiente y después se concentra en vacío. El residuo crudo se cromatografía (EtAc al 40% en hexano) para dar 27,3 g (96%) del acrilato 1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 7,43-7,8 (m, 5H), 6,47 (d, J=12 Hz, 1H), 3,8 (s, 3H).
Ejemplo 2
Compuesto 2
22
A una solución en agitación del compuesto 1 (27,33 g) en 150 ml de EtOH, se añaden 2 g de Pd al 10%/CaCO_{3}. La mezcla resultante se hidrogena con H_{2} a 310 kPa en un agitador Parr durante 8 horas a temperatura ambiente. Se filtra después la mezcla a través de un lecho de celita y se concentra el filtrado en vacío para dar 26,93 g (98%) del compuesto 2 como un aceite claro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 7,33-7,72 (m, 4H), 3,66 (s, 3H), 2,97 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,62 (t, J=7,8 Hz, 2H).
Ejemplo 3
Compuesto 3
23
A una solución en agitación del compuesto 2 (16,8 g; 89 mmol) en 200 ml de THF:MeOH (2:1) a temperatura ambiente se añaden gota a gota 9 ml de una solución 10 N de NaOH. Después de 2 h, se separa en vacío la mayor parte del disolvente y se añaden 30 ml de HCl 5 N. La mezcla resultante se extrae varias veces con EtAc. Los extractos reunidos se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran para dar 9,8 g (63%) del ácido puro 3 como un sólido blanco.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 7,35-7,55 (m, 4H), 2,98 (t, J=7,9 Hz, 2H), 2,7 (t, J=7,9 Hz, 2H).
Ejemplo 4
Compuesto 4
24
A una solución en agitación del ácido carboxílico 3 (8,2 g; 47 mmol) y DMF (0,5 ml) en CH_{2}Cl_{2} seco bajo N_{2} a temperatura ambiente se añade gota a gota cloruro de oxalilo (6,1 ml; 70 mmol). Después de 1 hora, cesa el desprendimiento de gas y se separan en vacío el disolvente y el exceso de cloruro de oxalilo. Se vuelve a disolver el residuo en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} seco y se enfría a 0ºC. Se añade mercaptopiridina (5,6 g; 50 mmol) seguida por trietilamina (7,9 ml; 56 mmol). Se deja que se caliente la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Se diluye la mezcla con CH_{2}Cl_{2} y se lava con NaOH 1 N. Se seca la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtra y se concentra. El residuo se cromatografía (eluyente = EtAc al 50% en hexano) para dar 5,12 g (84%) del tioéster 4 como un aceite amarillo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 8,63 (t, J=9 Hz, 1H), 7,7-7,8 (m, 1H), 7,27-7,62 (m, 6H), 3,05 (s, 4H).
Ejemplo 5
Compuesto 5
25
Se añade MgSO_{4} (19,55 g; 162 mmol) a una solución en agitación de cinamaldehído (10,2 ml; 81 mmol) y p-anisidina (10 g; 81 mmol) en 200 ml de CH_{2}Cl_{2} bajo N_{2} a 0ºC. Después de 4 horas, se filtra la mezcla y se concentra el filtrado para dar 18,87 g (98 %) del compuesto imina 5 como un sólido marrón-dorado.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 8,28 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 3,82 (s, 3H).
Ejemplo 6
Compuesto 6
26
A una solución en agitación del tioéster 5 (7 g; 26 mmol) enCH_{2}Cl_{2} seco (120 ml) bajo N_{2} a -78ºC, se añade una solución de TiCl_{4} (26,1 ml de solución 1 M en CH_{2}Cl_{2}). Después de 15 minutos, se añade gota a gota trietilamina (3,6 ml; 26 mmol). Se deja en agitación la mezcla resultante durante ½ h a -78ºC y después se añade gota a gota una solución de la imina 1 (4,42 g; 19 mmol en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}). Se deja calentar la mezcla a 0ºC. Después de 1,5 horas a esta temperatura, se sofoca la mezcla con solución saturada de NaHCO_{3} y se somete a reparto con agua. Se lava la capa orgánica con NaOH 1 N, se seca (MgSO_{4}) y se concentra en vacío. El producto crudo se cromatografía (eluyente = EtAc al 40% en hexano) para dar 2,42 g (32%) de una mezcla 5:1 de las b-lactamas trans/cis 6a y 6b como una goma.
Trans-isómero principal 6a.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 7,2-7,6 (m, 11H), 6,82 (d, J = 11 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,2 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3-3,42 (m, 3H).
Ejemplo 7
Compuesto 7
27
A una solución en agitación de 6a, 6b (1,5 g; 3,8 mmol) en 60 ml de THF/CH_{3}CN (1/3) a -20 C, se añade una solución de nitrato cérico amónico (CAN, 3,15 g; 5,7 mmol en 10 ml de agua). Después de 15 minutos, se añaden otros 1,5 g de CAN en 5 ml de agua. Después de 30 minutos más, se sofoca la mezcla con solución saturada de NaHCO_{3} y se deja que alcance la temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtra a través de un lecho de celita, lavando el lecho de celita varias veces con CH_{2}Cl_{2} (total aproximadamente 200 ml). Se separan las capas del filtrado y la capa orgánica se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra en vacío. El producto crudo se cromatografía (eluyente = EtAc al 60% en hexano) para dar 476 mg (43%) del trans-isómero 7a puro junto con 85 mg de una mezcla de los isómeros cis-7b y trans-7a.
Trans-isómero principal 7a.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 7,17-7,65 (m, 9H), 6,52 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,14 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 3,97 (m, 1H), 3-3,33 (m, 3H).
Cis-isómero menor 7b.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 7,21-7,52 (m, 9H), 6,62 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,1 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,02-3,17 (m, 1H), 2,8-2,93 (m, 1H).
Ejemplo 8
Compuesto 8
28
A una solución en agitación de la trans-\beta-lactama 7a en CH_{2}Cl_{2} seco bajo N_{2} a temperatura ambiente, se añade gota a gota trietilamina (4,04 ml; 29 mmol). Se añade después cloruro de bifenilcarbonilo (5,05 g; 23,2 mmol) seguido por DMAP (50 mg). Después de 30 minutos, se diluye la mezcla con CH_{2}Cl_{2} y se lava con HCl 1 N. Después, la capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. El producto crudo se cromatografía (eluyente = EtAc al 30% en hexano) para dar 2,19 g (81%) del producto 8 como un sólido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 8,06 (m, 2H), 7,2-7,75 (m, 16H), 6,67 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,1-3,3 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo 9
Compuesto 9
29
A una solución en agitación de la \beta-lactama 8 (2,19 g; 4,7 mmol) en 50 ml de THF a temperatura ambiente, se añade gota a gota solución de NaOH 1 N (13,6 ml). Después de 2 horas, se separa en vacío la mayor parte del THF y se añaden 20 ml de HCl 1 N. La mezcla resultante se extrae con EtAc. El extracto se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra en vacío. El producto crudo se purifica por RPHPLC (CH_{3}CN:agua,TFA al 0,1%, gradiente de 40 - 100) y las fracciones que contienen el producto se liofilizan para dar 1,1 g (50 %) del ácido carboxílico 9 como un sólido blanco.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 7,18-7,97 (m, 18H), 6,61 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,2 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 5,14 (m, 1H), 3-3,22 (m, 3H).
Ejemplo 10
Compuesto 10
30
A una solución en agitación del ácido carboxílico 9 (105 mg; 0,22 mmol) en 3 ml de MeOH seco a temperatura ambiente, se añaden tamices moleculares (aproximadamente, 50 mg). Se hace burbujear entonces HCl gaseoso durante aproximadamente 2 minutos. Se deja después la mezcla en agitación durante la noche a temperatura ambiente y después se concentra bajo una corriente de N_{2}. Se añade entonces al residuo una solución de NH_{3} en MeOH (3 ml de solución 7 N) y se mantiene la mezcla a reflujo durante 1,5 horas, se deja enfriar y se separa el disolvente en vacío. Se purifica el residuo por RPHPLC (CH_{3}CN:agua,TFA al 0,1%, gradiente de 40 - 100) y las fracciones que contienen el producto se liofilizan para dar 73 mg (53%) del producto 10 como un sólido blanco.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d): 8,7 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,75-7,21 (m, 14H), 6,67 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 16,1, 7,8 Hz, 1H), 4,88 (dd, J = 16,1, 7,8 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,25-3,18 (m, 1H), 3,05-2,88 (m, 2H).
Ejemplo 11
Compuesto 11
31
Este compuesto se prepara de manera similar al compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El cloruro de benzoilo reemplaza al cloruro de bifenilcarbonilo en la etapa de acilación de la \beta-lactama. El producto final 11 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN:H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
\newpage
^{1}HNMR (MeOH-d_{4}, d): 8,61 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,15-7,67 (m, 14H), 6,67 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,3 (d, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 3,1 (m, 2H).
Ejemplo 12
Compuesto 12
32
Este compuesto se prepara de manera similar al compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El cloruro de o-toluoilo reemplaza al cloruro de 4-bifenilcarbonilo en la etapa de acilación de la \beta-lactama. El producto final 12 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN: H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d): 9,3 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,7 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,2-7,6 (m, 12H), 6,9 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,6 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 4,9 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,2-3,3 (m, 1H), 2,8-3 (m, 1H), 2,3 (s, 3H).
Ejemplo 13
Compuesto 13
33
Este compuesto se prepara de manera similar al compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El cloruro de m-toluoilo reemplaza al cloruro de 4-bifenilcarbonilo en la etapa de acilación de la \beta-lactama. El producto final 13 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN: H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d): 9,3 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 8,7 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,2-7,6 (m, 12H), 6,9 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,6 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 4,9 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,2-3,3 (m, 1H), 2,8-3 (m, 1H), 2,35 (s, 3H).
Ejemplo 14
Compuesto 14
34
Este compuesto se prepara de manera similar al compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El cloruro de 4'-etil-4-bifenilcarbonilo reemplaza al cloruro de 4-bifenilcarbonilo en la etapa de acilación de la \beta-lactama. El producto final 14 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN: H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d): 9,3 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,9 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,2 (d, J = 8 Hz, 2H), 8 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,4-7,9 (m, 12H), 7,2 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,6 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 5,2 (dd, J = 16,6 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 2,85 (q, 2H), 1,4 (t, 3H).
Ejemplo 15
Compuesto 15
35
Este compuesto se prepara de manera similar al compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El cloruro de 3',4'-dimetoxi-4-bifenilcarbonilo reemplaza al cloruro de 4-bifenilcarbonilo en la etapa de acilación de la \beta-lactama. El producto final 15 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN: H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d): 9,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,9 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,1 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,8 (s, 2H), 7,4-7,7 (m, 11H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,6 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 4 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,2-3,4 (m, 1H).
Ejemplo 16
Compuesto 16
36
Este compuesto se prepara de manera similar al compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El cloruro de 4-(2'-piridil)benzoilo reemplaza al cloruro de 4-bifenilcarbonilo en la etapa de acilación de la \beta-lactama. El producto final 16 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN: H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d): 9,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,9 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,4 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,3 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,1 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,9 (s, 2H), 7,4-7,8 (m, 10H), 7,4 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,6 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 5,2 (dd, J = 16,6 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,2-3,4 (m, 1H).
Ejemplo 17
Compuesto 17
37
Este compuesto se prepara de manera similar al compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El cloruro de 4-(3'-piridil)benzoilo reemplaza al cloruro de 4-bifenilcarbonilo en la etapa de acilación de la \beta-lactama. El producto final 17 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN: H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d): 9,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,9 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,2 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,1 (d, J = 9 Hz, 2H), 8 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,9 (s, 2H), 7,4-7,8 (m, 9H), 7,4 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,6 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 5,2 (dd, J = 16,6 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,2-3,4 (m, 1H).
Ejemplo 18
Compuesto 18
38
Este compuesto se prepara de manera similar al compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El cloruro de 4-(4'-piridil)benzoilo reemplaza al cloruro de 4-bifenilcarbonilo en la etapa de acilación de la \beta-lactama. El producto final 18 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN: H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d): 9,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 9 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,2 (s, 4H), 7,8 (s, 2H), 7,5-7,8 (m, 11H), 7,4 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,6 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 5,2 (dd, J = 16,6 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,2-3,4 (m, 1H).
Ejemplo 19
Compuesto 19
39
Este compuesto se prepara de manera similar al compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El cloruro de 2'-metil-4-bifenilcarbonilo reemplaza al cloruro de 4-bifenilcarbonilo en la etapa de acilación de la \beta-lactama. El producto final 19 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN: H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d): 9,25 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,6-7,12 (m, 13H), 6,67 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 5,0 (dd, J = 16, 7,9 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,3-3,15 (m, 1H), 3,11-2,9 (m, 2H), 2,21 (s, 3H).
Ejemplo 20
Compuesto 20
40
Este compuesto se prepara de manera similar al compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El cloruro de 3'-metil-4-bifenilcarbonilo reemplaza al clorurode 4-bifenilcarbonilo en la etapa de acilación de la \beta-lactama. El producto final 20 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN: H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d): 9,25 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,9 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,68-7,15 (m, 13H), 6,68 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 5,0 (dd, J = 16, 7,9 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,28-3,18 (m, 1H), 3,1-2,9 (m, 2H), 2,36 (s, 3H).
Ejemplo 21
Compuesto 21
41
Este compuesto se prepara de manera similar al compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El cloruro de 2'-metoxi-4-bifenilcarbonilo reemplaza al cloruro de 4-bifenilcarbonilo en la etapa de acilación de la \beta-lactama. El producto final 21 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN: H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d): 9,25 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 7,65-6,95 (m, 15H), 6,64 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,99 (dd, J = 16, 7,9 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,3-3,17 (m, 1H), 3,1-2,9 (m, 2H).
Ejemplo 22
Compuesto 22
42
Este compuesto se prepara de manera similar al compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El cloruro de 3'-metoxi-4-bifenilcarbonilo reemplaza al cloruro de 4-bifenilcarbonilo en la etapa de acilación de la \beta-lactama. El producto final 22 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN: H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d): 9,23 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,9 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,68-7,18 (m, 12H), 6,96 (dd, J = 9,6, 2 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 16, 7,9 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,28-3,17 (m, 1H), 3,08-2,86 (m, 2H).
Ejemplo 23
Compuesto 23
43
Este compuesto se prepara de manera similar al compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El cloruro de 2-naftilcarbonilo reemplaza al cloruro de 4-bifenilcarbonilo en la etapa de acilación de la \beta-lactama. El producto final 23 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN: H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d): 9,24 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,08-7,85 (m, 4H), 7,68-7,2 (m, 12H), 6,68 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 15,8, 7,8 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 15,8, 7,8 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,28-3,2 (m, 1H), 3,13-2,95 (m, 2H).
Ejemplo 24
Compuesto 24
44
Este compuesto se prepara de manera similar al compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El cloruro de 1-naftilcarbonilo reemplaza al cloruro de 4-bifenilcarbonilo en la etapa de acilación de la \beta-lactama. El producto final 24 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN: H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d): 9,27 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,88 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 8,18-8,07 (m, 1H), 8,05-7,9 (m, 2H), 7,7-7,2 (m, 13H), 6,73 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 16, 7,9 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,28-3,17 (m, 1H), 3,12-2,95 (m, 2H).
Ejemplo 25
Compuesto 25
45
Este compuesto se prepara de manera similar al compuesto 10 anterior partiendo de la 5 y del tioéster 4. El cloruro de 3'-etil-4-bifenilcarbonilo reemplaza al cloruro de 4-bifenilcarbonilo en la etapa de acilación de la \beta-lactama. El producto final 25 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN: H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d): 9,25 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,55-7,15 (m, 11H), 6,66 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 16, 7,8 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 16, 7,8 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,3-3,18 (m, 1H), 3,1-2,88 (m, 2H), 2,67 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 8,5 Hz, 3H).
Ejemplo 26
Compuesto 26
46
Este compuesto se prepara de manera similar al compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El cloruro de 4'-metoxi-4-bifenilcarbonilo reemplaza al cloruro de 4-bifenilcarbonilo en la etapa de acilación de la \beta-lactama. El producto final 26 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN: H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d): 9,23 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,72-7,22 (m, 11H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 16,1, 7,9 Hz, 1H), 4,97 (dd, J = 16,1, 7,9 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,28-3,15 (m, 1H), 3,08-2,88 (m, 2H).
Ejemplo 27
Compuesto 27
47
Este compuesto se prepara de manera similar al compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El cloruro de 2',4'-dimetoxi-4-bifenilcarbonilo reemplaza al cloruro de 4-bifenilcarbonilo en la etapa de acilación de la \beta-lactama. El producto final 27 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN: H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d): 9,23 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,63 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,68-7,15 (m, 14H), 6,72-6,52 (m, 1H), 6,45-6,3 (m, 1H), 5,04-4,9 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,21-3,15 (m, 1H), 3,08-2,85 (m, 2H).
Ejemplo 28
Compuesto 28
48
Este compuesto se prepara de manera similar al compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El cloruro de 2'-etil-4-bifenilcarbonilo reemplaza al cloruro de 4-bifenilcarbonilo en la etapa de acilación de la \beta-lactama. El producto final 28 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN: H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d): 9,25 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,68-7,08 (m, 15H), 6,65 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 5,0 (dd, J = 16, 7,9 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,28-3,18 (m, 1H), 2,52 (q, J = 9,6 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 9,6 Hz, 3H).
Ejemplo 29
Compuesto 29
49
Este compuesto se prepara de manera similar al compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El cloruro de 4'-metil-4-bifenilcarbonilo reemplaza al cloruro de 4-bifenilcarbonilo en la etapa de acilación de la \beta-lactama. El producto final 29 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN: H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d): 9,22 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,65-7,2 (m, 13H), 6,65 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,99 (dd, J = 16, 7,9 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,28-3,18 (m, 1H), 3,08-2,88 (m, 2H), 2,35 (s, 3H).
Ejemplo 30
Compuesto 30
50
Este compuesto se prepara de manera similar al compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El cloruro de 3'-etoxi-4-bifenilcarbonilo reemplaza al cloruro de 4-bifenilcarbonilo en la etapa de acilación de la \beta-lactama. El producto final 30 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN: H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d): 9,22 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,7 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,68-7,12 (m, 12H), 6,98-6,85 (m, 1H), 6,67 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 16, 7,8 Hz, 1H), 5,01 (dd, J = 16, 7,8 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,25-3,15 (m, 1H), 3,08-2,89 (m, 2H), 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
Ejemplo 31
Compuesto 31
51
Este compuesto se prepara de manera similar al compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El cloruro de 4'-etoxi-4-bifenilcarbonilo reemplaza al cloruro de 4-bifenilcarbonilo en la etapa de acilación de la \beta-lactama. El producto final 31 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN: H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d): 9,26 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,7-7,22 (m, 11H), 7,01 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 16, 7,8 Hz, 1H), 4,06 (q, J = 8,2 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,3-3,18 (m, 1H), 3,08-2,85 (m, 2H), 1,32 (t, J = 8,2 Hz, 3H).
Ejemplo 32
Compuesto 32
52
Este compuesto se prepara de manera similar al compuesto 10 anterior partiendo de la imina 5 y del tioéster 4. El cloruro de 2'-etoxi-4-bifenilcarbonilo reemplaza al cloruro de 4-bifenilcarbonilo en la etapa de acilación de la \beta-lactama. El producto final 32 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN: H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d): 9,24 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,59-6,95 (m, 13H), 6,65 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 16, 7,8 Hz, 1H), 4,03 (q, J = 8,1 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,28-3,18 (m, 1H), 3,1-2,88 (m, 2H), 1,24 (t, J = 8,1 Hz, 3H).
Ejemplo 33
Compuesto 33
53
A una solución en agitación de 2-naftaldehído (20 g; 0,13 mol) en 200 ml de CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente, se añade p-anisidina (15,8 g; 0,13 mol) seguido por sulfato de magnesio anhidro (16,9 g; 0,14 mol). Después de 3,5 horas, se filtra la mezcla y el filtrado se concentra en vacío para dar 31,5 g (92 %) de la imina 33.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 8,64 (s, 1H), 8,19 (m, 2H), 7,78-7,98 (m, 3H), 7,43-7,56 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 3,83 (s, 3H).
Ejemplo 34
Compuesto 34
54
Se prepara como se ha descrito para el compuesto 33 anterior, usando trans-3-(2'-naftil)acroleína, p-anisidina y sulfato de magnesio anhidro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 8,35 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,78-7,9 (m, 4H), 7,72 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,25 (m, 4H), 6,93 (m, 2H), 3,82 (s, 3H).
Ejemplo 35
Compuesto 35
55
Se prepara como se ha descrito para el compuesto 33 anterior, usando trans-3-(4'-bifenil)acroleína, p-anisidina y sulfato de magnesio anhidro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 8,33 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,2-7,68 (m, 13H), 6,9 (m, 2H), 3,82 (s, 3H).
Ejemplo 36
Compuesto 36
56
Se prepara como se ha descrito para el compuesto 33 anterior, usando trans-4-bifenilcarboxaldehído, p-anisidina y sulfato de magnesio anhidro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 8,52 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,62-7,73 (m, 4H), 7,35-7,52 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 3,85 (s, 3H).
Ejemplo 37
Compuesto 37
57
Este compuesto se prepara de manera similar al compuesto 10 partiendo de la imina 33 y del tioéster 4. El cloruro de benzoilo reemplaza al cloruro de 4- bifenilcarbonilo en la etapa de acilación de la \beta-lactama. El producto final 37 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN: H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}, d): 9,01 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,77-7,98 (m, 6H), 7,43-7,67 (m, 9H), 5,53 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 2,81 (m, 1H).
Ejemplo 38
Compuesto 38
58
Este compuesto se prepara de manera similar al compuesto 10 partiendo de la imina 34 y del tioéster 4. El cloruro de benzoilo reemplaza al cloruro de 4- bifenilcarbonilo en la etapa de acilación de la \beta-lactama. El producto final 38 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN: H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d): 9,27 (s, 2H), 9,1 (s, 2H), 8,72 (d, 1H), 7,4-7,95 (m, 16H), 6,86 (d, J = 18 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 10,6 Hz, 1H), 5,03 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 3,04 (m, 2H).
Ejemplo 39
Compuesto 39
59
Este compuesto se prepara de manera similar al compuesto 10 partiendo de la imina 35 y del tioéster 4. El cloruro de benzoilo reemplaza al cloruro de 4- bifenilcarbonilo en la etapa de acilación de la \beta-lactama. El producto final 39 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN: H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d): 9,25 (s, 2H), 9,11 (s, 2H), 8,74 (d, 1H), 7,30-8 (m, 22H), 6,23 (d, J = 18 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 18,6 Hz, 1H), 5,04 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,3 (m, 1H), 3,03 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo 40
Compuesto 40
60
Este compuesto se prepara de manera similar al compuesto 10 partiendo de la imina 36 y del tioéster 4. El cloruro de benzoilo reemplaza al cloruro de 4- bifenilcarbonilo en la etapa de acilación de la \beta-lactama. El producto final 40 se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN: H_{2}O,TFA al 0,1%) y se liofiliza.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d): 9,23 (s, 2H), 9,05 (s, 2H), 8,97 (s, 2H), 7,28-7,8 (m, 18H), 5,35 (t, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,31 (m, 1H), 2,89 (dd, 1H), 2,6 (dd, 1H).
Ejemplo 41
Compuesto 41
61
A una solución en agitación del ácido carboxílico 9 (980 mg; 2 mmol) y trietilamina (0,44 ml; 3,2 mmol)) en THF seco bajo N_{2} a 0ºC, se añade gota a gota cloroformiato de i-butilo (0,39 ml; 3 mmol). Después de 15 minutos, se añade gota a gota una solución de borohidruro de sodio (153 mg; 4 mmol en 5 ml de agua). Se deja que la mezcla alcance la temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mayor parte del THF se elimina en vacío. Se añade entonces agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Los extractos reunidos se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran. El producto crudo se purifica por cromatografía (eluyente = EtAc al 35% en hexano) para dar 720 mg (76%) del alcohol 41.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 7,92 (t, J=9 Hz, 2H), 7,2-7,72 (m, 16H), 6,67 (t, J=15,5 Hz, 1H), 6,27 (dd, J=15,5, 7,8 Hz, 1H), 4,94 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,82-3,03 (m, 2H), 1,95 (m, 1H).
Ejemplo 42
Compuesto 42
62
A una solución en agitación del alcohol 41 (106 mg; 0,22 mmol) en 3 ml de MeOH seco a temperatura ambiente, se añaden tamices moleculares (aproximadamente, 50 mg). Se hace burbujear entonces HCl gaseoso durante aproximadamente 2 minutos. Se deja después la mezcla en agitación durante la noche a temperatura ambiente y después se concentra bajo una corriente de N_{2}. Se añade entonces al residuo una solución de NH_{3} en MeOH (3 ml de solución 7 N) y se mantiene la mezcla a reflujo durante 1,5 horas, se deja enfriar y se separa el disolvente en vacío. Se purifica el residuo por RPHPLC (CH_{3}CN:agua,TFA al 0,1%, gradiente de 40 - 100) y las fracciones que contienen el producto se liofilizan para dar 29 mg (22%) del producto 42 como la sal trifluoroacetato.
Ejemplo 43
Compuesto 43
63
A una solución en agitación del compuesto alcohol (88 mg; 0,2 mmol) en 2 ml de THF:DMF 2:1, bajo N_{2} a 0ºC, se añade NaH (15 mg de una dispersión al 60%; 0,4 mmol). Después de 15 minutos, se añade yoduro de metilo (0,02 ml; 0,3 mmol) y se deja que la mezcla alcance la temperatura ambiente. Después de 2 horas, se sofoca la mezcla con solución saturada de NaHCO_{3}. La mayor parte del THF se separa en vacío y el residuo se diluye con agua y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos reunidos se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. El producto crudo se cromatografía (eluyente = EtAc al 35% en hexano) para dar 21 mg (23%) del producto 43 junto con 34 mg del alcohol 41 recuperado.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 7,93 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,15-7,83 (m, 16H), 6,57 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 15,8, 6,8 Hz, 1H), 5 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 2,87-3,03 (m, 2H), 2,12 (m, 1H).
Ejemplo 44
Compuesto 44
64
Se hace burbujear H_{2}S por una solución en agitación del compuesto 43 (20 mg; 0,04 mmol) en 1,5 ml de
\break{piridina:Et _{3} N}
2:1, durante aproximadamente 1 minuto. Se deja la mezcla en agitación durante la noche a temperatura ambiente y después se concentra bajo una corriente de N_{2} y después se recoge en 2 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añade yoduro de metilo (1 ml) y se mantiene la mezcla a reflujo durante 1 hora. Se separa entonces el disolvente en vacío, se recoge el residuo en 2 ml de MeOH y se añade NH_{4}OAc (30 mg). La mezcla resultante se mantiene a reflujo durante 1 hora y después se deja enfriar. Se separa entonces el disolvente en vacío, y se purifica el residuo por RPHPLC (CH_{3}CN:H_{2}O,TFA al 0,1%, gradiente de 40% - 100%) y las fracciones que contienen el producto se liofilizan para dar 13 mg (51%) del producto 44 como la sal trifluoroacetato.
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}, d): 8,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,17-7,73 (m, 14H), 6,55 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,77 (m, 1H), 3,7 (dd, J = 9,5, 3,1 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 9,5, 3,1 Hz, 1H), 3 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,35 (m, 1H).
Ejemplo 45
Compuesto 45
65
Una mezcla del alcohol 41 (480 mg; 1 mmol), piridina (0,40 ml; 4,9 mmol) y anhídrido acético (0,12 ml; 1,2 mmol) se agita durante la noche a temperatura ambiente. Al día siguiente, se añaden 3 gotas de piridina y anhídrido acético. Al día siguiente, la reacción no es completa y por ello se añaden 4 ml de DMAP. Después de 1 hora, la reacción es completa según se comprueba por TLC. Se diluye la mezcla con CH_{2}Cl_{2} y se lava con solución de HCl 0,1 N. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra para dar 520 mg del compuesto 45.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 7,98 (t, J=8 Hz, 2H), 7,73 (t, J=8 Hz, 2H), 7,67 (t, J=8 Hz, 2H), 7,17-7,58 (m, 12H), 6,94 (d, 1H), 6,55 (d, J=18 Hz, 1H), 6,21 (dd, J=18,5, Hz, 1H), 5,1 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 2,68-2,97 (m, 2H), 2,51 (m, 1H).
Ejemplo 46
Compuesto 46
66
El compuesto 45 se convierte en la correspondiente amidina 46 usando la secuencia de sulfuro de hidrógeno: yoduro de metilo: acetato de amonio descrita para la conversión de 43 en 44. El producto 46 se purifica por RPHPLC y se aísla como su sal trifluoroacetato.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d): 9,31 (s, 2H), 8,97 (s, 2H), 8,7 (d, 1H), 7,18-8 (m, 18H), 6,6 (d, J=18 Hz, 1H), 6,40 (dd, J=18,6, Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 1,93 (s, 3H).
Ejemplo 47
Compuesto 47
67
El ácido carboxílico 9 se convierte en su correspondiente amidina 47 usando la secuencia de sulfuro de hidrógeno: yoduro de metilo: acetato de amonio descrita para la conversión de 43 en 44. El producto 47 se aísla por RPHPLC como su sal trifluoroacetato.
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}, d): 8 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,22-7,77 (m, 14H), 6,73 (d, J=15,8 Hz, 1H), 6,4 (dd, J=15,6, 7,9 Hz, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,08-3,45 (m, 3H).
Ejemplo 49
Compuesto 49
68
A una solución en agitación del ácido carboxílico 48 (120 mg; 0,29 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} seco bajo N_{2} a temperatura ambiente, se añade trietilamina (0,05 ml; 0,38 mmol). Se añade gota a gota cloroformiato de iso-propilo (0,38 ml de una solución 1 M en tolueno). Después de 30 minutos, se añade DMAP (18 mg; 0,15 mmol) y se deja que la mezcla se agite durante 1,5 horas más a temperatura ambiente. Se diluye entonces la mezcla con CH_{2}Cl_{2} y se lava con solución de HCl 1 N. Después, la capa orgánica se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra. El producto crudo se cromatografía (eluyente = EtAc al 40% en hexano) para dar 44 mg (33%) del correspondiente éster isopropílico. Este compuesto se convierte después en la correspondiente amidina 49 por el procedimiento del sulfuro de hidrógeno: yoduro de metilo: acetato de amonio como se ha descrito para la conversión de 43 en 44. El producto 49 se purifica por RPHPLC y se aísla como su sal trifluoroacetato.
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}, d): 8,6 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,16-7,7 (m, 12H), 6,69 (d, J=15,8 Hz, 1H), 6,32 (dd, J=15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 1,07 (d, J=6 Hz, 3H), 0,97 (d, J=6 Hz, 3H).
Ejemplo 50
Compuesto 50
69
Este compuesto se prepara por la conversión del compuesto 48 en la correspondiente amidina usando la secuencia de sulfuro de hidrógeno: yoduro de metilo: acetato de amonio descrita para la conversión de 43 en 44. El producto 50 se purifica por RPHPLC y se aísla como su sal trifluoroacetato.
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}, d): 8,6 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,16-7,7 (m, 12H), 6,69 (d, J=15,8 Hz, 1H), 6,32 (dd, J=15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 1,07 (d, J=6 Hz, 3H), 0,97 (d, J=6 Hz, 3H).
Ejemplo 51
Compuesto 51
70
Por una solución en agitación del ácido carboxílico 50 (96 mg; 0,18 mmol) en 3 ml de EtOH a temperatura ambiente, se hace burbujear HCl durante aproximadamente 3 minutos. Se deja la mezcla en agitación durante 7 horas a temperatura ambiente y después se guarda en el refrigerador (0ºC) durante el fin de semana. Se separa después el disolvente en vacío y se purifica el residuo por RPHPLC. El producto 51 se aísla como la sal trifluoroacetato.
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}, d): 8,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,16-7,68 (m, 12H), 6,68 (d, J=15,8 Hz, 1H), 6,32 (dd, J=15,8, 7,9 Hz, 1H), 5 (m, 1H), 4,02 (q, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,07 (d, J=7,9 Hz, 2H), 1,05 (t, 3H).
Ejemplo 52
Compuesto 52
71
Una mezcla del compuesto 11 y Pd al 10% sobre C (25 mg) en EtAc (2 ml): EtOH (5 ml) se hidrogena con H_{2} a 310 kPa durante 19 horas a temperatura ambiente. Se filtra después la mezcla a través de un lecho de celita y se concentra el filtrado. El producto crudo se purifica por RPHPLC (CH_{3}CN:agua, TFA al 0,1%, gradiente de 10 - 100% de CH_{3}CN) y las fracciones que contienen el producto se liofilizan para dar 21 mg del compuesto 52.
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}, d): 8,27 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,43-7,65 (m, 7H), 7,09-7,27 (m, 5H), 4,35 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,95-3,15 (m, 3H), 2,54-2,75 (m, 2H), 1,93 (m, 2H).
Resolución del compuesto 10
El compuesto 10 racémico (aproximadamente 650 mg, diastereoisómero único mostrando la supuesta
\break{ syn -estereoquímica)}
se resuelve en sus dos enantiómeros 53 (el isómero que eluye más tarde) y 54 (el isómero que eluye antes) usando HPLC preparatoria (columna Chiralpak® AD, 50 mm ID x 500 mm, 15 micras). La fase móvil es heptano (A) con TFA al 0,1% e i-propanol (B) con TFA al 0,1%, isocrática 20% de A, 80% de B (caudal: 200 ml/minuto). El isómero que eluye más tarde se aísla por concentración en vacío. El rendimiento es de 180 mg. Por HPLC analítica (Chiralpak® AD), se encuentra que el % ee del enantiómero 53 es 100%. Los espectros ^{1}H NMR para 53 y 54 son idénticos.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d): 8,7 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,75-7,21 (m, 14H), 6,67 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 16,1, 7,8 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 16,1, 7,8 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,25-3,18 (m, 1H), 3,05-2,88 (m, 2H).
Ejemplo 55
Compuesto 55
72
La hidrogenación del compuesto 53 (el enantiómero que eluye más tarde) se lleva a cabo como para el compuesto 52 anterior excepto que se omite el acetato de etilo. El producto se purifica por RPHPLC (CH_{3}CN:agua, TFA al 0,1%, 40 - 100% de CH_{3}CN) y el producto 55 se aísla como la sal trifluoroactato.
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}, d): 8,3 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,07-7,8 (m, 16H), 4,37 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 2,97-3,17 (m, 3H), 2,57-2,77 (m, 2H), 1,95 (m, 2H).
Ejemplo 56
Compuesto 56
73
A una solución de N-\alpha-Boc-D-fenilalanina (38 mmol) en 80 ml de tetrahidrofurano seco, se añade N-metil-morfolina (38 mmol) en una única porción, seguido por cloroformiato de isobutilo (38 mmol) de forma similar, a -20ºC. Se agita la mezcla de reacción durante 10 minutos a -20ºC y se filtra a una solución etérea de diazometano (\sim70 mmol) a 0ºC. La solución resultante se deja en reposo a 0ºC durante 20 minutos. El exceso de diazometano se descompone por la adición gota a gota de ácido acético glacial y los disolventes se separan en vacío.
El aceite resultante se disuelve en 150 ml de metanol seco. Se añade lentamente con agitación, a temperatura ambiente, una solución de benzoato de plata (8 mmol) en 17 ml de trietilamina. La mezcla de reacción negra resultante se agita durante 45 minutos a temperatura ambiente. Se separa el metanol en vacío y se recoge el residuo en 700 ml de acetato de etilo. La mezcla se filtra a través de celita y se lava secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado (3 x 150 ml), agua (1 x 150 ml), bisulfato de potasio 1 N (3 x 150 ml) y salmuera (1 x 150 ml). La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se concentra en vacío, y se purifica por cromatografía instantánea (hexano:acetato de etilo 3:1).
\newpage
Ejemplo 57
Compuesto 57
74
El compuesto 57 se prepara usando el procedimiento descrito para el compuesto 56, empleando N-\alpha-Boc-D-alanina.
Ejemplo 58
Compuesto 58
75
El compuesto 58 se prepara usando el procedimiento descrito para el compuesto 56, empleando N-\alpha-Boc-D-homofenilalanina.
Ejemplo 59
Compuesto 59
76
El compuesto 59 se prepara usando el procedimiento descrito para el compuesto 56, empleando N-\alpha-Boc-D-3-piridilalanina.
Ejemplo 60
Compuesto 60
77
El compuesto 60 se prepara usando el procedimiento descrito para el compuesto 56, empleando N-\alpha-Boc-D-isoleucina.
Ejemplo 61
Compuesto 61
78
El compuesto 61 se prepara usando el procedimiento descrito para el compuesto 56, empleando N-\alpha-Boc-D-ciclohexilalanina.
Ejemplo 62
Compuesto 62
79
Una solución del compuesto 56 (11 mmol) en 70 ml de tetrahidrofurano seco se enfría a -78ºC y se añade a la misma una solución de hexametildisilazano-litio en tetrahidrofurano (33 mmol) con una jeringa a una velocidad tal que la temperatura no suba por encima de -60ºC. Se calienta la mezcla de reacción a -25ºC durante 40 minutos y se vuelve a enfriar a -78ºC. Se añade una solución de bromuro de 3-cianobencilo (27 mmol) en 20 ml de tetrahidrofurano con una jeringa a una velocidad tal que la temperatura no suba por encima de -60ºC. Se deja que la mezcla de reacción alcance la temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora.
Se añaden 125 ml de bicarbonato de sodio saturado y se separa el tetrahidrofurano en vacío. El material restante se somete a reparto entre 500 ml de acetato de etilo y 150 ml de bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se lava adicionalmente con bicarbonato de sodio saturado (2 x 100 ml) y salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en vacío. El residuo se tritura con 40 ml de hexano:acetato de etilo 4:1. Se separa el material sólido por filtración y se descarta. El filtrado, que contiene el producto deseado, se concentra en vacío.
Ejemplo 63
Compuesto 63
80
El compuesto 63 se prepara siguiendo el método descrito para el compuesto 62, empleando el producto obtenido en el ejemplo 57.
Ejemplo 64
Compuesto 64
81
El compuesto 64 se prepara siguiendo el método descrito para el compuesto 62, empleando el producto obtenido en el ejemplo 58.
Ejemplo 65
Compuesto 65
82
El compuesto 65 se prepara siguiendo el método descrito para el compuesto 62, empleando el producto obtenido en el ejemplo 59.
Ejemplo 66
Compuesto 66
83
El compuesto 66 se prepara siguiendo el método descrito para el compuesto 62, empleando el producto obtenido en el ejemplo 60.
Ejemplo 67
Compuesto 67
84
El compuesto 67 se prepara siguiendo el método descrito para el compuesto 62, empleando el producto obtenido en el ejemplo 61.
\newpage
Ejemplo 68
Compuesto 68
85
A una solución del compuesto 62 (5 mmol) en 60 ml de cloruro de metileno se añaden 20 ml de ácido trifluoroacético, gota a gota a 0ºC. La solución resultante se agita durante 2 horas a 0ºC. Se separan los disolventes en vacío y el residuo se purifica por HPLC de fase inversa usando un gradiente de 30% a 70% de acetonitrilo en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%.
Se separa el acetonitrilo en vacío y el material restante se somete a reparto entre bicarbonato de sodio saturado y acetato de etilo. La capa acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo y las capas orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran en vacío.
Ejemplo 69
Compuesto 69
86
El compuesto 69 se prepara según el método descrito en el ejemplo 68, empleando el producto obtenido en el ejemplo 63.
Ejemplo 70
Compuesto 70
87
El compuesto 70 se prepara según el método descrito en el ejemplo 68, empleando el producto obtenido en el ejemplo 64.
\newpage
Ejemplo 71
Compuesto 71
88
El compuesto 71 se prepara según el método descrito en el ejemplo 68, empleando el producto obtenido en el ejemplo 65.
Ejemplo 72
Compuesto 72
89
El compuesto 72 se prepara según el método descrito en el ejemplo 68, empleando el producto obtenido en el ejemplo 66.
Ejemplo 73
Compuesto 73
90
El compuesto 73 se prepara según el método descrito en el ejemplo 68, empleando el producto obtenido en el ejemplo 67.
Ejemplo 74
Compuesto 74
91
Solución (A): A una solución de 11,8 ml de n-butil-litio en hexano (19 mmol) en 13 ml de tetrahidrofurano, se añade una solución de 1-bromo-2-fluorobenceno (19 mmol) en 2 ml de tetrahidrofurano, gota a gota por medio de una jeringa a -78ºC. La agitación a -78ºC se continúa durante 1 hora. Se añade una solución de cloruro de cinc (19 mmol) en 38 ml de tetrahidrofurano a lo largo de 2 minutos a -78ºC. La solución resultante se deja que alcance la temperatura ambiente durante 40 minutos.
Solución (B): A una solución de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (1 mmol) en 11 ml de tetrahidrofurano, se añade hidruro de diisobutil-aluminio (1 mmol) como una solución en hexano, a temperatura ambiente, seguido por yodobenzoato de metilo (16 mmol) en una sola porción a temperatura ambiente.
La solución (A) se añade a la solución (B) y se deja agitando la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se diluye la mezcla de reacción con 300 ml de éter dietílico y se lava con ácido clorhídrico 1 N (3 x 75 ml) y salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en vacío.
Ejemplo 75
Compuesto 75
92
El compuesto 75 se prepara según el método descrito para el compuesto 74,empleando 1-bromo-3-fluorobenceno en la preparación de la solución (A).
Ejemplo 76
Compuesto 76
93
El compuesto 76 se prepara según el método descrito para el compuesto 74, empleando 1-bromo-4-fluorobenceno en la preparación de la solución (A).
Ejemplo 77
Compuesto 77
94
El compuesto 77 se prepara según el método descrito en el ejemplo 74, empleando 3,4-etilendioxi--bromobenceno en la preparación de la solución (A).
Ejemplo 78
Compuesto 78
95
El compuesto 78 se prepara según el método descrito en el ejemplo 74, empleando 3,4-metilendioxi--bromobenceno en la preparación de la solución (A).
Ejemplo 79
Compuesto 79
96
El compuesto 79 se prepara según el método descrito en el ejemplo 74, empleando 3,4-dimetoxi--bromobenceno en la preparación de la solución (A).
Ejemplo 80
Compuesto 80
97
El compuesto 80 se prepara según el método descrito en el ejemplo 74, empleando 3-ciano--bromobenceno en la preparación de la solución (A).
Ejemplo 81
Compuesto 81
98
Se hace burbujear amoniaco gas dentro de una suspensión del compuesto 80 (24 mmol) en 200 ml de metanol durante cinco minutos. A la solución resultante se añade rodio sobre alumina (5 g) y se agita la suspensión bajo una presión positiva de hidrógeno durante 36 horas. Se separa el catalizador por filtración y se separa el metanol en vacío para dar un aceite que se tritura con éter y se filtra.
Ejemplo 82
Compuesto 82
99
Una solución del compuesto 81 (15,4 mmol), trietilamina (17 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (15,4 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (1,5 mmol) en 60 ml de dimetilformamida se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se diluye la solución con 800 ml de acetato de etilo y se lava con ácido clorhídrico 1 N (3 x 150 ml) y salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se concentra en vacío, y se purifica por cromatografía instantánea (hexano:acetato de etilo 3:2).
Ejemplo 83
Compuesto 83
100
Una solución del compuesto 81 (2 mmol), anhídrido acético (8 mmol) y dimetilaminopiridina (0,2 mmol) en 20 ml de piridina se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vierte sobre 200 ml de ácido clorhídrico al 5% y se extrae con acetato de etilo (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, se concentran en vacío, y se purifican por cromatografía instantánea (hexano:acetato de etilo 3:1).
Ejemplo 84
Compuesto 84
101
El compuesto 84 se prepara según el método descrito para el compuesto 74, empleando 4-ciano-bromobenceno en la preparación de la solución (A).
Ejemplo 85
Compuesto 85
102
El compuesto 85 se prepara según el método descrito para el compuesto 81, empleando el producto obtenido en el ejemplo 84.
Ejemplo 86
Compuesto 86
103
El compuesto 86 se prepara según el método descrito para el compuesto 82, empleando el producto obtenido en el ejemplo 85.
Ejemplo 87
Compuesto 87
104 
\newpage
El compuesto 87 se prepara según el método descrito para el compuesto 83, empleando el producto obtenido en el ejemplo 85.
Ejemplo 88
Compuesto 88
105
A una solución de cumalato de metilo(6,5 mmol) y 3-nitroestireno (32,5 mmol) en 30 ml de m-xileno, se añade paladio al 10% sobre carbono (2,5 g) en una sola porción. La mezcla de reacción se calienta a 140ºC durante la noche. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se filtra a través de celita y el filtrado se concentra en vacío. La suspensión resultante se tritura con hexano:acetato de etilo 3:1. el sólido, que es el producto deseado, se separa por filtración.
Ejemplo 89
Compuesto 89
106
El compuesto 89 se prepara usando un método idéntico al usado para el compuesto 88, empleando 4-nitroestireno.
Ejemplo 90
Compuesto 90
107
A un matraz que contiene 100 ml de ácido nítrico fumante se añade ácido 4-bifenil-carboxílico (20 mmol), en porciones a 0ºC. Se continúa agitando durante 15 minutos a 0ºC. Se añade lentamente agua (100 ml) y se recoge el filtrado y se recristaliza en etanol.
Ejemplo 91
Compuesto 91
108
El compuesto 91 se prepara según el método descrito para el compuesto 74, empleando 3-benciloxi-bromobenceno en la preparación de la solución (A).
\newpage
Ejemplo 92
Compuesto 92
109
El compuesto 92 se prepara según el método descrito para el compuesto 74, empleando 4-benciloxi-bromobenceno en la preparación de la solución (A).
Ejemplo 93
Compuesto 93
110
A una suspensión del compuesto 74 (1,6 mmol) en 10 ml de metanol y 20 ml de tetrahidrofurano, se añaden 10 ml de hidróxido de sodio 2 N, gota a gota a temperatura ambiente. La solución resultante se deja en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se separan los disolventes orgánicos en vacío y se diluye el residuo con 20 ml de agua y se lleva a pH 2 con ácido clorhídrico 1 N. El material sólido se separa por filtración y se seca en vacío.
Ejemplo 94
Compuesto 94
111
El compuesto 94 se prepara según el método descrito para el compuesto 93, empleando el producto obtenido en el ejemplo 75.
Ejemplo 95
Compuesto 95
112
El compuesto 95 se prepara según el método descrito para el compuesto 93, empleando el producto obtenido en el ejemplo 76.
\newpage
Ejemplo 96
Compuesto 96
113
El compuesto 96 se prepara según el método descrito para el compuesto 93, empleando el producto obtenido en el ejemplo 77.
Ejemplo 97
Compuesto 97
114
El compuesto 97 se prepara según el método descrito para el compuesto 93, empleando el producto obtenido en el ejemplo 78.
Ejemplo 98
Compuesto 98
115
El compuesto 98 se prepara según el método descrito para el compuesto 93, empleando el producto obtenido en el ejemplo 79.
Ejemplo 99
Compuesto 99
116
El compuesto 99 se prepara según el método descrito para el compuesto 93, empleando el producto obtenido en el ejemplo 82.
\newpage
Ejemplo 100
Compuesto 100
117
El compuesto 100 se prepara según el método descrito para el compuesto 93, empleando el producto obtenido en el ejemplo 83.
Ejemplo 101
Compuesto 101
118
El compuesto 101 se prepara según el método descrito para el compuesto 93, empleando el producto obtenido en el ejemplo 86.
Ejemplo 102
Compuesto 102
119
El compuesto 102 se prepara según el método descrito para el compuesto 93, empleando el producto obtenido en el ejemplo 87.
Ejemplo 103
Compuesto 103
120
El compuesto 103 se prepara según el método descrito para el compuesto 93, empleando el producto obtenido en el ejemplo 88.
Ejemplo 104
Compuesto 104
121
El compuesto 104 se prepara según el método descrito para el compuesto 93, empleando el producto obtenido en el ejemplo 89.
Ejemplo 105
Compuesto 105
122
El compuesto 105 se prepara según el método descrito para el compuesto 93, empleando el producto obtenido en el ejemplo 91.
Ejemplo 106
Compuesto 106
123
El compuesto 106 se prepara según el método descrito para el compuesto 93, empleando el producto obtenido en el ejemplo 90.
Ejemplo 107
Compuesto 107
124
A una solución del compuesto 96 (2 mmol) en 10 ml de DMF, se añade diisopropil-etilamina (2 mmol) en una sola porción a temperatura ambiente, seguido por tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio 
\hbox{(2 mmol)}
de forma similar. Se agita la mezcla de reacción durante 2 minutos a temperatura ambiente y se añade una solución del compuesto 70 (2 mmol) en 15 ml de dimetilformamida en una sola porción. Se continúa agitando durante la noche a temperatura ambiente.
Se diluye la mezcla de reacción con 300 ml de éter dietílico y se lava secuencialmente con ácido clorhídrico 1 N (3 x 75 ml), agua, bicarbonato de sodio saturado (3 x 75 ml) y salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en vacío.
\newpage
Ejemplo 108
Compuesto 108
125
El compuesto 108 se prepara usando el mismo procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el compuesto 93 en lugar del compuesto 96.
Ejemplo 109
Compuesto 109
126
El compuesto 109 se prepara usando el mismo procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el compuesto 94 en lugar del compuesto 96.
Ejemplo 110
Compuesto 110
127
El compuesto 110 se prepara usando el mismo procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el compuesto 95 en lugar del compuesto 96.
Ejemplo 111
Compuesto 111
128
El compuesto 111 se prepara usando el mismo procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el ácido 4-bifenil-carboxílico en lugar del compuesto 96 y empleando el compuesto 68 nen lugar del compuesto 70.
Ejemplo 112
Compuesto 112
129
El compuesto 112 se prepara usando el mismo procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el compuesto 97 en lugar del compuesto 96.
Ejemplo 113
Compuesto 113
130
El compuesto 113 se prepara usando el mismo procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el compuesto 98 en lugar del compuesto 96.
Ejemplo 114
Compuesto 114
131
El compuesto 114 se prepara usando el mismo procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el compuesto 99 en lugar del compuesto 96 y empleando el compuesto 68 en lugar del compuesto 70.
Ejemplo 115
Compuesto 115
132
El compuesto 115 se prepara usando el mismo procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el compuesto 100 en lugar del compuesto 96 y empleando el compuesto 68 en lugar del compuesto 70.
\newpage
Ejemplo 116
Compuesto 116
133
El compuesto 116 se prepara usando el mismo procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el compuesto 101 en lugar del compuesto 96 y empleando el compuesto 68 en lugar del compuesto 70.
Ejemplo 117
Compuesto 117
134
El compuesto 117 se prepara usando el mismo procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el compuesto 102 en lugar del compuesto 96 y empleando el compuesto 68 en lugar del compuesto 70.
Ejemplo 118
Compuesto 118
135
El compuesto 118 se prepara usando el mismo procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el compuesto 103 en lugar del compuesto 96 y empleando el compuesto 68 en lugar del compuesto 70.
Ejemplo 119
Compuesto 119
136
El compuesto 119 se prepara usando el mismo procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el compuesto 104 en lugar del compuesto 96 y empleando el compuesto 68 en lugar del compuesto 70.
Ejemplo 120
Compuesto 120
137
El compuesto 120 se prepara usando el mismo procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el compuesto 90 en lugar del compuesto 96 y empleando el compuesto 68 en lugar del compuesto 70.
\newpage
Ejemplo 121
Compuesto 121
138
El compuesto 121 se prepara usando el mismo procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el compuesto 105 en lugar del compuesto 96 y empleando el compuesto 68 en lugar del compuesto 70.
Ejemplo 122
Compuesto 122
139
El compuesto 122 se prepara usando el mismo procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el compuesto 106 en lugar del compuesto 96 y empleando el compuesto 68 en lugar del compuesto 70.
\newpage
Ejemplo 123
Compuesto 123
140
El compuesto 123 se prepara usando el mismo procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el compuesto 99 en lugar del compuesto 96 y empleando el compuesto 69 en lugar del compuesto 70.
Ejemplo 124
Compuesto 124
141
El compuesto 124 se prepara usando el mismo procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el compuesto 99 en lugar del compuesto 96 y empleando el compuesto 73 en lugar del compuesto 70.
\newpage
Ejemplo 125
Compuesto 125
142
El compuesto 125 se prepara usando el mismo procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el compuesto 99 en lugar del compuesto 96 y empleando el compuesto 71 en lugar del compuesto 70.
Ejemplo 126
Compuesto 126
143
El compuesto 126 se prepara usando el mismo procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el compuesto 99 en lugar del compuesto 96 y empleando el compuesto 72 en lugar del compuesto 70.
\newpage
Ejemplo 127
Compuesto 127
144
El compuesto 127 se prepara usando el mismo procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el ácido indol-6-carboxílico en lugar del compuesto 96 y empleando el compuesto 69 en lugar del compuesto 70.
Ejemplo 128
Compuesto 128
145
El compuesto 128 se prepara usando el mismo procedimiento descrito para el compuesto 107, empleando el ácido indol-5-carboxílico en lugar del compuesto 96 y empleando el compuesto 69 en lugar del compuesto 70.
Ejemplo 129
Compuesto 129
146
A una solución del compuesto 107 (1,2 mmol) en 10 ml de metanol y 10 ml de tetrahidrofurano, se añaden 10 ml de hidróxido de sodio 2 N, gota a gota a 0ºC. Se deja que la solución alcance la temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se enfría la solución a 0ºC y se añade ácido clorhídrico 1 N hasta un pH de 7. Se separan los disolventes orgánicos en vacío y se diluye el residuo con 25 ml de agua, se añade ácido clorhídrico 
\hbox{1 N}
hasta un pH inferior a 2 y se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 75 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, se concentran y se secan en vacío.
Se disuelve el ácido (1,1 mmol) en 15 ml de tetrahidrofurano y se enfría a -20ºC. Se añade N-metilmorfolina 
\hbox{(1,45 mmol)}
en una sola porción, seguido por cloroformiato de isobutilo (1,45 mmol) gota a gota por medio de una jeringa. Se deja agitando la mezcla de reacción a -20ºC durante 20 minutos. Se filtra la mezcla de reacción a una solución de borohidruro de sodio (11 mmol) en 20 ml de agua a 0ºC. Se continúa agitando durante 1,5 horas a 0ºC. Se diluye la mezcla de reacción con 300 ml de acetato de etilo y se lava con agua (3 x 100 ml) y salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El alcohol resultante se purifica por cromatografía instantánea (acetato de etilo:hexano 2:3). Ejemplo 130
Compuesto 130
147
El compuesto 130 se prepara siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 129, empleando el compuesto 108 en lugar del compuesto 107.
Ejemplo 131
Compuesto 131
148
El compuesto 131 se prepara siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 129, empleando el compuesto 109 en lugar del compuesto 107.
\newpage
Ejemplo 132
Compuesto 132
149
El compuesto 132 se prepara siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 129, empleando el compuesto 110 en lugar del compuesto 107.
Ejemplo 133
Compuesto 133
150
El compuesto 133 se prepara siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 129, empleando el compuesto 112 en lugar del compuesto 107.
Ejemplo 134
Compuesto 134
151
El compuesto 134 se prepara siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 129, empleando el compuesto 113 en lugar del compuesto 107.
Ejemplo 135
Compuesto 135
152
El compuesto 135 se prepara siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 129, empleando el compuesto 114 en lugar del compuesto 107.
Ejemplo 136
Compuesto 136
153
El compuesto 136 se prepara siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 129, empleando el compuesto 115 en lugar del compuesto 107.
Ejemplo 137
Compuesto 137
154
El compuesto 137 se prepara siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 129, empleando el compuesto 116 en lugar del compuesto 107.
Ejemplo 138
Compuesto 138
155
El compuesto 138 se prepara siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 129, empleando el compuesto 117 en lugar del compuesto 107.
Ejemplo 139
Compuesto 139
156
El compuesto 139 se prepara siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 129, empleando el compuesto 118 en lugar del compuesto 107.
\newpage
Ejemplo 140
Compuesto 140
157
El compuesto 140 se prepara siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 129, empleando el compuesto 119 en lugar del compuesto 107.
Ejemplo 141
Compuesto 141
158
El compuesto 141 se prepara siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 129, empleando el compuesto 120 en lugar del compuesto 107.
Ejemplo 142
Compuesto 142
159
El compuesto 142 se prepara siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 129, empleando el compuesto 121 en lugar del compuesto 107.
Ejemplo 143
Compuesto 143
160
El compuesto 143 se prepara siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 129, empleando el compuesto 122 en lugar del compuesto 107.
Ejemplo 144
Compuesto 144
161
El compuesto 144 se prepara siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 129, empleando el compuesto 123 en lugar del compuesto 107.
\newpage
Ejemplo 145
Compuesto 145
162
El compuesto 145 se prepara siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 129, empleando el compuesto 124 en lugar del compuesto 107.
Ejemplo 146
Compuesto 146
163
El compuesto 146 se prepara siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 129, empleando el compuesto 125 en lugar del compuesto 107.
\newpage
Ejemplo 147
Compuesto 147
164
El compuesto 147 se prepara siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 129, empleando el compuesto 126 en lugar del compuesto 107.
Ejemplo 148
Compuesto 148
165
A una solución del compuesto 129 (0,5 mmol) en 8 ml de cloruro de metileno se añade piridina (0,6 mmol) en una sola porción a 0ºC. Se añade anhídrido acético (0,6 mmol) en una sola porción, seguido por dimetilaminopiridina de forma similar. Se deja que la mezcla de reacción alcance la temperatura ambiente y se continúa agitando durante la noche. Se somete a reparto la mezcla de reacción entre 10 ml de ácido clorhídrico 0,1 N y 30 ml de cloruro de metileno. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en vacío.
\newpage
Ejemplo 149
Compuesto 149
166
El compuesto 149 se prepara siguiendo el método descrito para el compuesto 148, empleando el compuesto 130 en lugar del compuesto 129.
Ejemplo 150
Compuesto 150
167
El compuesto 150 se prepara siguiendo el método descrito para el compuesto 148, empleando el compuesto 131 en lugar del compuesto 129.
Ejemplo 151
Compuesto 151
168
El compuesto 151 se prepara siguiendo el método descrito para el compuesto 148, empleando el compuesto 132 en lugar del compuesto 129.
Ejemplo 152
Compuesto 152
169
El compuesto 152 se prepara siguiendo el método descrito para el compuesto 148, empleando el compuesto 133 en lugar del compuesto 129.
Ejemplo 153
Compuesto 153
170
El compuesto 153 se prepara siguiendo el método descrito para el compuesto 148, empleando el compuesto 134 en lugar del compuesto 129.
\newpage
Ejemplo 154
Compuesto 154
171
A una solución del compuesto 135 (1,1 mmol) en 30 ml de cloruro de metileno se añaden 10 ml de ácido trifluoroacético en una sola porción, a 0ºC. La solución resultante se agita durante 3 horas a 0ºC. Se separan los disolventes en vacío y el residuo se somete a reparto entre bicarbonato de sodio al 10% y acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en vacío. La amina libre (1,1 mmol) se disuelve en 10 ml de ácido acético glacial y se añade paraformaldehído (1,1 mmol) en una sola porción a temperatura ambiente. Se continúa agitando durante la noche a temperatura ambiente.
Se vierte la mezcla de reacción sobre 50 ml de hidróxido de sodio 2 N enfriado en hielo y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos reunidas se vuelven a lavar con agua, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran en vacío. El producto deseado se purifica por HPLC de fase inversa usando un gradiente de 20% a 100% de acetonitrilo en agua, tamponada con ácido trifluoroacético al 0,1%.
Ejemplo 155
Compuesto 155
172
A una solución del compuesto 154 (0,5 mmol) en 10 ml de acetona seca, se añade yoduro de metilo (en gran exceso, 2 ml) en una sola porción, a temperatura ambiente. La solución resultante se deja agitando a temperatura ambiente durante la noche. Se separan los disolventes en vacío para dar la deseada sal de tetrametilamonio.
\newpage
Ejemplo 156
Compuesto 156
173
A una solución del compuesto 111 (0,8 mmol) en 2 ml de dimetilformamida y 8 ml de tetrahidrofurano, se añade yoduro de sodio (1 mmol) en una sola porción a 0ºC. Se agita la solución durante 1 hora a 0ºC y se añade yoduro de metilo (en gran exceso) en una sola porción. Se deja que la solución alcance la temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se vierte la mezcla de reacción sobre 100 ml de agua-hielo y se extrae con acetato de etilo (3 x 75 ml). Los extractos orgánicos reunidos se vuelven a lavar con agua, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, se concentran en vacío y se purifican por cromatografía instantánea (acetato de etilo: hexano 1:2).
Ejemplo 157
Compuesto 157
174
El compuesto 157 se prepara siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 154, empleando el compuesto 123 en lugar del compuesto 135.
\newpage
Ejemplo 158
Compuesto 158
175
El compuesto 158 se prepara según el método descrito para el compuesto 155, partiendo del compuesto 157.
Ejemplo 159a
Compuesto 159
176
A una solución del compuesto 129 (1 mmol) en 50 ml de metanol seco, se añaden tamices moleculares 3\mathring{A} triturados (aproximadamente 1 g). La mezcla se agita durante 10 minutos a 0ºC y se hace burbujear cloruro de hidrógeno gas por la mezcla de reacción durante 10 minutos a 0ºC. Se deja que la mezcla de reacción alcance la temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se hace burbujear nitrógeno gas por la mezcla de reacción durante 5 minutos y se separa el metanol en vacío. Se seca el residuo en vacío para eliminar todas las trazas de cloruro de hidrógeno, y después se vuelve a mezclar con 75 ml de metanol seco. Después se enfría la mezcla a 0ºC y se hace burbujear amoniaco gas a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Se deja que la mezcla de reacción alcance la temperatura ambiente y después se caliente a 60ºC durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se hace burbujear nitrógeno gas por la reacción durante 5 minutos y se filtra la mezcla a través de celita, se concentra en vacío, y se purifica por HPLC de fase inversa usando un gradiente de 20% a 80% de acetonitrilo en agua tamponada con ácido trifluoroacético al 0,1%. Se separa el acetonitrilo en vacío y se liofiliza la fase acuosa para dar el producto deseado como su sal trifluoroacetato.
\newpage
Ejemplo 159b
Compuesto 159
177
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): d 9,21 (s, 2H), 9,01 (s, 2H), 8,22 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,85 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,70 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,62-7,38 (m, 4H), 7,25-7,05 (m, 7H), 6,93 (d, 1H, J=8,4 Hz), 4,90-4,65 (m, 1H), 4,24 (s, 4H), 4,18-4,05 (m, 2H), 2,78-2,63 (m, 2H), 2,65-2,45 (m, 2H), 2,08-1,75 (m, 3H).
MS, LRFAB, calculado 591, encontrado 592 (M+H)+.
Se hace burbujear sulfuro de hidrógeno durante 10 minutos a temperatura ambiente por una solución del compuesto 129 (1 mmol)en 20 ml de piridina y 4 ml de trietilamina. Se deja agitando la solución a temperatura ambiente durante la noche. Se hace burbujear nitrógeno gas por la mezcla de reacción durante 5 minutos y se separan los disolventes en vacío. Se seca el residuo en vacío, y después se disuelve en 15 ml de acetona seca. Se añaden a esta solución 5 ml de yoduro de metilo y esta solución se calienta a 50ºC durante 1 hora, y después se concentra en vacío. Se disuelve el residuo en 20 ml de metanol y se añade acetato de amonio (2 mmol) en una sola porción a temperatura ambiente. Se calienta la mezcla de reacción a 65ºC durante 2 horas. Después de enfriar, se separa el metanol en vacío y se purifica el residuo por HPLC de fase inversa usando un gradiente de 20% a 80% de acetonitrilo en agua tamponada con ácido trifluoroacético al 0,1%. Se separa el acetonitrilo en vacío y se liofiliza la fase acuosa para dar el producto deseado como su sal trifluoroacetato.
Los siguientes compuestos se preparan con los materiales de partida apropiados por procedimientos sustancialmente similares a los procedimientos descritos antes.
Ejemplo 161
Compuesto 161
178
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): d 9,23 (s, 2H), 9,01 (s, 2H), 8,27 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,93 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,72 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,65-7,55 (m, 2H), 7,54-7,42 (m, 2H), 7,28-7,08 (m, 7H), 6,94 (d, 1H, J=8,4 Hz), 4,25 (s, 4H), 4,24-4,11 (m, 1H), 4,05-3,83 (m, 2H), 2,86 (dd, 1H, J=6,0, 15,6 Hz), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,53-2,43 (m, 1H), 2,35-2,20 (m, 1H), 2,35-2,20 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,87 (s, 3H).
MS, LRFAB, calculado 591, encontrado 592 (M+H)+.
Ejemplo 162
Compuesto 162
179
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): d 9,21 (s, 2H), 9,01 (s, 2H), 8,22 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,85 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,70 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,62-7,38 (m, 4H), 7,25-7,05 (m, 7H), 6,93 (d, 1H, J=8,4 Hz), 4,90-4,65 (m, 1H), 4,24 (s, 4H), 4,18-4,05 (m, 2H), 2,78-2,63 (m, 2H), 2,65-2,45 (m, 2H), 2,08-1,75 (m, 3H).
MS, LRFAB: calculado 591, encontrado 592 (M+H)+.
Ejemplo 163
Compuesto 163
180
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): d 9,23 (s, 2H), 9,09 (s, 2H), 8,83 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,97 (d,2H, J=7,2 Hz), 7,83 (d, 1H, J=7,2 Hz), 7,65-7,35 (m, 7H), 7,28-7,05 (m, 6H), 4,26-4,10 (m, 1H), 4,05-3,83 (m, 2H), 2,87 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 15,6 Hz), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,32-2,18 (m, 1H), 2,03-1,90 (m, 2H), 1,87 (s, 3H).
MS, nebulización de iones: calculado 551, encontrado 552 (M+H)+.
\newpage
Ejemplo 164
Compuesto 164
181
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): d 9,22 (s, 2H), 9,02 (s, 2H), 8,32 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,96 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,81-7,65 (m, 4H), 7,65-7,40 (m, 4H), 7,38-7,05 (m, 7H), 4,25-4,10 (m, 1H), 4,05-3,85 (m, 2H), 2,87 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 15,6 Hz), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,54-2,43 (m, 1H), 2,35-2,20 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,89 (s, 3H).
MS, nebulización de iones: calculado 551, encontrado 552 (M+H)+.
Ejemplo 165
Compuesto 165
182
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): d 9,25 (s, 2H), 9,18 (s, 2H), 8,35 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,80 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,73 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,68 (d, 2H, J=6,0 Hz), 7,62 (br s, 2H), 7,55-7,31 (m, 5H), 7,25-7,03 (m, 5H), 4,65-4,45 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,20-2,82 (m, 5H).
MS, LRFAB: calculado 505, encontrado 506 (M+H)+.
\newpage
Ejemplo 166
Compuesto 166
183
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): d 9,23 (s, 2H), 8,99 (s, 2H), 8,26 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,93 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,72 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,65-7,56 (m, 2H), 7,54-7,42 (m, 2H), 7,32 (d, 2H, J=2,4 Hz), 7,28-7,08 (m, 6H), 7,02 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,07 (s, 2H), 4,25-4,12 (m, 1H), 4,06-3,85 (m, 2H), 2,85 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 15,6 Hz), 2,68-2,55 (m, 2H), 2,53-2,43 (m, 1H), 2,32-2,20 (m, 1H), 2,01-1,90 (m, 2H), 1,87 (s, 3H).
MS, LRFAB: calculado 557, encontrado 558 (M+H)+.
Ejemplo 167
Compuesto 167
184
NMR: 9,5 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 8,4 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,1 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,5-7,8 (m, 5H), 7,1-7,4 (m, 7H), 5,0 (m, 1H), 4,0-4,1 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 3, (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 2,9-3,1 (m, 4H), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,0 (s, 3H).
MS, calculado 594,3, encontrado 594.
\newpage
Ejemplo 168
Compuesto 168
185
NMR: 9,4 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,4 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,1 (d, 2H, J=7,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J=7,0 Hz), 7,5-7,8 (m, 5H), 7,1-7,4 (m, 7H), 5,0 (m, 1H), 4,0-4,1 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 3, (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 2,9-3,1 (m, 4H), 2,1-2,3 (m, 2H).
MS, calculado 552,1, encontrado 552.
Ejemplo 169
Compuesto 169
186
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): d 9,22 (s, 2H), 9,11 (s, 2H), 7,92 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,60-7,65 (m, 4H), 7,62-7,40 (m, 4H), 7,37-7,01 (m, 7H), 4,85-4,65 (m, 1H), 4,22-4,02 (m, 1H), 3,55-3,36 (m, 2H), 2,82-2,62 (m, 2H), 2,60-2,45 (m, 1H), 2,05-1,73 (m, 3H).
MS LRFAB: calculado 509, encontrado 510 (M+H).
\newpage
Ejemplo 170
Compuesto 170
187
NMR: 8,5 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,8 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,7 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,1-7,6 (m, 11H), 4,5 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 4,0 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,7 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,0 (d, 2H, J=9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J=9,0 Hz), 2,0 (d, 1H, J=9,0 Hz).
Espectro de masas M+H: calculado 549,2, encontrado 549.
Ejemplo 171
Compuesto 171
188
NMR: 8,5 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,75-7,9 (m, 6H), 7,4-7,7 (m, 6H), 7,0-7,2 (m, 5H), 4,4 (m, 1H), 4,2 (s, 2H), 4,0 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,7 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,0 (d, 2H, J=9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J=9,0 Hz), 2,0 (m, 1H).
Espectro de masas M+H: calculado 507,3, encontrado 507.
\newpage
Ejemplo 172
Compuesto 172
189
NMR: 8,5 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,8 (d, 2H, J=10,0 Hz), 7,7 (d, 2H, J=10,0 Hz), 7,6 (d, 1H, J=10,0 Hz), 7,5 (m, 3H), 7,0-7,3 (m, 8H), 6,8 (d, 1H, J=9,0 Hz), 4,5 (m, 3H), 4,1 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,9 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,1 (d, 2H, J=9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J=9,0 Hz), 2,0 (m, 1H).
Espectro de masas M+H: calculado 494,2, encontrado 494.
Ejemplo 173
Compuesto 173
190
NMR: 8,5 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J=10,0 Hz), 7,8 (d, 2H, J=10,0 Hz), 7,7 (d, 2H, J=10,0 Hz), 7,6 (d, 2H, J=10,0 Hz), 7,4 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 4,5 (m, 3H), 4,1 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,9 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,1 (d, 2H, J=9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J=9,0 Hz), 2,1 (d, 3H, J=10,0 Hz).
Espectro de masas M+H: calculado 549,3, encontrado 549.
\newpage
Ejemplo 174
Compuesto 174
191
NMR: 8,5 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,8 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,6-7,8 (m, 4H), 7,4-7,6 (m, 4H), 7,1-7,3 (m, 4H), 6,8 (d, 2H, J=9,0 Hz), 4,3 (m, 1H), 4,0 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,7 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,0 (d, 2H, J=4,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J=9,0 Hz), 2,0 (m, 1H).
Espectro de masas M+H: calculado 507,3, encontrado 507.
Ejemplo 175
Compuesto 175
192
MS: calculado 494,2, encontrado 494.
\newpage
Ejemplo 176
Compuesto 176
193
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): d 9,23 (s, 2H), 9,04 (s, 2H), 8,57 (d, 1H, J=9,6 Hz), 8,42 (s, 1H), 8,32 (d, 2H, J=7,2 Hz), 8,13 (dd, 1H, J=1,2, 7,2 Hz), 7,75-7,40 (m, 7H), 7,25-7,13 (m, 4H), 7,12-7,05 (m, 2H), 4,48-4,35 (m, 1H), 3,58-3,42 (m, 2H), 3,10-2,62 (m, 4H), 2,15-1,95 (m, 1H).
MS (LRFAB): calculado 567, encontrado 568 (M+H)+.
Ejemplo 177
Compuesto 177
194
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): d 9,23 (s, 2H), 8,98 (s, 2H), 8,37-8,22 (m, 3H), 7,97 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,86 (s, 4H), 7,65-7,40 (m, 4H), 7,25-7,15 (m, 3H), 7,13-7,05 (m, 2H), 4,45-4,25 (m, 1H), 3,62-3,48 (m, 2H), 3,00-2,86 (m, 2H), 2,85-2,65 (m, 2H), 2,06-1,92 (m, 1H).
MS (LRFAB): calculado 522, encontrado 523 (M+H)+.
\newpage
Ejemplo 178
Compuesto 178
195
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): d 9,23 (d, 4H, J=6 Hz), 8,28 (d, 1H, J=10 Hz), 7,77 (d, 2H, J=10 Hz), 7,71-7,42 (m, 8H), 7,22-7,12 (m, 4H), 7,10-7,01 (m, 3H), 4,45-4,25 (m, 1H), 3,65-3,45 (m, 2H), 3,05-2,87 (m, 2H), 2,85-2,65 (m, 2H), 2,05-1,95 (m, 1H).
MS (LRFAB): calculado 492, encontrado 493 (M+H)+.
Ejemplo 179
Compuesto 179
196
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): d 9,38-9,21 (m, 4H), 8,28 (d, 1H, J=10 Hz), 8,16 (d, 1H, J=10 Hz), 7,70-7,45 (m, 5H), 7,42 (d, 2H, J=7 Hz), 7,23 (s, 1H), 7,21-7,03 (m, 8H), 4,48-4,23 (m, 1H), 3,64-3,40 (m, 2H), 3,10-2,85 (m, 2H), 2,84-2,62 (m, 2H), 2,03-1,87 (m, 1H).
MS (LRFAB): calculado 507, encontrado 508 (M+H)+.
\newpage
Ejemplo 180
Compuesto 180
197
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): d 9,23 (s, 2H), 8,95 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,24 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,18 (d, 1H, J=7,2 Hz), 7,86 (br s, 4H), 7,83-7,73 (m, 1H), 7,63-7,43 (m, 4H), 7,25-7,16 (m, 4H), 7,14-7,05 (m, 1H), 4,45-4,30 (m, 1H), 3,63-3,48 (m, 2H), 3,02-2,88 (m, 2H), 2,87-2,65 (m, 2H), 2,08-1,93 (m, 1H).
MS (LRFAB): calculado 522, encontrado 523 (M+H)+.
Ejemplo 181
Compuesto 181
198
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): d 9,25 (s, 2H), 9,19 (s, 2H), 8,30 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,82 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,66 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,63-7,45 (m, 4H), 7,38-7,27 (m, 1H), 7,25-7,13 (m, 6H), 7,13-7,05 (m, 1H), 6,93 (d, 1H, J=8,4 Hz), 4,43-4,28 (m, 1H), 3,65-3,45 (m, 2H), 3,05-2,86 (m, 2H), 2,83-2,68 (m, 2H), 2,08-1,92 (m, 1H).
MS (LRFAB): calculado 492, encontrado 493 (M+H)+.
\newpage
Ejemplo 182
Compuesto 182
199
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): d 9,22 (s, 2H), 9,07 (s, 2H), 8,38 (d, 1H, J=10 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,83 (d, 2H, J=7 Hz), 7,65 (d, 2H, J=7 Hz), 7,62-7,45 (m, 5H), 7,42-7,28 (m, 2H), 7,25-7,16 (m, 4H), 7,13-7,07 (m, 1H), 4,45-4,28 (m, 1H), 3,63-3,53 (m, 2H), 3,05-2,87 (m, 2H), 2,85-2,68 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,02-1,93 (m, 1H).
MS (LRFAB): calculado 534, encontrado 535 (M+H)+.
Ejemplo 183
Compuesto 183
200
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): d 10,05 (s, 1H), 9,23 (s, 2H), 9,10 (s, 2H), 8,25 (d, 1H, J=10 Hz), 7,78 (d, 2H, J=7 Hz), 7,73-7,40 (m, 10H), 7,21-7,13 (m, 4H), 7,13-7,05 (m, 1H), 4,43-4,25 (m, 1H), 3,63-3,45 (m, 2H), 3,03-2,85 (m, 2H), 2,83-2,68 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,01-1,93 (m, 1H).
MS (LRFAB): calculado 534, encontrado 535 (M+H)+.
\newpage
Ejemplo 184
Compuesto 184
201
NMR: 8,5 (d, 1H, J=7,0 Hz), 7,8-8,0 (m, 6H), 7,4-7,7 (m, 6H), 7,1-7,3 (m, 5H), 4,6 (m, 3H), 4,1 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,7 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,0 (d, 2H, J=9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J=9,0 Hz), 2,9 (s, 6H), 2,0 (m, 1H).
Espectro de masas M+H: calculado 535,3, encontrado 535.
Ejemplo 185
Compuesto 185
202
NMR: 8,5 (d, 1H, J=7 Hz), 7,8-8,0 (m, 6H), 7,4-7,7 (m, 6H), 7,1-7,3 (m, 5H), 4,6 (m, 3H), 4,0 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,6 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,2 (s, 9H), 3,0 (d, 2H, J=9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J=9,0 Hz), 2,0 (m, 1H).
Espectro de masas M+H: calculado 549,3, encontrado 549.
\newpage
Ejemplo 186
Compuesto 186
203
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): d 9,30-9,11 (m, 3H), 8,31 (br s, 2H), 8,15 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,93 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,86-7,68 (m, 2H), 7,64-7,48 (m, 6H), 4,30-4,15 (m, 1H), 4,14-4,04 (m, 2H), 2,75 (d, 2H, J=6,0 Hz), 1,95-1,82 (m, 1H), 1,80-1,68 (m, 2H), 1,65-1,46 (m, 5H), 1,42-1,32 (m, 1H), 1,31-1,15 (m, 1H), 1,13-0,93 (m, 2H), 0,92-0,65 (m, 4H).
MS (LRFAB): calculado 512, encontrado 513 (M+H)+.
Ejemplo 187
Compuesto 187
204
NMR: 9,0 (s, 1H), 8,5 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,6-7,8 (m, 4H), 7,3-7,5 (m, 8H), 7,2-7,1 (m, 6H), 3,5 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,0 (d, 2H, J=8,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J=8,0 Hz).
M.S. calculado 520,1, encontrado 520.
\newpage
Ejemplo 188
Compuesto 188
205
NMR: 9,4 (d, 1H, J=12,0 Hz), 8,6 (d, 2H, J=10,0 Hz), 8,1 (d, 2H, J=10,0 Hz), 7,9-8,1 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 6H), 4,7 (m, 1H), 4,4 (d, 2H, J=9,0 Hz), 3,7 (s, 3H), 3,1-3,4 (m, 4H), 1,6 (d, 3H, J=9,0 Hz).
Espectro de masas M+H: calculado 459,2, encontrado 459.
Ejemplo 189
Compuesto 189
206
NMR: 9,4 (d, 1H, J=12,0 Hz), 8,0 (d, 2H, J=10,0 Hz), 8,1 (d, 2H, J=10,0 Hz), 7,7-7,9 (m, 4H), 7,4-7,6 (m, 6H), 4,5 (m, 1H), 4,2 (d, 2H, J=9,0 Hz), 3,6 (s, 3H), 3,0-3,2 (m, 3H), 1,6 (d, 3H, J=9,0 Hz).
Espectro de masas M+H: calculado 475,1, encontrado 475.
\newpage
Ejemplo 190
Compuesto 190
207
NMR: 8,4 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J=10,0 Hz), 7,7-7,9 (m, 4H), 7,4-7,6 (m, 6H), 4,5 (s, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,1-3,2 (m, 3H), 2,9 (s, 6H), 1,3 (d, 3H, J=9,0 Hz).
Espectro de masas M+H: calculado 459,2, encontrado 459.
Ejemplo 191
Compuesto 191
208
NMR: 9,3 (d, 1H, J=9,0 Hz), 9,1 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,4 (d, 1H, J=10,0 Hz), 7,7-8,0 (m, 4H), 7,3-7,6 (m, 5H), 4,6 (s, 2H), 4,4 (m, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,1 (s, 9H), 2,9-3,1 (m, 3H), 1,6 (d, 3H, J=9,0 Hz).
Espectro de masas M+H: calculado 501,1, encontrado 501.
\newpage
Ejemplo 192
Compuesto 192
209
M.S. APCI calculado 392, encontrado 393 (M+H)+.
Ejemplo 193
Compuesto 193
210
M.S. APCI calculado 392, encontrado 393 (M+H)+.
Ejemplo 194
Compuesto 194
211
NMR: 9,4 (d, 1H, J=12,0 Hz), 8,6 (d, 1H, J=10,0 Hz), 8,0 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,7 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,3-7,6 (m, 6H), 7,0-7,2 (m, 2H), 4,2 (m, 3H), 4,0 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,6 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,0 (d, 2H, J=8,0 Hz), 2,0 (m, 1H), 1,6 (m, H), 1,1-1,3 (m, 8H).
Espectro de masas M+H: calculado 473,1, encontrado 473.
Ejemplo 195
Compuesto 195
212
Ejemplo 196
Compuesto 196
213
Ejemplo 197
Compuesto 197
214
A una solución en agitación de la sal de ácido acético del éster metílico del ácido (R)-3-aminobutírico (8,9 g; 50 mmol) y trietilamina (Et_{3}N) (21 ml; 150 mmol) en cloruro de metileno (CH_{2}Cl_{2}) seco, bajo N_{2} a temperatura ambiente, se añade gota a gota dicarbonato de di-terc-butilo (BOC_{2}O) (21,8 g; 100 mmol). Se añade después 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (aproximadamente 50 mg) y se deja agitando la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. En este punto, se lava la mezcla con solución saturada de bicarbonato de sodio (NaHCO_{3}). Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. El producto crudo se cromatografía (eluyente = 20%-40% de acetato de etilo (EtAc o EtOAc) en hexano) para dar el compuesto 197.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 4,92 (bs, 1H), 3,96 (bm, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,45-2,37 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,16 (d, J=7,9 Hz, 3H).
Ejemplo 198
Compuesto 198
215
A una solución en agitación del compuesto 197 (2,00 g; 9,21 mmol)en 50 ml de tetrahidrofurano (THF) seco, bajo nitrógeno a -78ºC, se añade gota a gota una solución de hexametildisilazano-litio (LHMDS) (25,8 ml de solución 1,0 M en THF). Se calienta después la mezcla de -20 a -25ºC durante 30 minutos y después se vuelve a enfriar a -78ºC. Se añade después gota a gota una solución de bromuro de 3-cianobencilo (4,51 g; 23,0 mmol) en THF seco y la solución resultante se deja calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora a temperatura ambiente, se sofoca la mezcla con solución saturada de NaHCO_{3} y la mayor parte del THF se separa en vacío. Se recoge el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se lava con agua. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea (eluyente = acetato de etilo al 25 % en hexano). El residuo semisólido se tritura entonces con EtAc al 20% en hexano y el sólido blanco se separa por filtración. Se concentra entonces el filtrado en vacío para dar el compuesto 198.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 7,25-7,50 (m, 4H), 5,21 (bd, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,07-2,73 (m, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,14 (d, J=7,9 Hz, 3H).
Ejemplo 199
Compuesto 199
216
A una solución en agitación del compuesto 198 (4,20 g; 12,7 mmol)en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} bajo N_{2} a temperatura ambiente, se añaden 20 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla se deja agitando a temperatura ambiente durante la noche y después se concentra en vacío para dar 4,20 g del compuesto 199 como la sal del ácido trifluoroacético (TFA).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d): 8,07 (bs, 1H), 7,73-7,43 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,05-2,82 (m, 3H), 1,23 (d, J=7,9 Hz, 3H).
Alternativamente, el compuesto 4 se puede preparar como se indica a continuación:
Ejemplo 200
Compuesto 200
217
A una solución en agitación de la sal de ácido acético del éster metílico del ácido D-3-aminobutírico (6,98 g; 39,4 mmol) en 40 ml de CH_{2}Cl_{2} se añade solución saturada de NaHCO_{3} (40 ml). Se añade después cloroformiato de bencilo (9,0 ml; 63 mmol) gota a gota y se deja agitar la mezcla vigorosamente a temperatura ambiente. Después de 3 horas, se separa la capa orgánica y se lava con agua. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. El producto crudo se cromatografía (eluyente = EtAc al 10% en CHCl_{3}) para dar el compuesto 200}.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 7,40-7,22 (m, 5H), 5,25 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,53 (d, J=7,0 Hz, 2H), 1,23 (d, J=7,9 Hz, 3H).
Ejemplo 201
Compuesto 201
218
A una solución en agitación del compuesto 200 (3,45 g; 13,71 mmol) en 20 ml de THF seco bajo N_{2} a -78ºC, se añade gota a gota una solución de LHMDS (41.2 ml de solución 1,0 M). Se calienta después la mezcla a -20ºC durante 30 minutos y después se vuelve a enfriar a -78ºC. Se añade después gota a gota una solución de bromuro de 3-cianobencilo (4,51 g; 23,0 mmol) en THF seco y la solución resultante se deja calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora a temperatura ambiente, se sofoca la mezcla con solución saturada de NaHCO_{3} y la mayor parte del THF se separa en vacío. Se recoge el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se lava con agua. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea (eluyente = EtAc al 30% en hexano). El residuo semisólido se tritura entonces con EtAc al 20% en hexano y el sólido blanco se separa por filtración. Se concentra entonces el filtrado en vacío para dar el compuesto 201.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 7,20-7,65 (m, 9H), 5,57 (bd, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,07-2,75 (m, 3H), 1,16 (d, J=7,9 Hz, 3H).
Ejemplo 202
Compuesto 199
219
A una solución en agitación del compuesto 201 (2,5 g; 7,1 mmol) en 25 ml de etanol (EtOH), se añaden 500 mg de Pd al 10%/C. Se agita la mezcla bajo una presión de 100 kPa de hidrógeno durante 3 horas a temperatura ambiente. Después, se filtra la mezcla por un lecho de celita para separar el catalizador. Se concentra entonces el filtrado en vacío para dar 1,45 g del compuesto 202.
Ejemplo 203
Compuesto 203
220
A una solución de la sal del compuesto 199 con TFA(373 mg; 1,8 mmol) y Et_{3}N (0,67 ml; 4,8 mmol) en 50 ml de EtOH absoluto, se añade cloruro de 3'-piridil-4-fenil-carbonilo (compuesto 224 preparado como se indica en el ejemplo 224) (384 mg; 1,8 mmol) en una porción, bajo N_{2} a temperatura ambiente. Se deja agitando la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se separa después el disolvente en vacío y el producto crudo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente = EtAc al 70% en hexano) para dar el compuesto 203.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 8,88 (m, 1H), 8,63 (m, 1H), 7,85-8,00 (m, 7,70 (m, 2H), 7,57-7,33 (m, 6H), 4,51 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,10-2,82 (m, 3H), 1,28 (d, J=7,9 Hz, 3H).
Ejemplo 204
Compuesto 204
221
Por acilación del compuesto 199 según el procedimiento del ejemplo 203, empleando el compuesto 228 con cloruro de 4'-piridil-4-fenil-carbonilo (compuesto 231 preparado como se indica en el ejemplo 231) se obtiene después de tratamiento y cromatografía, el compuesto 204.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 8,70 (m, 2H), 8,02-7,65 (m, 4H), 7,57-7,32 (m, 7H), 4,50 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,10-2,83 (m, 3H), 1,30 (d, J=7,9 Hz, 3H).
Ejemplo 205
Compuesto 205
222
Por acilación del compuesto 199 según el ejemplo 203, en CH_{2}Cl_{2} en lugar de EtOH absoluto, y empleando cloruro de 3'-piridil-4-fenilcarbonilo con cloruro de 4-bifenilcarbonilo, se obtiene después de tratamiento y cromatografía, el compuesto 205.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 7,93 (m, 2H), 7,73-7,30 (m, 12H), 4,50 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,10-2,83 (m, 3H), 1,26 (d, J=7,9 Hz, 3H).
\newpage
Ejemplo 206
Compuesto 206
223
Por acilación del compuesto 199 según el ejemplo 203, empleando cloruro de 3'-piridil-4-fenilcarbonilo con cloruro de 2-bifenilcarbonilo, se obtiene después de tratamiento y cromatografía, el compuesto 206.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 7,55-7,27 (m, 5H), 7,07 (m, 2H), 6,85-6,66 (m, 5H), 4,44 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,05-2,80 (m, 3H), 1,23 (d, J=7,9 Hz, 3H).
Ejemplo 207
Compuesto 207
224
A una solución del compuesto 204 (608 mg; 1,47 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añade ácido m-cloroperbenzoico (mCPBA) (381 mg; 2,21 mmol), bajo N_{2} a temperatura ambiente. Se deja agitando la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. En este punto, se diluye la mezcla con CH_{2}Cl_{2} y se lava con solución de Na_{2}CO_{3} al 5%. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra para dar el compuesto 207.
M.S. M^{+}+H^{+}: calculado = 430, encontrado (FAB) = 430.
Ejemplo 208
Compuesto 208
225
A una solución del compuesto 203 (150 mg; 0,36 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añade mCPBA (124 mg; 0,72 mmol), bajo N_{2} a temperatura ambiente. Se deja agitando la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. En este punto, se diluye la mezcla con CH_{2}Cl_{2} y se lava con solución de Na_{2}CO_{3} al 5%. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra para dar el compuesto 208.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 8,57 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,73-7,35 (m, 9H), 4,50 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,07-2,85 (m, 3H), 1,20 (d, J=7,9 Hz, 3H).
Ejemplo 209
Compuesto 209
226
Se hace burbujear cloruro de hidrógeno gas (HCl (g)) por una solución del compuesto 207 (480 mg)en 5,0 ml de metanol (MeOH) seco que contiene tamices moleculares 3\mathring{A} (pelets, aproximadamente 50 mg) durante aproximadamente 2 minutos a temperatura ambiente. Se deja agitando la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y después se concentra en vacío. Se añade una solución de amoniaco (NH_{3}) en MeOH (5,0 ml de solución 7 N) y se mantiene la mezcla a reflujo durante 1 hora. Después se separa el disolvente en vacío y el producto crudo se purifica por RPHPLC (CH_{3}CN:H_{2}O,TFA al 0,1%, gradiente de 10 % a 100 % de CH_{3}CN) y las fracciones que contienen el producto se liofilizan para dar el compuesto 209.
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}, d): 8,42 (m, 1H), 8,00-7,85 (m, 6H), 7,68-7,47 (m, 4H), 4,47 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,18-3,00 (m, 3H), 1,33 (d, J=7,9 Hz, 3H).
M.S. M^{+}+H^{+}: calculado = 447, encontrado (FAB) = 447.
Ejemplo 210
Compuesto 210
227
Por tratamiento del compuesto 203 de forma similar al ejemplo 209 se obtiene después de purificación por RPHPLC, el compuesto 210.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d): 9,36 (m, 3H), 8,50-8,27 (m, 2H), 8,00-7,80 (m, 3H), 7,80-7,40 (m, 4H), 4,40 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,13-2,81 (m, 3H), 1,25 (d, J=7,9 Hz, 3H).
M.S. M^{+}+H^{+}: calculado = 431, encontrado (FAB) = 431.
\newpage
Ejemplo 211
Compuesto 211
228
Por tratamiento del compuesto 204 de forma similar al ejemplo 209 se obtiene después de purificación por RPHPLC, el compuesto 211.
Ejemplo 212
Compuesto 212
229
Por tratamiento del compuesto 205 de forma similar al ejemplo 209 anterior se obtiene después de purificación por RPHPLC, el compuesto 212.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d): 9,30 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,05-7,40 (m, 12H), 4,48 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,20-2,97 (m, 3H), 1,28 (d, J=7,9 Hz, 3H).
M.S. M^{+}+H^{+}: calculado = 430, encontrado (FAB) = 430.
Ejemplo 213
Compuesto 213
230
Por tratamiento del compuesto 208 de forma similar al ejemplo 209 anterior se obtiene después de purificación por RPHPLC, el compuesto 213.
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}, d): 8,67 (m, 1H), 8,50-8,35 (m, 2H), 8,00-7,78 (m, 5H), 7,72-7,48 (m, 5H), 4,47 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,16-3,06 (m, 3H), 1,32 (d, J=7,9 Hz, 3H).
M.S. M^{+}+H^{+}: calculado = 447, encontrado (FAB) = 447.
Ejemplo 214
Compuesto 214
231
Se hace burbujear sulfuro de hidrógeno (H_{2}S) por una solución del compuesto 203 (498 mg; 1,21 mmol)en 5,0 ml de piridina y 1,0 ml de Et_{3}N, durante aproximadamente 2 minutos. Se deja agitando la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche, y después se concentra a sequedad bajo una corriente de N_{2}. Se recoge el residuo en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añaden 5 ml de yoduro de metilo. Se mantiene la mezcla a reflujo durante 3 horas, y se deja enfriar a temperatura ambiente y se concentra en vacío. Después, se recoge el residuo en 5 ml de MeOH seco y se añade NH_{4}OAc (300 mg). Se mantiene la mezcla resultante a reflujo durante 3 horas, y después se concentra en vacío. El producto crudo se purifica por RPHPLC (CH_{3}CN:H_{2}O,TFA al 0,1%, gradiente de 10% a 100% de CH_{3}CN) y las fracciones que contienen el producto se liofilizan para dar el compuesto 214.
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}, d): 9,35 (s, 1H), 8,92 (m, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,08-7,92 (m, 4H), 7,66-7,50 (m, 4H), 4,50 (s, 3H), 4,50 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,15-3,02 (m, 3H), 1,34 (d, J=7,9 Hz, 3H).
M.S. M^{+}+H^{+}: calculado = 445, encontrado (FAB) = 445.
Ejemplo 215
Compuesto 215
232
Por tratamiento del compuesto 204 de forma similar al compuesto 203 del ejemplo 214 anterior, se obtiene después de purificación por RPHPLC, el compuesto 215.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d): 9,05 (m, 1H), 8,55 (m, 3H), 8,20-7,97 (m, 5H), 7,65-7,47 (m, 4H), 4,33 (s, 3H), 4,10 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,13-2,90 (m, 3H), 1,27 (d, J=7,9 Hz, 3H).
M.S. M^{+}+H^{+}: calculado = 445, encontrado (FAB) = 445.
\newpage
Ejemplo 216
Compuesto 216
233
Por tratamiento del compuesto 206 de forma similar al compuesto 203 del ejemplo 214 anterior, se obtiene después de purificación por RPHPLC, el compuesto 216.
Ejemplo 217
Compuesto 217
234
A una solución en agitación de metóxido de sodio en MeOH (12,4 ml de la solución 0,5 M), se añade hidrocloruro de hidroxilamina. Una vez que se ha disuelto todo el sólido, se añade la solución a una solución del compuesto 207 (530 mg; 1,24 mmol) en 5 ml de MeOH a temperatura ambiente. Se deja agitando la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche bajo N_{2}. En este punto se separa el disolvente en vacío y se purifica el producto por cromatografía instantánea (eluyente = MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}). Las fracciones que contienen el producto se concentran en vacío y después se liofiliza el residuo en agua para dar el compuesto 217.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 9,60 (s, 1H), 8,60-7,10 (m, 12H), 5,80 (bs, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,45 (s, 3H), 3,15-2,80 (m, 3H), 1,15 (d, J=7,9 Hz, 3H).
M.S. M^{+}+H^{+}: calculado = 463, encontrado (FAB) = 463.
Ejemplo 218
Compuesto 218
235
Por tratamiento del compuesto 208 de forma similar al compuesto 207 del ejemplo 217 anterior, se obtiene después de purificación por cromatografía instantánea, el compuesto 218.
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}, d): 8,69 (m, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,00-7,75 (m, 5H), 7,72-7,25 (m, 5H), 4,47 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,15-2,95 (m, 3H), 1,33 (d, J=7,9 Hz, 3H).
M.S. M^{+}+H^{+}: calculado = 463, encontrado (nebulización de iones) = 463.
Ejemplo 219
Compuesto 219
236
A una solución en agitación del compuesto 204 (319 mg; 0,77 mmol) en 4 ml de MeOH/THF (1/1), se añade solución de NaOH 1 N (10 ml). Se deja agitando la mezcla resultante durante 2 horas a temperatura ambiente y después se acidifica con 12 ml de solución de HCl 1 N. El producto sólido, compuesto 219, se separa por filtración y se seca en vacío.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 9,30 (bs, 1H), 8,50 (bs, 1H), 8,30-7,80 (m, 6H), 7,65-7,28 (m, 5H), 4,40 (m, 1H), 3,20-2,85 (m, 3H), 1,33 (d, J=7,9 Hz, 3H).
Ejemplo 220
Compuesto 220
237
A una suspensión del compuesto 219 en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml), se añade gota a gota trietilamina (0,11 ml; 0,77 mmol) bajo N_{2} a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, se añade gota a gota cloroformiato de isopropilo (0,77 ml; 0,77 mmol). Después de 10 minutos, se añade DMAP (31 mg) y se deja agitando la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. En este punto, se diluye la mezcla con CH_{2}Cl_{2} y se lava con HCl 1 N. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. El producto crudo se cromatografía con 40% de EtOAc en hexano seguido por 70% de EtOAc en hexano, para dar el compuesto 220.
M.S. M^{+}+H^{+}: calculado = 442, encontrado (nebulización de iones) = 442.
Ejemplo 221
Compuesto 221
238
Por tratamiento del compuesto 220 de forma similar al compuesto 203 del ejemplo 214 anterior, se obtiene después de purificación por RPHPLC, el compuesto 221.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d): 9,28 (m, 1H), 9,00 (m, 3H), 8,53 (m, 1H), 8,23-7,92 (m, 4H), 7,32 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,32 (s, 3H), 3,14-2,93 (m, 3H), 1,25 (m, 3H), 0,99 (m, 3H), 0,87 (m, 3H).
M.S. M+: calculado = 473, encontrado (FAB) = 473.
Ejemplo 222
Compuesto 222
239
Se disuelve 4-bromobenzoato de etilo (7,0 g; 31 mmol) en 100 ml de THF. A esta solución se añade Pd(Ph_{3}P)_{4} (1,0 g; 1,0 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (592 mg; 1,8 mmol), hidróxido de potasio (KOH) pulverizado (3,4 g; 61 mmol) y dietil-(3-piridil)borano (3,0 g). La mezcla resultante se mantiene a reflujo durante 2,5 horas, se deja enfriar a temperatura ambiente y se concentra en vacío. El producto crudo se recoge en MeOH y se cromatografía (eluyente = gradiente, de 50% de EtAc en hexano hasta 70% de EtAc en hexano), para dar, después de la evaporación del disolvente, el compuesto 222.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 8,83 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,90-7,30 (m, 3H), 4,34 (m, 2H), 1,37 (m, 3H).
Ejemplo 223
Compuesto 223
240
A una solución en agitación del compuesto 222 (2,7 g; 12 mmol) en 21 ml de THF/MeOH 1/1 a temperatura ambiente, se añade gota a gota solución de hidróxido de sodio (25,5 ml de solución 1,0 N). Después de 3 horas, se añaden 25 ml de HCl 1 N y se separa por filtración el precipitado blanco. Se seca el sólido en vacío, para dar el compuesto 223.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, d): 8,90 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,05-7,80 (m, 4H), 7,50 (m, 1H).
Ejemplo 224
Compuesto 224
241
Se añade cloruro de tionilo (5 ml) a 1,3 g del compuesto 223. La mezcla resultante se mantiene a reflujo durante 2 horas y después se concentra en vacío para dar el compuesto 224.
M.S. M+: calculado = 217, encontrado (El) = 217.
\newpage
Ejemplo 225
Compuesto 225
242
Una mezcla de cumalato de metilo (10 g; 65 mmol), 4-vinilpiridina (35 ml; 325 mmol) y Pd al 10%/C (25 g) en mesitileno (300 ml) se calienta a 200ºC durante 30 horas. En este punto, se deja enfriar la mezcla y se filtra a través de celita lavando con CHCl_{3}. La mayor parte del disolvente se separa entonces en vacío y el liquido restante se cromatografía (eluyente: gradiente, 50% de EtAc en hexano hasta 70% de EtAc en hexano), para dar el compuesto 225.
M.S. M+: calculado = 213, encontrado (El) = 213.
Ejemplo 226
Compuesto 226
243
Por tratamiento del compuesto 225 con hidróxido de sodio en THF/MeOH como en el ejemplo 223, se obtiene el compuesto 226.
M.S. M+: calculado = 199, encontrado (El) = 199.
Ejemplo 227
Compuesto 227
244
Por tratamiento del compuesto 226 con cloruro de tionilo a reflujo como en el ejemplo 224, se obtiene el compuesto 227.
M.S. M+: calculado = 217, encontrado (El) = 217.
Ejemplo 228
Compuesto 228
245
A N-BOC-homofenilalanina-metiléster (5,57 g; 18,1 mmol)en 30 ml de THF bajo N_{2} a -78ºC, se añade gota a gota una solución de LHMDS (54,3 ml de la solución 1 N en THF). Se deja entonces que se caliente la mezcla a 0ºC durante 30 minutos y después se vuelve a enfriar a -78ºC. Se añade entonces gota a gota una solución de bromuro de 3-cianobencilo (7,48 g; 38,0 mmol) en THF seco y la solución resultante se deja que se caliente a temperatura ambiente. Después de 1 hora a temperatura ambiente, se sofoca la mezcla con solución saturada de NaHCO_{3} y la mayor parte del THF se separa en vacío. Se recoge el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se lava con agua. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea (eluyente = EtAc al 25% en hexano). El residuo semisólido se tritura entonces con EtAc al 20% en hexano y el sólido blanco se separa por filtración. Se concentra entonces el filtrado en vacío hasta el compuesto 228.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, d): 7,82-7,08 (m, 9H), 5,32 (bd, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,06-2,57 (m, 5H), 1,70 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Ejemplo 229
Compuesto 229
246
A una solución en agitación del compuesto 228 (1,42 g; 3,35 mmol)en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} bajo N_{2} a 0ºC, se añaden 3,5 ml de ácido trifluoroacético. Se deja agitando la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas y después se concentra en vacío para dar el compuesto 229 como la sal de TFA.
MS: M+. calculado = 322; encontrado (El) = 322.
Ejemplo 230
Compuesto 230
247
Por acilación del compuesto 229 según el ejemplo 203, con el compuesto 224 se obtiene, después de tratamiento y cromatografía, el compuesto 230.
MS: M+. calculado = 503; encontrado (El) = 503.
Ejemplo 231
Compuesto 231
248
Por acilación del compuesto 230 con HCl/MeOH, y después NH_{4}OAc de forma similar al compuesto 207 en el ejemplo 209 anterior, se obtiene, después de purificación por RPHPLC, el compuesto 231. MS: M^{+}+H+ calculado = 521; encontrado (El) = 521.
Ejemplo 232
Compuesto 232
249
Por tratamiento del compuesto 230 de forma similar al compuesto 203 en el ejemplo 214 anterior, se obtiene, después de purificación por RPHPLC, el compuesto 232.
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}): 9,35 (s, 1H), 8,90 (m, 2H), 8,45 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,11-7,92 (m, 4H), 7,68-7,46 (m, 5H), 7,27-7,10 (m, 6H), 4,50 (s, 3H), 4,40 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,05 (m, 3H), 2,67 (m, 2H), 2,00 (m, 2H).
Ejemplo 233
Compuesto 233
250
Por hidrólisis del compuesto 230 con hidróxido de sodio en THF/MeOH usando el mismo procedimiento del ejemplo 223, se obtiene, después de tratamiento, el compuesto 233.
MS: M^{+}+H+ calculado = 490; encontrado (FAB) = 490.
Ejemplo 234
Compuesto 234
251
Por tratamiento del compuesto 233 de forma similar al compuesto 203 en el ejemplo 214 anterior, se obtiene, después de purificación por RPHPLC, el compuesto 234.
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}): 9,38 (s, 1H), 8,90 (m, 2H), 8,47 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,11-7,92 (m, 4H), 7,68-7,46 (m, 5H), 7,26-7,10 (m, 6H), 4,50 (s, 3H), 4,38 (m, 1H), 3,12-2,97 (m, 3H), 2,66 (m, 2H), 2,03 (m, 2H).
Ejemplo 235
Compuesto 235
252
Las moléculas descritas aquí inhiben la coagulación sanguínea en virtud de su capacidad para inhibir la penúltima enzima de la cascada de la coagulación, el Factor Xa en lugar de la trombina. Se inhiben tanto el Factor Xa libre como el Factor Xa ensamblado en el complejo de la protrombinasa (Factor Xa, Factor Va, calcio y fosfolípidos). La inhibición del Factor Xa se obtiene por la formación directa de un complejo entre el inhibidor y la enzima y es por tanto independiente del cofactor plasmático antitrombina III. La inhibición efectiva del Factor Xa se consigue administrando los compuestos ya sea por administración oral, perfusión intravenosa continua, administración intravenosa en embolada, o ya sea por cualquier otra ruta parenteral de tal modo que dicha inhibición alcanza el efecto deseado de evitar la formación, inducida por el Factor Xa, de la trombina a partir de la protrombina.
La terapia anticoagulante está indicada para el tratamiento y profilaxis de una variedad de trastornos trombóticos tanto de la vasculatura venosa como de la arterial. En el sistema arterial, la formación anormal de trombos se asocia principalmente con las arterias de la vasculatura coronaria, cerebral y periférica. Las enfermedades asociadas con la oclusión trombótica de estos vasos incluyen principalmente el infarto de miocardio agudo (AMI), angina inestable, tromboembolia, oclusión aguda de los vasos sanguíneos asociada con la terapia trombolítica y la angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA), ataques isquémicos transitorios, ictus, claudicación intermitente e injertos de derivaciones (bypass) de las coronarias (CABG) o de las arterias periféricas. La terapia anticoagulante crónica puede ser beneficiosa también en la prevención de la estrechez luminal de los vasos (restenosis) que ocurre a menudo después de PTCA y CABG, y en el mantenimiento de la permeabilidad del acceso vascular en pacientes en hemodiálisis a largo plazo. Con respecto a la vasculatura venosa, la formación patológica de trombos tiene lugar frecuentemente en las venas de las extremidades inferiores después de operaciones quirúrgicas abdominales, de la rodilla y de la cadera (trombosis de las venas profundas, DVT). La DVT predispone además al paciente a un riesgo mayor de tromboembolia pulmonar. Comúnmente aparece una coagulopatia intravascular sistémica, diseminada (DIC) en ambos sistemas vasculares durante el shock séptico, ciertas infecciones virales y cáncer. Este trastorno se caracteriza por un rápido consumo de los factores de coagulación y de sus inhibidores plasmáticos dando como resultado la formación de trombina con peligro para la vida a lo largo de la microvasculatura de varios sistemas orgánicos. Las indicaciones descritas antes incluyen alguna de las posibles situaciones clínicas, pero no todas, en las que la terapia anticoagulante está justificada. Los expertos en este campo conocen las circunstancias que requieren una terapia anticoagulante profiláctica ya sea aguda o crónica.
Estos compuestos se pueden usar solos o en combinación con otros agentes de diagnóstico, anticoagulantes, antiplaquetarios o fibrinolíticos. Por ejemplo la administración conjunta de los inhibidores del Factor Xa con heparina estándar, heparina de bajo peso molecular, inhibidores directos de la trombina (por ejemplo, hirudina), aspirina, antagonistas del receptor de fibrinógeno, estreptoquinasa, uroquinasa y/o activadores del plasminógeno tisular puede dar como resultado una mayor eficacia o eficiencia antitrombótica o trombolítica. Los compuestos descritos aquí se pueden administrar para tratar complicaciones trombóticas en una variedad de animales tales como los primates incluidos los seres humanos, ovejas, caballos, ganado vacuno, cerdos, perros, ratas y ratones. La inhibición del Factor Xa es útil no sólo en la terapia anticoagulante de individuos que tienen trastornos trombóticos sino que es útil siempre que se requiera la inhibición de la coagulación sanguínea tal como para evitar la coagulación de la sangre completa almacenada y para evitar la coagulación de otras muestras biológicas para ensayo o almacenaje. Por tanto, cualquier inhibidor del Factor Xa se puede añadir o poner en contacto con cualquier medio que contiene o se sospecha que contiene el Factor Xa y en el que se desea que la coagulación sanguínea sea inhibida.
En adición a su uso en la terapia anticoagulante, los inhibidores del Factor Xa pueden encontrar utilidad en el tratamiento o prevención de otras enfermedades en las que la generación de trombina ha sido implicada como desempeñando un papel patológico. Por ejemplo, se ha considerado que la trombina contribuye a la morbilidad y mortalidad de enfermedades crónicas y degenerativas tales como artritis, cáncer, aterosclerosis y enfermedad de Alzheimer en virtud de su capacidad para regular muchos tipos diferentes de células por medio de la escisión y activación especificas de un receptor de trombina de la superficie celular. La inhibición del Factor Xa bloqueará de forma efectiva la generación de trombina y por tanto neutralizará todos los efectos patológicos de la trombina sobre diferentes tipos de células.
De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar un efecto patológico de la trombina, por ejemplo los trastornos que se han descrito aquí anteriormente.
La presente invención incluye también dentro de su alcance, formulaciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de la formula I en asociación con un excipiente o un recubrimiento farmacéuticamente aceptables.
En la práctica los compuestos de la presente invención en general se pueden administrar parenteralmente, intravenosamente, subcutáneamente, intramuscularmente, a través del colon, nasalmente, intraperitonealmente, rectalmente u oralmente.
Los productos según la invención se pueden presentar en formas que permiten la administración por la vía más adecuada y la invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un producto según la invención que son adecuadas para uso en medicina humana o veterinaria. Estas composiciones se pueden preparar según los métodos habituales, usando uno o más adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los adyuvantes comprenden, entre otros, diluyentes, medios acuosos estériles y los diferentes disolventes orgánicos no tóxicos. Las composiciones se pueden presentar en forma de comprimidos, pastillas, gránulos, polvos, soluciones o suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires o jarabes, y pueden contener uno o más agentes elegidos del grupo que comprende edulcorantes, aromatizantes, colorantes o estabilizantes con el fin de obtener preparaciones farmacéuticamente aceptables.
La elección del vehículo y el contenido de la sustancia activa en el vehículo se determinan generalmente de acuerdo con la solubilidad y propiedades químicas del producto, el particular modo de administración y las precauciones a ser observadas en la práctica farmacéutica. Por ejemplo, para preparar comprimidos se pueden usar excipientes tales como lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato dicálcico y agentes desintegrantes tales como almidón, ácidos algínicos y ciertos silicatos complejos combinados con lubrificantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco. Para preparar una cápsula, es ventajoso usar lactosa y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se usan suspensiones acuosas, éstas pueden contener ciertos agentes emulsionantes o agentes que facilitan la suspensión. Se pueden usar también diluyentes tales como sacarosa, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, glicerol y cloroformo o sus mezclas.
Para administración parenteral, se usan emulsiones, suspensiones o soluciones de los productos según la invención en aceite vegetal, por ejemplo aceite de sésamo, aceite de cacahuete o aceite de oliva, o soluciones acuoso-orgánicas tales como agua y propilenglicol, ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo, así como soluciones acuosas estériles de las sales farmacéuticamente aceptables. Las soluciones de las sales de los productos según la invención son especialmente útiles para la administración por inyección intramuscular o subcutánea. Las soluciones acuosas, que comprenden también las soluciones de las sales en agua destilada pura, se pueden usar para administración intravenosa con la condición de que su pH sea ajustado adecuadamente, de que estén prudentemente tamponadas y se hagan isotónicas con una cantidad suficiente de glucosa o cloruro de sodio y de que sean esterilizadas por calor, irradiación o microfiltración.
Las composiciones adecuadas que contienen los compuestos según la invención pueden ser preparadas por medios convencionales. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden disolver o suspender en un vehículo adecuado para uso en un nebulizador o una suspensión o solución en aerosol, o pueden ser absorbidos o adsorbidos sobre un vehículo sólido adecuado para uso en un inhalador de polvo seco.
Las composiciones sólidas para administración rectal incluyen supositorios formulados de acuerdo con métodos conocidos y que contienen al menos un compuesto de la fórmula I.
El porcentaje de ingrediente activo en las composiciones de la invención puede ser variado, siendo necesario que constituya una proporción tal que se obtenga una dosis adecuada. Naturalmente, se pueden administrar varias formas farmacéuticas unitarias, aproximadamente al mismo tiempo. La dosis empleada será determinada por el médico, y depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración y de la duración del tratamiento, y del estado del paciente. En el adulto, las dosis varían generalmente desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 100, preferiblemente desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal al día por inhalación, desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 100, preferiblemente de 0,1 a 70, más especialmente de 0,5 a 10, mg por kg de peso corporal al día por administración oral, y desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 50, preferiblemente de 0,01 a 10, mg por kg de peso corporal al día por administración intravenosa. En cada caso particular, las dosis deben ser determinadas de acuerdo con los factores distintivos del sujeto a ser tratado, tales como la edad, peso, estado general de salud y otras características que puedan influir en la eficacia del producto medicinal.
Los productos según la invención se pueden administrar tan frecuentemente como sea necesario con el fin de obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder rápidamente a una dosis más alta o más baja y pueden encontrar adecuadas dosis de mantenimiento más débiles. Para otros pacientes, puede ser necesario tener tratamientos a largo plazo en la proporción de 1 a 4 dosis al día, de acuerdo con los requerimientos fisiológicos de cada paciente particular. Generalmente, el producto activo puede ser administrado oralmente de 1 a 4 veces al día. No hace falta decir que para otros pacientes, será necesario prescribir no más de una o dos dosis al día.
Los compuestos dentro del alcance de la presente invención presentan marcadas actividades farmacológicas según los ensayos descritos en la bibliografía y más adelante, y se cree que los resultados de estos ensayos se corresponden con la actividad farmacológica en humanos y otros mamíferos.
Ensayos enzimáticos
La capacidad de los compuestos de la presente invención para actuar como inhibidores del Factor Xa, trombina, tripsina, activador del plasminógeno tisular (t-PA), activador del plasminógeno-uroquinasa (u-PA), plasmina y proteína C activada se evalúa mediante la determinación de la concentración de inhibidor que da como resultado un 50% de perdida en la actividad enzimática (IC50) usando enzimas purificadas.
Todos los ensayos enzimáticos se realizan a temperatura ambiente en placas de microtitulación de 96 pocillos usando una concentración final de enzima de 1 nM. Las concentraciones del Factor Xa y trombina se determinan por titulación en el sitio activo y las concentraciones de todas las otras enzimas se basan en la concentración de proteína suministrada por el fabricante. Los compuestos según la invención se disuelven en DMSO, se diluyen con sus respectivos tampones y se ensayan en una concentración máxima final en DMSO de 1,25%. Las diluciones del compuesto se añaden a los pocillos que contienen tampón y enzima y se pre-equilibran durante un tiempo entre 5 y 30 minutos. Las reacciones enzimáticas se inician por la adición de sustrato y se hace seguimiento del color desarrollado a partir de la hidrólisis de los sustratos de péptido-p-nitroanilida de forma continua durante 5 minutos a 405 nm sobre un lector de placas Vmax (Molecular Devices). En estas condiciones, se utiliza en todos los ensayos menos del 10% del sustrato. Las velocidades iniciales medidas se usan para calcular la cantidad de inhibidor que da como resultado una inhibición del 50% de la velocidad control (IC50). Los valores Ki aparentes se determinan entonces según la ecuación de Cheng-Prusoff (IC50 = Ki[1+[S]/Km]) asumiendo una cinética de inhibición competitiva.
Un ensayo adicional in vitro se puede usar para evaluar la potencia de los compuestos según la invención en plasma humano normal. El tiempo parcial de tromboplastina activada es un ensayo de coagulación basado en el plasma que depende de la generación in situ del Factor Xa, de su ensamblaje en el complejo de protrombinasa y de la subsiguiente generación de trombina y fibrina que finalmente lleva a la formación de un coágulo como criterio de valoración del ensayo. Este ensayo se usa actualmente clínicamente para hacer seguimiento de los efectos ex vivo del fármaco anticoagulante heparina, usado comúnmente así como de los agentes antitrombina que actúan directamente que están en evaluación clínica. Por tanto, la actividad en este ensayo in vitro se considera como un marcador sustituto de la actividad anticoagulante in vivo.
Ensayo de coagulación basado en plasma humano
Los tiempos parciales de tromboplastina activada se determinan por duplicado con un instrumento MLA Electra 800. Se añade un volumen de 100 \mul de un agrupamiento de plasma humano normal citratado (George King Biomedical) a una cubeta que contiene 100 \mul de un compuesto según la invención en tampón Tris/NaCl (pH 7,5) y se coloca en el instrumento. Después de un periodo de calentamiento de 3 minutos, el instrumento añade automáticamente 
\hbox{100  \mu l}
de reactivo de cefaloplastina activada (Actin, Dade) seguido por 100 \mul de CaCl_{2} 0,035 M para iniciar la reacción de coagulación. La formación de coágulos se determina espectrofotométricamente y se mide en segundos. La potencia del compuesto se cuantifica como la concentración requerida para doblar un tiempo de coagulación control medido con el plasma humano en ausencia del compuesto según la invención.
Los compuestos según la invención se pueden evaluar también en cuanto a su eficacia antitrombótica in vivo en dos modelos bien establecidos de trombosis vascular aguda experimental en animales. Un modelo de trombosis de la vena yugular en conejo y un modelo de trombosis de la arteria carótida en rata se usan para demostrar la actividad antitrombótica de estos compuestos en modelos animales, distintos paradigmas de la trombosis venosa humana y de la trombosis arterial humana, respectivamente.
Modelo experimental in vivo de trombosis venosa en conejo
Este es un modelo bien caracterizado de trombosis venosa rica en fibrina que esta validado en la literatura y ha demostrado ser sensible a varios fármacos anticoagulantes incluyendo la heparina (Antithrombotic Effect of Recombinant Truncated Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI 1-161) in Experimental Venous Thrombosis-a Comparison with Low Molecular Weight Heparin, J. Holst, B. Lindblad, D. Bergqvist, O. Nordfang, P.B. Ostergaard, J.G.L. Petersen, G. Nielsen and U. Hedner. Thrombosis and Haemostasis, 71, 214-219 (1994). El propósito de utilizar este modelo es evaluar la capacidad de los compuestos para evitar la formación de trombos venosos (coágulos) in vivo generados en el sitio de la lesión y en la estasis parcial de la vena yugular.
Se anestesian conejos blancos de Nueva Zelanda machos y hembras, con un peso de 1,5-2 kg, con 35 mg/kg de quetamina y 5 mg/kg de xilazina en un volumen de 1 ml/kg (i.m.). Se canula la vena yugular derecha para la infusión del anestésico (quetamina/ xilazina 17/2,5 mg/kg/h a una velocidad de aproximadamente 0,5 ml/h) y para la administración de las sustancias de ensayo. Se canula la arteria carótida derecha para registrar la presión sanguínea arterial y recoger muestras de sangre. La temperatura corporal se mantiene a 39ºC con una GAYMAR T-PUMP. Se aísla la vena yugular externa izquierda y se atan todas las ramas laterales a lo largo de 2-3 cm expuestos del vaso sanguíneo. Se canula la vena yugular interna, justo por encima de la bifurcación de la yugular común, y se hace avanzar la punta de la cánula justo hasta la proximidad de la vena yugular común. Se aísla un segmento de 1 cm de la vena con pinzas vasculares no traumáticas y se forma una estenosis relativa colocando una ligadura alrededor de la vena con una aguja de 18G justo por debajo de la pinza más distal. Esto crea una región de flujo reducido y estasis parcial en el sitio de la lesión. El segmento aislado se lava suavemente con solución salina 2-3 veces a través de la cánula de la yugular interna. Después, se llena el segmento aislado con 0,5 ml de polioxietilen-éter al 0,5% (W-1) durante 5 minutos. 
\hbox{W-1}
es un detergente que rompe el alineamiento de las células endoteliales del segmento, con lo que proporciona una superficie trombogénica para iniciar la formación de coágulos. Después de 5 minutos, se elimina el W-1 del segmento, y el segmento se lava de nuevo suavemente con solución salina 2-3 veces. Se separan entonces las pinzas vasculares, restaurando el flujo sanguíneo a través de esta porción del vaso. Se permite que se formen coágulos y crezcan durante 30 minutos, tras lo cual se corta la vena justo por debajo de la ligadura estenósica y se inspecciona la existencia o no de flujo sanguíneo (la ausencia de flujo sanguíneo se registra como una oclusión completa). Se liga entonces el segmento completo, aislado, de la vena y el coágulo formado se separa y se pesa (peso húmedo). El efecto de los agentes de ensayo sobre los pesos finales de los coágulos se usa como el criterio principal de valoración. Se mantienen los animales durante treinta minutos más para obtener una medida farmacodinámica final de la anticoagulación. La administración del fármaco se inicia 15 minutos antes de la lesión vascular con W-1 y se continúa durante el periodo de formación y maduración del coágulo. Se obtienen tres muestras de sangre (de 3 ml cada una) para la evaluación de los parámetros hemostáticos; una de ellas, justo antes de la administración de W-1; una segunda 30 minutos después de la separación de las pinzas vasculares y una tercera a la terminación del experimento. La eficacia antitrombótica se expresa como una reducción del peso final del coagulo en las preparaciones tratadas con un compuesto según la invención en relación con los animales testigos tratados con el vehículo. Modelo experimental in vivo de trombosis arterial en rata
La eficacia antitrombótica de los inhibidores del Factor Xa frente a la trombosis arterial rica en plaquetas se puede evaluar usando un modelo bien caracterizado de trombosis inducida por FeCl_{2} en la arteria carótida de la rata (Superior Activity of a Thromboxane Receptor Antagonist as Compared with Aspirin in Rat Models of Arterial and Venous Thrombosis, W.A. Schumacher, C.L. Heran, T.E. Steinbacher, S. Youssef and M. L. Ogletree, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 22, 526-533 (1993); Rat Model of Arterial Thrombosis Induced by Ferric Chloride, K.D. Kurtz, B.W. Main, and G.E. Sandusky, Thrombosis Research, 60, 269-280 (1990); The Effect of Thrombin Inhibition in a Rat Arterial Thrombosis Model, R.J. Broersma, L.W. Kutcher and E.F. Heminger, Thrombosis Research, 64, 405-412 (1991). Este modelo se usa ampliamente para evaluar el potencial antitrombótico de una variedad de agentes incluyendo la heparina y los inhibidores de la trombina de acción directa.
Se anestesian con pentobarbital de sodio (50 mg/kg i.p.) ratas Sprague Dawley, con un peso de 375-450 g. Después de alcanzar un nivel aceptable de anestesia, se afeita la superficie ventral del cuello y se prepara para cirugía aséptica. Se conectan los electrodos del electrocardiograma y se hace seguimiento de la derivación II a lo largo del experimento. La vena y la arteria femorales derechas se canulan con tubos flexibles de PE-240 para la administración de un compuesto según la invención y para obtener muestras de sangre y monitorizar la tensión sanguínea, respectivamente. Se hace una incisión en la línea media de la superficie ventral del cuello. Se expone la traquea y se intuba con tubos flexibles de PE-240 para asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias. Se aísla la arteria carótida derecha y se colocan dos suturas de seda 4-0 alrededor del vaso para facilitar la instrumentación. Se coloca alrededor del vaso una sonda de flujo electromagnético (de lumen 0,95-1,0) para medir el flujo sanguíneo. Distal a la sonda se coloca una tira de lámina de parafina de 4 x 4 mm bajo el vaso para aislar éste del lecho muscular que le rodea. Después de hacer medidas de flujo desde la línea base, se coloca una tira de papel de filtro de 2 x 5 mm previamente saturada con FeCl_{2} al 35% en la parte superior del vaso hacia abajo de la sonda durante diez minutos y después se separa. Se cree que el FeCl_{2} se difunde en el segmento subyacente de la arteria y causa la desendotelialización que da como resultado la formación aguda de trombos. Después de la aplicación del papel de filtro empapado con FeCl_{2} se monitorizan la presión sanguínea, el flujo sanguíneo de la arteria carótida y la frecuencia cardiaca durante un periodo de observación de 60 minutos. Después de la oclusión del vaso (definida como el logro del flujo cero), o 60 minutos después de la aplicación del papel de filtro si se mantiene la permeabilidad, se liga la arteria proximal y distal al área de la lesión y se extirpa el vaso. Se separa el trombo y se pesa inmediatamente y se registra como el criterio principal de valoración del estudio.
Después de la operación quirúrgica, se saca una muestra de sangre control (B1). Todas las muestras de sangre se recogen desde el catéter arterial y se mezclan con citrato de sodio para evitar la coagulación. Después de cada muestra de sangre, el catéter se enjuaga con 0,5 ml de solución salina al 0,9%. Se administra un compuesto según la invención intravenosamente (i.v.) empezando 5 minutos antes de la aplicación de FeCl_{2}. El tiempo entre la aplicación de FeCl_{2} y el tiempo en el que el flujo sanguíneo de la carótida alcanza el cero, se registra como el tiempo de la oclusión (TTO). Para los vasos que no se ocluyen en 60 minutos, al TTO se le asigna un valor de 60 minutos. Cinco minutos después de la aplicación de FeCl_{2}, se saca una segunda muestra de sangre (B2). Después de 10 minutos de la exposición a FeCl_{2}, se separa el papel de filtro del vaso y se monitoriza el animal durante el resto del experimento. Una vez alcanzado el flujo sanguíneo cero, se saca una tercera muestra de sangre (B3), y se separa y se pesa el coágulo. Se realizan medidas patrón del tiempo de sangría en las yemas de los dedos de las patas delanteras al mismo tiempo que se obtienen las muestras de sangre. En todas las muestras de sangre se realizan perfiles de coagulación que constan del tiempo parcial de tromboplastina activada (APTT) y el tiempo de protrombina (PTT). En algunos casos se puede administrar oralmente un compuesto según la invención. Las ratas se inmovilizan manualmente usando técnicas estándar y los compuestos se administran por sonda intragástrica usando una aguja de dosificación curvada de calibre 18 (volumen de 5 ml/kg). Cinco minutos después de la dosificación intragástrica, se anestesia el animal y se trata como se ha descrito previamente. Se realizan entonces los experimentos según el protocolo descrito antes.
A modo de ejemplo, el compuesto 184 muestra valores de K_{i} de 27,0 nM, 1,72 \muM, y 2,71 \muM, en los ensayos del Factor Xa, tripsina y trombina, respectivamente. El compuesto 46 muestra valores de K_{i} de 94,0 nM, 129 nM, y 477 nM, en los ensayos del Factor Xa, tripsina y trombina, respectivamente. El compuesto 167 muestra valores de K_{i} de 19,0 nM, 46 nM, y 1,228 \muM, en los ensayos del Factor Xa, tripsina y trombina, respectivamente.

Claims (25)

1. Un compuesto de la fórmula
253
R_{1} y R_{2} son hidrógeno o considerados juntos son =NR_{9};
R_{3} es -CO_{2}R_{6}, -C(O)R_{6}, -CONR_{6}R_{6}, -CH_{2}OR_{7} o -CH_{2}SR_{7};
R_{4} es un grupo de la fórmula
254
o R_{4} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo;
R_{5} es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R_{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R_{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, acilo C_{1-7}, aroilo o heteroarilo;
R_{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R_{9} es hidrógeno, R_{10}O_{2}C-, R_{10}O-, HO-, ciano, R_{10}CO-, HCO-, alquilo C_{1-6}, nitro, o Y^{1}Y^{2}N-, donde R_{10} es alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, o heteroaralquilo opcionalmente sustituido, y donde Y^{1} e Y^{2} son independientemente hidrógeno o alquilo;
A y B son hidrógeno o considerados juntos son un enlace;
A es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y
n es 0, 1 ó 2; o
una de sus sales, uno de sus N-óxidos, uno de sus hidratos o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{1} y R_{2} considerados juntos son =NH.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R_{1} y R_{2} considerados juntos son =NH y forman un aminoiminometilo sobre el resto fenilo que está en la posición meta en relación con la posición de unión del resto fenilo al resto propilo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{3} es -CO_{2}R_{6}, -CH_{2}OR_{7} o -CH_{2}SR_{7}.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R_{3} es --CO_{2}R_{6} y R_{6} es alquilo C_{1-6}.
6. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R_{3} es -CH_{2}OR_{7} o -CH_{2}SR_{7} y R_{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que n es 1.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Ar es arilo opcionalmente sustituido.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Ar es fenilo.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{5} es fenilo opcionalmente sustituido, bifenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, o heterobifenilo opcionalmente sustituido.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:
255
256
2560
257
2570
258
2580
259
2590
260
2600
261
2610
262
2620
263
2630
264
2640
265
2650
2651
12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente aceptable del compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar un efecto patológico de la trombina.
14. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar los trastornos trombóticos de la vasculatura venosa o arterial.
15. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, en combinación con la heparina o heparina de bajo peso molecular para la fabricación de un medicamento para tratar la trombosis venosa o arterial.
16. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar la restenosis.
17. Un compuesto según la reivindicación 11, que es:
266
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
18. Un compuesto según la reivindicación 11, que es:
267
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
19. Un compuesto según la reivindicación 11, que es:
268
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
20. Un compuesto según la reivindicación 11, que es:
269
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
21. Un compuesto según la reivindicación 11, que es:
270
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
22. Un compuesto según la reivindicación 11, que es:
271
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
23. Un compuesto según la reivindicación 11, que es:
272
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
24. Un compuesto según la reivindicación 11, que es:
273
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
25. Un compuesto seleccionado de:
274
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