PL185460B1 - Podstawione N-[(aminoiminometylo-lub aminometylo)fenylo] propyloamidy i środek farmaceutyczny - Google Patents

Podstawione N-[(aminoiminometylo-lub aminometylo)fenylo] propyloamidy i środek farmaceutyczny

Info

Publication number
PL185460B1
PL185460B1 PL96327633A PL32763396A PL185460B1 PL 185460 B1 PL185460 B1 PL 185460B1 PL 96327633 A PL96327633 A PL 96327633A PL 32763396 A PL32763396 A PL 32763396A PL 185460 B1 PL185460 B1 PL 185460B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
alkyl
optionally substituted
mmol
nmr
Prior art date
Application number
PL96327633A
Other languages
English (en)
Other versions
PL327633A1 (en
Inventor
Kevin R. Guertin
Scott I. Klein
Alfred P. Spada
Original Assignee
Aventis Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21737952&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL185460(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aventis Pharma Inc filed Critical Aventis Pharma Inc
Publication of PL327633A1 publication Critical patent/PL327633A1/xx
Publication of PL185460B1 publication Critical patent/PL185460B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

1 Podstaw ione N -[(am m oim inom etylo- lub aminom etylo)-fenylo]propyloamidy o wzorze I w którym R 1 i R2 kazdy oznacza w odór lub raz em oznaczaja grupe = NR9, R3 oznacza grupe -C O 2R6, -C (O )R6, -CONR6R6, -CH2 OR7 lub -CH2SR7, R 4 oznacza grupe o wzorze lub R 4 oznacza w odór, alkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil, R5 oznacza alkil, alkenyl, ewentualnie podstawiony aryl, zwlaszcza fenyl lub naftyl, lub ewentualnie podstawiony heteroaryl oznaczajacy 5-10 czlonow y pierscien mono- lub policykliczny zawierajacy w pierscieniu azot lub siarke, ew entualnie utlenione, lub tlen, zwlaszcza pirazynyl, furanyl, tienyl, pirydyl, pirymidynyl, oksaz olil, izotiazolil, chunolil, indolil lub izochinolil, przy czym ewentualnymi podstaw nikam i arylu lub heteroarylu s a jed en lub wiecej podstawników wybranych sposród grupy obejmujacej wodór, alkil, ewentualnie podstaw iony aryl, ew entualnie podstawiony heteroaryl, aralkil, hydroksyl, hydroksyalkil, alkoksyl, aryloksyl, aralkoksyl, karboksyl, acyl, aroil, halogen, nitro, cyjano, karboksyl, alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkoksykarbonyi, acylo- amino, aroiloam ino, alkilosulfonyl, arylosulfonyl, alkilosulfinyl, arylosulfinyl, alkilotio, arylotio, aralkilotio, Y 1 Y2 N-, Y 1Y2N-alkil-, Y 1Y2NCO- lub Y1Y2NSO2-, w których Y 1 1 Y2 niezaleznie oznaczaja wodór, alkil, aryl lub aralkil, oznacza wodór lub nizszy alkil, R7 oznacza wodór, nizszy alkil, nizszy acyl, aroil lub heteroaryl taki jak okreslony dla R5, R8 oznacza wodór lub niz szy alkil, R9 oznacza R 1 0O2C-, R 1 0 O-, HO-, cyjano, R 1 0 CO-, HCO-, nizszy alkil, nitro lub Y 1 Y2 N-, w których R 1 0 oznacza ewentualnie podstawiony alkil, ew entualnie podstawiony aralkil lub ewentualnie podstawiony heteroaralkil taki jak okreslony dla R3, zas Y 1 i Y2 niezaleznie oznaczaja wodór lub alkil, A i B oznaczaja w odór lub razem oznaczaja wiazanie, Ar oznacza ew entualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl taki jak okreslony dla R5, n jest równe 0, 1 lub 2, lub jego farm aceutycznie dopuszczalne sole, jego N-tlenki, jego hydraty lub solwaty PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są podstawione N-[(aminoiminometylo- lub aminometylo)fenylo]propyloamidy przedstawione wzorem I oraz środek farmaceutyczny zawierający te związki. Związki o wzorze I wykazują użyteczną czynność farmakologiczną i wykorzystywane są w leczeniu pacjentów cierpiących wskutek pewnych medycznych zaburzeń. Bardziej szczegółowo związki te są inhibitorami czynnika Xa.
185 460
Czynnik Xa jest przedostatnim enzymem w serii przemian koagulacji. Zarówno wolny czynnik Xa jak i czynnik Xa powiązany z kompleksem protrombinazy (czynnik Xa, czynnik Va, wapń i fosfolipid) są inhibitowane przez związki o wzorze I. Inhibitowanie czynnika Xa uzyskuje się wskutek bezpośredniego powstawania kompleksu pomiędzy inhibitorem oraz enzymem i dlatego jest niezależne od kofaktoru plazmy antytrombiny III. Skuteczne inhibitowanie czynnika Xa jest osiągane poprzez podawanie związków zarówno doustnie, poprzez ciągłą dożylną infuzję, jednorazowe podanie dożylne lub jakąkolwiek inną drogą pozajelitową taką, która pozwala osiągnąć pożądany efekt zapobiegania indukowanemu czynnikiem Xa powstawaniu trombiny z protrombiny.
Terapia przeciwzakrzepowa wskazana jest przy leczeniu i w profilaktyce różnorodnych stanów zakrzepowych w układzie naczyniowym, zarówno żylnym jak i tętniczym. W układzie tętniczym nieprawidłowe tworzenie skrzepliny jest zasadniczo związane z tętnicami układu wieńcowego, mózgowego i obwodowego. Choroby związane z zakrzepowym zamknięciem tych naczyń obejmują w szczególności ostry zawał serca (AMI), dusznicę bolesną, zakrzep z zatorami, ostre zamknięcie naczyń związane z leczeniem rozpuszczającym skrzep i przezskórną plastyką naczyniową udrażniającą światło arterii (PTCA), ataki przejściowego niedokrwienia, udary, chromanie przestankowe i przeszczepy omijające arterii wieńcowych (CABG) lub obwodowych. Przewlekła terapia przeciwzakrzepowa może być również korzystna w zapobieganiu zwężenia światła naczyń (nawrót zwężenia), które często następuje po PTCA i CaBg, oraz w utrzymaniu drożności naczyniowej u pacjentów hemodializowanych w długim okresie czasu. W odniesieniu do układu naczyniowego żylnego powstawanie patologicznych skrzepów często zachodzi w żyłach kończyn dolnych po operacjach chirurgicznych brzucha, kolana i biodra (zakrzepica żyły głębokiej, DVT). W następstwie DVT zwiększa się ryzyko wystąpienia u pacjenta zakrzepu płucnego z zatorami. Systematyczna rozsiana wewnątrznaczyniowa koagulopatia (DIC) zazwyczaj występuje w obydwu układach naczyniowych podczas szoku septycznego, w pewnych infekcjach wirusowych i w raku. Stan ten charakteryzuje się gwałtownym zużywaniem czynników krzepnięcia i ich inhibitorów osocza, czego wynikiem jest tworzenie zagrażających życiu skrzepów w całym układzie mikronaczyniowym układów kilku organów. Wskazania omówione powyżej obejmują niektóre, lecz nie wszystkie z możliwych przypadków klinicznych, gdzie terapia antykoagulacyjna jest uzasadniona. Specjaliści w tej dziedzinie orientują się w jakich okolicznościach wymagana jest ostra czy przewlekła terapia antykoagulacyjna.
Obecny wynalazek dotyczy farmaceutycznego zastosowania podstawionych N-[(aminoiminometylo lub aminometylo)-fenylo]propyloamidów o poniższym wzorze I, w celu inhibitowania wytwarzania lub efektów fizjologicznych Czynnika Xa w trakcie leczenia pacjenta, cierpiącego wskutek stanu chorobowego związanego ze szkodliwym fizjologicznie nadmiarem Czynnika Xa.
Podstawione N-[(aminoiminometylo- lub aminometylo)-fenylo]propyloamidy według wynalazku przedstawione są wzorem I
w którym
R, i R2 każdy oznacza wodór lub razem oznaczają grupę = NR9 R3 oznacza grupę -CO2R6, -C(O)R6, -CONRÓRÓ, -Ch2OR7 lub -CH2SR7; R4 oznacza grupę o wzorze
185 460
A
Β
Ar lub R4 oznacza wodór, alkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil;
R5 oznacza alkil, alkenyl, ewentualnie podstawiony aryl, zwłaszcza fenyl lub naftyl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl oznaczający 5-10 członowy pierścień mono- lub policykliczny zawierający w pierścieniu tlen lub ewentualnie utlenione azot lub siarkę, zwłaszcza pirazynyl, furanyl, tienyl, pirydyl, pirymidynyl, oksazohl, izotiazolil, chinolil, indolil lub izochinolil, przy czym ewentualnymi podstawnikami arylu lub heteroarylu są jeden lub więcej podstawników wybranych spośród grupy obejmującej wodór, alkil, ewentualnie podstawiony aryl, ewentualnie podstawiony heteroaryl, aralkil, hydroksyl, hydroksyalkil, alkoksyl, aryloksyl, aralkoksyl, karboksyl, acyl, aroil, halogen, nitro, cyjano, karboksyl, alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkoksy-karbonyl, acyloamino, aroiloamino, alkilosulfonyl, arylosulfonyl, alkilosulfinyl, arylosulfinyl, alkilotio, arylotio, aralkilotio, Y‘Y2N-, Y'Y2N-alkil-, CO- lub Y‘Y2NSO2-, w których Y11 Y2 niezależnie oznaczają wodór, alkil, aryl lub aralkil,
R6 oznacza wodór lub niższy alkil;
R7 oznacza wodór, niższy alkil, niższy acyl, aroil lub heteroaryl taki jak określony dla R5;
R8 oznacza wodór lub niższy alkil;
R9 oznacza R10O2C-, RuO-, HO-, cyjano, RuCO-, HCO-, niższy alkil, nitro łub Y*Y2N-, w których Ru oznacza ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie podstawiony aralkil lub ewentualnie podstawiony heteroaralkil taki jak określony dla R5, zaś Y1 i Y2 niezależnie oznaczają wodór lub alkil;
A i B oznaczają wodór lub razem oznaczają wiązanie;
Ar oznacza ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl taki jak określony dla R5 n jest równe 0, 1 lub 2;
lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, N-tlenki, hydraty lub solwaty.
Korzystny jest związek, w którym Ri i R2 razem oznaczają =NH, zwłaszcza, w którym Rj i R2 razem oznaczają =NH i tworzą aminoiminometyl na fragmencie fenylowym, który znajduje się w pozycji meta względem pozycji złączenia fragmentu fenylowego z fragmentem propylowym.
W korzystnym związku R3 oznacza -CO2R6, -CROR7 lub -CH2SR7, zwłaszcza, gdy R3 oznacza -CO2R6 i R6 oznacza niższy alkil, korzystnie, gdy R3 oznacza -CH2OR7 lub -CH2SR7 i R7 oznacza wodór lub niższy alkil.
Korzystnie w związku o wzorze I n jest równe 1.
Korzystnie Ar oznacza ewentualnie podstawiony aryl, zwłaszcza fenyl.
Dalej, w korzystnym związku R5 oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, ewentualnie podstawiony bifenyl, ewentualnie podstawiony naftyl lub ewentualnie hetero podstawiony bifenyl.
Pochodne według wynalazku wybrane spośród następujących:
185 460
185 460
Ο
185 460
185 460
185 460
H2N NH.
HoN ΝΗ
185 460
Η,Ν ΝΗ
Η2Ν ΝΗ
185 460
185 460
185 460
NHH2N ΝΗ185 460
185 460
Ο —·- Μ
-V
ΝΗ Ο
OMg
ΝΗ Ο
ΝΟΗ
ΝΗ
Ο
ΝΗ
ΝΗ.
. OMe
OMe
185 460
Podstawione N-[(ammoiminometylo- lub aminometylo)fenylo]propyloamidy według wynalazku służą do leczenia stanu chorobowego, który może być modulowany poprzez inhibitowanie wytwarzania Czynnika Xa u pacjenta, cierpiącego wskutek wymienionego stanu chorobowego, efektywną ilością związku o wzorze I.
Tak więc, wynalazek obejmuje środek farmaceutyczny do leczenia stanów chorobowych przez inhibitowanie Czynnika Xa, w szczególności zakrzepicy żylnej, zakrzepicy tętniczej lub nawrotu zwężenia, który jako substancję czyinną, inhibitującą Czynnik Xa, zawiera związek o wzorze I, o podstawnikach określonych powyżej oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Środek według wynalazku w swoim składzie może zawierać również środki diagnostyczne, antykoagulacyjne, przeciw płytkowe lub fibrynolityczne, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Środek ten może zawierać heparynę lub heparynę o niskiej masie cząsteczkowej.
Wynalazek obejmuje również środek farmaceutyczny do zapobiegania powstawaniu trombiny w ośrodku, w którym obecny jest Czynnik Xa, zwłaszcza w przechowywanej pełnej krwi lub w próbkach biologicznych, który jako inhibitor Czynnika Xa zawiera związek o wzorze I o podstawnikach określonych powyżej.
W niniejszym opisie stosowane określenia, o ile nie zaznaczono inaczej, powinny być rozumiane następująco:
Definicje „Pacjent” dotyczy zarówno człowiekajak i innych ssaków.
„Alkil” oznacza grupę węglowodoru alifatycznego, który może być liniowy lub rozgałęziony, posiadający 1 do 15 atomów węgla w łańcuchu. Korzystne grupy alkilowe posiadają 1 do 12 atomów węgla w łańcuchu. Rozgałęziony oznacza, że co najmniej jedna niższa grupa alkilowa taka jak metyl, etyl lub propyl jest dołączona do liniowego łańcucha alkilu.
„Niższy alkil” oznacza alkil o 1 do 6 atomach węgla w łańcuchu, który może być liniowy lub rozgałęziony. Grupa alkilowa może być podstawiona przez jeden lub więcej podstawników takich jak chlorowiec, cykloalkil lub cykloalkenyl. Przykłady grup alkilowych obejmują metyl, fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, cyklopropylometyl, cyklopentylometyl, etyl, n-propyl, 1-propyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl i dodecyl.
„Alkenyl” oznacza grupę węglowodoru alifatycznego, zawierającego podwójne wiązanie węgiel-węgiel, który może być liniowy lub rozgałęziony, posiadający 2 do 15 atomów węgla w łańcuchu. Korzystne grupy alkenylowe posiadają 2 do 12 atomów węgla w łańcuchu; korzystniej 2 do 6 atomów węgla w łańcuchu. Rozgałęziony oznacza, że co najmniej jedna niższa grupa alkilowa taka jak metyl, etyl lub propyl jest dołączoną do liniowego łańcucha alkenylu.
„Niższy alkenyl” oznacza około 2 do około 4 atomów węgla w łańcuchu, który może być liniowy lub rozgałęziony. Grupa alkenylowa może być podstawiona przez jeden lub kilka chlorowców. Przykłady grup alkenylowych obejmują etenyl, propenyl, n-butenyl, i-butenyl,
3-metylobut-2-enyl, n-pentenyl, heptenyl, oktenyl i decenyl.
„Cykloalkil” oznacza niearomatyczny mono- lub policykliczny układ pierścieniowy o 3 do 10 atomach węgla. Przykłady monocyklicznych pierścieni cykloalkilowych obejmują cyklopentyl, fluorocyklopentyl, cykloheksyl i cykloheptyl. Grupa cykloalkilowa może być podstawiona przez jeden lub więcej chlorowców, metylen (H,C=) lub alkil. Przykłady policyklicznych pierścieni cykloalkilowych obejmują 1-dekalinę, adamant-(1- lub 2-)yl i norbomyl.
„Cykloalkenyl” oznacza niearomatyczny mono- lub policykliczny układ pierścieniowy, zawierający podwójne wiązanie węgiel-węgiel i mający 3 do 10 atomów węgla. Przykłady monocyklicznych pierścieni cykloalkenylowych obejmują cyklopentenyl, cykloheksenyl lub cykloheptenyl. Przykładem policyklicznego pierścienia cykloalkenylowego jest norbornylenyl. Grupa cykloalkilowa może być podstawiona przez jeden lub więcej chlorowców, metylen (H2C=) lub alkil.
„Heterocykl” oznacza niearomatyczny monocykliczny lub policykliczny układ pierścieniowy o 3 do 10 atomach w pierścieniu. Korzystne są pierścienie 5 do 6-atomowe, w których
185 460 jednym z atomów pierścienia jest tlen, azot lub siarka. Heterocykl może być ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej chlorowców. Korzystne monocykliczne pierścienie heterocykliczne obejmująpirol, tetrahydrotienyl i tetrahydrotiopiranyl. Centrum siarkowe lub azotowe w heterocyklu może być również ewentualnie utlenione do odpowiedniego N-tlenku, S-tlenku lub S,S-ditlenku.
„Aryl” oznacza aromatyczny rodnik karbocykliczny, zawierający 6 do 10 atomów węgla. Przykłady aryli obejmują fenyl lub naftyl, ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników grupy arylowej, które mogą być takie same lub różne, w których „podstawnik grupy arylowej” obejmuje wodór, alkil, ewentualnie podstawiony aryl, ewentualnie podstawiony heteroaryl, aralkil, hydroksyl, hydroksyalkil, alkoksyl, aryloksyl, aralkoksyl, karboksyl, acyl, aroil, chlorowiec, nitro, cyjano, karboksyl, alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkoksykarbonyl, acyloamino, aroiloamino, alkilosulfonyl, arylosulfonyl, alkilosulfinyl, arylosulfinyl, alkilotio, arylotio, aralkilotio, Y'Y2N-, Y'Y2N-, Y'Y2N-alkil-, CO- lub Y‘Y2NSO2-, w których Y1 i Y2 niezależnie oznaczają wodór, alkil, aryl i aralkil. Korzystne podstawniki grupy arylowej obejmują wodór, alkil, ewentualnie podstawiony aryl, ewentualnie podstawiony heteroaryl, hydroksyl, acyl, aroil, chlorowiec, nitro, cyjano, alkoksykarbonyl, acyloamino, alkilotio, YrN-, Y’Y2NcO- lub Y’Y2NSO2-, w których Yi i Y2 niezależnie oznaczają wodór i alkil.
„Heteroaryl” oznacza 5- do 10-członowy węglowodorowy, aromatyczny, monocykliczny lub policykliczny układ pierścieniowy, w którym jeden lub więcej atomów węgla w układzie pierścieniowym zastąpiony jest/są pierwiastkiem lub pierwiastkami innymi niż węgiel, na przykład azotem, tlenem lub siarką. „Heteroaryl” może być również podstawiony przez jeden lub kilka wyżej wymienionych podstawników grupy arylowej. Przykłady grup heteroarylowych obejmują pirazynyl, furanyl, tienyl, pirydyl, pirymidynyl, izoksazolil, izotiazolil, chinolil, indolil i izochinolil, ewentualnie podstawione.
„Aralkil” oznacza grupę aryloalkilową, w której aryl i alkil są takie jak uprzednio opisane. Korzystne aralkile zawierają niższy fragment alkilowy. Przykłady grup aralkilowych obejmują benzyl, 2-fenetyl i naftalenometyl.
„Hydroksyalkil” oznacza grupę HO-alkilową, w której alkil jest taki jak uprzednio zdefiniowany. Korzystne hydroksyalkile zawierają niższy alkil. Przykłady grup hydroksyalkilowych obejmują hydroksymetyl i 2-hydroksyetyl.
„Acyl” oznacza grupę H-CO- lub alkil-CO-, w której grupa alkilowa jest taka jak uprzednio opisana. Korzystne acyle zawierają niższy alkil. Przykłady grup acylowych obejmują formyl, acetyl, propanoil, 2-metylopropanoil, butanoil i palmitoil.
„Aroil” oznacza grupę aryl-CO-, w której grupa alkilowa jest taka jak uprzednio opisana. Przykłady tych grup obejmują benzoil oraz 1- i 2-naftoil.
„Alkoksyl” oznacza grupę alkil-O-, w której grupa alkilowa jest taka jak uprzednio opisana. Przykłady grup alkoksylowych obejmują metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, i-propoksyl, n-butoksyl i heptyloksyl.
„Aryloksyl” oznacza grupę aryl-O-, w której grupa arylowa jest taka jak uprzednio opisana. Przykłady grup aryloksylowych obejmują fenoksyl i naftoksyl.
„Aralkiloksyl” oznacza grupę aralkil-O-, w której grupy aralkilowe są takie jak uprzednio opisane. Przykłady grup aralkiloksylowych obejmuiąbenzyloksyl 11- lub 2-naftalenometoksyl.
„Alkilotio” oznacza grupę alkil-S-, w której grupa alkilowa jest taka jak uprzednio opisana. Przykłady grup alkilotio obejmują metylotio, etylotio, i-propylotio i heptylotio.
„Arylotio” oznacza grupę aryl-S-, w której grupa arylowa jest taka jak uprzednio opisana. Przykłady grup arylotio obejmują fenylotio i naftylotio.
„Aralkilotio” oznacza grupę aralkil-S-, w której grupa aralkilowa jest taka jak uprzednio opisana. Przykładem grupy aralkiltio jest grupa benzylotio.
„Y'Y2N” oznacza podstawioną lub nie podstawioną grupę aminową, w której Y1 i Y2 są takie jak uprzednio opisane. Przykłady grup aminowych obejmują amino(H2N-), metyloamino, etylometyloamino, dimetyloamino i dietyloamino.
„Alkoksykarbonyl” oznacza grupę alkil-O-CO-. Przykłady grup alkoksykarbonylowych obejmują metoksy- i etoksykarbonyl.
185 460 „Aryloksykarbonyl” oznacza grupę aryl-O-CO-. Przykłady grup aryloksykarbonylowych obejmują fenoksy-1 naftoksykarbonyl.
„Aralkoksykarbonyl” oznacza grupę aralkil-O-CO-. Przykładem grupy aralkoksykarbonylowej jest benzyloksykarbonyl.
„Y'Y2NCO-„ oznacza podstawioną lub nie podstawioną grupę karbamoilową, w której Yi i Y2 są takie jak uprzednio opisane. Przykładami tych grup są sulfamoil (H,NSO?-) i dimetyloaminosulfamoil (Me2NSO2-).
„Acyloamino” oznacza grupę acyl-NH-, w której acyl ma wyżej podane znaczenie.
„Aroiloamino” oznacza grupę aroil-NH-, w której aroil ma wyżej podane znaczenie.
„Alkilosulfonyl” oznacza grupę alkil-SO2-. Korzystnymi grupami są te, w których grupa alkilowa jest niższym alkilem.
„Alkilosulfinyl” oznacza grupę alkil-SO-. Korzystnymi grupami są te, w których grupa alkilowa jest niższym alkilem.
„Arylosulfonyl” oznacza grupę aryl-SO2-.
„Arylosulfinyl” oznacza grupę aryl-SO-.
„Chlorowiec” oznacza fluor, chlor, brom lub jod. Korzystne są fluor, chlor lub brom i bardziej korzystne są fluor lub chlor.
„Pro-lek” oznacza związek, który może być lub może nie być samoistnie biologicznie czynny, ale który może poprzez przemianę metabolityczną, solwolityczną lub inną fizjologiczną być przekształcony w biologiczne czynne indywiduum chemiczne.
W obręb wzoru 1 wchodzą związki, w których R i R2 wzięte łącznie oznaczają =NR9, w którym R? oznacza R,iO2C-, R10O-, cyjano, R10CO-, ewentualnie podstawiony niższy alkil, nitro lub YiY2N-. Pochodne takie mogą samoistnie stanowić związki biologicznie czynne użyteczne w leczeniu stanów chorobowych, które mogą być modulowane poprzez inhibitowame wytwarzania Czynnika Xa u pacjenta cierpiącego wskutek wymienionego stanu chorobowego, lub mogą działać jako pro-lek takich biologicznie czynnych związków, które z tych pochodnych utworzą się w warunkach fizjologicznych.
Związki o wzorze I mogą być otrzymane poprzez zastosowanie lub zaadaptowanie znanych sposobów, przez które rozumiane są sposoby stosowane dotychczas lub ujawnione w literaturze, lub sposobami opisanymi poniżej.
Schemat A demonstruje ogólny sposób otrzymywania półproduktów do zastosowania w preparatyce związków o wzorze I według wynalazku.
185 460
SCHEMAT A
O
CHO
Ph->P=CHCOOMe -1>
THE, temp potoj.
OMe
CN CN
TlCl4, Et3N, CH2C12
MeO
7a
7b
185 460
Schemat B demonstruje ogólny sposób przekształcania półproduktów, otrzymanych według Schematu A, w związki o wzorze I według wynalazku.
schemat b
Schemat C demonstruje ogólny sposób dokonywania wzajemnych konwersji między związkami o wzorze I według wynalazku.
185 460
SCHEMAT C
MeOH, HCl
NH3, MeOH ▼
h2s. ec3n pirydyna
Me! Δ
NH„OAc Δ
185 460
Dodatkowo, związki o wzorze I, w którym R3 stanowi hydroksymetyl mogą być przekształcone w odpowiednie związki metylotiolowe poprzez traktowanie alkoholu chlorowcem alkilo- lub arylosulfonowym i zastąpienie alkilo- lub arylosulfonianu za pomocą NaSH. Związki metylotiolowe mogą być następnie alkilowane lub acylowane celem uzyskania innych związków według wynalazku.
Schemat D demonstruje ogólny sposób przekształcania półproduktu nitrylowego w związek o wzorze I i dodatkowe ogólne sposoby dokonywania wzajemnych konwersji między związkami o wzorze I według wynalazku.
SCHEMAT D
l.iPrOCOCl, DMAP
2. H2S, Et3N pirydyna
3. MeI, )
4. NH4OAc )
V
HCl/EtOH
Schemat E demonstruje dodatkowy ogólny sposób przeprowadzania wzajemnych konwersji między związkami o wzorze I według wynalazku.
185 460
SCHEMAT E
36
Schemat F demonstruje ogólny sposób otrzymywania związków według obecnego wynalazku, w których R4 ze wzoru I jest ewentualnie podstawionym fenetylem.
185 460
185 460
Schemat G demonstruje ogólny sposób otrzymywania związków według obecnego wynalazku, w których R4 ze wzoru I jest metylem.
schemat g
Aiyl
1) HCl/MeOH
2) NH3/MeOH lub )H2SzpiryĄ/na/Et3N
2)MeI 3 JNHaOAc
Aiyl
185 460
Jest oczywiste, że pewne związki o wzorze I mogą wykazywać izomerię, na przykład izomerię geometryczną, np. izomerię E lub Z, i izomerię optyczną np. konfigurację R lub S.
Izomery geometryczne obejmują postacie cis i trans związków według wynalazku posiadających fragmenty alkenylowe, indywidualne izomery geometryczne i stereoizomery w obrębie wzoru I, oraz ich mieszaniny wchodzą w zakres obecnego wynalazku.
Izomery te mogą być wydzielone z ich mieszanin poprzez zastosowanie lub przystosowanie znanych sposobów, na przykład technik chromatograficznych i krystalizacyjnych, lub są one oddzielnie otrzymywane z odpowiednich izomerów ich półproduktów, na przykład przez zastosowanie lub zaadaptowanie sposobów tu opisanych.
Związki według obecnego wynalazku są użyteczne w postaci wolnej zasady lub kwasu, lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Wszystkie postacie wchodzą w zakres obecnego wynalazku.
Jeśli związek według obecnego wynalazku jest podstawiony fragmentem zasadowym, tworzone są sole addycyjne z kwasem, które są bardziej wygodną postacią użytkową; i w praktyce użycie postaci soli właściwie równa się użyciu postaci wolnej zasady. Kwasy, które mogą być zastosowane do otrzymania kwasowych soli addycyjnych, korzystnie obejmują te, które dają po połączeniu z wolną zasadą, farmaceutycznie dopuszczalne sole, to jest sole, których aniony są nietoksyczne dla pacjenta w farmaceutycznych dawkach soli, tak że korzystny efekt inhibitujący Czynnik Xa, właściwy dla wolnej zasady nie jest skażony ubocznym działaniem wywołanym przez aniony. Aczkolwiek, korzystne są farmaceutycznie dopuszczalne sole omawianych związków zasadowych, wszystkie kwasowe sole addycyjne są użyteczne jako źródła wolnej zasady, jeśli nawet szczególna sól, per se, jest pożądana jedynie jako półprodukt, na przykład, jeśli sól powstaje jedynie dla celów oczyszczania i identyfikacji, lub gdy jest używana jako półprodukt w otrzymywaniu farmaceutycznie dopuszczalnej soli metodą jonowymienną. Farmaceutycznie dopuszczalne sole w obrębie wynalazku otrzymuje się z następujących kwasów: z mineralnych kwasów takich jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy i kwas sulfaminowy; i z kwasów organicznych takich jak kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas malonowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas cykloheksylosulfaminowy, kwas chininowy i podobne. Odpowiednie kwasowe sole addycyjne obejmują następujące: chlorowcowodorki np. chlorowodorek lub bromowodorek, siarczan, fosforan, azotan, sulfaminian, octan, cytrynian, mleczan, winian, malonian, szczawian, salicylan, propionian, bursztynian, fumaran, maleinian, metyleno-bis-B-hydroksynaftolany, gentyzyniany, mesylany, izetioniany, di-p-toluilowinianometanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian, cykloheksylosulfaminian i chininian, odpowiednio.
Kwasowe sole addycyjne związków według wynalazku są otrzymywane w reakcji wolnej zasady z odpowiednim kwasem przy użyciu lub przystosowaniu znanych sposobów. Na przykład, kwasowe sole addycyjne związków według wynalazku są otrzymywane zarówno przez rozpuszczenie wolnej zasady w wodnym lub wodno-alkoholowym roztworze lub innych odpowiednich rozpuszczalnikach, zawierających właściwy kwas i wydzielanie soli przez odparowanie roztworu, lub przez poddanie reakcji wolnej zasady i kwasu w rozpuszczalniku organicznym, w którym to przypadku sól wydziela się bezpośrednio lub może być otrzymana przez zatężenie roztworu.
Kwasowe sole addycyjne związków według wynalazku mogą być regenerowane z soli przy użyciu lub przystosowaniu znanych sposobów. Na przykład, macierzysty związek według wynalazku, może być zregenerowany z jego kwasowych soli addycyjnych działaniem alkaliów np. wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodowego lub wodnego roztworu amoniaku.
Jeśli związek według wynalazku jest podstawiony fragmentem kwasowym, mogą być otrzymywane sole addycyjne z zasadą, które są po prostu bardziej wygodną postacią użytkową; i w praktyce użycie postaci soli właściwie równa się użyciu postaci wolnego kwasu. Zasady, które mogą być zastosowane do otrzymania zasadowych soli addycyjnych, korzystnie obejmują te, które dają po połączeniu z wolnym kwasem, farmaceutycznie dopuszczalne sole, to jest sole, których kationy są nietoksyczne dla organizmu zwierzęcego w farmaceutycznych dawkach soli, tak że korzystny efekt inhibitujący Czynnik Xa właściwy dla wolnego kwasu
185 460 nie jest skażony ubocznymi efektami wywołanymi przez kationy. Farmaceutycznie dopuszczalne sole. obejmujące na przykład sole metali alkalicznych i ziem alkalicznych. w obrębie obecnego wynalazku. są solami pochodzącymi od następujących zasad: wodorek sodowy. wodorotlenek sodowy. wodorotlenek potasowy. wodorotlenek wapniowy. wodorotlenek glinowy. wodorotlenek litowy. wodorotlenek magnezowy. wodorotlenek cynkowy. amoniak. etylenodiamina. N-metyloglukamina. lizyna. arginina. ornityna. cholina. N.N'-dibenzyloetylenodiamina. chloroprokaina. dietanoloamina. prokaina. N-benzylofenetyloamina. dietyloamina. piperazyna. tris(hydroksymetylo)aminometan. wodorotlenek tetrametyloamoniowy i podobne.
Sole metali związków według wynalazku. mogą być otrzymane przez łączenie wodorku. wodorotlenku. węglanu lub podobnego reaktywnego związku wybranego metalu w rozpuszczalniku wodnym lub organicznym ze związkiem w postaci wolnego kwasu. Jako rozpuszczalnik wodny można stosować wodę lub mieszaninę wody z rozpuszczalnikiem organicznym. korzystnie alkoholem takim jak metanol lub etanol. ketonem takim jak aceton. alifatycznym eterem takim jak tetrahydrofuran lub estrem takim jak octan etylu. Reakcje takie są zwykle prowadzone w temperaturze otoczenia. ale mogą być. jeśli jest to celowe. prowadzone z ogrzewaniem.
Aminowe sole związków według wynalazku można otrzymać przez łączenie aminy w rozpuszczalniku wodnym lub organicznym ze związkiem w postaci wolnego kwasu. Odpowiednie rozpuszczalniki wodne mogą być wodą lub mogą być mieszaniną wody z alkoholami takimi jak metanol lub etanol. eterami takimi jak tetrahydrofiiran. nitrylami takimi jak acetonitryl lub ketonami takimi jak aceton. Sole aminokwasów mogą być podobnie otrzymane.
Sole addycyjne ze związkami według wynalazku w postaci zasad mogą być zregenerowane z soli przez użycie lub przystosowanie znanych metod. Na przykład. macierzyste związki według wynalazku. mogą być zregenerowane z ich zasadowych soli addycyjnych działaniem kwasu np. kwasu solnego.
Pewne związki według wynalazku nie tworzą trwałych soli. Jednak sole addycyjne z kwasami mogą być również tworzone przez związki według wynalazku. które posiadają grupę heteroarylową zawierającą azot i/lub grupę aminowa jako podstawnik. Korzystne kwasowe sole addycyjne związków według wynalazku są związkami. w których nie ma labilnych grup kwasowych.
Sole związków według wynalazku będąc same użytecznymi jako substancje aktywne. są użyteczne dla celów oczyszczania związków. na przykład dzięki wykorzystaniu różnic rozpuszczalności pomiędzy solami i związkiem macierzystym. produktami ubocznymi i/lub związkami wyjściowymi za pomocą znanych sposobów.
Związki wyjściowe i półprodukty są otrzymywane przez zastosowanie lub zaadaptowanie znanych sposobów. na przykład sposobów opisanych w literaturze z uwzględnieniem ich oczywistych chemicznych równoważników. lub sposobami przedstawionymi w przykładach wykonania obecnego wynalazku.
W widmach magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) przesunięcia chemiczne są wyrażone w ppm względem tetrametylosilanu. Skróty mają następujące znaczenia: s = singlet; d = dublet; t = tryplet; m = multiplet; dd = dublet dubletów; ddd = dublet dubletów. dubletów; dt - dublet trypletów. b = szeroki.
Przykład 1
Związek 1
CN
185 460
Do mieszanego roztworu 3-cyjanobenzaldehydu (20 g; 153 mmol) w 100 ml suchego THF pod N2 w temperaturze pokojowej dodano (trifenylofosforanylideno)octan metylu (61,2 g; 183 mmol). Mieszaninę pozostawiono na noc, mieszając, w temperaturze pokojowej a następnie zatężono w próżni. Surową pozostałość chromatografowano (40% EtAc:Heksan), uzyskując 27,3 g (6%) akrylanu 1.
Ή NMR (CDClj, δ): 7,43-7,8 (m, 5H), 6,47 (d, J=12 Hz, 1H), 3,8(s, 3H).
Przykład 2
Związek 2
OMe
Do mieszanego roztworu związku 1 (27,33 g) w 150 ml EtOH dodano 2 g 10% Pd/CaCOj. Uzyskaną mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem wodoru 310 kPa w wytrząsarce Parra przez 8 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę następnie przesączono przez warstwę celitu, a przesącz zatężono w próżni, uzyskując 26,93 g (98%) 2 w postaci klarownego oleju
Ή NMR (CDCl3, δ): 7,33-7,72 (m, 4H), 3,66 (s, 3H), 2,97 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,62 (t, J=7,8 Hz, 2H).
Przykład 3
Związek 3
OH
Do mieszanego roztworu związku 2 (16,8 g; 89 mmol) w 200 ml THF:MeOH (2:1) w temperaturze pokojowej wkroplono 9 ml 10N NaOH. Po 2 godzinach większość rozpuszczalnika usunięto w próżni i dodano 30 ml 5N HCl. Uzyskaną mieszaninę ekstrahowano kilkakrotnie EtAc. Połączone ekstrakty wysuszono (MgSO4) , przesączono i zatężono, uzyskując 9,8 g (63%) czystego kwasu 3 w postaci białego ciała stałego.
‘H NMR (CDC13, δ): 7,35-7,55 (m, 4H), 2,98 (t, J=7,9 Hz, 2H), 2,7 (t, J=7,9 Hz, 2H).
Przykład 4
Związek 4
CN
185 460
Do mieszanego roztworu kwasu karboksylowego 3 (8,2 g; 47 mmol) i DMF (0,5 ml) w suchym CH2CĘ pod N2 w temperaturze pokojowej wkroplono chlorek oksalilu (6,1 ml; 70 mmol). Po 1 godzinie wydzielanie gazów zakończyło się i rozpuszczalnik, i nadmiar chlorku oksalilu usunięto w próżni. Pozostałość ponownie rozpuszczono w 100 ml suchego CH2Cl2 i ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano merkatopirydynę (5,6 g; 50 mmol) a następnie trietyloaminę (7,9 ml; 56 mmol). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano 1 godzinę. Mieszaninę rozcieńczono CH2Cl2 i przemyto 1N NaOH. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono. Pozostałość chromatografowano (eluent=50% EtAc:Hel<sun) , uzyskując 5,12 g (84%) tioestru 4 w postaci żółtego oleju.
Ή NMR (CDCl3, δ): 8,63 (d, J=9 Hz, 1H), 7,7-7,8 (m, 1H), 3,05 (s, 4H).
Przykład 5
Związek 5
Dodano MgSO4 (19,55 g; 162 mmol) do mieszanego roztworu aldehydu cynamonowego (10,2 ml; 81 mmol) i p-anizydyny (10 g; 81 mmol) w 200 ml CH2Cl2 pod N2 w temperaturze 0°C. Po 4 godzinach mieszaninę przesączono a przesącz zatężono, uzyskując 18,87 g (98%) związku iminowego 5 w postaci złoto-brązowego ciała stałego.
*H NMR (CDCl3, δ): 8,28 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 3,82 (s, 3H).
Przykład 6
Związek 6
Do mieszanego roztworu tioestru 5 (7g; 26 mmol) w suchym CH2Cl2 (120 ml) w atmosferze azotu w temperaturze -78°C dodano roztwór TiCł, (26,1 ml 1 M roztworu w CHjCh). Po 15 minutach wkroplono trietyloaminę (3,6 ml; 26 mmol). Otrzymaną mieszaninę pozostawiono do mieszania na 1/2 godziny w temperaturze -78°C, po czym wkroplono roztwór iminy 1 (4,42 g; 19 mmol w 20 ml CH2Ch). Następnie mieszaninę ogrzano do 0°C. Po 1,5 godzinie w tej temperaturze, mieszaninę zalano nasyconym roztworem NaHCO3 i rozdzielono warstwy. Warstwę organiczną przemyto 1 n NaOH, osuszono (MgSO4) i zatężono in vacuo. Surowy produkt chromatografowano (eluent = 40% EtAc:heksan) otrzymując 2,42 g (32%) mieszaniny 5:1 trans-/cis- β-laktamu 6a i 6b w postaci żywicy.
Główny trans-izomer 6a
Ή NMR (CDCl3, δ): 7,2-7,6 (m, 11H), 6,8 (d, J=l 1 Hz, 2H), 6,65 (d, J=15,8 Hz, 1H), 6,2 (dd, J=15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3-3,42 (m, 3H).
185 460
Przykład 7 Związek 7
Ph
NC NH
O
Do mieszanego roztworu 6a, 6b (1,5 g; 3,8 mmol) w 60 ml THF/CH3CN (1/3) w temperaturze -20°C dodano roztwór azotanu cerowo-amonowego (CAN, 3,13 g; 5,7 mmol w 10 ml wody). Po 15 minutach dodano kolejne 1,5 g CAN w 5 ml wody. Po dalszych 30 minutach mieszaninę zadano nasyconym roztworem NaHCO3 i pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej. Uzyskaną zawiesinę przesączono przez złoże celitu, przemyto warstwę celitu kilkakrotnie CH2Cl2 (razem 200 ml). Warstwy przesączu rozdzielono i warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono w próżni. Surowy produkt chromatografowano (eluent=60% EtAc:heksan), uzyskując 476 mg (43%) czystego izomeru trans 7a, łącznie z 85 mg mieszaniny izomerów cis-7b i trans-7a.
Główny izomer 7a - trans
Ή NMR (CDCl3, δ): 7,17-7,65 (m, 9H), 6,52 (d, J=15,8 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,14 (dd, J=15,8, 7,9 Hz, 1H), 3,97 (m, 1H), 3-3,33 (m, 3H).
Uboczny izomer 7b - cis
Ή NMR (CDCf, δ): 7,21-7,52 (m, 9H), 6,62 (d, J=15,8 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,1 (dd, J=15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,02-3,17 (m, 1H), 2,8-2,93 (m, 1H).
Przykład 8
Związek 8
Do mieszanego roztworu trans-p-laktamu 7a w suchym CH2Ct, pod N2 w temperaturze pokojowej wkroplono trietyloaminę (4,04 ml; 29 mmol). Następnie dodano chlorek bifenylokarbonylu (5,05 g; 23,2 mmol) i po nim DMAP (50 mg). Po 30 minutach mieszaninę rozcieńczono CH2Cl2 i przemyto 1N HCl. Warstwę organiczną następnie wysuszono (Na,sO4), przesączono i zatężono. Surowy produkt chromatografowano (eluent=30% EtAc:Heksan), uzyskując 2,19 g (81%) produktu 8 jako ciało stałe.
Ή NMR (CDCl3, δ): 8,06 (m, 2H), 7,2-7,75 (m, 16H), 6,67 (d, J=15,8 Hz, 1H), 6,23 (dd, J=15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,1-3,3 (m, 2H).
P rzykład 9
Związek 9
NC
COOH
Ph o
185 460
Do mieszanego roztworu β-laktamu 8(2,19 g; 4,7 mmol) w 50 ml THF w temperaturze pokojowej wkroplono 1N roztwór NaOH (13,6 ml). Po 2 godzinach większość ThF została usunięta w próżni i dodano 20 ml 1H HCl. Uzyskana mieszaninę ekstrahowano EtAc. Ekstrakt wysuszono (Na:SO4), przesączono i zatężono w próżni. Surowy produkt oczyszczano poprzez RPHPLC (CH3CN:woda, 0,1% TFA, gradient 40-100) i frakcje zawierające produkt liofilizowano otrzymując 1,1 g (50%) kwasu karboksylowego 9 w postaci białego ciała stałego.
Ή NMR (CDCty δ): 7,18-7,97 (m, 18H), 6,61 (d, J=15,8 Hz, 1H), 6,2 (dd, J=15,8, 7,9 Hz, 1H), 5,14 (m, 1H), 3-3,22 (m, 3H).
Przykład 10
Związek 10
Do mieszanego roztworu kwasu karboksylowego 9 (105 mg; 0,22 mmol) w 3 ml suchego MeOH dodano sita molekularne (około 50 mg). Przez około 2 minuty przepuszczano gazowy HCl. Następnie mieszaninę pozostawiono na noc, mieszając, w temperaturze pokojowej w strumieniu N2. Następnie dodano do pozostałości roztwór nH3 w MeOH (3 ml 7N roztworu) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 1,5 godziny, pozostawiono do ostygnięcia i rozpuszczalnik usunięto w próżni. Pozostałość oczyszczano poprzez RPHPLC (CH3CN:woda, 0,1% TFA, gradient 40-100) i frakcje zawierające produkt liofilizowano otrzymując 73 mg (53%) produktu 10 w postaci białego ciała stałego.
Ή NMR (DMSO-d6, δ): 8,7 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7, 92 (d, J=9 Hz, 2H), 7,78 (d, J=9 Hz, 2H), 7,75-7,21 (m, 14H), 6,67 (d, J=16,1 Hz, 1H), 6,4 (dd, J=16,1, 7,8 Hz, 1H), 4,98 (dd, J=16,1, 7,8 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,25-3,18 (m, 1H), 3,05-2,88 (m, 2H).
Przykład 11
Związek 11
Związek ten otrzymano sposobem podobnym jak powyższy związek 10, wychodząc z iminy 5 i tioestru 4. Chlorkiem benzoilu zastąpiono chlorek 4-bifenylokarbonylu w etapie acylowania β-laktamu. Końcowy produkt 11 oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (CH3CN:H2O, 0,1% TFA) i liofilizowano.
Ή NMR (MeOH-d4, δ): 8,61 (d, J=11,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,15-7,67 (m, 14H), 6,67 (d, J=15,8 Hz, 1H), 6,3 (dd, J=15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 3,1 (m, 2H).
185 460
Przykład 12 Związek 12
Związek ten otrzymano sposobem podobnym jak powyższy związek 10, wychodząc z iminy 5 i tioestru 4. Chlorkiem o-toluoilu zastąpiono chlorek 4-bifenylokarbonylu w etapie acylowania β-laktamu. Końcowy produkt 12 oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (CH3CN:H2O, 0,1% TFA) i liofilizowano.
Ή NMR (DMSO-d6, δ): 9,3 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,7 (d, J=7, 6 Hz, 1H), 7,7 (d, J=8 Hz, 2H), 7,6 (d, J=9 Hz, 2H), 7,2-7,6 (m, 12H), 6,9 (d, J=8 Hz, 1H), 6,6 (d, J=15 Hz, 1H), 6,35 (dd, J=15 Hz, 1H), 4,9 (dd, J=15,6 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,2-3,3 (m, 1H), 2,3 (s, 3H).
Przykład 13
Związek 13
Związek ten otrzymano sposobem podobnym jak powyższy związek 10, wychodząc z iminy 5 i tioestru 4. Chlorkiem m-toluoilu zastąpiono chlorek 4-bifenylokarbonylu w etapie acylowania β-laktamu. Końcowy produkt 13 oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (CH3CN:H2O, 0,1% TFA) i liofilizowano.
'H NMR (DMSO-d6, δ): 9,3 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 8,7 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,7 (d, J=8 Hz, 2H), 7,6 (d, J=9 Hz, 2H), 7,2-7,6 (m, 12H), 6,9 (d, J=8 Hz, 1H), 6,6 (d, J=15 Hz, 1H), 6,35 (dd, J=15,6 Hz, 1H), 4,9 (dd, J=16,6 Hz, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,2-3,3 (m, 1H), 2,8-3 (m, 1H), 2,35 (s, 3H).
Przykład 14
Związek 14
Związek ten otrzymano sposobem podobnym jak powyższy związek 10, wychodząc z iminy 5 i tioestru 4. Chlorkiem 4'-etylo-4-bifenylokarbonylu zastąpiono chlorek 4-bifenylokarbonylu w etapie acylowania β-laktamu. Końcowy produkt 14 oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (CH3CN:H2O, 0,1% TFA) i liofilizowano.
‘H NMR (DMSO-d6, δ): 9,3 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,9 (d, J=7, 6 Hz, 1H), 8,2 (d, J=8 Hz,
2H), 8 (d, J=9 Hz, 2H), 7,4-7,9 (m, 12H), 7,2 (d, J=8 Hz, 1H), 6,9 (d, J=15 Hz, 1H), 6,6
185 460 (dd, J=15,6 Hz, 1H), 5,2 (dd, J=16,6 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 2,85 (q, 2H), 1,4 (t, 3H).
Przykład 15 Związek 15
Związek ten otrzymano sposobem podobnym jak powyższy związek 10, wychodząc z iminy 5 i tioestru 4. Chlorkiem 3',4'-dimetoksy-4-bifenylokarbonylu zastąpiono chlorek
4-bifenylokarbonylu w etapie acylowania β-laktamu. Końcowy produkt 15 oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (CH3CN:H2O, 0,1% TFA) i liofilizowano.
Ή NMR (DMSO-d6, δ): 9,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,9 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,1 (d, J=8 Hz, 2H), 7,9 (d, J=9 Hz, 2H), 7,8 (s, 2H), 7,4-7,7 (m, 11H), 7,25 (d, J=8 Hz, 1H), 6,6 (d, J=15 Hz, 1H), 6,4 (dd, J=15,6 Hz, 1H), 4 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,2-3,4 (m, 1H).
Przykład 16
Związek 16
Związek ten otrzymano sposobem podobnym jak powyższy związek 10, wychodząc z iminy 5 i tioestru 4. Chlorkiem 4-(2'-pirydylo)benzoilu zastąpiono chlorek 4-bifenylokarbonylu w etapie acylowania β-laktamu. Końcowy produkt 16 oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (CH3CN:H2O, 0,1% TFA) i liofilizowano.
’H NMR (DMSO-d6, δ): 9,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,9 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,4 (d, J=8 Hz, 2H), 8,3 (d, J=9 Hz, 1H), 8,1 (d, J=8 Hz, 2H), 7,9 (s, 2H), 7,4-7,8 (m, 10H), 7,4 (d, J=8 Hz, 1H), 6,9 (d, J=15 Hz, 1H), 6,6 (dd, J=15,6 Hz, 1H), 5,2 (dd, J=16,6 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,2-3,4 (m, 1H).
Przykład 17
Związek 17
185 460
Związek ten otrzymano sposobem podobnym jak powyższy związek 10. wychodząc z iminy 5 i tioestru 4. Chlorkiem 4-(3’-pirydylo)benzoilu zastąpiono chlorek 4-bifenylokarbonylu w etapie acylowania β-laktamu. Końcowy produkt 17 oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (CH3CN:H2O. 0.1% TFA) i liofilizowano.
'H NMR (DMSO-d6. δ): 9.5 (s. 1H). 9.3 (s. 1H). 8.9 (d. ί=Ί,6 Hz. 1H). 8.5 (s. 1H). 8.2 (d. J=8 Hz. 2H). 8.1 (d. J=9 Hz. 2H). 8 (d. J=8 Hz. 1H). 7.9 (s. 2H). 7.4-7.8 (m. 9H). 7.4 (d. J=8 Hz. 1H). 6.9 (d. J=15 Hz. 1H). 6.6 (dd. J=15.6 Hz. 1H). 5.2 (dd. J=16.6 Hz. 1H). 3.7 (s. 3H). 3.4-3.5 (m. 1H). 3.2-3.4 (m. 1H).
Przykład 18
Związek 18
Związek ten otrzymano sposobem podobnym jak powyższy związek 10. wychodząc z iminy 5 i tioestru 4. Chlorkiem 4-(4'-pirydylo)benzoilu zastąpiono chlorek 4-bifenylokarbonylu w etapie acylowania β-laktamu. Końcowy produkt 18 oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (CH3CN:H2O. 0.1% TFA) i liofilizowano.
‘H NMR (DMSO-d6. δ): 9.5 (s. 1H). 9.3 (s. 1H). 9 (d. J=7.6 Hz. 1H). 8.2 (s. 4H). 7.8 (s. 2H). 7.5-7.8 (m. 11H). 7.4 (d. J=8 Hz. 1H). 6.9 (d. J=15 Hz. 1H). 6.6 (dd. J=15.6 Hz. 1H). 5.2 (dd. J=16.6 Hz. 1H). 3.7 (s. 3H). 3.4-3.5 (m. 1H). 3.2-3.4 (m. 1H).
Przykład 19
Związek 19
Związek ten otrzymano sposobem podobnym jak powyższy związek 10. wychodząc z iminy 5 i tioestru 4. Chlorkiem 2'-metylo-4-bifenylokarbonylu zastąpiono chlorek 4-bifenylokarbonylu w etapie acylowania β-laktamu. Końcowy produkt 19 oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (CH3CN:H2O. 0.1% TFA) i liofilizowano.
Ή NMR (DMSO-d6. δ): 9.25 (s. 1H). 9.03 (s. 1H). 8.71 (d. J=8.7 Hz. 1H). 7.86 (d. J=8 Hz. 2H). 7.61 (d. J=8 Hz. 2H). 7.6-7.12 (m. 13H). 6.67 (d. J=15.9 Hz. 1H). 6.42 (dd. J=15.9. 7.8 Hz. 1H). 5.0 (dd. J=16. 7.9 Hz. 1H). 3.32 (s. 3H). 3.3-3.15 (m. 1H). 3.11-2.9 (m. 2H). 2.21 (s. 3H).
Przykład 20
Związek 20 h2n
NH
COOMe
O
185 460
Związek ten otrzymano sposobem podobnym jak powyższy związek 10, wychodząc z iminy 5 i tioestru 4. Chlorkiem 3'-metylo-4-bifenylokarbonylu zastąpiono chlorek 4bifenylo-karbonylu w etapie acylowania β-laktamu. Końcowy produkt 20 oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (CH3CN:H2O, 0,1% TFA) i liofilizowano.
Ή NMR (DMSO-d6, δ): 9,25 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,68 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,9 (d, J=9 Hz, 1H), 7,75 (d, J=9 Hz, 1H), 7,68-7,15 (m, 13H), 6,68 (d, J=15,9 Hz, 1H), 6,4 (dd, J=15,9,
7,8 Hz, 1H), 5,0 (dd, J=16, 7,9 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,28-3,18 (m, 1H), 3,1-2,9 (m, 2H), 2,36 (s, 3H).
Przykład 21
Związek 21
Związek ten otrzymano sposobem podobnym jak powyższy związek 10, wychodząc z iminy 5 i tioestru 4. Chlorkiem 2'-metoksy-4-bifenylokarbonylu zastąpiono chlorek 4-bifenylokarbonylu w etapie acylowania β-laktamu. Końcowy produkt 21 oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (CH3CN:H2O, 0,1% TFA) i liofilizowano.
Ή NMR (DMSO-d6, δ): 9,25 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,76 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J=9,5 Hz, 2H), 7,65-6,95 (m, 15H), 6,64 (d, J=15,9 Hz, 1H), 6,4 (dd, J=15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,99 (dd, J=16, 7,9 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,3-3,17 (m, 1H), 3,1-2,9 (m, 2H).
Przykład 22
Związek 22
Związek ten otrzymano sposobem podobnym jak powyższy związek 10, wychodząc z iminy 5 i tioestru 4. Chlorkiem 3'-metoksy-4-bifenylokarbonylu zastąpiono chlorek 4-bifenylo-arbonylu w etapie acylowania β-laktamu. Końcowy produkt 22 oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (CH3CN:H2O, 0,1% TFA) i liofilizowano.
H NMR (DMSO-d6, δ): 9,23 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,69 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,9 (d, J=9,6 Hz, 2H), 7,68-7,18 (m, 12H), 6,96 (dd, J=9,6, 2 Hz, 1H), 6,64 (d, J=15,9 Hz, 1H), 6,39 (dd, J=15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,98 (dd, J=16, 7,9 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,28-3,17 (m, 1H), 3,08-2,86 (m, 2H).
Przykład 23
Związek 23
o
185 460
Związek ten otrzymano sposobem podobnym jak powyższy związek 10, wychodząc z iminy 5 i tioestru 4. Chlorkiem 2-naftylokabonylu zastąpiono chlorek 4-bifenylokarbonylu w etapie acylowania β-laktamu. Końcowy produkt 23 oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (CH3CN:H2O, 0,1% TFA) i liofilizowano.
Ή NMR (DMSO-d6, δ): 9,24 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,83 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,08-7,85 (m, 4H), 7,68-7,2 (m, 12H), 6,68 (d, J=15,8 Hz, 1H), 6,43 (dd, J=15,8, 7,8 Hz, 1H), 5,03 (dd, J=15,8, 7,8 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,28-3,2 (m, 1H), 3,13-2,95 (m, 2H).
Przykład 24
Związek 24
Związek ten otrzymano sposobem podobnym jak powyższy związek 10, wychodząc z iminy 5 i tioestru 4. Chlorkiem 1-naftylokarbonylu zastąpiono chlorek 4-bifenylokarbonylu w etapie acylowania β-laktamu. Końcowy produkt 24 oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (CH3CN:H2O, 0,1% TFA) i liofilizowano.
‘H NMR (DMSO-d6, δ): 9,27 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,88 (d, J=8,67 Hz, 1H), 8,18-8,07 (m, 1H), 8,05-7,9 (m, 2H), 7,7-7,2 (m, 13H), 6,73 (d, J=15,9 Hz, 1H), 6,4 (dd, J=15,9, 7,8 Hz, 1H), 5,07 (dd, J=16, 7,9 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,28-3,17 (m, 1H), 3,12-2,95 (m, 2H).
Przykład 25
Związek 25
Związek ten otrzymano sposobem podobnym jak powyższy związek 10, wychodząc z iminy 5 i tioestru 4. Chlorkiem 3'-etylo-4-bifenylokarbonylu zastąpiono chlorek 4-bifenylokarbonylu w etapie acylowania β-laktamu. Końcowy produkt 25 oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (CH3CN:H2O, 0,1% TFA) i liofilizowano.
Ή NMR (DMSO-d6, δ): 9,25 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,68 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J=9 Hz, 2H), 7,76 (d, J=9 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,55-7,15 (m, 1H), 6,66 (d, J=16 Hz, 1H), 6,4 (dd, J=16, 7,8 Hz, 1H), 4,96 (dd, J=16, 7,8 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,3-3,18 (m, 1H), 3,1-2,88 (m, 2H), 2,67 (q, J=8,5 Hz, 2H), 1,22 (t, J=8,5 Hz, 3H).
Przykład 26
Związek 26
W //
OMe
O
185 460
Związek ten otrzymano sposobem podobnym jak powyższy związek 10, wychodząc z iminy 5 i tioestru 4. Chlorkiem 4'-metoksy-4-bifenylokarbonylu zastąpiono chlorek 4-bifenylokarbonylu w etapie acylowania β-laktamu. Końcowy produkt 26 oczyszczono za pomocą
HPLC w fazach odwróconych (CH3CN:H2O, 0,1% TFA) i liofilizowano.
1H NMR (DMSO-d6, δ): 9,23 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,66 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J=9,1 Hz, 2H), 7,72-7,22 (m, 11H), 7,03 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,64 (d, J=16,1 Hz, 1H), 6,4 (dd, J=16,1, 7,9 Hz, 1H), 4,97 (dd, J=16,1, 7,9 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,28-3,15 (m, 1H), 3,08-2,88 (m, 2H).
Przykład 27
Związek 27
Związek ten otrzymano sposobem podobnym jak powyższy związek 10, wychodząc z iminy 5 i tioestru 4. Chlorkiem 2',4'-dimetoksy-4-bifenylokarbonylu zastąpiono chlorek 4-bifenylokarbonylu w etapie acylowania β-laktamu. Końcowy produkt 27 oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (CH3CN:H2O, 0,1% TFA) i liofilizowano.
'H NMR (DMSO-d6, δ): 9,23 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,63 (d, J=9 Hz, 1H), 7,81 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,68-7,15 (m, 14H), 6,72-6,52 (m, 1H), 6,45-6,3 (m, 1H), 5,04-4,9 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,21-3,15 (m, 1H), 3,08-2,85 (m, 2H).
Przykład 28
Związek 28
Związek ten otrzymano sposobem podobnym jak powyższy związek 10, wychodząc z iminy 5 i tioestru 4. Chlorkiem 2'-etylo-4-bifenylokarbonylu zastąpiono chlorek 4-bifenylokarbonylu w etapie acylowania β-laktamu. Końcowy produkt 28 oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (CH3CN:H2O, 0,1% TFA) i liofilizowano.
Ή NMR (DMSO-d6, δ): 9,25 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,69 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J=9 Hz, 2H), 7,68-7,08 (m, 15H), 6,65 (d, J=15,9 Hz, 1H), 6,38 (dd, J=15,9, 7,8 Hz, 1H), 5,0 (dd, J=16, 7,9 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,28-3,18 (m, 1H), 2,52 (q, J=9,6 Hz, 2H), 0,98 (t, J=9,6 Hz, 3H).
Przykład 29
Związek 29
COOMe
H,N
NH
Ph
o
185 460
Związek ten otrzymano sposobem podobnym jak powyższy związek 10, wychodząc z iminy 5 i tioestru 4. Chlorkiem 4'-metylo-4-bifenylokarbonylu zastąpiono chlorek 4-bifenylokarbonylu w etapie acylowania β-laktamu. Końcowy produkt 29 oczyszczono za pomocą
HPLC w fazach odwróconych (CH3CN:H2O, 0,1% TFA) i liofilizowano.
Ή NMR (DMSO-d6, δ): 9,22 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,68 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J=9 Hz, 2H), 7,75 (d, J=9 Hz, 2H), 7,65-7,2 (m, 13H), 6,65 (d, J=15,9 Hz, 1H), 6,39 (dd, J=15,9,
7,8 Hz, 1H), 4,99 (dd, J=16, 7,9 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,28-3,18 (m, 1H), 3,08-2,88 (m, 2H), 2,55 (s, 3H).
Przykład 30
Związek 30
Związek ten otrzymano sposobem podobnym jak powyższy związek 10, wychodząc z iminy 5 i tioestru 4. Chlorkiem 3'-etoksy-4-bifenylokarbonylu zastąpiono chlorek 4-bifenylokarbonylu w etapie acylowania β-laktamu. Końcowy produkt 30 oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (CH3CN:H2O, 0,1% TFA) i liofilizowano.
Ή NMR (DMSO-d6, δ): 9,22 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,7 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J=9 Hz, 2H), 7,76 (d, J=9 Hz, 2H), 7,68-7,12 (m, 12H), 6,98-6,85 (m, 1H), 6,67 (d, J=16 Hz, 1H),
6,4 (dd, J=16, 7,8 Hz, 1H), 5,01 (dd, J=16, 7,8 Hz, 1H), 4,08 (q, J=7,5 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,25-3,15 (m, 1H), 3,08-2,89 (m, 2H), 1,32 (t, J=7,5 Hz, 2H).
Przykład 3‘
Związek 31
Związek ten otrzymano sposobem podobnym jak powyższy związek 10, wychodząc z iminy 5 i tioestru 4. Chlorkiem 4'-etoksy-4-bifenylokarbonylu zastąpiono chlorek 4-bifenylokarbonylu w etapie acylowania β-laktamu. Końcowy produkt 31 oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (CH3CN:H2O, 0,1% TFA) i liofilizowano.
Ή NMR (DMSO-d6, δ): 9,26 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,64 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J=9 Hz, 2H), 7,72 (d, J=9 Hz, 2H), 7,7-7,22 (m, 11H), 7,01 (d, J=10,4 Hz, 2H), 6,64 (d, J=15,9 Hz, 1H), 6,38 (dd, J=15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,98 (dd, J=16, 7,8 Hz, 1H), 4,06 (q, J=8,2 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,3-3,18 (m, 1H), 3,08-2,85 (m, 2H), 1,32 (t, J=8,2 Hz, 3H).
185 460
Przykład 32 Związek 32
Związek ten otrzymano sposobem podobnym jak powyższy związek 10, wychodząc z iminy 5 i tioestru 4. Chlorkiem 2'-etoksy-4-bifenylokarbonylu zastąpiono chlorek 4-bifenylokarbonylu w etapie acylowania β-laktamu. Końcowy produkt 32 oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (CH3CN:H2O, 0,1% TFA) i liofilizowano.
lH NMR (DMSO-d„ δ): 9,24 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,68 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J=9 Hz, 2H), 7,6 (d, J=9 Hz, 2H), 7,59-6,95 (m, 13H), 6,65 (d, J=15,9 Hz, 1H), 6,39 (dd, J=15,9,
7,8 Hz, 1H), 4,98 (<^<^, J=16, 7,8 Hz, 1H), 4,03 (<q >8,1 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,28-3,18 (m, 1H), 3,1-2,88 (m, 2H), 1,24 (t, J=8,1 Hz, 3H).
Przykład 33
Związek 33
OMe
Do mieszanego roztworu 2-naftaldehydu (20 g; 0,13 mol) w 200 ml CH2Cl2 w temperaturze pokojowej dodano p-anizydynę a następnie bezwodny siarczan magnezu (16,9 g; 0,14 mol). Po 3,5 godzinach mieszaninę przesączono i przesącz zatężono w próżni, otrzymując 31,5 g (92%) iminy 33.
’H NMR (CDCl3, δ): 8,64 (s, 1H), 8,19 (m, 2H), 7,78-7,98 (m, 3H), 7,43-7,56 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 3,83 (s, 3H).
Przykład 34
Związek 34
OMe
Otrzymano z użyciem trans-3-(2'-nafylo)akrolemy, p-anizydyny i bezwodnego siarczanu magnezu jak powyższy związek 33.
'H NMR (CDCl3, δ): 8,35 (d, J=9 Hz, 1H), 7,78-7,9 (m, 4H), 7,72 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,25 (m, 4H), 6,93 (m, 2H), 3,82 (s, 3H).
185 460
Przykład 35 Związek 35
OMe
Otrzymano z użyciem trans-3-(4'-bifrnylo)akrolriny, p-anizydyny i bezwodnego siarczanu magnezu jak powyższy związek 33.
Ή NMR (CDCf, δ): 8,33 (d, J=9 Hz, 1H), 7,2-7,68 (m, 13H), 6,9 (m, 2H), 3,82 (s, 3H). Przykład 36 Związek 36
OMe
Otrzymany z użyciem 4-bifenylokarboksaldehydu, p-anizydyny i bezwodnego siarczanu magnezu jak powyższy związek 33.
Ή NMR (CDCl3, δ): 8,52 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,62-7,73 (m, 4H), 7,35-7,52 (m, 3H),
7,27 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 3,85 (s, 3H).
Przykład 37 Związek 37
Związek ten otrzymano sposobem podobnym jak powyższy związek 10, wychodząc z iminy 33 i tioestru 4. Chlorkiem benzoilu zastąpiono chlorek 4-bifenylokarbonylu w etapie acylowania β-laktamu. Końcowy produkt 37 oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (CH3CN:H2O, 0,1% TFA) i liofilizowano.
Ή NMR (MeOH-d4, δ): 9,01 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,77-7,98 (m, 6H), 7,43-7,67 (m, 9H), 5,53 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 2,81 (m, 1H).
185 460
Przykład 38 Związek 38
Związek ten otrzymano sposobem podobnym jak powyższy związek 10, wychodząc z iminy 34 i tioestru 4. Chlorkiem benzoilu zastąpiono chlorek 4-bifenylokarbonylu w etapie acylowania β-laktamu. Końcowy produkt 38 oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (CH3CN:H2O, 0,1% TFA) i liofilizowano.
‘H NMR (DMSO-d6, δ): 9,27 (s, 2H), 9,1 (s, 2H), 8,72 (d, 1H), 7,4-7,95 (m, 16H), 6,86 (d, J=18 Hz, 1H), 6,54 (dd, J=10,6 Hz, 1H), 5,03 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 3,04 (m,2H).
Przykład 39
Związek 39
Związek ten otrzymano sposobem podobnym jak powyższy związek 10, wychodząc z iminy 35 i tioestru 4. Chlorkiem benzoilu zastąpiono chlorek 4-bifenylokarbonylu w etapie acylowania β-laktamu. Końcowy produkt 39 oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (CH3CN:H2O, 0,1% TFA) i liofilizowano.
Ή NMR (DMSO-d6, δ): 9,25 (s, 2H), 9,11 (s, 2H), 8,74 (d, 1H), 7,30-8 (m, 22H), 6,23 (d, J=18 Hz, 1H), 6,47 (dd, J=18,6 Hz, 1H), 5,04 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,3 (m, 1H), 3,03 (m, 2H).
Przykład 40
Związek 40
Związek ten otrzymano sposobem podobnym jak powyższy związek 10, wychodząc z iminy 36 i tioestru 4. Chlorkiem benzoilu zastąpiono chlorek 4-bifenylokarbonylu w etapie acylowania β-laktamu. Końcowy produkt 40 oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (CH3CN:H2O, 0,1% TFA) i liofilizowano.
Ή NMR (DMSO-d6, δ): 9,23 (s, 2H), 9,05 (s, 2H), 8,97 (s, 2H), 7,28-7,8 (m, 18H), 5,35 (t, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,31 (m, 1H), 2,89 (dd, 1H), 2,6 (dd, 1H).
185 460
Przykład 41 Związek 41
Do mieszanego roztworu kwasu karboksylowego 9 (980 mg; 2 mmol) i Metyloaminy (0.44 ml; 3.2 mmol) w suchym THF pod N2 w temperaturze 0°C wkroplono chloromrówczan i-butylu (0.39 ml. 3 mmol). Po 15 minutach wkroplono roztwór borowodorku sodowego (153 mg; 4 mmol w 5 ml wody). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po 1 godzinie większość THF usunięto w próżni. Następnie dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty wysuszono (MgSO^). przesączono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię (eluent=35% EtAc:Heksan). otrzymując 720 mg (76%) alkoholu 41.
‘H NMR (CDCl3. δ): 7.92 (d. J=9 Hz. 2H). 7.2-7.72 (m. 16H). 6.67 (d. J=15.5 Hz. 1H).
6.27 (dd. J=15.5. 7.8 Hz. 1H). 4.94 (m. 1H). 3.88 (m. 1H). 3.5 (m. 1H). 3.12 (m. 1H). 2.823.03 (m. 2H). 1,95 (m. 1H).
Przykład 42
Związek 42
Do mieszanego roztworu alkoholu 41 (106 mg; 0.22 mmol) w 3 ml suchego MeOH w temperaturze pokojowej dodano sita molekularne (około 50 mg). Następnie przepuszczano gazowy HCl przez około 2 minuty. Mieszaninę pozostawiono na noc. mieszając. w temperaturze pokojowej. a następnie zatężono w strumieniu N2. Następnie do pozostałości dodano roztwór NH3 w MeOH (3 ml 7N roztworu) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 1.5 godziny. pozostawiono do ostygnięcia i rozpuszczalnik usunięto w próżni. Pozostałość oczyszczono przez RPHPLC (CH3CN:woda:0,1% TFA. gradient 40-100) i frakcje zawierające produkt liofilizowano. otrzymując 29 mg (22%) produktu 42 w postaci soli. trifluorooctanu.
Przykład 43
Związek 43
o //
185 460
Do mieszanego roztworu związku, alkoholu (88 mg; 0,2 mmol) w 2 ml 2:1 THF:DMF pod N2 w temperaturze 0°C dodano NaH (15 mg 60% dyspersji; 0,4 mmol). Po 15 minutach dodano jodek metylu (0,02 ml; 0,3 mmol) i mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po 2 godzinach mieszaninę zadano nasyconym roztworem NaHCO3. Większość THE usunięto w próżni a pozostałość rozcieńczono wodą i ekstrahowano CH2Cl2. Połączone ekstrakty wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono. Surowy produkt chromatografowano (eluent=35% EtAc:Heksan), otrzymując 21 mg (23%) produktu 43 łącznie z 34 mg odzyskanego alkoholu 41.
‘H NMR (CDCf, δ): 7,93 (d, J=9,3 Hz, 2H), 7, 15-7,83 (m, 16H), 6,57 (d, J=15,8 Hz, 1H), 6,22 (dd, J=15,8, 6,8 Hz, 1H), 5 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 2,873,03 (m, 2H), 2,12(m, 1H).
Przykład 44
Związek 44
Przez mieszany roztwór związku 43 (20 mg; 0,04 mmol) w 1,5 ml 2:1 pirydyny:Et3N przepuszczano H2S przez około 1 minutę. Mieszaninę pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej, mieszając, a następnie zatężono w strumieniu N2 i rozprowadzono w 2 ml CH2Ch. Dodano jodek metylu (1 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 1 godzinę. Następnie rozpuszczalnik usunięto w próżni, pozostałość rozprowadzono w 2 ml MeOH i dodano NH4OAc (30 mg). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 1 godzinę, a następnie pozostawiono do ostygnięcia. Następnie rozpuszczalnik usunięto w próżni, a pozostałość oczyszczono przez RPHpLc (CH3CN:H2O, 0,1% TFA, gradient 40 do 100% CH3CN) i frakcje zawierające produkt liofilizowano, otrzymując 13 mg (51%) produktu 44 w postaci soli, trifluorooctanu.
Ή NMR (MeOH-d4, δ): 8,47 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J=8 Hz, 2H), 7,78 (d, J=8 Hz, 2H), 7,17-7,73 (m, 14H), 6,55 (d, J=15,8 Hz, 1H), 6,31 (dd, J=15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,77 (m, 1H), 3,7 (dd, J=9,5, 3,1 Hz, 1H), 3,47 (dd, J=9,5, 3,1 Hz, 1H), 3 (d, J=7,9 Hz, 2H), 2,35 (m, 1H).
Przykład 45
Związek 45
Mieszaninę alkoholu 41 (480 mg; 1 mmol), pirydyny (0,40 ml; 4,9 mmol) i bezwodnika octowego (0,12 ml; 1,2 mmol) mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnego dnia dodano 3 krople pirydyny i bezwodnika octowego. Następnego dnia reakcja nie była zakończona, dodano zatem 4 mg DMAP. Po 1 godzinie według oznaczenia tle reakcja dobiegła końca. Mieszaninę rozcieńczono CHjCf i przemyto 0,1N HCl. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) , przesączono i zatężono, otrzymując 520 mg związku 45.
185 460
Ή NMR (CDCl·,, δ): 7,98 (d, J=8 Hz, 2H), 7,73 (d, J=8 Hz, 2H), 7,67 (d, J=8 Hz, 2H), 7,17-7,58 (m, 12H), 6,94 (d, 1H), 6,55 (d, J=18 Hz, 1H), 6,21 (dd, J=18,5 Hz, 1H), 5,1 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 2,68-2,97 (m, 2H), 2,51 (m, 1H).
Przykład 46
Związek 46
Związek 45 przekształcono w amidynę 46 z wykorzystaniem sekwencji siarkowodór/jodek metylu: octan amonowy opisanej dla konwersji związku 43 do związku 44. Produkt 46 oczyszczono przez RPHPLC i wyizolowano w postaci jego soli, trifluorooctanu.
‘H NMR (DMSO-d6, δ): 9,31 (s, 2H), 8,97 (s, 2H), 8,7(d, 1H), 7,18-8 (m, 18H), 6,6 (d, J=18 Hz, 1H), 6,40 (dd, J=18,6 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 1,93 (s, 3H).
Przykład 47
Związek 47
Kwas karboksylowy 9 przekształcono w amidynę 46 z wykorzystaniem sekwencji siarkowodór:jodek metylu:octan amonowy opisanej dla konwersji związku 43 do związku 44. Produkt 47 wyizolowano drogą RPHPLC w postaci soli, trifluorooctanu.
’H NMR (MeOH-d4, δ): 8 (d, >9 Hz, 2H), 7,82 (d, J-9 Hz, 2H), 7,22-7,77 (m, 14H), 6,73 (d, J=15,8 Hz, 1H), 6,4 (dd, J=15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,08-3,45 (m, 3H).
Przykład 49
Związek 49
Do mieszanego roztworu kwasu karboksylowego 48 (120 mg; 0,29 mmol) w 5 ml suchego CH2Cl2 pod N2 w temperaturze pokojowej dodano trietyloaminę (0,05 ml; 0,38 mmol) i wkroplono chloromrówczan izopropylu (0,38 ml 1M roztworu w toluenie). Po 30 minutach, dodano DMAP (18 mg; 0,15 mmol) i mieszaninę w dalszym ciągu mieszano przez dalsze
1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę następnie rozcieńczono CILCU i przemyto 1N HCl. Warstwę organiczną suszono (MgSO4), przesączono i zatężono. Surowy produkt chromatografowano (eluent = 40% EtAc:mieszanina heksanów otrzymując 44 mg (33%)
185 460 odpowiedniego estru izopropylowego. Związek ten przekształcono w odpowiadającą amidynę 49 z wykorzystaniem sekwencji siarkowodór:jodek metylu:octan amonowy opisanej dla konwersji związku 43 związku do 44. Produkt 49 oczyszczano drogą RPHPLC i wyizolowano jako jego sól, trifluorooctan.
Ή NMR (MeOH-d.t, δ): 8,6 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J=8 Hz, 2H), 7,16-7,7 (m, 12H), 6,69 (d, J=15,8 Hz, 1H), 6,32 (dd, J=15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 1,07 (d, J=6 Hz, 3H), 0,97 (d, J=6 Hz, 3H).
Przykład 50
Związek 50
Związek ten otrzymano przez konwersję związku 48 do odpowiadającej amidyny z wykorzystaniem sekwencji siarkowodór:jodek metylu:octan amonowy opisanej dla konwersji związku 43 do związku 44. Produkt 50 oczyszczono drogą RPHPLC i wyizolowano jako jego sól, trifluorooctan.
Ή NMR (MeOH-d4, δ): 8,6 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J=8 Hz, 2H), 7,16-7,7 (m, 12H), 6,69 (d, J=15,8 Hz, 1H), 6,32 (dd, J=15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 1,07 (d, J=6 Hz, 3H), 0,97 (d, J=6 Hz, 3H).
Przykład 51
Związek 51
Przez mieszany roztwór kwasu karboksylowego 50 (96 mg; 0,18 mmol) w 3 ml EtOH, w temperaturze pokojowej, przepuszczano HCl przez około 3 minuty. Mieszaninę pozostawiono, mieszając, w temperaturze pokojowej, a następnie przechowywano w lodówce (0°C) przez weekend. Następnie rozpuszczalnik usunięto w próżni, a pozostałość oczyszczano drogą RPHPLC. Produkt 51 wyizolowano jako jego sól, trifluorooctan.
*H NMR (MeOH-d4, δ): 8,63 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J=8 Hz, 2H), 7,16-7,68 (m, 12H), 6,68 (d, J=15,8 Hz, 1H), 6,32 (dd, J=15,8, 7,9 Hz, 1H), 5 (m, 1H), 4,02 (q, 2H), 3,25(m, 1H), 3,07 (d, J=7,9 Hz, 2H), 1,05(t, 3H).
Przykład 52
Związek 52
o
185 460
Mieszaninę związku 11 i 10% Pd/C (25 mg) w EtAc (2 ml): EtOH (5 ml) uwodorniano pod ciśnieniem H2 310 kPa przez 19 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę następnie przesączono przez złoże celitu a przesącz zatężono. Surowy produkt oczyszczono drogą RPHPLC (CH3CN:woda : 0,1% TFA, gradient 10-100% CH3CN) a frakcje zawierające produkt liofilizowano, otrzymując 21 mg związku 52.
Ή NMR (MeOH-d4, δ): 8,27 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,83 (m, 7H), 7,43-7,65 (m, 7H), 7,097,27 (m, 5H), 4,35 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,95-3,15 (m, 3H), 2,54-2,75 (m, 2H), 1,93 (m, 2H).
Rozdzielanie związku 10
Związek racemiczny 10 (około 650 mg, pojedynczy diastereomer z pokazaną przypuszczalną stereochemią syn) rozdzielono na dwa jego enancjomery 53 (izomer eluowany później) i 54 (izomer eluowany wcześniej) za pomocą preparatywnej HPLC (kolumna Chiralpak AD, 50 mm ID x 500 mm, 15 mikrometrów). Fazę ruchomą stanowił heptan (A) z 0,1% TFA i izopropanol (B) z 0,1% TFA, izokratycznie 20% A, 80% B (przepływ = 200 ml na minutę). Izomer, który eluowano później, wydzielono przez odparowanie w próżni. Wydajność wyniosła 180 mg. Stwierdzono, że %ee enancjomeru 53 wynosił 100% według analitycznego HPLC (Chiralpak AD). Widma ’H NMR 53 i 54 są identyczne.
'H NMR (DMSO-d6, δ): 8,7 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J=9 Hz, 2H), 7,78 (d, J=9 Hz, 2H), 7,75-7,21 (m, 14H), 6,67 (d, J=16,1 Hz, 1H), 6,4 (dd, J=16,1, 7,8 Hz, 1H), 4,98 (dd, J=16,1, 7,8 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,25-3,18 (m, 1H), 3,05-2,88 (m, 2H).
Przykład 55
Związek 55
Uwodornianie związku 53 (później eluowany enancjomer) przeprowadzono jak dla związku 52 powyżej z tą różnicą, że wyeliminowano octan etylu. Produkt oczyszczono drogą RPHPLC (CH3CN:woda:0,1% TFA, gradient 40-100% CH3CN) i produkt 55 wydzielono jako sól, trifluorooctan.
’H NMR (MeOH-d4, δ): 8,3 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,07-7,8 (m, 16H), 4,37 (m, 5H), 3,6 (s, 3H), 2,97-3,17 (m, 3H), 2,57-2,77 (m, 2H), 1,95 (m, 2H).
Przykład 56
Związek 56
NHBoc .<A©\^C°OCH3
Do roztworu N-a-Boc-D-fenyloalaniny (38 mmol) w 80 ml suchego tetrahydroluranu dodano N-metylomorfolinę (38 mmol) w jednej porcji, a następnie chloromrówczan izobutylu (38 mmol) w podobny sposób, w temperaturze -20°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut w temperaturze -20°C i przesączono do wcześniej przygotowanego eterowego roztworu diazometanu (około 70 mmol) w 0°C. Uzyskany roztwór pozostawiono w 0°C na 20 minut. Nadmiar diazometanu rozłożono wkraplając lodowaty kwas octowy a rozpuszczalniki usunięto w próżni.
Otrzymany olej rozpuszczono w 150· ml suchego metanolu. Powoli dodano roztwór benzoesanu srebra (8 mmol) w 17 ml trietyloaminy, mieszając, w temperaturze pokojowej. Uzyskaną czarną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut w temperaturze pokojowej. Metanol usunięto w próżni a pozostałość rozprowadzono w 700 ml octanu etylu. Mieszaninę
185 460 przesączono przez celit i przemyto kolejno nasyconym kwaśnym węglanem sodowym (3 x 150 ml), wodą(1 x 150 ml), 1N kwaśnym siarczanem potasowym (3 x 150 ml) i solanką (1 x 150 ml). Warstwę organiczną wysuszono siarczanem magnezu, przesączono, zatężono w próżni i oczyszczono przez chromatografię typu flash (3:1 mieszanina heksanów:octan etylu).
Przykład 57 Związek 57
NHBoc /J\^COOCH3
Związek 57 otrzymano stosując procedurę opisaną dla związku 56, używając N-a-BocD-alaninę.
Przykład 58 Związek 58
NHBoc
COOC H 3
Związek 58 otrzymano stosując procedurę opisaną dla związku 56, używając N-a-BocD-homofenyloalaninę.
Przykład 59 Związek 59
NHBoc
A^^COOCH,
Związek 59 otrzymano stosując procedurę opisaną dla związku 56, używając N-a-BocD-pirydyloalaninę.
Przykład 60 Związek 60
NHBoc
COOCH3
Związek 60 otrzymano stosując procedurę opisaną dla związku 56, używając N-a-BocD-izoleucynę.
P rzykład 61 Związek 61
NHBoc
COOCH3
Związek 61 otrzymano stosując procedurę opisaną dla związku 56, używając N-a-BocD-cykloheksyłoalaninę.
185 460
Przykład 62 Związek 62
Roztwór związku 56 (11 mmol) w 70 ml suchego tetrahydrofuranu ochłodzono do temperatury -78°C i strzykawką dodano roztwór lito-heksametylodisilazanu w tetrahydrofuranie (33 mmol) w takim tempie, aby temperatura nie wzrosła powyżej -60°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do -25°C w ciągu 40 minut i ponownie ochłodzono do temperaturze -78°C. Strzykawką dodano roztwór bromku 3-cyjanobenzylu (27 mmoli) w 20 ml tetrahydrofuranu w takim tempie, aby temperatura nie przekroczyła -60°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę.
Dodano 125 ml nasyconego kwaśnego węglanu sodowego i tetrahydrofuran usunięto w próżni. Pozostały materiał podzielono pomiędzy 500 ml octanu etylu i 150 ml nasyconego kwaśnego węglanu sodowego. Fazę organiczną dalej przemywano nasyconym kwaśnym węglanem sodowym (2 x 100 ml) i solanką. Warstwę wysuszono siarczanem magnezu, przesączono i zatężono w próżni. Pozostałość triturowano z 40 ml 4:1 mieszaniny heksanów:octan etylu. Materiał stały odsączono i usunięto. Przesącz, zawierający pożądany produkt, zatężono w próżni.
Przykład 63
Związek 63
Związek 63 otrzymano sposobem opisanym dla związku 62, stosując produkt otrzymany w przykładzie 57.
Przykład 64 Związek 64
Związek 64 otrzymano sposobem opisanym dla związku 62, stosując produkt otrzymany w przykładzie 58.
185 460
Przykład 65 Związek 65
NHBoc
COOCH,
Związek 65 otrzymano sposobem opisanym dla związku 62. stosując produkt otrzymany w przykładzie 59.
Przykład 66 Związek 66
Związek 66 otrzymano sposobem opisanym dla związku 62. stosując produkt otrzymany w przykładzie 60.
Przykład 67 Związek 67
Związek 67 otrzymano sposobem opisanym dla związku 62. stosując produkt otrzymany w przykładzie 61.
Przykład 68 Związek 68
Do roztworu związku 62 (5 mmol) w 60 ml chlorku metylenu wkroplono 20 ml kwasu trifluorooctowego w temperaturze 0°C. Uzyskany roztwór mieszano przez 2 godziny w temperaturze 0°C. Rozpuszczalniki usunięto w próżni a pozostałość oczyszczano za pomocą HPLC w fazach
185 460 odwróconych, stosując gradient 30% do 70% acetonitrylu w wodzie, zawierającej 0,1% kwasu trifluorooctowego.
Acetonitryl usunięto w próżni a pozostały materiał podzielono pomiędzy nasycony kwaśny węglan sodowy i octan etylu. Warstwę wodna ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu a połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem magnezu, przesączono i zatężono w próżni.
Przykład 69
Związek 69
Związek 69 otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 68, stosując produkt otrzymany w przykładzie 63.
Przykład 70 Związek 70
Związek 70 otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 68, stosując produkt otrzymany w przykładzie 64.
Przykład 71 Związek 71
Związek 71 otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 68, stosując produkt otrzymany w przykładzie 65.
Przykład 72 Związek 72
185 460
Związek 72 otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 68, stosując produkt otrzymany w przykładzie 66.
Przykład 73 Związek 73
Związek 73 otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 68, stosując produkt otrzymany w przykładzie 67.
Przykład 74 Związek 74 cooch3
F
Roztwór (A): Do roztworu 11,8 ml n-butylolitu w mieszaninie heksanów (19 mmoli) w 13 ml tetrahydrofuranu wkroplono strzykawką roztwór 1-bromo-2-fluorobenzenu (19 mmoli) w 2 ml tetrahydrofuranu, w temperaturze -78°C. Mieszanie w -78°C kontynuowano przez 1 godzinę. W ciągu 2 minut dodano roztwór chlorku cynku (19 mmoli) w 38 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -78°C. Uzyskany roztwór pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej w ciągu 40 minut.
Roztwór (B): Do roztworu dichlorobis(trifenylofosfmo)palladu (1 mmol) w 11 ml tetrahydrofuranu dodano wodorek diizobutylo-glinowy (1 mmol) w postaci roztworu w mieszaninie heksanów, w temperaturze pokojowej, a następnie jodobenzoesan metylu (16 mmoli) w jednej porcji, w temperaturze pokojowej.
Roztwór (A) dodano do roztworu (B) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono, mieszając, na noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 300 ml eteru dietylowego i przemyto 1N kwasem solnym (3 x 75 ml) oraz solanką. Warstwę organiczną wysuszono siarczanem magnezu, przesączono i zatężono w próżni.
Przykład 75
Związek 75 cooch3
F
Związek 75 otrzymano sposobem opisanym dla związku 74, używając 1-bromo-3-fluorobenzenu do otrzymania Roztworu (A).
Przykład 76 Związek 76
COOCHZwiązek 76 otrzymano sposobem opisanym dla związku 74, używając 1-bromo-4-fluorobenzenu do otrzymania Roztworu (A).
185 460
Przykład 77
Związek 77
COOCHZwiązek 77 otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 74, używając 3,4-etylenodioksybromobenzenu do otrzymania Roztworu (A).
Przykład 78 Związek 78
Q C00C H 3
Związek 78 otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 74, używając 3,4-metylenodioksybromobenzenu do otrzymania Roztworu (A).
Przykład 79 Związek 79 c H 30 cooc h 3 ch3o
Związek 79 otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 74, stosując 3,4-dimetoksybromobenzen do otrzymania Roztworu (A).
Przykład 80 Związek 80 — cooch3
NC
Związek 80 otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 74, stosując 3-cyjanobromobenzen do otrzymania Roztworu (A).
Przykład 81 Związek 81
W /7-W O C00CH3 h2nGazowy amoniak przepuszczano przez zawiesinę Związku 80 (24 mmole) w 200 ml metanolu przez 5 minut. Do uzyskanego roztworu dodano rod na tlenku glinu (5 g) i zawiesinę wytrząsano przy nadciśnieniu wodoru przez 36 godzin. Katalizator odsączono a metanol usunięto w próżni, otrzymując olej, który triturowano z eterem, i całość odsączono.
Przykład 82
Związek 82 w o—(k Λ— cooch3
BocNH
185 460
Roztwór Związku 81 (15,4 mmol), trietyloaminy (17 mmoli), diwęglanu di-tert-butylu (15,4 mmol) i 4-dimetyloaminopirydyny (1,5 mmol) w 60 ml dimetyloformamidu mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Roztwór rozcieńczono 800 ml octanu etylu i przemyto 1N kwasem solnym (3 x 150 ml), i solanką. Warstwę organiczną wysuszono siarczanem magnezu, przesączono, zatężono w próżni i oczyszczono przez chromatografię typu flash (3:2 mieszanina heksanów:octan etylu).
Przykład 83
Związek 83
COOC H 3
AcNH-'
Roztwór Związku 81 (2 mmol), bezwodnika octowego (8 mmol) i dimetyloaminopirydyny (0,2 mmol) w 20 ml pirydyny mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do 200 ml 5% kwasu solnego i ekstrahowano octanem etylu (3 x 200 ml). Połączone ekstrakty wysuszono siarczanem magnezu, przesączono, zatężono w próżni i oczyszczono przez chromatografię typu flash (3:1 mieszanina heksanów:octan etylu).
Przykład 84
Związek 84 nc—(\ ri—w /)— cooch3
Związek 84 otrzymano sposobem opisanym dla Związku 74, stosując 4-cyjanobromobenzen w przygotowaniu Roztworu (A).
Przykład 85 Związek 85 2
Związek 85 otrzymano sposobem opisanym dla Związku 81, stosując produkt otrzymany w przykładzie 84.
Przykład 86 Związek 86
BocHN f=\ 7=\
M\ /M /-c°°ch3
Związek 86 otrzymano sposobem opisanym dla Związku 82, stosując produkt otrzymany w przykładzie 85.
Przykład 87 Związek 87
AcHN /=\
ΛΛ /-COOCH3
Związek 87 otrzymano sposobem opisanym dla związku 83, stosując produkt otrzymany w przykładzie 85.
185 460
Przykład 88
Związek 88
COOCH3 o2n
Do roztworu estru metylowego kwasu 2-pirono-5-karboksylowego (6.5 mmol) i 3-nitrostyrenu (32.5 mmol) w 30 ml m-ksylenu dodano 10% pallad na węglu (2.5 g) w jednej porcji. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 140°C przez noc. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit i przesącz zatężono w próżni. Otrzymaną masę triturowano z 3:1 mieszaniną heksanów:octanem etylu. Ciało stałe. które jest pożądanym produktem. oddzielono przez sączenie.
Przykład 89
Związek 89
O2N —G /?-<\ //— COOCH3
Związek 89 otrzymano stosując metodę identyczną do stosowanej dla Związku 88. wykorzystując 4-nitrostyren.
Przykład 90 Związek 90 °2n —C00CH3 no2
Do kolby zawierającej 100 ml dymiącego kwasu azotowego porcjami dodano kwas 4-bifenylokarboksylowy (20 mmoli). w temperaturze 0°C. Mieszanie kontynuowano przez 15 minut w 0°C. Powoli dodano wodę (100 ml). osad zebrano i przekrystalizowano z etanolu.
Przykład 91
Związek 91
COOCH3
Związek 91 otrzymano sposobem opisanym dla Związku 74. stosując 3-benzyloksybromobenzen do przygotowania Roztworu (A).
Przykład 92 Związek 92
cooch3
185 460
Związek 92 otrzymano sposobem opisanym dla Związku 74, stosując 4-benzyloksybromobenzenu do przygotowania Roztworu (A).
Przykład 93
Związek 93 ,—, .—.
V/W“C00H
F
Do zawiesiny Związku 74 (1,6 mol) w 10 ml metanolu i 20 ml tetrahydrofuranu wkroplono 10 ml 2N wodorotlenku sodowego w temperaturze pokojowej. Uzyskany roztwór pozostawiono, mieszając, w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalniki organiczne usunięto w próżni, a pozostałość rozcieńczono 20 ml wody i doprowadzono do pH 2 1N kwasem solnym. Ciało stałe odsączono i wysuszono w próżni.
Przykład 94
Związek 94
COOH
Związek 94 otrzymano sposobem opisanym dla Związku 93, stosując produkt otrzymany w przykładzie 75.
Przykład 95 Związek 95 //
A //-COOH
Związek 95 otrzymano sposobem opisanym dla Związku 93, stosując produkt otrzymany w przykładzie 76.
Przykład 96 Związek 96
COOH
Związek 96 otrzymano sposobem opisanym dla Związku 93, stosując produkt otrzymany w przykładzie 77.
Przykład 97 Związek 97 ^O
Związek 97 otrzymano sposobem opisanym dla Związku 93, stosując produkt otrzymany w przykładzie 78.
185 460
Przykład 98
Związek 98
ch3o
Związek 98 otrzymano sposobem opisanym dla Związku 93, stosując produkt otrzymany w przykładzie 79.
Przykład 99
Związek 99 /==\
BocHN—'
Związek 99 otrzymano sposobem opisanym dla Związku 93, stosując produkt otrzymany w przykładzie 82.
Przykład 100
Związek 100 .—> ,—.
AcHN—'
Związek 100 otrzymano sposobem opisanym dla Związku 93, stosując produkt otrzymany w przykładzie 83.
Przykład 101 Związek 101
BocHN /—N /—\ //\\ /r-C00H
Związek 101 otrzymano sposobem opisanym dla Związku 93, stosując produkt otrzymany w przykładzie 86.
Przykład 102 Związek 102
AcHN // //
COOH
Związek 102 otrzymano sposobem opisanym dla Związku 93, stosując produkt otrzymany w przykładzie 87.
Przykład 103 Związek 103
COOH o2n
Związek 103 otrzymano sposobem opisanym dla Związku 93, stosując produkt otrzymany w przykładzie 88.
185 460
Przykład 104
Związek 104 °2N-<x λ //
COOH
Związek 104 otrzymano sposobem opisanym dla Związku 93, stosując produkt otrzymany w przykładzie 89.
Przykład 105 Związek 105
COOH
Związek 105 otrzymano sposobem opisanym dla Związku 93, stosując produkt otrzymany w przykładzie 91.
Przykład 106 Związek 106
COOH
Związek 106 otrzymano sposobem opisanym dla Związku 93, stosując produkt otrzymany w przykładzie 90.
Przykład 107 Związek 107
Do roztworu związku 96 (2 mmol) w 10 ml DMF dodano diizopropyloetyloaminę (2 mmol) w jednej porcji w temperaturze pokojowej, a następnie, w podobny sposób, tetrafluoroboran 2-(1H-benzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowy (2 mmol). Mieszaninę
185 460 reakcyjną mieszano przez 2 minuty w temperaturze pokojowej i dodano roztwór Związku 70 (2 mmol) w 15 ml dimetyloformamidu w jednej porcji. Mieszanie kontynuowano przez noc w temperaturze pokojowej.
Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 300 ml octanu etylu i przemyto kolejno 1N kwasem solnym (3 x 75 ml), wodą, nasyconym kwaśnym węglanem sodowym (3 x 75 ml) i solanką. Fazę organiczną wysuszono siarczanem magnezu, przesączono i zatężono w próżni.
Przykład 108
Związek 108
Związek 108 otrzymano stosując procedurę opisaną dla Związku 107, zastępując Związkiem 93 Związek 96.
Przykład 109 Związek 109
Związek 109 otrzymano stosując procedurę opisaną dla Związku 107, zastępując Związkiem 94 Związek 96.
Przykład 110 Związek 110
CN
185 460
Związek 110 otrzymano stosując procedurę opisaną dla Związku 107. zastępując
Związkiem 95 Związek 96.
Przykład 111
Związek 111
Związek 111 otrzymano stosując procedurę opisaną dla Związku 107. zastępując kwasem 4-bifenylokarboksylowym Związek 96 i zastępując Związkiem 68 Związek 70.
P rzy kład ‘12 Związek 112
Związek 112 otrzymano stosując procedurę opisaną dla Związku 107. zastępując Związkiem 97 Związek 96.
Przykład 113 Związek 113
CN
185 460
Związek 113 otrzymano stosując procedurę opisaną dla Związku Związkiem 98 Związek 96.
Przykład 114 Związek 114
107, zastępując
Związek 114 otrzymano stosując procedurę opisaną dla Związku Związkiem 99 Związek 96 i zastępując Związkiem 68 Związek 70.
P rzykład 115 Związek 115
NHAc
107, zastępując
Związek 115 otrzymano stosując procedurę opisaną dla Związku 107, zastępując Związkiem 100 Związek 96 i zastępując Związkiem 68 Związek 70.
Przykład 116 Związek 116
CN
185 460
Związek 116 otrzymano stosując procedurę opisaną dla Związku 107, zastępując
Związkiem 101 Związek 96 i zastępując Związkiem 68 Związek 70.
Przykład 117
Związek 117
Związek 117 otrzymano stosując procedurę opisaną dla Związku 107, zastępując Związkiem 102 Związek 96 i zastępując Związkiem 68 Związek 70.
Przykład 118 Związek 118
Związek 118 otrzymano stosując procedurę opisaną dla Związku 107, zastępując Związkiem 103 Związek 96 i zastępując Związkiem 68 Związek 70.
Przykład 119 Związek 119
CN
185 460
Związek 119 otrzymano stosując procedurę opisaną dla Związku 107, zastępując
Związkiem 104 Związek 96 i zastępując Związkiem 68 Związek 70. .
Przykład 120
Związek 120
Związek 120 otrzymano stosując procedurę opisaną dla Związku 107, zastępując Związkiem 90 Związek 96 i zastępując Związkiem 68 Związek 70.
Przykład 121
Związek 121 ,—
CN
Związek 121 otrzymano stosując procedurę opisaną dla Związku 107, zastępując Związkiem 105 Związek 96 i zastępując Związkiem 68 Związek 70.
Przykład 122 Związek 122
185 460
Związek 122 otrzymano stosując procedurę opisaną dla Związku Związkiem 106 Związek 96 i zastępując Związkiem 68 Związek 70.
Przykład 123 Związek 123
107, zastępując
CN
Związek 123 otrzymano stosując procedurę opisaną dla Związkiem 99 Związek 96 i zastępując Związkiem 69 Związek 70.
Przykład 124 Związek 124
Związku
107, zastępując
Związek 124 otrzymano stosując procedurę opisaną dla Związku Związkiem 99 Związek 96 i zastępując Związkiem 73 Związek 70.
Przykład 125 Związek 125
107, zastępując
CN
185 460
Związek 125 otrzymano stosując procedurę opisaną dla Związku Związkiem 99 Związek 96 i zastępując Związkiem 71 Związek 70.
Przykład 126 Związek 126
107, zastępując
CN
Związek 126 otrzymano stosując procedurę opisaną dla Związku Związkiem 99 Związek 96 i zastępując Związkiem 72 Związek 70.
Przykład 127 Związek 127
107, zastępując
Związek 127 otrzymano stosując procedurę opisaną dla Związku 107, zastępując kwasem indolo-6-karboksylowym Związek 96 i zastępując Związkiem 69 Związek 70.
Przykład 128 Związek 128
CN
185 460
Związek 128 otrzymano stosując procedurę opisaną dla Związku 107. zastępując kwasem indolo-5-karboksylowym Związek 96 i zastępując Związkiem 69 Związek 70.
Przykład 129 Związek 129
Do roztworu Związku 107 (1.2 mmol) w 10 ml metanolu i 10 ml tetrahydrofuranu wkroplono 10 ml 2N wodorotlenku sodu w temperaturze 0°C. Roztworowi pozwolono dojść do temperatury pokojowej i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2.5 godziny. Roztwór ochłodzono do temperatury 0°C i dodano 1N kwas solny do uzyskania pH 7. Rozpuszczalnik organiczny usunięto pod próżnią. a pozostałość rozcieńczono 25 ml wody. Dodano 1N kwas solny celem obniżenia pH do 2 i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 75 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem magnezu. przesączono. zatężono i suszono pod próżnią.
Kwas ten (1.1 mmol) rozpuszczono w 15 ml tetrahydrofuranu i ochłodzono do temperatury -20°C. Wkroplono ze strzykawki N-metylo-morfolinę (1.45 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -20°C przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną przesączono do roztworu borowodorku sodowego (11 mmol) w 20 ml wody w temperaturze 0°C. Mieszanie kontynuowano 1.5 godziny w 0°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 300 ml octanu etylu i przemyto wodą (3 x 100 ml). i solanką. Warstwę organiczną wysuszono siarczanem magnezu. przesączono i zatężono. Otrzymany alkohol oczyszczano przez chromatografię typu flash (2 : 3 octan etyluimieszanina heksanów).
Przykład 130
Związek 130
Związek 130 otrzymano według procedury opisanej dla Związku 129. zastępując
Związkiem 108 Związek 107.
185 460
Przykład 131
Związek 131
Związek 131 otrzymano według procedury opisanej dla Związku 129, zastępując Związkiem 109 Związek 107.
Przykład 132 Związek 132
Związek 132 otrzymano według procedury opisanej dla Związku 129, zastępując Związkiem 110 Związek 107.
Przykład 133 Związek 133
Związek 133 otrzymano według procedury opisanej dla Związku 129, zastępując
Związkiem 112 Związek 107.
185 460
Przykład 134
Związek 134
Związek 134 otrzymano według procedury opisanej dla Związku 129, zastępując Związkiem 113 Związek 107.
Przykład 135 Związek 135
Związek 135 otrzymano według procedury opisanej dla Związku 129, zastępując Związkiem 114 Związek 107.
Przykład 136 Związek 136
Związek 136 otrzymano według procedury opisanej dla Związku 129, zastępując
Związkiem 115 Związek 107.
185 460
Przykład 137
Związek 137
Związek 137 otrzymano według procedury opisanej dla Związku 129, zastępując Związkiem 116 Związek 107.
Przykład 138 Związek 138
Związek 138 otrzymano według procedury opisanej dla Związku 129, zastępując Związkiem 117 Związek 107.
Przykład 139 Związek 139
Związek 139 otrzymano według procedury opisanej dla Związku 129, zastępując
Związkiem 118 Związek 107.
185 460
Przykład 140
Związek 140
Związek 140 otrzymano według procedury opisanej dla Związku 129, zastępując Związkiem 119 Związek 107.
Przykład 141 Związek 141
według procedury opisanej
Związek 141 otrzymano Związkiem 120 Związek 107.
Przykład 142 Związek 142 dla Związku
129, zastępując
CN
129, zastępując
Związek 142 otrzymano według procedury opisanej dla Związku
Związkiem 121 Związek 107.
Przykład 143
Związek 143
Związek 143 otrzymano według procedury opisanej dla Związku 129, zastępując Związkiem 122 Związek 107.
Przykład 144 Związek 144
OH
CN
Związek 144 otrzymano według procedury opisanej dla Związku 129, zastępując Związkiem 123 Związek 107.
Przykład 145 Związek 145
Związek 145 otrzymano według procedury opisanej dla Związku 129, zastępując
Związkiem 124 Związek 107.
185 460
Przykład 146
Związek 146
Związek 146 otrzymano według procedury opisanej dla Związku 129, zastępując Związkiem 125 Związek 107.
Przykład 147 Związek 147
CN
Związek 147 otrzymano według procedury opisanej dla Związku 129, zastępując Związkiem 126 Związek 107.
Przykład 148 Związek 148
Do roztworu Związku 129 (0,5 mmol) w 8 ml chlorku metylenu dodano pirydynę (0,6 mmol) w jednej porcji w temperaturze 0°C. Bezwodnik octowy (0,6 mmol) dodano
185 460 w jednej porcji, a następnie w podobny sposób dimetyloaminopirydynę. Mieszaninę reakcyjna pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano przez noc. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy 10 ml 0,1N kwas solny i 30 ml chlorku metylenu. Warstwę organiczną wysuszono siarczanem sodowym, przesączono i zatężono w próżni.
Przykład 149 Związek 149
Związek 149 otrzymano według metody opisanej dla Związku 148, zastępując Związkiem 138 Związek 129.
P rzykład 150 Związek 150
Związek 150 otrzymano według metody opisanej dla Związku 148, zastępując Związkiem 131 Związek 129.
Przykład 151 Związek 151
CN
185 460
Związek 151 otrzymano według metody opisanej dla Związku 148, zastępując Związ kiem 132 Związek 129.
Przykład 152 Związek 152
Związek 152 otrzymano według metody opisanej dla Związku 148, zastępując Związ kiem 133 Związek 129.
Przykład 153 Związek 153
Związek 153 otrzymano według metody opisanej dla Związku 148, zastępując Związ kiem 134 Związek 129.
Przykład 154 Związek 154
185 460
Do roztworu Związku 135 (1,1 mmol) w 30 ml chlorku metylenu dodano 10 ml kwasu trifluorooctowego w jednej porcji w temperaturze 0°C. Uzyskany roztwór mieszano 3 godziny w 0°C. Rozpuszczalniki usunięto w próżni, a pozostałość podzielono pomiędzy 10% wodny kwaśny węglan sodowy i octan etylu. Fazę organiczną wysuszono siarczanem magnezu, przesączono i zatężono w próżni. Wolną aminę (1,1 mmol) rozpuszczono w 10 ml lodowatego kwasu octowego i dodano paraformaldehyd (11 mmol) w jednej porcji w temperaturze pokojowej. Mieszanie kontynuowano przez noc w temperaturze pokojowej.
Mieszaninę reakcyjną wylano do 50 ml ochłodzonego w lodzie wodorotlenku sodowego i ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne ponownie przemyto wodą wysuszono siarczanem magnezu, przesączono i zatężono w próżni. Pożądany produkt oczyszczono drogą HPLC w fazach odwróconych, stosując gradient 20% do 100% acetonitrylu w wodzie, buforowany 0,1% kwasu trifluorooctowego.
Przykład 155
Związek 155
Do roztworu Związku 154 (0,5 mmol) w 10 ml suchego acetonu dodano jodek metylu (duży nadmiar, 2 ml) w jednej porcji w temperaturze pokojowej. Uzyskany roztwór pozostawiono, mieszając, w temperaturze pokojowej na noc. Rozpuszczalniki usunięto w próżni, dostarczając pożądaną sól tetrametyloamoniową.
Przykład 156
Związek 156
Do roztworu Związku 111 (0,8 mmol) w 2 ml dimetyloformamidu i 8 ml tetrahydrofuranu dodano wodorek sodowy (1 mmol) w jednej porcji w temperaturze 0°C. Roztwór mieszano przez 1 godzinę w 0°C, a następnie dodano w jednej porcji jodek metylu (duży nadmiar). Roztwór pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną wylano do 100 ml wody z lodem i ekstrahowano octanem etylu (3 x 75 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wysuszono siarczanem magnezu, przesączo86
185 460 no, zatężono w próżni i oczyszczono przez chromatografię typu flash (1:2 octan etylu : mieszanina heksanów).
Przykład 157 Związek 157
COOCH-
Związek 157 otrzymano sposobem opisanym dla Związku 154, zastępując Związkiem 123 Związek 135.
Przykład 158 Związek 158
cooch3
Związek 158 otrzymano sposobem opisanym dla Związku 155, wychodząc ze Związku 157. Przykład 159a Związek 159
NH
185 460
Do roztworu Związku 129 (1 mmol) w 50 ml suchego metanolu dodano pokruszone sita molekularne 3 A (w przybliżeniu 1 g) . Miezaanmę miezanno pzzzz 00 rmnut w 0°C i pzzepuszczano gazowy chlorowodór przez mieszaninę reakcyjną przez 10 minut w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Przez mieszaninę reakcyjną przepuszczano azot przez 5 minut, a następnie w próżni metanol usunięto. Pozostałość wysuszono w próżni celem usunięcia wszelkich resztek chlorowodoru, a następnie ponownie zmieszano z 75 ml suchego metanolu. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i gazowy amoniak przepuszczano przez mieszaninę reakcyjną przez ‘0 minut. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej, a następnie ogrzewano w 60°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej przez reakcję przepuszczano azot przez 5 minut i mieszaninę przesączono przez celit, zatężono w próżni i oczyszczano drogą HPLC w fazach odwróconych, stosując gradient 20% do 80% acetonitrylu w wodzie buforowany 0,1% kwasu trifluorooctowzgn. Acetonitryl usunięto w próżni a fazę wodną liofilizowano, dostarczając pożądany produkt w postaci soli, trifluorooctanu.
Przykład 159b
Związek 159
Ή NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,21 (s, 2H), 9,01 (s, 2H), 8,22 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,85 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,70 (d, 2H, 1=7,2 Hz), 7,62-7,38 (m, 4H), 7,25-7,05 (m, 7H), 6,93 (d, 1H, J=8,4 Hz), 4,90-4,65 (m, 1H), 4,24 (s, 4H), 4,18-4,05 (m, 2H), 2,78-2,63 (m, 2H), 2,65-2,45 (m, 2H), 2,08-1,75 (m, 3H).
MS, LRFAB, obliczono: 591, znaleziono: 592(M+H)+.
Przez roztwór Związku 129 (1 mmol) w 20 ml pirydyny i 4 ml trietyloaminy przepuszczano siarkowodór przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Azot przepuszczano przez mieszaninę reakcyjną przez 5 minut i rozpuszczalniki usunięto w próżni. Pozostałość suszono pod próżnią a następnie rozpuszczono w 15 ml suchego acetonu. Do tego roztworu dodano 5 ml jodku metylu i roztwór ten ogrzewano w temperaturze 50°C przez 1 godzinę, a następnie zatężono w próżni. Pozostałość rozpuszczono w 20 ml metanolu i dodano w jednej porcji octan amonu (2 mmol) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 65°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu, metanol usunięto w próżni i pozostałość oczyszczano za pomocą HPLC w fazach odwróconych, stosując gradientu 20% do 80% acetonitrylu w wodzie buforowanego 0,1% kwasem trifϊuornnctowym. Acetonitryl usunięto w próżni, a fazę wodną liofilizowano otrzymując oczekiwany produkt jako jego sól, trifluorooctan.
Następujące związki otrzymywano z odpowiednich materiałów wyjściowych sposobami zasadniczo podobnymi do sposobów opisanych powyżej.
185 460
Przykład 161 Związek 161
’Η NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,23 (s, 2Η), 9,01 (s, 2Η), 8,27 (d, 1Η, J=9,6 Hz), 7,93 (d, 2Η, J=7,2 Hz), 7,72 (d, 2Η, J=7,2 Hz), 7,65-7,55 (m, 2Η), 7,54-7,42 (m, 2Η), 7,28-7,08 (m, 7Η), 6,94 (d, 1Η, J=8,4 Hz), 4,25 (s, 4Η), 4,24-4,11 (m, 1Η), 4,05-3,83 (m, 2Η), 2,86 (dd, 1Η, J=6,0, 15,6 Hz), 2,70-2,55 (m, 2Η), 2,53-2,43 (m, 1Η), 2,35-2,20 (m, 1Η), 1,98-1,90 (m, 2Η), 1,87 (s, 3Η).
mS, LRFAB, obliczono: 591, znaleziono: 592 (M+H)+.
Przykład 162
Związek 162
‘Η NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,21 (s, 2Η), 9,01 (s, 2Η), 8,22 (d, 1Η, J=9,6 Hz), 7,85 (d, 2Η, J=7,2 Hz), 7,70 (d, 2Η, J=7,2 Hz), 7,62-7,38 (m, 4Η), 7,25-7,05 (m, 7Η), 6,93 (d, 1Η, J=8,4 Hz), 4,90-4,65 (m, 1Η), 4,24 (s, 4Η), 4,18-4,05 (m, 2Η), 2,78-2,63 (m, 2Η), 2,65-2,45 (m, 2Η), 2,08-1,75 (m, 3Η).
Ms, LRFAB, obliczono: 591, znaleziono: 592(M+H)+.
185 460
Przykład 163 Związek 163
Ή NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,23 (s, 2H), 9,09 (s, 2H), 8,83 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,97 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,83 (d, 1H, J=7,2 Hz), 7,65-7,35 (m, 7H), 7,28-7,05 (m, 6H), 4,26-4,10 (m, 1H), 4,05-3,83 (m, 2H), 2,87 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 15,6 Hz), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,32-2,18 (m, 1H), 2,03-1,90 (m, 2H), 1,87(s, 3H).
MS spray jonowy: obliczono: 551, znaleziono: 552(M+H)+.
Przykład 164
Związek 164
'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,22 (s, 2H), 9,02 (s, 2H), 8,32 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,96 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,81-7,65 (m, 4H), 7,65-7,40 (m, 4H), 7,38-7,05 (m, 7H), 4,25-4,10 (m, 1H), 4,05-3,85 (m, 2H), 2,87 (dd, 1H, J=6,0, 15,6 Hz), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,54-2,43 (m, 1H), 2,35-2,20 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,89 (s, 3H).
MS spray jonowy: obliczono: 551, znaleziono: 552(M+H)+.
185 460
Przykład 165 Związek 165
Ή NMR (300 MHz. d6-DMSO) δ 9.25 (s. 2H). 9.18 (s. 2H). 8.35 (d. 1H. J=9.6 Hz). 7.80 (d. 2H. J=7.2 Hz). 7.73 (d. 2H. J=7.2 Hz). 7.68 (d. 2H. J=6.0 Hz). 7.62 (br s. 2H). 7.55-7.31 (m. 5H). 7.25-7.03 (m. 5H). 4.65-4.45 (m. 1H). 3.53 (s. 3H). 3.20-2.82 (m. 5H).
mS. LRFAB. obliczono: 505. znaleziono: 506(M+H)+.
Przykład 166
Związek 166
Ή NMR (300 MHz. d6-DMSO) δ 9.23 (s. 2H). 8.99 (s. 2H). 8.26 (d. 1H. J=9.6 Hz). 7.93 (d. 2H. J=7.2 Hz). 7.72 (d. 2H. J=12 Hz). 7.65-7.56 (m. 2H). 7.54-7.42(m. 2H). 7.32 (d. 1H. J=2.4 Hz). 7.28-7.08 (m. 6H). 7.02 (d. 1H. J=8.4 Hz). 6.07 (s. 2H). 4.25-4.12 (m. 1H). 4.06-3.85 (m. 2H). 2.85 (dd. 1H. J=6.0. 15.6 Hz). 2.68-2.55 (m. 2H). 2.53-2.43 (m. 1H). 2.32-2.20 (m. 1H). 2.01-1.90 (m. 2H). 1,87 (s. 3H).
MS LRFAB. obliczono: 557. znaleziono: 558(M+H)+.
185 460
Przykład 167 Związek 167
NMR: 9,5 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 8,4 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,1 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,5-7,8 (m, 5H), 7,1-7,4 (m, 7H), 5,0 (m, 1H), 4,0-414 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 3. (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 2,9-3,1 (m, 4H), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,0 (s, 3H).
MS. obliczono: 594,3, znaleziono: 594.
Przykład 168
Związek 168
NMR: 9,4 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,4 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,1 (d, 2H, J=7,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J=7,0 Hz), 7,5-7,8 (m, 5H), 7,1-7,4 (m, 7H), 5,0 (m, 1H), 4,0-4,1 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 3. (s, 3H) , 3,6 (m, H), 2,9-3,1 (m, 4H), 2,1-2,3 (m, 2H).
MS obliczono: 552,1, znaleziono: 552.
Przykład 169
Związek 169
H->N
185 460
7,80-7,65 (m, 4H), 7,62-7,40 (m, 4H), 7,37-7,01 (m, 7H), 4,85-4,65 (m, 1H), 4,22-4,02 (m, 1H), 3,55-3,36 (m, 2H), 2,82-2,62 (m, 2H), 2,60-2,45 (m, 1H), 2,05-1,73 (m, 3H).
Ms (LRFAB), obliczono: 509, znaleziono: 510(M+H)+.
Przykład 170 Związek 170
NMR: 8,5 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,8 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,7 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,1-7,6 (m, 11H), 4,5 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 4,0 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,7 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 10 Hz), 3,0 (d, 2H, J=9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J=9,0 Hz), 2,0 (d, 1H, J=7,0 Hz).
Widmo masowe, M+H obliczono: 549,2, znaleziono: 549.
Przykład 171
Związek 171
NMR: 8,5 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,75-7,9 (m, 6H), 7,4-7,7 (m, 6H), 7,0-7,2 (m, 5H), 4,4 (m, 1H), 4,2 (s, 2H), 4,0 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,7 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 10 Hz), 3,0 (d, 2H, J=9,0 Hz), 2,9 (d, 1H, J=9,0 Hz), 2,0 (m, 1H).
Widmo masowe, M+H obliczono: 507,3, znaleziono: 507.
185 460
Przykład 172 Związek 172
NMR: 8,5 (d, 1Η, J=9,0 Hz), 7,8 (d, 2Η, J=10,0 Hz), 7,7 (d, 2Η, J=10,0 Hz), 7,6 (d, 1Η, J=10,0 Hz), 7,5 (m, 3Η), 7,0-7,3 (m, 8Η), 6,8 (d, 1Η, J=9,0 Hz), 4,5 (m, 3Η), 4,1 (dd, 1Η, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,9 (dd, Η, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,1 (d, 2Η, J=9,0 Hz), 2,9 (d, 2Η, J=9,0 Hz), 2,0 (m, 1Η).
Widmo masowe, M+Η obliczono: 494,2, znaleziono: 494.
Przykład 173
Związek 173
NMR: 8,5 (d, 1Η, J=9,0 Hz), 7,9 (d, 2Η, J=10,0 Hz), 7,8 (d, 2Η, J=10,0 Hz), 7,7 (d, 2Η, J=10,0 Hz), 7,6 (d, 2Η, J=10,0 Hz), 7,4 (s, 1Η), 7,0-7,2 (m, 3Η), 4,5 (m, 3Η), 4,1 (dd, Η, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,9 (dd, 1Η, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,1 (d, 2Η, J=9,0 Hz), 2,9 (d, 2Η, J=9,0 Hz), 2,1 (d, 3Η, J=10,0 Hz).
Widmo masowe, M+Η obliczono: 549,3, znaleziono: 549.
185 460
Przykład 174 Związek 174
NMR: 8,5 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,8 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,6-7,8 (m, 4H), 7,4-7,6 (m, 4H), 7,1-7,3 (m, 4H), 6,8 (d, 2H, J=9,0 Hz), 4,3 (m, 1H), 4,0 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,7 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,0 (d, 2H, J=4,0 Hz), 2,9 (d, 1H, J=9,0 Hz), 2,0 (m, 1H).
Widmo masowe, M+H obliczono: 507,3, znaleziono: 507.
Przykład 175
Związek 175
MS, obliczono: 494,2, znaleziono 494. Przykład 176 Związek 176
185 460
NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,23 (s, 2H), 9,04 (s, 2H), 8,57 (d, 1H, 9,6 Hz), 8,42 (s, 1H), 8,32 (d, 2H, 7,2 Hz), 8,13 (dd, 1H, J=1,2, 7,2 Hz), 7,75-7,40 (m, 7H), 7,25-7,13 (m, 4H), 7,12-7,05 (m, 2H), 4,48-4,35 (m, 1H), 3,58-3,42 (m, 2H), 3,10-2,62 (m, 4H), 2,15-1,95 (m, 1H).
MS (LRFAB): obliczono: 567, znaleziono: 568(M+H)+.
Przykład 177
Związek 177
NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,23 (s, 2H), 8,98 (s, 2H), 8,37-8,22 (m, 3H), 7,97 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,86 (s, 4H), 7,65-7,40 (m, 4H), 7,25-7,15 (m, 3H), 7,13-7,05 (m, 2H), 4,45-4,25 (m, 1H), 3,62-3,48 (m, 2H), 3,00-2,86 (m, 2H), 2,85-2,65 (m, 2H), 2,06-1,92 (m, 1H). MS (LRFAB): obliczono: 522, znaleziono: 523(M+H)+.
Przykład 178
Związek 178
NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,23 (d, 4H, J=6 Hz), 8,28 (d, 1H, J=10 Hz), 7,77 (d, 2H, J=10 Hz), 7,71-7,42 (m, 8H), 7,22-7,12 (m, 4H), 7,10-7,01 (m, 3H), 4,45-4,25 (m, 1H), 3,65-3,45 (m, 2H), 3,05-2,87 (m, 2H), 2,85-2,65 (m, 2H), 2,05-1,95 (m, 1H).
MS (LRFAB): obliczono: 492, znaleziono: 493(M+H)+.
185 460
Przykład 179 Związek 179
NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,38-9,21 (m, 4H), 8,28 (d, 1H, J=10 Hz), 8,16 (d, 1H, J=10 Hz), 7,70-7,45 (m, 5H), 7,42 (d, 2H, J=7 Hz), 7,23 (s, 1H), 7,21-7,03 (m, 8H), 4,48-4,23 (m, 1H), 3,64-3,40 (m, 2H), 3,10-2,85 (m, 2H), 2,84-2,62 (m, 2H), 2,03-1,87 (m, 1H).
MS (LRFAB): obliczono: 507, znaleziono: 508(M+H)+.
Przykład 180
Związek 180
NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,23 (s, 2H), 8,95 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,24 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,18 (d, 1H, J=7,2 Hz), 7,86 (br s, 4H), 7,83-7,73 (m, 1H), 7,63-7,43 (m, 4H), 7,25-7,16 (m, 4H), 7,14-7,05 (m, 1H), 4,45-4,30 (m, 1H), 3,63-3,48 (m, 2H), 3,02-2,88 (m, 2H), 2,87-2,65 (m, 2H), 2,08-1,93 (m, 1H).
Ms (LRFAB): obliczono: 522, znaleziono: 523(M+H)+.
Przykład 181
Związek 181
NH
185 460
NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,25 (s, 2H), 9,19(s, 2H), 8,30 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,82 (d, 2H, J=7, 2 Hz), 7,66 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,63-7,45 (m, 4H), 7,38-7,27 (m, 1H), 7,25-7,13 (m, 6H), 7,13-7,05 (m, 1H), 6,93 (d, 1H, J=8,4 Hz), 4,43-4,28 (m, 1H), 3,65-3,45 (m, 2H), 3,05-2,86 (m, 2H), 2,83-2,68 (m, 2H), 2,08-1,92 (m, 1H).
Ms (lRFAB): obliczono: 492, znaleziono: 493(M+H)+.
Przykład 182
Związek 182
NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,22 (s, 2H), 9,07 (s, 2H), 8,38 (d, 1H, J=10 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,83 (d, 2H, J=7 Hz), 7,65 (d, 2H, J=7 Hz), 7,62-7,45 (m, 5H), 7,42-7,28 (m, 2H), 7,25-7,16 (m, 4H), 7,13-7,07 (m, 1H), 4,45-4,28 (m, 1H), 3,63-3,53 (m, 2H), 3,05-2,87 (m, 2H), 2,85-2,68 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,02-1,93 (m, 1H).
Ms (LRFAB): obliczono: 534, znaleziono: 535(M+H)+.
Przykład 183
Związek 183
NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,05 (s, 1H), 9,23 (s, 2H), 9,10 (s, 2H), 8,25 (d, 1H, J=10 Hz), 7,78 (d, 2H, J=7 Hz), 7,73-7,40 (m, 10H), 7,21-7,13 (m, 4H), 7,13-7,05 (m, 1H), 4,43-4,25 (m, 1H), 3,63-3,45 (m, 2H), 3,03-2,85 (m, 2H), 2,83-2,68 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,01-1,93 (m, 1H).
Ms (lRFAB): obliczono: 534, znaleziono: 535(M+H)+.
Przykład 184 Związek 184
NMR: 8,5 (d, 1Η, J=7,0 Hz), 7,8-8,0 (m, 6Η), 7,4-7,7 (m, 6Η), 7,1-7,3 (m, 5Η), 4,6 (m, 3Η), 4,1 (dd, 1Η, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,7 (dd, 1Η, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,0 (d, 2Η, J=9,0 Hz), 2,9 (d, 2Η, J=9,0 Hz), 2,9 (s, 6Η), 2,0 (m, 1Η).
Widmo masowe, M+Η obliczono: 535,3, znaleziono: 535.
Przykład 185
Związek 185
NMR: 8,5 (d, 1Η, J=7,0 Hz), 7,8-8,0 (m, 6Η), 7,4-7,7 (m, 6Η), 7,1-7,3 (m, 5Η), 4,6 (m, 3Η), 4,0 (dd, 1Η, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,6 (dd, 1Η, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,2 (s, 9Η), 3,0 (d, 2Η, J=9,0 Hz), 2,9 (d, 2Η, J=9,0 Hz), 2,0 (m, 1Η).
Widmo masowe, M+Η obliczono: 549,3, znaleziono: 549.
Przykład 186
Związek 186
NH
185 460
Ή NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,30-9,11 (m, 3H), 8,31(br s, 2H), 8,15(d, 1H, J=8,4 Hz), 7,93(d, 2H, J=7,2 Hz), 7,86-7,68 (m, 2H), 7,64-7,48 (m, 6H), 4,30-4,15 (m, 1H), 4,14-4,04 (m, 2H), 2,75 (d, 2H, J=6,0 Hz), 1,95-1,82 (m, 1H), 1,80-1,68 (m, 2H), 1,65-1,46 (m, 5H), 1,42-1,32 (m, 1H), 1,31-1,15 (m, 1H), 1,13-0,93 (m, 2H), 0,92-0,65 (m, 4H).
Ms LRFAB, obliczono: 512, znaleziono: 513 (M+H)+.
Przykład 187
Związek 187
NMR: 9,0 (s, 1H), 8,5 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,6-7,8 (m, 4H), 7,3-7,5 (m, 6H), 7,2-7,1 (m, 6H), 3,5 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,0 (d, 2H, J=8,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J=8,0 Hz).
MS, obliczono: 520,1, znaleziono: 520.
Przykład 188 Związek 188
NMR: 9,4 (d, 1H, J=12,0 Hz), 8,6 (d, 1H, J=10,0 Hz), 8,1 (d, 2H, J=10,0 Hz), 7,9-8,1 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 6H), 4,7 (m, 1H) , 4,4 (d, 2H, J=9,0 Hz), 3,7 (s, 3H), 3,1-3,4 (m, 4H), 1,6 (d, 3H, J=9,0 Hz).
Widmo masowe, M+H obliczono: 459,2, znaleziono: 459.
100
185 460
Przykład 189 Związek 189
NMR: 9.4 (d. 1H. J=12.0 Hz). 8.0 (d. 1H. J=10.0 Hz). 8.1 (d. 2H. J=10.0 Hz). 7.7-7.9 (m. 4H). 7,4-7.6 (m. 6H). 4.5 (m. 1H). 4.2 (d. 2H. J=9.0 Hz). 3.6 (s. 3H). 3.0-3.2 (m. 3H). 1.6 (d. 3H. J=9.0 Hz).
Widmo masowe. M+H obliczono: 475.1. znaleziono: 475.
Przykład 190
Związek 190
MMR: 8.4 (d. 1H. J=9.0 Hz). 7.9 (d. 2H. J=10.0 Hz). 7.7-7.9 (m. 4H). 4 (m. H). 4.5 (s. 2H). 3.6 (s. 3H) . 3.1-3.2 (m. 3H). 2.9 (s. 6H). 1.3 (d. 3H. J=9.0 Hz).
Widmo masowe. M+H obliczono: 459.2. znaleziono: 459.
Przykład ‘91 Związek 191
H,N
185 460
101
Ρ- 3
NMR: 9,3 (d, 1H, J=9,0 Hz), 9,1 (d, 1H. J=9,0 Hz), 8,4 (d, 1H, J=10,0 Hz), 7,7-8,0 , 4H), 7,3-7,6 (m, 5H), 4,6 (s, 2H), 4,4 (m, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,1 (s, 9H), 2,9-3,1 (m, 3H), 1,6 3H, J=9,0 Hz).
Widmo masowe, M+H obliczono: 500,1, znaleziono: 501.
Przykład 192
Związek 192
MS, APCl, obliczono: 392, znaleziono: 393 (M+H)+ Przykład 193 Związek 193
MS, APCl, obliczono: 392, znaleziono: 393 (M+H)+ Przykład 194 Związek 194
NH
102
185 460
NMR: 9,4 (d, 1H, J=12,0 Hz), 8,6 (d, 1H, J=10,0 Hz), 8,0 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,7 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,3-7,6 (m, 6H), 7,0-7,2 (m, 2H), 4,2 (m, 3H), 4,0 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,6 (dd, 1H, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,0 (d, 2H, J=8,0 Hz), 2,0 (m, 1H), 1,6 (m, H), 1,1-1,3 (m, 8H). Widmo masowe, M+H obliczono: 473,1, znaleziono: 473.
Przykład 195
Związek 195
Przykład 196 Związek 196
Przykład 197 Związek 197
BOCNH O
Ak
OMe
Do mieszanego roztworu soli kwasu octowego estru metylowego kwasu (R)-3-aminomasłowego (8,9 g; 50 mmol) i trietyloaminy (Et3N) (21 ml; 150 mmol) w suchym chlorku metylenu (CH2Cl2) pod N2 w temperaturze pokojowej wkroplono węglan di-tertbutylowy (B0C2O) (21 g; ‘0)0 mmol). Następnie dodano dimetyloaminopirydynę (DMAP) (ok. 50 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie mieszaninę przemyto nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodowego (NaHCO3). Warstwę organiczną wysuszono siarczanem sodowym (Na-SOj, przesączono i zatężono. Surowy produkt chromatografowano (eluent = 20% - 40% octanu etylu (EtAc lub EtOAC) w mieszaninie heksanów), otrzymując Związek 197.
‘H NMR (CDCl3, δ): 4,92 (bs, 1H), 3,96 (bm, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,45-2,37 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,16 (d, J=7,9 Hz, 3H).
185 460
103
Przykład 198 Związek 198
BOCNH O
AA
OMe
CN
Do mieszanego roztworu Związku 197 (2,00 g; 9,21 mmol) w 50 ml suchego tetrahydrofuranu (THF) w atmosferze azotu w temperaturze -78°C dodano kroplami roztwór litoheksametylodisilazanu (LHMDS) (25,8 ml 1,0 M roztworu w THF). Mieszaninę następnie ogrzano do temperatury od -20 do -25°C na okres 30 minut i następnie ponownie ochłodzono do -78°C. Następnie dodano kroplami roztwór bromku 3-cyjanobmzylu (4,51 g; 23,0 mmol) w suchym THF i otrzymanemu roztworowi pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej. Po 1 godzinie w temperaturze pokojowej mieszaninę potraktowano nasyconym roztworem NaHCO3 i większość THF usunięto w próżni. Pozostałość przeniesiono do CH2Cl2 i przemyto wodą. Warstwę organiczną wysuszono (NtoSO.,), przesączono i zatężono. Surowy produkt oczyszczano drogą chromatografii typu flash (eluent = 25% octan etylu/mieszanina heksanów). Następnie półstałą pozostałość triturowano z 20% EtAc/mieszaniną heksanów i białe ciało stałe odsączono. Następnie przesącz zatężono w próżni otrzymując Związek 198.
Ή NMR (CDCl3, δ): 7,25-7,50 (m, 4Η), 5,21 (bd, 1Η), 3,88 (m, 1Η), 3,60 (s, 3Η), 3,072,73 (m, 3Η), ‘48 (s, 9Η), 1,1^ (d, J=7,9 Ηζ, 3H).
Przykład 199
Związek 199
h.n o
AA
OMe
CN
Do mieszanego roztworu Związku 198 (4,20 g; 12,7 mmol) w 10 ml CH2Cl2 pod N2 w temperaturze pokojowej dodano 20 ml kwasu Influorooctowego. Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie zatężono w próżni otrzymując 4,20 g Związku 199 jako sól kwasu trifluorooctowego (TFA).
Ή NMR (DMSO-d6, δ): 8,07 (bs, 1Η), 7,73-7,43 (m„ 4Η), 3,50 (s, 3Η), 3,51(m, 1Η), 3,05-2,82 (m, 3Η), 1,23 (d, J=7,9 Hz, 3Η).
Alternatywnie, związek 4 może być otrzymany jak zaznaczono poniżej :
Przykład 200
Związek 200
PhCH.OCONH O
A.A
OMe
Do mieszanego roztworu estru metylowego kwasu D-3-aminomasłowego (6,98 g; 39,4 mmol), soli kwasu octowego, w 40 ml CiECA. dodano nasycony roztwór NaHCO3 (40 ml). Następnie dodano kroplami chloromrówczan benzylu (9,0 ml; 63 mmol) i mieszaninę intensywnie mieszano w temperaturze pokojowej. Po 3 godzinach warstwę organiczną oddzielono i przemyto wodą. Warstwę organiczną wysuszono (NajSO^), przesączono i zatężono. Surowy produkt chromatografowano (eluent = 10% EtAc/CHCl·,), otrzymując Związek 200.
104
185 460
Ή NMR (CDCl3, δ): 7,40-7,22 (m, 5H), 5,25 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,53 (d, J=7,0 Hz, 2H), 1,23 (d, 3=1,9 Hz, 3H).
Przykład 201 Związek 201
PhCH,OCONH O
OMe
CN
Do mieszanego roztworu Związku 200 (3,45; 13,71 mmol) w 20 ml suchego THF pod N3 w temperaturze -78°C dodano kroplami roztwór LHMDS (41,2 ml 1,0 M roztworu). Następnie mieszaninę ogrzano do temperatury -20°C w ciągu 30 minut i następnie ponownie ochłodzono do temperatury -78°C. Następnie wkroplono roztwór bromku 3-cyjano-benzylu (4,51 g; 23,0 mmol) w suchym THF i otrzymany roztwór ogrzano do temperatury pokojowej. Po 1 godzinie w temperaturze pokojowej mieszaninę potraktowano nasyconym roztworem NaHCO31 większość THF usunięto w próżni. Pozostałość przeniesiono do CH2Cl2 i przemyto wodą. Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono. Surowy produkt oczyszczano poprzez chromatografię typu flash (eluent = 30% octan etylu/mieszanina heksanów). Następnie półstałą pozostałość triturowano z 20% EtAc/mieszaniną heksanów i białe ciało stałe odsączono. Następnie przesącz zatężono w próżni, otrzymując Związek 198.
Ή NMR (CDCI3, δ): 7,20-7,65 (m, 9H), 5,57 (bd, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,07-2,75 (m, 3H), 1,16 (d, J=7,9 Hz, 3H).
Przykład 202
Związek 199
CN
Do mieszanej mieszaniny Związku 201 (2,6 g; 7,1 mmol) w 25 ml etanolu (EtOH) dodano 520 mg 10% Pd/C. Mieszaninę mieszano pod ciśnieniem 0,1 MPa wodoru przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę przesączono przez warstwę celitu, celem usunięcia katalizatora. Następnie przesącz zatężono w próżni, otrzymując 1,45 g Związku 201.
Przykład 203
Związek 203
185 460
105
Chlorek 3'-pirydylo-4-fenylokarbonylu (Związek 228, otrzymany jak w przykładzie 228) (384 mg; 1,8 mmol) dodano w jednej porcji do roztworu soli TFA Związku 199 373 mg; 1,6 mmol) i Et3N (0,67 ml; 4,8 mmol) w 5,0 ml absolutnego EtOH pod N2 w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie usunięto rozpuszczalnik w próżni i surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent = 70% EtAc/mieszanina heksanów), otrzymując Związek 203.
Ή NMR (CDCl3, δ): 8,88 (m, 1H), 7,85-8,00 (m, 7,70 (m, 2H), 7,57-7,33 (m, 6H), 4,51 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,10-2,85 (m, 3H), 1,28 (d, J=7,9 Hz, 3H).
Przykład 204
Związek 204
Acylowanie Związku 199 zgodnie z postępowaniem w przykładzie 203, zastępując Związek 228 chlorkiem 4'-pirydylo-4-fenylokarbonylu (Związek 231, otrzymany jak w przykładzie 231) prowadzi, po obróbce i chromatografii, do Związku 204.
lH NMR (CDClj, δ): 8,70 (m, 2H), 8,02-7,65 (m, 4H), 7,57-7,32 (m, 7H), 4,50 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,10-2,83 (m, 3H), 1,30 (d, J=7,9 Hz, 3H).
Przykład 205
Związek 205
Acylowanie Związku 199 zgodnie z przykładem 203, raczej w CH2Cl2 niż w absolutnym EtOH, i zastępując chlorek 3 -pirydylo-4-fenylokarbonylu chlorkiem 4-bifenylokarbonylu prowadzi, po przerobieniu i chromatografii, do Związku 205.
'H NMR (CDCty δ): 7,93 (m, 2H), 7,73-7,30 (m, 12H), 4,50 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,10-2,83 (m, 3H), 1,26 (d, J=7,9 Hz. 3H).
Przykład 206
Związek 206
CN
106
185 460
Acylowanie Związku 199 zgodnie z przykładem 203, zastępując chlorek 3'-pirydylo-4fenylokarbonylu chlorkiem 2-bifenylenokarbonylu prowadzi, po obróbce i chromatografii, do Związku 206.
*H NMR (CDCl3, δ): 7,55-7,27 (m, 5H), 7,07 (m, 2H), 6,85-6,66 (m, 5H), 4,44 (m, 1H),
Dodano kwas m-chloronadbenzoesowy (mCPBA) (381 mg; 2,21 mmol) do roztworu Związku 204 (608 mg; 1,47 mmol) w 10 ml CH2Cl2 pod N2 w temperaturze pokojowej. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę rozcieńczono CH2CL i przemyto 5% roztworem Na2CO3. Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono, otrzymując Związek 207.
mS: M++H obliczono: = 430; znaleziono: (fAb) = 430.
Przykład 208
Związek 208 o
Dodano mCPBA (124 mg; 0,72 mmol) do roztworu Związku 203 (150 mg; 0,36 mmol) w 10 ml CH2Cl2 pod N3 w temperaturze pokojowej. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę rozcieńczono CH2Cl2 i przemyto 5% roztworem Na^COj. Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono, otrzymując Związek 208.
Ή NMR (CDCl3, δ): 8,57 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,73-7,35 (m, 9H), 4,50 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,07-2,85 (m, 3H), 1,20 (d, J=7,9 Hz, 3H).
Przykład 209
Związek 209 o
185 460
107
Gazowy chlorowodór (HCl (g)) wprowadzano do roztworu Związku 207 (480 mg) w 5,0 ml suchego metanolu (MeOH), zawierającego 3 A sita molekularne (pastylki, ok. 50 mg), przez około 2 minuty w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej i następnie zatężono w próżni. Roztwór amoniaku (NH3) w MeOH (5,0 ml 7N roztworu) dodano i mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 1 godzinę. Usunięto rozpuszczalnik w próżni i surowy produkt oczyszczano poprzez RPHPLC (CH3CN/H2O, 0,1% TFA, gradient 10% do 100% Ch3CN), i frakcje zawierające produkt liofiliznwann otrzymując Związek 209.
*H NMR (MzOHed4, δ): 8,42 (m, 2H), 8, 00-7, 85 (m, 6H), 7,68-7,47 (m, 4H), 4,47 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,18-3,00 (m, 3H), 1,33 (d, J=7,9 Hz, 3H).
MS: M+ +H obliczono: = 447; znaleziono: (FAB) = 447.
Przykład 210
Związek 210
Traktując Związek 203 w podobny sposób jak w przykładzie 209 otrzymuje się, po oczyszczeniu za pomocą RPHPLC, Związek 210.
*H NMR (DMSO-d6, δ): 9, 36 (m, 3H), 8,50-8,27 (m, 2H), 8,00-7,80 (m, 3H), 7,80-7,40 (m, 4H), 4,40 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,13-2,81 (m, 3H), 1,25 (d, J=7,9 Hz, 3H).
MS: M+ +H obliczono: = 431; znaleziono: (FAB) = 431.
Przykład 211 Związek 211
Traktując Związek 204 w podobny sposób jak w przykładzie 209 otrzymuje się, po oczyszczeniu za pomocą RPHPLC, Związek 211.
Przykład 212 Związek 212
108
185 460
Traktując Związek 205 w podobny sposób jak w powyższym przykładzie 209 otrzymuje się. po oczyszczeniu za pomocą RPHPLC. Związek 2‘2.
'H NMR (DMSO-d6. δ): 9.30 (s. 3H). 9.00 (s. 1H). 8.40 (m. 1H). 8.05-7.40 (m. 12H). 4.46 (m. 1H). 3.56 (s. 3H). 3.20-2.97 (m. 3H). 1.28 (d. J=7.9 Hz. 3H).
MS: M+ +H obliczono: = 430; znaleziono: (fAb) = 430.
Przykład 213 Związek 213
Traktując Związek 208 w podobny sposób jak w powyższym przykładzie 209 otrzymuje się. po oczyszczeniu za pomocą RPHPLC. Związek 2‘3.
Ή NMR (MeOH-d4. δ): 8.67 (m. 1H). 8,50-8. 35 (m. 2H). 8.00-7.78 (m. 5H). 7.72-7.48 (m. 5H). 4.47 (m. 1H). 3.60 (s. 3H). 3.16-3.05 (m. 3H). 1,32 (d. J=7.9 Hz. 3H).
MS: M++H obliczono: = 447; znaleziono: (FAB) = 447.
Przykład 214 Związek 214
Gazowy siarkowodór (H2S) przepuszczano przez roztwór Związku 203 (498 mg; 1.21 mmol) w 5.0 ml pirydyny i 1.0 ml Et3N przez około 2 minuty. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej i następnie zatężono do sucha w strumieniu N2. Pozostałość przeniesiono do 5 ml CH2Cl2 i dodano 5 ml jodku metylu. Mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 3 godziny. ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono w próżni. Następnie pozostałość przeniesiono do 5 ml suchego MeOH i dodano NH4OAc (300 mg). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 3 godziny i następnie zatężono w próżni. Surowy produkt oczyszczano za pomocą RPHPLC (CH3CN/H2O. 0.1% TFA. gradient 10% do 100% CH3CN) i fiakcje zawierające produkt liofilizowano. otrzymując Związek 214.
Ή NMR (MeOH-d„ δ): 9.35 (s. 1H). 8.92 (m. 2H). 8.50 (d. 1H). 8.17 (m. 1H). 8.087.93 (m. 4H). 7.66-7.50 (m. 4H). 4.50 (s. 3H). 4.50 (m. 1H). 3.58 (s. 3H). 3.15-3.02 (m. 3H). 1,34 (d. J=7.9 Hz. 3H).
MS: M+ +H obliczono: = 445; znaleziono: (FAB) = 445.
185 460
109
Przykład 215 Związek 215
Traktując Związek 204 w podobny sposób jak Związek 203 w powyższym przykładzie 214 otrzymuje się, po oczyszczeniu za pomocą RPHPLC, Związek 215.
Ή NMR (DMSO-d6, δ): 9,05 (m, 1H), 8,55 (m, 3H), 8,20-7,97 (m, 5H), 7,65-7,47 (m, 4H), 4,33 (s, 3H), 4,10 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,13-2,90 (m, 3H), 1,27 (d, J=7,9 Hz, 3H).
MS: M+ +H obliczono: = 445; znaleziono: (FAB) = 445.
Przykład 216 Związek 216
Traktując Związek 206 w podobny sposób jak Związek 203 w powyższym przykładzie 214 otrzymuje się, po oczyszczeniu poprzez RPHPLC, Związek 216.
Do mieszanego roztworu metanolami sodu w metanolu (12,4 ml, 0,5 M roztworu) dodano chlorowodorek hydroksyloaminy. Po rozpuszczeniu się ciała stałego roztwór dodano do roztworu Związku 207 (530 mg, 1,24 mmol) w 5 ml MeOH w temperaturze pokojowej. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej pod N2 przez noc. Następnie rozpuszczalnik usunięto w próżni i produkt oczyszczano przez chromatografię typu flash (eluent = 10% MeOH/CH2Cl2). Frakcje zawierające produkt zatężono w próżni i pozostałość liofilizowano z wody, otrzymując Związek 217.
Ή NMR (CDCl3, δ): 9,60 (s, 1H), 8,60-7,10 (m, 12H), 5,80 (bs, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,45 (s, 3H), 3,15-2,80 (m, 3H), 1,15 (d, J=7,9 Hz, 3H).
MS: M+H obliczono: = 463; znaleziono: (FAB) = 463.
110
185 460
Przykład 218 Związek 218
Traktując Związek 208 w podobny sposób jak Związek 207 w powyższym przykładzie 217 otrzymuje się, po oczyszczeniu przez chromatografię typu flash, Związek 218.
‘H NMR (MeOH-d4, δ): 8,69 (m, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,00-7,75 (m, 5H), 7,72-7,25 (m, 5H), 4,47 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,15-2,95 (m, 3H), 1,33 (d, J=7,9 Hz, 3H).
MS: M+ +H obliczono: = 463; znaleziono: (spray jonowy) = 463.
Przykład 219 Związek 219
Do mieszanego roztworu Związku 204 (319 mg, 0,77 mmol) w 4 ml MeOH/THF (1/1) dodano 1N roztwór NaOH (10 ml). Otrzymaną, mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i następnie zakwaszono 12 ml 1N roztworu HCl. Stały produkt, Związek 219, odsączono i wysuszono w próżni.
‘H NMR (CDCl3, δ): 9,30 (bs, 1H), 8,50 (bs, 1H), 8,30-7,80 (m, 6H), 7,65-7,28 (m, 5H), 4,40 (m, 1H), 3,20-2,85 (m, 3H), 1,33 (d, J=7,9 Hz, 3H).
Przykład 220
Związek 220
Trietyloaminę (0,11 ml; 0,77 mmol) dodano kroplami do zawiesiny Związku 219 w suchym CH2Cl2 (10 ml) pod N2 w temperaturze pokojowej. Po 10 minutach, wkroplono chloromrówczan izopropylu (0,77 ml; 0,77 mmol). Po upływie 30 minut, dodano DMAP (31 mg) i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę rozcieńczono CH2Cl2 i przemyto 1N HCl. Warstwę organiczną wysuszono (Na>SO4), przesączono i zatężono. Surowy produkt chromatografowano 40% EtOAc/mieszaniną heksanów, a następnie 70% EtOAc/mieszaniną heksanów, otrzymując Związek 220.
185 460
111
Traktując Związek 220 w podobny sposób jak Związek 203 w powyższym przykładzie 214 otrzymuje się, po oczyszczeniu za pomocą RPHPLC, Związek 221.
*H NMR (DMSO-d6, δ): 9,28 (m, 1H), 9,00 (m, 3H), 8,53 (m, 1H), 8,23-7,92 (m, 4H), 7,32 1H), 7,15 ^ίδ, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,32 ^s,, 3H), 3,14-2,93 (m, 3H), 1,^5 (m, 3H), 0,99 (m, 3H), 0,87 (m, 3H).
MS: M+ obliczono: = 473; znaleziono: (FAB) = 473.
Przykład 222
Związek 222
OEt
4-Bromobenzoesan etylu (7,0 g; 31 mmol) rozpuszczono w 100 ml THF. Do tego roztworu dodano Pd (Ph3P)4 (1,0 g; 1,0 mmol), bromek tetrabutyloamoniowy (592 mg; 1,8 mmol), sprosszowany wodorotlenek potasowy ((^(^14) (3,4 g; 61 mmol) i dietylo-(3-pirydylo)boran (3,0 g). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 2,5 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono w próżni. Surowy produkt przeniesiono do MeOH i chromatografowano (eluent = gradient 50% EtAc/mieszanina heksanów do 70% EtAc/mieszanina heksanów) otrzymując, po odparowaniu rozpuszczalnika, Związek 222.
Ή NMR (CDCh, δ): 8,83 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,90-7,30 (m, 3H), 4,34 (m, 2H), 1,37 (m, 3H).
Przykład 223
Związek 223
Roztwór wodorotlenku sodowego (25,5 ml 1N roztworu) wkroplono do mieszanego roztworu Związku 222 (2,7 g; 12 mmol) w 21 ml 1/1 THF/MeOH w temperaturze pokojowej. Po 3 godzinach dodano 25 ml 1N HCl i biały osąd odsączono. Ciało stałe wysuszono w próżni otrzymując Związek 223.
Ή NMR (DMSO-d6, δ): 8,90 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,05-7,80 (m, 4H), 7,50 (m, 1H).
Przykład 224
Związek 224 ci
112
185 460
Chlorek tionylu (5 ml) dodano do Związku 223. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 2 godziny i następnie zatężono w próżni otrzymując Związek 224.
mS: M+ obliczono: = 217; znaleziono: (EI) = 217.
Przykład 225 Związek 225
OMe
Mieszaninę estru metylowego kwasu 2-pirono-5-karboksylowego (10 g; 65 mmol), 4-winylopirydyny (35 ml; 325 mmol) i 10% Pd/C (25 g) w mezytylenie (300 ml) ogrzewano w temperaturze 200°C przez 30 godzin. Następnie mieszaninę ochłodzono i przesączono przez celit, przemywając CHC© Większość rozpuszczalnika usunięto w próżni, a pozostałą ciecz chromatografowano (eluent: gradient, 50% EtAc/heks. do 70% EtAc/heks.), otrzymując Związek 225.
MS: M+ obliczono: =213; znaleziono: (EI) = 213.
Przykład 226
Związek 226
OH
Traktowanie Związku 225 wodorotlenkiem sodu w THF/MeOH jak w przykładzie 223 prowadzi do Związku 226.
MS: M+ obliczono: = 199; znaleziono: (EI) = 199.
Przykład 227 Związek 227
Cl
Traktowanie Związku 226 wrzącym chlorkiem tionylu jak w przykładzie 224 prowadzi do Związku 227.
MS: M+ obliczono: = 217; znaleziono: (EI) = 217.
Przykład 228 Związek 228
Do metyloestru N-BOC homofenyloalaniny (5,57 g; 18,1 mmol) w 30 ml THF pod N2 w temperaturze -78°C dodano kroplami roztwór LHMDS (54,3 ml 1N roztworu w THF). Mieszaninę ogrzano do temperatury 0°C w ciągu 30 minut i następnie ponownie ochłodzono do -78°C. Wkroplono roztwór bromku 3-cyjanobenzylu (7,46 g; 38,0 mmol) w suchym THF i otrzymany roztwór pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po 1 godzinie w temperaturze pokojowej mieszaninę zadano nasyconym NaHCO3 i większość THF usunięto w próżni. Pozostałość rozprowadzono w CH2Cl2 i przemyto wodą. Warstwę organiczną
185 460
113 wysuszono (Na.SOJ, przesączono i zatężono. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię typu flash (eluent = 25% EtAc/mieszanina heksanów. Półstałą pozostałość triturowano z 20% EtAc/mieszanina heksanów i białe ciało stałe odsączono. Przesącz zatężono w próżni do Związku 228.
Ή NMR (CDCty δ): 7,82-7,08 (m, 9H), 5,32 (bd, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,06-2,57 (m, 5H), 1,70 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Przykład 229 Związek 229
TFA.H,N O
OMe
CN
Do mieszanego roztworu Związku 228 (1,42; 3,35 mmol) w 5,0 ml CH2Cl3 pod N w temperaturze 0°C dodano 3,5 ml kwasu triflunrnnctowegn. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie zatężono w próżni, otrzymując Związek 229 jako sól TFA.
MS: M+ obliczono: = 322; znaleziono: (EI) = 322.
Przykład 230
Związek 230
Acylowanie Związku 229, według przykładu 203, jak Związku 224 prowadzi, po przerobieniu i chromatografii do Związku 230.
MS: M+ obliczono = 503; znaleziono: (EI) = 503.
Przykład 231 Związek 231
Traktowanie Związku 230 HCl/MeOH, a następnie NH4OAc w podobny sposób jak Związku 207 w powyższym przykładzie 209 prowadzi, po oczyszczeniu poprzez RPHPLC do Związku 231.
MS: M+ obliczono: = 521; znaleziono: (FAB) = 521.
114
185 460
Przykład 232 Związek 232
Traktowanie Związku 230 w podobny sposób jak Związku 203 w powyższym przykładzie 214 prowadzi, po oczyszczeniu za pomocą RPHPLC, do Związku 232.
Ή NMR (MeOH-d4, δ): 9,35 (s, 1Η), 8,90 (m, 2Η), 8,45 (m, 1Η), 8,17 (m, 1Η), 8,117,92 (m, 4Η), 7,68-7,46 (m, 5Η), 7,27-7,10 (m, 6Η), 4,50 (s, 3Η), 4,40 (m, 1H), 3,57 (s, 3Η), 3,05 (m, 3Η), 2,67 (m, 2Η), 2,00 (m, 2Η).
Przykład 233
Związek 233
Hydroliza Związku 230 wodorotlenkiem sodu w THF/MeOH z zastosowaniem procedury z przykładu 223 prowadzi, po przerobieniu, do Związku 233.
MS: M+ +Η + obliczono: = 490; znaleziono: (FaB) = 490.
Przykład 234 Związek 234
Obróbka Związku 233 podobnym sposobem jak Związku 203 w powyższym przykładzie 214 dostarcza, po oczyszczeniu drogą RPHPLC, Związek 234.
’Η NMR (MeOH-d4, δ): 9,38 (s, 1Η), 8,90 (m, 2Η), 8,47 (m, 1Η), 8,17 (m, 1Η), 8,117,92 (m, 4Η), 7,68-7,46 (m, 5Η), 7,26-7,10 (m, 6Η), 4,50 (s, 3Η), 4,38 (m, 1Η), 3,12-2,97 (m, 3Η), 2,68 (m, 2Η), 2,03 (m, 2Η).
Wynalazek obejmuje również środek farmaceutyczny zawierający opisane tu podstawione N-[(aminoiminometylo- lub aminometylo)fenylo]propyloamidy, które hamują krzepnięcie krwi dzięki ich zdolności do inhibitowania przedostatniego enzymu w kaskadowej koagulacji, tj. Czynnika Xa (raczej niż trombiny). Inhibitowane są zarówno wolny Czynnik Xa jak i Czynnik Xa związany w kompleksie protrombinazy (Czynnik Xa, Czynnik Va, wapń
185 460
115 i fosfolipid). Hamowanie czynności Czynnika Xa osiągane jest przez bezpośrednie tworzenie kompleksu pomiędzy inhibitorem i enzymem, i dlatego jest ono niezależne od kofaktora osocza, antytrombiny 111. Efektywne hamowanie aktywności Czynnika Xa osiągane jest przez podawanie związków doustnie, poprzez ciągły wlew dożylny, iniekcje dożylne albo każdą inną drogą pozajelitową taką, za pomocą której osiągany jest pożądany efekt zapobiegania aktywności Czynnika Xa, wywołanego tworzeniem się trombiny z protrombiny.
Terapia przeciwzakrzepowa wskazana jest w leczeniu i w profilaktyce różnorodnych stanów zakrzepowych w układzie naczyniowym, zarówno żylnym jak i tętniczym. W układzie tętniczym nieprawidłowe tworzenie skrzepliny jest zasadniczo związane z tętnicami układu wieńcowego, mózgowego i obwodowego. Choroby związane z zakrzepowym zamknięciem tych naczyń zasadniczo obejmują ostry zawał serca (AMI), dusznicę bolesną. zakrzep z zatorami, ostre zamknięcie naczyń związane z leczeniem rozpuszczającym skrzep i przezskómą plastyką naczyniową udrożniającą światło arterii (PTCA), ataki przejściowego niedokrwienia, udary, chromanie przestankowe i omijające przeszczepy arterii wieńcowych (CABG) lub obwodowych. Przewlekła terapia przeciwzakrzepowa może być również korzystna w zapobieganiu zwężenia światła naczyń (nawrót zwężenia), które często następuje po PTCA i CABG, oraz w utrzymaniu drożności naczyniowej u pacjentów hemodializowanych w długim okresie czasu. W odniesieniu do układu naczyniowego żylnego powstawanie patologicznych skrzepów często zachodzi w żyłach kończyn dolnych po operacjach chirurgicznych brzucha, kolana i biodra (zakrzepica żyły głębokiej, DVT). W następstwie DVT zwiększa się ryzyko wystąpienia u pacjenta zakrzepu płucnego z zatorami. Systematyczna rozsiana wewnątrznaczyniowo koagulopatia (DIC) zazwyczaj występuje w obydwu systemach naczyniowych podczas szoku septycznego, w pewnych infekcjach wirusowych i w raku. Stan ten charakteryzuje się gwałtownym zużywaniem czynników krzepnięcia i ich inhibitorów osocza, czego wynikiem jest tworzenie zagrażającej życiu trombiny w całym układzie mikronaczyniowym systemów kilku organów. Wskazania omówione powyżej obejmują niektóre, lecz nie wszystkie z możliwych przypadków klinicznych, gdzie terapia antykoagulacyjna jest gwarantowana. Specjaliści w tej dziedzinie orientują się w jakich okolicznościach wymagana jest ostra czy chroniczna terapia antykoagulacyjna.
Związki według wynalazku mogą być stosowane oddzielnie lub w zestawieniu z innymi środkami diagnostycznymi, antykoagulacyjnymi, przeciwpłytkowymi lub fibrynolitycznymi. Na przykład wspomagające podawanie inhibitorów aktywności Czynnika Xa ze standardową heparyną niskocząsteczkowa heparyną, bezpośrednimi inhibitorami trombiny (tj. hirudyną), aspiryną, antagonistami receptora fibrynogenu, streptokinazą, urokinazą i/lub aktywatorem profibrynolizyny daje w efekcie większą przeciwzakrzepową lub rozpuszczającą zakrzep skuteczność czy wydolność. Związki według wynalazku mogą być stosowane do leczenia komplikacji zakrzepowych u ludzi i wielu zwierząt takich jak naczelne, włączając w to owce, konie, bydło, świnie, psy, szczury i myszy. Inhibitowanie Czynnika Xa przydatne jest nie tylko w terapii antykoagulacyjej u osobników z zagrożeniem zakrzepowym, ale także tam, gdzie wymagane jest zapobieganie krzepnięciu krwi, w szczególności krwi przechowywanej do dalszego wykorzystania oraz innych biologicznych próbek do oznaczeń lub w celu przechowania. W ten sposób każdy inhibitor aktywności Czynnika Xa może być dodany do, lub połączony z jakimkolwiek środowiskiem zawierającym lub przypuszczalnie zawierającym Czynnik Xa, i w którym pożądane jest zahamowanie krzepnięcia krwi.
Oprócz zastosowania w terapii przeciwzakrzepowej inhibitory Czynnika Xa dodatkowo mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu, lub zapobieganiu innym stanom fizjologicznym, w których uważa się, że wytwarzanie trombiny odgrywa rolę patologiczną. Na przykład, postulowano, że trombina przyczynia się do zachorowalności i śmiertelności w takich przewlekłych i wyniszczających chorobach, jak zapalenie stawów, rak, miażdżyca tętnic i choroba Alzheimera z powodu jej zdolności do regulowania wielu różnych typów komórek poprzez specyficzne rozerwanie i aktywację powierzchni komórki receptora trombiny. Zahamowanie aktywności Czynnika Xa efektywnie blokuje wytwarzanie trombiny i dlatego neutralizuje jakiekolwiek działania patologiczne trombmy na różne typy komórek.
116
185 460
Środki według wynalazku mogą być stosowane do leczenia pacjentów: łudzi lub zwierząt będących w stanie fizjologicznym, który może ulec poprawie przez podanie inhibitora aktywności Czynnika Xa, np. w stanach opisanych powyżej. Leczenie takie obejmuje podawanie pacjentowi skutecznej terapeutycznie ilości środka zawierającego związek o wzorze I. „Ilość skuteczna” winna być rozumiana jako określająca ilość związku według wynalazku, która skutecznie inhibituje Czynnik Xa i w rezultacie wytwarza pożądany efekt terapeutyczny.
W swoim zakresie obecny wynalazek obejmuje środek farmaceutyczny, który zawiera co najmniej jeden ze związków o wzorze I, w połączeniu z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem lub powleczeniem.
Środki farmaceutyczne według wynalazku mogą być sporządzone w postaci pozwalającej na podawanie ich najbardziej odpowiednią drogą. Można sporządzać je w postaci różnych formulacji także kompozycji farmaceutycznych zawierających co najmniej jeden produkt według wynalazku, który jest odpowiedni do zastosowania w medycynie i weterynarii. Formulacje te mogą być komponowane znanymi sposobami, z zastosowaniem jednego lub więcej dopuszczalnych farmaceutycznie środków wspomagających lub zarobek. Środki wspomagające obejmują, między innymi, rozcieńczalniki, sterylne środowiska wodne i różne nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne. Kompozycje mogą być przedstawione w postaci tabletek, pigułek, proszków, wodnych roztworów lub zawiesin, roztworów do wstrzykiwania, eliksirów lub syropów, i mogą zawierać jeden lub więcej czynników wybranych z grupy obejmującej słodziki, substancje zapachowe i barwiące, lub stabilizatory zapewniające otrzymanie dopuszczalnych farmaceutycznie preparatów.
Wybór nośnika oraz zawartość aktywnej substancji w nośniku na ogół zależne są od rozpuszczalności i chemicznych własności produktu, danego sposobu podawania i wymagań przestrzeganych w praktyce farmaceutycznej. Na przykład do sporządzenia tabletek mogą być użyte zarobki takie jak laktoza, cytrynian sodowy, węglan wapniowy, fosforan dwuwapniowy i czynniki dezintegrujące takie jak skrobia, kwasy alginowe i pewne zespolone krzemiany połączone ze środkami poślizgowymi takimi jak stearynian magnezowy, laurylosiarczan sodowy i talk. Do sporządzania kapsułek korzystna jest laktoza i glikole polietylenowe o wysokim ciężarze cząsteczkowym. W przypadku sporządzania zawiesin wodnych mogą być stosowane czynniki emulgujące lub środki ułatwiające tworzenie zawiesin. Jako rozpuszczalniki mogą być stosowane sacharoza, etanol, glikol polietylenowy, glikol propylenowy, gliceryna i chloroform oraz ich mieszaniny.
W przypadku podawania pozajelitowego stosuje się emulsje, zawiesiny lub roztwory produktów według wynalazku w oleju roślinnym lub roztwory wodno organiczne takie jak woda i glikol propylenowy, dopuszczalne farmaceutycznie estry organiczne takie jak oleinian etylu, jak również sterylne wodne roztwory soli. Roztwory soli są szczególnie przydatne do podawania środka według wynalazku drogą iniekcji domięśniowej lub podskórnej. Do podawania dożylnego mogą być stosowane roztwory soli w czystej destylowanej wodzie, pod warunkiem, że ich pH jest właściwie ustalone, że są właściwie zbuforowane i doprowadzone do izotoniczności odpowiednią ilością glukozy lub chlorku sodowego i wysterylizowane drogą ogrzewania, naświetlania lub ultrafiltracji.
Odpowiednie kompozycje zawierające środek według wynalazku mogą być otrzymane tradycyjnymi sposobami. Na przykład, mogą być rozpuszczone lub zawieszone w odpowiednim nośniku, korzystnie do zastosowania ich w rozpylaczu albo aerozolu lub zaadsorbowane na odpowiednim stałym nośniku do zastosowania ich w inhalatorze suchego proszku.
Kompozycje w postaci ciała stałego do podawania doodbytniczego mogą być w postaci czopków zawierających co najmniej jeden związek o wzorze I.
Zawartość procentowa składnika aktywnego w środku według obecnego wynalazku może być zróżnicowana, przy czym wymagane jest aby stanowiła taką część, która pozwala otrzymać odpowiednią dawkę. Oczywiście, postacie dawki kilkujednostkowej mogą być podawane w przybliżeniu w tym samym czasie. Stosowana dawka określana jest przez lekarza i zależy od pożądanego działania leczniczego, drogi podania i czasu trwania leczenia oraz od stanu pacjenta. U dorosłych dawki te wynoszą na ogół od 0,01 do około 100, korzystnie od 0,01 do około 10, mg/kg wagi ciała na dzień w przypadku inhalacji, od 0,01 do około 100,
185 460
117 korzystnie od 0.1 do 70. a zwłaszcza 0.5 do 10. mg/kg wagi ciała na dzień w przypadku podawania doustnego. oraz od 0.01 do około 50. korzystnie od 0.01 do około 10. mg/kg wagi ciała na dzień w przypadku podawania dożylnego. W każdym szczególnym przypadku dawki określa się zgodnie z czynnikami znamiennymi dla obiektu leczonego. takimi jak wiek. waga. ogólny stan zdrowia i inne cechy charakterystyczne. które mogą wpływać na skuteczność środka farmaceutycznego.
Środki farmaceutyczne według wynalazku mogą być podawane tak często jak to jest niezbędne w celu uzyskania pożądanego efektu leczniczego. Niektórzy pacjenci mogą reagować szybko na wyższą lub niższą dawkę i może okazać się. że wystarczające są słabsze dawki podtrzymujące. Dla innych pacjentów może być konieczne leczenie długoterminowe z częstością ‘ do 4 dawek dziennie. zgodnie z fizjologicznymi wymaganiami każdego szczególnego pacjenta. Na ogół środek aktywny może być podawany doustnie ‘ do 4 razy dziennie. Oczywiste jest. że dla innych pacjentów niezbędne jest przepisanie nie więcej niż jednej lub dwóch dawek dziennie.
Związki według wynalazku wykazują znaczną czynność farmakologiczną według oznaczeń w testach opisanych w literaturze. a których wyniki uważa się za skorelowane z aktywnością farmakologiczną u ludzi i innych ssaków.
Testy enzymatyczne:
Zdolność związków według wynalazku do działania jako inhibitory Czynnika Xa. trombiny. trypsyny. aktywatora tkanka-plazminogen (t-PA). aktywatora urokinaza-plazminogen (u-PA). plazminy i aktywowanej proteiny C. oszacowano przez oznaczenie stężenia inhibitora. które prowadzi do 50% utraty aktywności enzymu (IC50). z użyciem oczyszczonych enzymów.
Wszystkie testy enzymatyczne przeprowadzano w temperaturze pokojowej z wykorzystaniem 96-klatkowych płytek do mikromiareczkowania i stosując końcowego stężenia enzymu 1 nM. Stężenia Czynnika Xa i trombiny określano przez miareczkowanie miejsc aktywnych. i stężenia wszystkich innych enzymów są oparte na stężeniu proteiny dostarczonej przez producenta. Związki według wynalazku rozpuszczano w DMSO. rozcieńczano odpowiednimi buforami i analizowano przy maksymalnym końcowym stężeniu DMSO 1,125%. Rozcieńczone związki dodawano do klatek na płytce. zawierających bufor i enzym. i wstępnie równowagowano przez 5-30 minut. Reakcje enzymatyczne inicjowano przez dodanie substratu. a pojawiający się kolor wskutek hydrolizy substratów peptyd-p-nitroamlid rejestrowano w sposób ciągły przez 5 minut przy 405 nm na mikropłytkowym czytniku Vmax (Molecular Devices). W tych warunkach mniej niż 10% substratu zużywane jest we wszystkich testach. Zmierzone początkowe szybkości wykorzystano do obliczenia ilości inhibitora. który wywołuje 50% redukcję szybkości (IC50). Następnie oznaczano pozorne wartości Ki z równania Cheng-Prusof aa (IC50 = Ki[1+[S]/Km]). zakładając kinetykę konkurencyjnej inhibicji.
Dodatkowy test in vitro może być wykorzystany do określenia skuteczności środków według wynalazku w normalnym osoczu ludzkim. Czas częściowo aktywowanej tromboplastyny jest testem krzepnięcia opartym na osoczu. który polega na wytwarzaniu in situ Czynnika Xa. jego wiązania w kompleks protrombinazy i kolejno wytworzenia trombiny i fibryny. co ostatecznie prowadzi do wytworzenia skrzepu w punkcie końcowym testu. Test ten wykorzystywany jest klinicznie do monitorowania ex vivo efektów. zwykle stosowanych. heparynowych leków przeciwzakrzepowych, jak również bezpośrednio działających środków antytrombinowych podlegających ocenie klinicznej. Dlatego aktywność in vitro w tym teście jest uważana za zastępczy znacznik aktywności przeciwzakrzepowej in vivo.
Test krzepnięcia oparty na ludzkim osoczu:
Czasy skrzepnięcia częściowo zaktywowanej tromboplastyny oznacza się podwójnie za pomocą przyrządu MLA Electra 800. Do kuwety zawierającej 100 pl związku. według wynalazku. w buforze Tris/NaCl (pH 7,5) dodawano 100 pl zebranego normalnego ludzkiego osocza. traktowanego kwasem cytrynowym (George King Biomedical) i umieszczono w przyrządzie. Po 3 minutowym rozgrzewaniu się. przyrząd automatycznie dodaje 100 pl zaktywowanego czynnika cefalo-plastynowego (Actin. Dade). a następnie 100 μ l 0,035 M CaC^. celem zainicjowania reakcji krzepnięcia. Tworzenie skrzepu określane jest spektrofotometryczme
118
185 460 i mierzone w sekundach. Skuteczność związku określana jest ilościowo jako stężenie wymagane do podwojenia kontrolnego czasu skrzepnięcia, zmierzonego dla ludzkiego osocza w nieobecności związku według wynalazku.
Związki według wynalazku mogą być również oceniane pod względem ich skuteczności przeciwzakrzepowej in vivo na podstawie dwóch dobrze opracowanych zwierzęcych eksperymentalnych modeli ostrej zakrzepicy naczyniowej. Model zakrzepicy żyły szyjnej u królika i model zakrzepicy arterii tętnicy szyjnej u szczura stosowane są często do zademonstrowania aktywności przeciwzakrzepowej tych związków na odrębnym wzorcu modelu zwierzęcego, odpowiednio zakrzepicy naczyniowej i zakrzepicy tętniczej u ludzi.
Model doświadczalny in vivo zakrzepicy żylnej u królika:
Jest to dobrze scharakteryzowany model zakrzepicy żylnej bogatej w fibrynę, który jest zalegalizowany w literaturze i jak wykazano, jest czuły na wiele leków przeciwzakrzepowych, łącznie z heparyną (Anthitrombotic Effect of Recombinant Truncated Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFP 1 -161) in Experimental Venous Thrombosis-a Comparison with Low Molecular Weight Heparin, J.Holst, B.Lindblad, D.Bergqvist, O.Nordfang, P.B. Ostergaard, J.G.L. Petersen, G.Nielsen i U.Hedner. Thrombosis and Haemostasis, 71, 214-219 (1994)). Model ten jest stosowany w celu oszacowania zdolności związków do zapobiegania tworzenia skrzepów żylnych (zakrzepie) in vivo, wytwarzanych w miejscu zranienia i częściowego zastoju w żyle szyjnej.
Samce i samice białych królików New Zealand ważące 1,5-2 kg znieczulono 35 mg/kg ketaminy i 5 mg/kg ksylazyny w objętości 1 ml/kg (i.m.). Do prawej tętnicy szyjnej założono kaniulę do wlewu anestetyka (ketamina/ksylazyna 17/2,5mg/kg/godz. z szybkością w przybliżeniu 0,5 ml/godzinę) i podawano substancje testowane. Na prawą arterię tętnicy szyjnej założono kaniulę do mierzenia ciśnienia tętniczego krwi i zbierania próbek krwi. Temperaturę ciała utrzymywano na poziomie 39°C za pomocą GAYMAR T-PUMP. Lewa zewnętrzna żyła szyjna została odizolowana i wszystkie boczne gałęzie wzdłuż odsłoniętego 2-3 cm naczynia są odblokowane. Na wewnętrzną żyłę szyjną założono kaniulę tuż powyżej rozdwojenia zwykłej żyły szyjnej i czubek kaniuli wysunięto blisko zwykłej żyły szyjnej. 1 cm odcinek żyły oddzielono bezurazowymi zaciskami naczyniowymi i utworzono odpowiednie zwężenie poprzez zaciśnięcie podwiązki wokół żyły z igłą 18G dokładnie poniżej najdalszego zacisku. Tworzy to rejon zmniejszonego przepływu i częściowego zastoju w miejscu zranienia. Wyizolowany segment delikatnie przemyto 2-3 razy solanką poprzez kaniulę w wewnętrznej żyle szyjnej. Następnie wyizolowany segment wypełniono na 5 minut 0,5 ml 0,5% roztworem eteru polioksoetylrnowrgo (W-1). W-1 jest detergentem, który rozrywa wyściółkę komórek śródbłonka segmentu, dostarczając w ten sposób powierzchnię tworzącą skrzeplinę, na której zaczyna tworzyć się skrzep. Po 5 minutach usunięto W-1 z segmentu, a segment delikatnie przemyto 2-3 razy solanką. Następnie usunięto zaciski naczyniowe, przywracając przepływ krwi przez tę część naczynia. Pozwolono, aby tworzenie skrzepu i jego wzrost trwało 30 minut, po którym to czasie żyłę rozcięto poniżej ścieśnionej podwiązki i zbadano przepływ krwi (brak przepływu krwi notowany jest jako całkowite zamknięcie). Następnie cały wyizolowany segment żyły podwiązano i wytworzony skrzep usunięto i zważono (ciężar na mokro). Wpływ Czynników testowanych na ciężar końcowego skrzepu wykorzystano jako pierwotny punkt końcowy. Zwierzęta pielęgnowano w ciągu dodatkowych trzydziestu minut w celu uzyskania końcowego farmakodynamicznego pomiaru antykoagulacji. Podawanie leku rozpoczyna się 15 minut przed zranieniem naczyniowym z W-1 i utrzymuje w czasie powstawania i dojrzewania skrzepu. Uzyskuje się trzy próbki krwi (3 ml każda) w celu oszacowania parametrów hemostatycznych: pierwszą tuż przed podaniem W-1, drugą 30 minut po usunięciu zacisków naczyniowych i trzecią na zakończenie eksperymentu. Skuteczność przeciwzakrzepowa wyrażona jest jako zmniejszenie ciężaru końcowego skrzepu w preparatach traktowanych związkami według obecnego wynalazku względem zwierząt porównawczych traktowanych vehiculum.
Model doświadczalny in vivo zakrzepicy tętniczej szczura:
Skuteczność przeciwzakrzepowa inhibitorów Czynnika Xa względem bogatoplytkowej zakrzepicy tętniczej może być oszacowana przy zastosowaniu dobrze scharakteryzowanego
185 460
119 modelu indukowanej Fe'Ck zakrzepicy tętnicy szyjnej szczura (Superior Activity of a Thromboxane Receptor Antagonist as Compared with Aspirin in Rat Models of Arterial and Venous Thrombosis, W.A.Schumacher, C.L.Heran, T.E.Steinbacher, S.Youssef i M.L.Oglztrez. Journal of Cardiova.scular Pharmacology, 22, 526-533 (1993); Rat Model of Arterial Thrombosis Induced by Ferric chloride, K.D.Kurtz, B.W.Main i G.E.Sandusky. Thrombosis Rzezarch, 60, 269-280 (1990); The Effect of Thrombin Inhibitinn in a Rat Arterial Thrombosis Model, R.J.Broersma, L.W.Kutcher i E.F.Heminger. Thrombosis Research, 64, 405-412 (1991)). Model ten stosowany jest powszechnie do oszacowania potencjału przzciwzakrzzpnwzgo dla szeregu środków włącznie z heparyną i bezpośrednio działającymi inhibitorami trombiny.
Szczury Sprague Dawley o wadze 375-450 g znieczulono pentobarbitalem sodowym (50 mg/kg dootrzewnowo). Po osiągnięciu odpowiedniego poziomu znieczulenia, powierzchnię szyi od strony brzusznej ogolono i przygotowano do aseptycznej operacji. Podłączono elektrody elektrokardiografu i monitorowano wyprzedzenie II w czasie eksperymentu. Na prawą żyłę i arterię udową założono kaniulę z rurki PF-50 do podawania, odpowiednio, związku według wynalazku oraz do pobierania próbek krwi i do mierzenia ciśnienia krwi. Na powierzchni szyi od strony brzusznej zrobiono środkowe nacięcie. Odsłonięte tchawicę i intubowano rurkę PE-240, aby zapewnić drożność dróg oddechowych. Oddzielono prawą tętnicę szyjną i umieszczono dwa 4-0 jedwabne szwy wokół naczynia, aby ułatwić instrumentację. Wokół naczynia umieszczono elektromagnetyczną sondę przepływu (prześwit 0,95-1,0 mm) do mierzenia przepływu krwi. Najdalej od sondy umieszczono pasek 4x4 mm parafilmu pod naczyniem, tak aby odizolować je od otaczającego łożyska mięśniowego. Po ustaleniu linii podstawowej w pomiarach przepływu, umieszczono 2x5 mm pasek bibuły, uprzednio nasycony w 35% roztworze FeCk, na górze naczynia skierowany w dół od sondy na dziesięć minut i następnie go usunięto. Przyjęto, że FeCk dyfunduje do leżącego pod spodem segmentu tętnicy i powoduje dzendotzlinlizację, w wyniku czego tworzy się skrzep. Po zastosowaniu bibuły nasyconej FeCk monitoruje się w czasie obserwacji 60 minut ciśnienie krwi, przepływ krwi w tętnicy szyjnej i pracę serca. Po zamknięciu naczynia (definiowane jako uzyskanie zerowego przepływu krwi), albo 60 minut po zastosowaniu bibuły, jeśli utrzymana jest drożność, arterię podwiązano w bliższym i dalszym miejscu względem zranienia i zbadano naczynie. Usunięto skrzep i natychmiast zważono, i zaznaczono to jako podstawowy punkt końcowy badania.
Po instrumentacji chirurgicznej pobrano porównawczą próbkę krwi (B1). Wszystkie próbki krwi zbierano z cewnika tętniczego i zmieszano z cytrynianem sodowym, aby zapobiec krzepnięciu. Po każdorazowym pobraniu próbki krwi cewnik przemywano 0,5 ml 0,9% solanki. Związek według obecnego wynalazku podawano dożylnie (i.v.), rozpoczynając w 5 minut przed zastosowaniem FzC12. Czas pomiędzy zastosowaniem Fe'Ck i czas, w którym przepływ krwi w tętnicy szyjnej osiąga zero odnotowano jako czas okluzji (TTO). Dla naczyń, które nie zostały zamknięte w ciągu 60 minut, przypisuje się wartość TTO 60 minut.5 minut po zastosowaniu FeCk pobrano drugą próbkę krwi (B2). Po 10 minutach eksponowania na działanie FeCl2 bibułę usunięto z naczynia i zwierzę monitorowano do końca trwania eksperymentu. Po osiągnięciu zerowego przepływu krwi pobierano trzecią próbkę krwi (B3), a skrzep usunięto i zważono. Szablonowe pomiary czasu krwawienia dokonywano na poduszeczkach palca przedniej kończyny w tym samym czasie, gdy pobierano próbki krwi. Dla wszystkich próbek krwi wykonano profile koagulacyjne składające się z czasu zaktywowanej częściowo tromboplastyny (APTT) i czasu protrombiny (PT) . W niektórych przypadkach związek według obecnego wynalazku mógł być podawany doustnie. Szczury unieruchomiono ręcznie stosując standardowe techniki i związki podawano przy pomocy dożołądkowego zgłębnika do odżywiania, stosując zakrzywioną igłę dozującą grubości 18 (objętość 5 ml/kg). 15 Minut po dożołądkowym podaniu zwierzę znieczulono i poddano zabiegom poprzednio opisanym. Następnie przeprowadzono eksperymenty według protokołu opisanego powyżej.
W przeprowadzonych próbach Związek 184 wykazuje wartości K, 27,0 pM, 1,72 pM i 2,71 pM, w oznaczeniach odpowiednio Czynnika Xa, trypsyny i trombiny. Związek 45 wykazuje wartości K, 94,0 nM, 129 nM i 477 nM, w oznaczeniach odpowiednio Czynnika Xa, trypsyny i trombiny. Związek 167 wykazuje wartości K, 19,0 nM, 46 nM i 1,228 pM, w oznaczeniach odpowiednio Czynnika Xa, trypsyny i trombiny.
185 460
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 70 egz Cena 6,00 zł.

Claims (15)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Podstawione N-[(eminoimmometylo- lub amirKmietynoTemyloJprnpyloamidy o wzorze I w którym
    R, i R2 każdy oznacza wodór lub razem oznaczają grupę =NR<,;
    R oznacza grupę -CO?R,„ -C(O)R6, -CONR6R6, -CH2oR7 lub -CH2SR7; R4 oznacza grupę o wzorze
    Ar lub R4 oznacza wodór, alkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil;
    R5 oznacza alkil, alkenyl, ewentualnie podstawiony aryl, zwłaszcza fenyl lub naftyl, lub ewentualnie podstawiony heteroaryl oznaczający 5-10 członowy pierścień mono- lub policykliczny zawierający w pierścieniu azot lub siarkę, ewentualnie utlenione, lub tlen, zwłaszcza pirazynyl, furanyl, tienyl, pirydyl, pirymidynyl, oksazolil, izotiazohl, chinolil, indolil lub izochinolil; przy czym ewentualnymi podstawnikami arylu lub heteroarylu są jeden lub więcej podstawników wybranych spośród grupy obejmującej wodór, alkil, ewentualnie podstawiony aryl, ewentualnie podstawiony heteroaryl, aralkil, hydroksyl, hydroksyalkil, alkoksyl, aryloksyl, aralkoksyl, karboksyl, acyl, aroil, halogen, nitro, cyjano, karboksyl, alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkoksykarbonyl, acyloamino, aroiloamino, alkilosulfonyl, arylosulfonyl, alkilosulfinyl, arylosulfinyl, alkilotio, arylotio, aralkilotio, Y*Y2N-, Y!Y2N-alkil-, Y’Y2NCOlub Y’Y2NSO2-, w których Y1 i Y2 niezależnie oznaczają wodór, alkil, aryl lub aralkil,
    R6 oznacza wodór lub niższy alkil;
    R7 oznacza wodór, niższy alkil, niższy acyl, aroil lub heteroaryl taki jak określony dlaR5;
    Rs oznacza wodór lub niższy alkil;
    IR, oznacza R10O2C-, R10O-, HO-, cyjano, R10CO-, HCO-, niższy alkil, nitro lub Y*Y2N-, w których R, oznacza ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie podstawiony aralkil lub ewentualnie podstawiony heteroaralkil taki jak określony dla R5, zaś Y1 i Y2 niezależnie oznaczają wodór lub alkil;
    A i B oznaczają wodór lub razem oznaczają wiązanie;
    Ar oznacza ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl taki jak określony dla R5;
    n jest równe 0, 1 lub 2;
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, jego N-tlenki, jego hydraty lub solwaty.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 i R2 razem oznaczają =NH.
    185 460
  3. 3. Związek według zastrz. 2, w którym R, i R2 razem oznaczają =NH i tworzą aminoiminometyl na fragmencie fenylowym, który znajduje się w pozycji meta względem pozycji złączenia fragmentu fenylowego z fragmentem propylowym.
  4. 4. Związek wedłUg zastrz. 1, w którym R3 oznacza -CO2R6, -CH2OR7 lub -CH2SR7.
  5. 5. Związek według zastrz. 4, w którym R3 oznacza -CO2R6L R6 oznacza niższy alkil.
  6. 6. Związek według zastrz. 4, w którym R3 oznacza -CH.OR7 lub -CH2SR7 i R7 oznacza wodór lub niższy alkil.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, w którym n jest równe 1.
  8. 8. Związek według zastrz. 1, w którym Ar oznacza aryl ewentualnie podstawiony podstawnikiem dobranym spośród wodoru, alkilu, arylu, heteroarylu, hydroksy, acylu, aroilu, chlorowca, nitro, cyjano, alkoksykarbonylu, acyloamino, alkilotio, YTN-, Y‘Y2N-CO- lub Y‘Y2NSO2-, w których Y1 i γ2 niezależnie oznaczają wodór lub alkil.
  9. 9. Związek według zastrz. 8, w którym Ar oznacza fenyl.
  10. 10. Związek według zastrz. 1, w którym R5, oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, ewentualnie podstawiony bifenyl, ewentualnie podstawiony naftyl lub ewentualnie N podstawiony bifenyl.
  11. 11. Związek według zastrz. 1, który przedstawiony jest wzorem:
    H,N
    HjN
    NH
    COOMe 1 Pb h2n
    COOMe
    HN
    O h2n
    COOMe
    Ph
    NH
    COOMe A Ph
    NH
    HN
    H2N
    H2N^
    NH
    NH
    H2N-1<At.
    NH h2n^>^
    NH
    COOMe
    COOMe Ph
    1 _ Ph '
    COOMe
    Pb h2n
    NH
    COOMe
    NH hn
    185 460
    Ο ζΛ //
    185 460
    185 460
    F
    185 460
    OH NHAc
    185 460
    Η,Ν NH
    Η2Ν NH.
    185 460
    NHAc
    I \
    185 460
    185 460
    185 460
    185 460 oraz
    NH O
    OMe
    U
    CN lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  12. 12. Środek farmaceutyczny do leczenia stanów chorobowych, zwłaszcza zakrzepicy żylnej, zakrzepicy tętniczej lub nawrotów zwężenia, przez ihibitowanie Czynnika Xa, znamienny tym, że jako substancję czynną inhibitującą Czynnik Xa zawiera związek określony w zastrz. 1 i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
  13. 13. Środek według zastrz. 12, znamienny tym, że zawiera związek określony w zastrz. 1, ewentualnie w zestawieniu ze środkami diagnostycznymi, antykoagulacyjnymi, przeciwpłytkowymi lub fibrynolitycznymi wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
  14. 14. Środek według zastrz. 13, znamienny tym, że zawiera związek określony w zastrz. 1, w zestawieniu z heparyną lub heparyną o niskiej masie cząsteczkowej.
  15. 15. Środek farmaceutyczny do zapobiegania powstawaniu trombiny w ośrodku, w którym obecny jest czynnik Xa, zwłaszcza w przechowywanej krwi lub w próbkach biologicznych, znamienny tym, że zawiera związek określony w zastrz. 1 jako inhibitor czynnika Xa.
PL96327633A 1996-01-02 1996-12-23 Podstawione N-[(aminoiminometylo-lub aminometylo)fenylo] propyloamidy i środek farmaceutyczny PL185460B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US948596P 1996-01-02 1996-01-02
PCT/US1996/020770 WO1997024118A1 (en) 1996-01-02 1996-12-23 Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL327633A1 PL327633A1 (en) 1998-12-21
PL185460B1 true PL185460B1 (pl) 2003-05-30

Family

ID=21737952

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96327633A PL185460B1 (pl) 1996-01-02 1996-12-23 Podstawione N-[(aminoiminometylo-lub aminometylo)fenylo] propyloamidy i środek farmaceutyczny

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6140504A (pl)
EP (1) EP0906094B1 (pl)
JP (1) JP4053597B2 (pl)
KR (1) KR100348338B1 (pl)
CN (1) CN1273128C (pl)
AP (1) AP861A (pl)
AT (1) ATE243512T1 (pl)
AU (1) AU723338B2 (pl)
BG (1) BG64143B1 (pl)
BR (1) BR9612423B1 (pl)
CA (1) CA2241904C (pl)
CL (1) CL2004000376A1 (pl)
CZ (1) CZ297544B6 (pl)
DE (1) DE69628856T2 (pl)
DK (1) DK0906094T3 (pl)
EA (2) EA001932B1 (pl)
ES (1) ES2197257T3 (pl)
HU (1) HU228355B1 (pl)
IL (1) IL125163A0 (pl)
NO (1) NO310719B1 (pl)
OA (1) OA10804A (pl)
PL (1) PL185460B1 (pl)
PT (1) PT906094E (pl)
RO (1) RO117913B1 (pl)
SI (2) SI0906094T1 (pl)
SK (1) SK284507B6 (pl)
UA (1) UA46821C2 (pl)
WO (1) WO1997024118A1 (pl)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU723338B2 (en) * 1996-01-02 2000-08-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted n-{(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl}propyl amides
US6080767A (en) * 1996-01-02 2000-06-27 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
TW542822B (en) 1997-01-17 2003-07-21 Ajinomoto Kk Benzamidine derivatives
BR9814789A (pt) * 1997-08-26 2000-10-10 Kumiai Chemical Industry Co Derivados de ácido biarilalquilenocarbamânico e fungicidas agrìcolas e hortìcolas
US6740682B2 (en) 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
EP1080075B1 (en) * 1998-03-23 2004-08-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Piperididinyl and n-amidinopiperidinyl derivatives
CA2334476A1 (en) 1998-06-08 1999-12-16 Ajinomoto Co., Inc. Benzamidine derivative
JP2004522689A (ja) 1998-12-23 2004-07-29 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓アミド類
CA2348740A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Ruth R. Wexler Thrombin or factor xa inhibitors
CA2358047A1 (en) 1998-12-24 2000-07-06 Francis A. Volz Substituted (aminoiminomethyl or aminomethyl)benzoheteroaryl compounds
EP1022268A1 (en) * 1999-01-02 2000-07-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Arylalkanoyl derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
AU2285700A (en) * 1999-01-02 2000-07-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylalkanoyl derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
US6794412B1 (en) * 1999-03-11 2004-09-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Treatment of thrombosis by combined use of a factor Xa inhibitor and aspirin
JP2003502314A (ja) 1999-06-14 2003-01-21 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 化合物
HK1047431B (en) * 1999-10-28 2006-07-14 三共株式会社 Benzamidine derivatives
WO2001033217A2 (en) 1999-11-02 2001-05-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Monitoring the activity of factor xa inhibitors
DE10006601A1 (de) 2000-02-15 2001-08-16 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von 4-(4'-Carboxyphenyl)pyridin
GB0108903D0 (en) * 2000-10-05 2001-05-30 Aventis Pharm Prod Inc Novel crystalline forms of a factor Xa inhibitor
AU2003302238A1 (en) 2002-12-03 2004-06-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
DE102006048300A1 (de) * 2006-01-26 2007-08-02 Hellstern, Peter, Prof. Dr.med. Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa zur Verwendung als Antikoagulans
TW201040130A (en) * 2009-04-17 2010-11-16 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Synthesis of 1-amino-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexane mesylate
CA2766533A1 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Sanofi Otamixaban for treatment of elderly and renal impaired non-st elevation myocardial infarction patients
GB0919194D0 (en) 2009-11-02 2009-12-16 Lytix Biopharma As Compounds
JP5993933B2 (ja) 2011-03-29 2016-09-14 サノフイ 安定性を改善したオタミキサバン製剤
RU2597423C2 (ru) * 2011-03-29 2016-09-10 Санофи Бензойнокислая соль отамиксабана
EP2759533B1 (en) 2011-09-22 2017-08-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed heterocyclic compound
AU2013310973A1 (en) 2012-08-31 2015-03-12 Sanofi Otamixaban for use in the treatment of non-ST elevation acute coronary syndrome in patients planned to undergo coronary artery bypass grafting
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
US10266745B2 (en) 2017-02-03 2019-04-23 Saudi Arabian Oil Company Anti-bit balling drilling fluids, and methods of making and use thereof
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5424334A (en) * 1991-12-19 1995-06-13 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
AU723338B2 (en) * 1996-01-02 2000-08-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted n-{(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl}propyl amides

Also Published As

Publication number Publication date
AP861A (en) 2000-08-01
EA199900669A1 (ru) 2000-06-26
WO1997024118A1 (en) 1997-07-10
ATE243512T1 (de) 2003-07-15
HUP9900930A3 (en) 2001-11-28
AP9801288A0 (en) 1998-09-30
RO117913B1 (ro) 2002-09-30
BG102619A (en) 1999-04-30
HU228355B1 (en) 2013-03-28
IL125163A0 (en) 1999-01-26
BR9612423A (pt) 1999-12-28
SI9620136A (sl) 1999-04-30
KR19990076965A (ko) 1999-10-25
EP0906094A4 (en) 2000-05-17
EA199800620A1 (ru) 1999-02-25
DK0906094T3 (da) 2003-10-20
HUP9900930A2 (hu) 1999-08-30
SK284507B6 (sk) 2005-05-05
DE69628856T2 (de) 2004-05-06
CA2241904A1 (en) 1997-07-10
CN1208347A (zh) 1999-02-17
EP0906094A1 (en) 1999-04-07
EA001932B1 (ru) 2001-10-22
KR100348338B1 (ko) 2003-06-02
CL2004000376A1 (es) 2005-06-03
ES2197257T3 (es) 2004-01-01
JP2000502710A (ja) 2000-03-07
DE69628856D1 (de) 2003-07-31
NO983039D0 (no) 1998-06-30
EP0906094B1 (en) 2003-06-25
SK89798A3 (en) 2000-08-14
NO310719B1 (no) 2001-08-20
CN1273128C (zh) 2006-09-06
US6140504A (en) 2000-10-31
OA10804A (en) 2001-03-07
CA2241904C (en) 2004-12-21
EA001280B1 (ru) 2000-12-25
JP4053597B2 (ja) 2008-02-27
HK1017613A1 (en) 1999-11-26
PL327633A1 (en) 1998-12-21
NO983039L (no) 1998-09-02
UA46821C2 (uk) 2002-06-17
BG64143B1 (bg) 2004-02-27
AU1520797A (en) 1997-07-28
PT906094E (pt) 2003-11-28
AU723338B2 (en) 2000-08-24
BR9612423B1 (pt) 2010-11-30
SI9620136B (en) 2005-08-31
CZ297544B6 (cs) 2007-02-07
CZ9802010A3 (cs) 1999-09-15
SI0906094T1 (en) 2003-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL185460B1 (pl) Podstawione N-[(aminoiminometylo-lub aminometylo)fenylo] propyloamidy i środek farmaceutyczny
AU741173B2 (en) Substituted N-((aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl) propyl amides
US6323227B1 (en) Substituted N-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
DE69224552T2 (de) Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten
JP4312829B2 (ja) 置換（スルフィン酸、スルホン酸、またはスルホニルアミノもしくはスルフィニルアミノ）ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニルアルキル］−アザ複素環アミド化合物
DE69230013T2 (de) Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten
RU2375356C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ TAFIa
DE69927497T2 (de) Sulfonsäure- oder sulfonylamino-n-(heteroaralkyl)-azaheterozyklylamidverbindungen
JP4495339B2 (ja) ピペリジニルおよびｎ−アミジノピペリジニル誘導体
DE60114640T2 (de) Antithrombosemittel
HUT71557A (en) Substituted benzazepinones, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
DE69422615T2 (de) Fibrinogenrezeptorantagonisten
UA46822C2 (uk) Дельта-кодек