ES2197466T3 - Oxazolidinonas como antagonistas de 5ht2a. - Google Patents

Oxazolidinonas como antagonistas de 5ht2a.

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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A NUEVOS DERIVADOS DE LA OXAZOLIDINA DE FORMULA (I) EN LA QUE R 1 A, R 2 A Y R SUP,3 A TIENEN EL SIGNIFICADO INDICADO EN LA REIVINDICACION (1). LA INVENCION SE REFIERE ADEMAS A SUS SALES Y A UN PROCEDIMIENTO PARA LA PRODUCCION DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION. LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I) ACTUAN COMO ANTAGONISTAS DEL 5 HT 2A , T IENEN UN EFECTO INHIBIDOR DE LA RECAPTACION, ANTIDEPRESIVO Y ANSIOLITICO Y PUEDEN UTILIZARSE PARA LA FABRICACION DE MEDICAMENTOS.

Description

Oxazolidinonas como antagonistas de 5-HT2A.
La invención se refiere a compuestos de la fórmula I
1
en la que
R^{1} significa H, CN, Hal u OA,
R^{2}, R^{3} significan respectivamente, de manera independiente entre sí H, CN, Hal u OA,
R^{2} y R^{3} significan conjuntamente, también, metilendioxi,
A significa H, CF_{3} o alquilo con 1-6 átomos de carbono y
Hal significa F, Cl, Br, I,
así como a sus sales.
Se conocen 5-[(2-oxo-bencimidazolin-1-il)-piperidino-meti]-oxazolidin-2-onas con efectos sobre el sistema nervioso central, por ejemplo, por la EP 0 443 197.
Se han descrito indolpiperidinas N-alquiladas por medio de restos ildolalquilo, por ejemplo, en la EP 0 683 166.
Se conocen derivados de la 3-fenil-5-[(4-R-X-piperidino)-alquil]-oxazolidin-2- ona, en los que R significa fenilo y X significa -O-, -S-, -SO- o -SO_{2} -, con efectos sobre el sistema nervioso central, por ejemplo, por la EP 0 635 505.
Se han descrito derivados de indolpiperidina con restos tricíclicos y efectos sobre el sistema nervioso central, por ejemplo, en la EP 0 722 942.
Se han descrito derivados de la 4-aril-1-(indan-, dihidrobenzofuran- o dihidrobenzotiofen-metil)-piperidina con efecto sobre la transmisión serotoninérgica y dopaminérgica así como con efecto inhibidor de reabsorción de 5-HT, por ejemplo, en la WO 95/33721.
La invención tenía como cometido encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquellos que pudiesen ser empleados para la obtención de medicamentos.
Se ha encontrado ahora, que los compuestos de la fórmula I y sus sales tienen propiedades farmacológicas especialmente valiosas con una buena compatibilidad, puesto que presentan efectos sobre el sistema nervioso central, especialmente efectos antagonistas de la dopamina e inhibidores de la reabsorción de 5-HT, influenciando tanto la transmisión serotoninérgicas como también la dopaminérgica. Especialmente presentan afinidades para con los receptores 5-HT_{1A} y/o 5- HT_{2A}.
Los compuestos de la fórmula I inhiben el enlace de ligandos tritiados del receptor de la serotonina sobre receptores del hipocampo (Cossery et al., European J. Pharmacol. 140 (1987), 143-155) e inhiben la reabsorción sinaptosómica de la serotonina (Sherman et al., Life Sci. 23 (1978), 1863 - 1870). En particular se enlazan sobre los receptores 5-HT_{2A} y D_{2}. Además, se presentan modificaciones de la acumulación de DOPA en el estriato y de la acumulación de 5-HTP en N.raphesauf (Seyfried et al., European J. Pharmacol.160 (1989), 31 - 41). El efecto antagonista de 5-HT_{1A} se demuestra in vitro, por ejemplo, mediante la inhibición del aumento, provocado por 8-OH-DPAT, de la contracción, eléctricamente inducida, del íleon del conejillo de Indias (Fozard y Kilbinger, Br. J. Pharmacol. 86 (1985) 601P). Para la demostración ex-vivo del efecto antagonista de 5-HT_{1A} sirve la inhibición de la acumulación de 5-HTP disminuida por 8-OH-DPAT (Seyfried et al., European J. Pharmacol. 160 (1989), 31-41).
Para la demostración ex vivo de la inhibición de la reabsorción de la serotonina se utiliza la inhibición de la absorción sinaptómica (Wong et al. Neuropsychopharmacol.8 (1993), 23-33) y el antagonismo a la p-cloroanfetamina (Fuller et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 212 (1980), 115-119).
Por lo demás, los ensayos farmacológicos pueden llevarse a cabo de manera análoga a la de los métodos que han sido descritos en la WO 95/33721.
Así pues, los compuestos de la fórmula I son adecuados tanto en la medicina veterinaria como en la humana para el tratamiento de trastornos funcionales del sistema nervioso central. Estos pueden emplearse para la profilaxis y para el tratamiento de las consecuencias debidas a episodios de infarto cerebral (apoplexia cerebri) tal como apoplejía y de isquemias cerebrales, así como para el tratamiento de efectos secundarios extrapiramidal-motores de neurolépticos así como del Morbus Parkinson. En particular son adecuados, sin embrago, como productos activos para medicamentos para anxiolíticos, antidepresivos, antipsicóticos y/o para el tratamiento de comportamientos obsesivos (obsessive-compulsive disorder, OCD), estados de ansiedad, ataques de pánico, depresiones, psicosis, esquizofrenias, neurosis obsesiva, de la enfermedad de Alzheimer, migraña, anorexia, trastornos del sueño, disquinesia tardía, trastornos del aprendizaje, trastornos de la memoria condicionados por la edad, trastornos de la ingesta tal como bulimia, abusos de drogas y/o trastornos de la función sexual.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición con ácidos, fisiológicamente aceptables, pueden emplearse, por lo tanto, como productos activos para medicamentos para anxilolíticos, antidepresivos, antipsicóticos, neurolépticos y/o antihipertónicos así como para influir positivamente sobre los comportamientos obsesivos, los trastornos de la ingesta tal como bulimia, disquinesia tardía, trastornos del aprendizaje y trastornos de la memoria dependientes de la edad.
Además, pueden emplearse como productos intermedios para la obtención de otros productos activos para medicamentos.
Así pues, el objeto de la invención está constituido por los compuestos de la fórmula I así como sus sales de adición con ácidos, fisiológicamente aceptables.
Por lo tanto, el objeto de la invención está constituido por los compuestos de la fórmula I, así como por un procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula I, caracterizado porque
a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
2
en la que
R^{1} tiene el significado indicado en la reivindicación 1 y
L significa Cl, Br, I o un grupo OH- libre o reactivo, funcionalmente modificado,
con un compuesto de la fórmula III
3
en la que
R^{2} y R^{3} tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
o
b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV
4
en la que
R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
con un compuesto de la fórmula V
5
en la que L y L' significan respectivamente, de manera independiente entre sí Cl, Br, I o un grupo OH- libre o reactivo, funcionalmente modificado,
o
se hidrogena un compuesto de la fórmula VI
6
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
y/o porque un compuesto básico de la fórmula I se transforma en una de sus sales mediante tratamiento con un ácido.
En lo que antecede y a continuación, los restos R^{1}, R^{2}, R^{3} y L tienen los significados indicados en las fórmulas I, II, III, IV y V, en tanto en cuanto no se diga expresamente otra cosa.
El objeto de la invención son, igualmente, medicamentos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables con efecto antagonista de 5-HT_{1A}, 5-HT_{2A} e inhibidor de la reabsorción de 5-HT.
El objeto de la invención está constituido por los compuestos de la fórmula i según la reivindicación 1 así como sus enantiómeros y sus sales.
Para todos los restos, que estén presentes varias veces, tal como por ejemplo A, se cumple que sus significados son independientes entre sí.
Alquilo tiene de 1 a 10, preferentemente 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Alquilo significa por lo tanto, especialmente, por ejemplo metilo, además, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.- butilo o terc.-butilo, además, también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetil- butilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo, además también flúormetilo, diflúormetilo, triflúormetilo, 1,1,1-tricloroetilo o pentaflúoretilo.
A-O significa hidroxi o alcoxi, especialmente por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi o butiloxi.
Los compuestos de la fórmula I y también los productos de partida para su obtención se preparan, por lo demás, según métodos en sí conocidos, como los que se han descrito en la literatura (por ejemplo en los manuales tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg- Thieme-Verlag, Stuttgart) y, concretamente bajo condiciones de reacción, que sean conocidas y adecuadas para las reacciones citadas. En este caso pueden emplearse también variantes en sí conocidas, no descritas aquí con mayor detalle.
L significa en los compuestos de la fórmula II, o bien L y L' en los compuestos de la fórmula V, respectivamente de manera independiente entre sí, Cl, Br, i o un grupo OH- libre o reactivo, esterificado.
Cuando L signifique un grupo OH- reactivo, esterificado, este será, preferentemente, triclorometoxi, alcoxi, tal como por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi o butoxi, además fenoxi, alquilsulfoniloxi con 1 a 6 átomos de carbono (preferentemente metilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de carbono (preferentemente fenil- o p-tolilsulfoniloxi, además también 2- naftalinsulfoniloxi). Especialmente en los compuestos de la fórmula V, L significa Cl, 1-imidazolilo, etoxi, triclorometoxi, fenoxi o nitrofenoxi.
Los productos de partida pueden formarse también, en caso deseado, in situ, de modo que no se aíslen de la mezcla de la reacción, sino que se transformen inmediatamente a continuación en los compuestos de la fórmula I.
Por otro lado es posible llevar a cabo la reacción de manera escalonada.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse, preferentemente, si se hacen reaccionar compuestos de la fórmula II con compuestos de la fórmula III.
Los compuestos de partida de las fórmulas II y III son parcialmente conocidos. En tanto en cuanto no sean conocidos, podrán prepararse según métodos en sí conocidos.
Los alcoholes primarios de la fórmula II pueden obtenerse, por ejemplo, mediante reducción de los ácidos carboxílicos correspondientes o de sus ésteres. El tratamiento con cloruro de tionilo, ácido bromhídrico, tribromuro de fósforo o compuestos halogenados similares, proporciona los halogenuros correspondientes de la fórmula II.
Los 3-(4-piperdidil)-indoles de la fórmula III pueden prepararse, por ejemplo, mediante reacción de 4-piperidonas con indol o derivados substituidos de manera correspondiente por R^{2} y/o R^{3}, con subsiguiente tratamiento con ácidos e hidrogenación.
La reacción de los compuestos de la fórmula II con compuestos de la fórmula III se lleva a cabo, por regla general, en un disolvente inerte, en presencia de un agente aceptor de ácido, preferentemente de un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo o de otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o alcalinotérreos, preferentemente del potasio, del sodio, del calcio o del cesio. También puede ser conveniente la adición de una base orgánica tal como trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina. El tiempo de reacción se encuentra comprendido, según las condiciones empleadas, entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de la reacción está comprendida entre 0ºC y 150ºC, normalmente está comprendida entre 20ºC y 130ºC.
Como disolventes inertes son adecuados, por ejemplo, hidrocarburos tales como haxano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc.-butanol; éteres tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol), etilenglicoldimetiléter (diglimo); cetonas, tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos tal como acetonitrilo; sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido (DMSO); sulfuro de carbono, ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico o ácido acético; nitrocompuestos tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres tal como acetato de etilo o mezclas de los disolventes citados.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse, además, preferentemente por reacción de los compuestos de la fórmula IV con compuestos de la fórmula V. Como compuestos de la fórmula V son adecuados, preferentemente, carbonatos de dialquilo tales como carbonato de dimetilo, de ditriclorometilo o de dietilo, ésteres del ácido clorofórmico tales como el cloroformiato de metilo o de etilo, N,N'-carbonildiimidazol o fosgeno.
Los productos de partida de las fórmulas IN y V son parcialmente conocidos. En tanto en cuanto no sean conocidos, podrán prepararse según método en sí conocidos. La reacción se lleva a cabo en disolventes y a temperaturas como las que se han descrito anteriormente.
Los compuestos de la fórmula VI pueden transformarse, además, por reducción, en compuestos de la fórmula I. Preferentemente se utiliza para ello la hidrogenación catalítica con, por ejemplo, paladio sobre carbón activo.
Los productos de partida de la fórmula VI son parcialmente conocidos. En tanto en cuanto no sean conocidos, podrán prepararse según métodos en sí conocidos. La reducción se lleva a cabo en disolventes y a las temperaturas como las que se han descrito anteriormente.
Además, es posible transformar un compuesto de la fórmula I, en la que R^{1} signifique OH, mediante alquilación de un éter-compuesto de la fórmula I, en la que R^{1} signifique alcoxi.
Puede transformarse una base de la fórmula I con un ácido en la correspondiente sal de adición de ácido, a modo de ejemplo mediante reacción de cantidades equivalentes de base y de ácido en un disolvente inerte, como etanol, y subsiguiente concentración por evaporación. Para esta reacción entran en consideración especialmente ácidos que proporcionan sales fisiológicamente compatibles. De este modo se pueden emplear ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos hidrácidos halogenados, como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos, como ácido ortofosfórico, ácidos sulfamínicos, además de ácidos orgánicos, en especial ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos, o heterocíclicos, mono o polibásicos, por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido pivalínico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano o etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido naftalin-mono- y disulfónico, ácido laurilsulfúrico. Se pueden emplear sales con ácidos adecuados desde el punto de vista fisiológico, por ejemplo picratos, para el aislamiento y/o purificación de compuestos de la fórmula I.
Los compuestos según la invención de la fórmula I pueden ser quirales, debido a su estructura molecular y pueden separarse, por lo tanto, en las dos formas enantiómeras. Por lo tanto pueden presentarse en forma racémica o en forma ópticamente activa.
Puesto que puede ser diferente la actividad farmacéutica de los racematos o bien de los estereoisómeros de los compuestos según la invención, puede ser deseable emplear los enantiómeros. En estos casos puede separarse el producto final o pueden separarse ya los productos intermedios en los compuestos enantiómeros, según métodos químicos o físicos conocidos por el técnico en la materia o pueden emplearse ya como tales en la síntesis.
En el caso de las aminas racémicas se formarán los diastereómeros a partir de la mezcla por reacción con un agente de separación ópticamente activo. Como agentes de separación son adecuados, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, tales como las formas R y s del ácido tartárico, del ácido diacetiltartárico, del ácido dibenzoiltartárico, del ácido mandélico, del ácido málico, del ácido láctico, de aminoácidos adecuadamente N-protegidos (por ejemplo N-benzoilprolina o N- benzoilsulfonilprolina9 o los diversos ácidos alcanforsulfónicos ópticamente activos. Es ventajosa también una separación de los enantiómeros por cromatografía con ayuda de agentes de separación ópticamente activos (por ejemplo dinitrobenzoilfenilglicina, derivados de la celulosa u otros derivados de hidratos de carbono o polímeros de metacrilato derivatizados de manera quiral, fijados sobre gel de sílice). Como eluyentes son adecuadas, a este respecto, las mezclas acuosas o alcohólicas de disolventes tales como, por ejemplo hexano/isopropanol/acetonitrilo por ejemplo en la proporción de 82:15:3.
Las sales con ácidos que no sean fisiológicamente compatibles, por ejemplo los picratos, pueden emplearse para el aislamiento y/o para la purificación de los compuestos de la fórmula I.
El objeto de la invención es, además, el empleo de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente compatibles para la obtención de preparaciones farmacéuticas, especialmente por vía no-química. En este caso pueden llevarse a una forma de dosificación adecuada junto con, al menos, un excipiente o producto auxiliar sólido, líquido y/o semilíquido y, en caso dado, en combinación con uno o varios productos activos más.
El objeto de la invención está constituido, además, por preparaciones farmacéuticas, que contienen, al menos, un compuesto de la fórmula I y/o una de sus sales fisiológicamente compatibles.
Estas preparaciones se pueden emplear como medicamentos en la medicina humana y veterinaria. Como excipientes entran en consideración substancias orgánicas o inorgánicas, que son apropiadas para la aplicación enteral (por ejemplo oral), parenteral, o tópica, y que no reaccionan con los nuevos compuestos, a modo de ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de glicerina, gelatina, hidratos de carbono, tales como lactosas o almidones, estearato de magnesio, talco, vaselina. Para la aplicación oral sirven en especial tabletas, píldoras, grageas, cápsulas, polvos, granulados, jarabes, jugos o gotas, para la aplicación rectal supositorios, para la aplicación parenteral soluciones, preferentemente soluciones oleaginosas o acuosas, además, suspensiones, emulsiones o implantes, para la aplicación tópica ungüentos, cremas, o polvos.. También se pueden liofilizar los nuevos compuestos, y los liofilizados obtenidos se pueden emplear, por ejemplo, para la obtención de preparaciones para inyección. Las preparaciones indicadas pueden estar esterilizadas y/o contener productos auxiliares, tales como agentes lubrificantes, conservantes, estabilizantes, y/o humectantes, emulsionantes, sales para influenciar sobre la presión osmótica, substancias tampón, colorantes, productos para mejorar el sabor y/o otros productos activos más, por ejemplo una o varias vitaminas.
Los compuestos de la fórmula I según la invención se administraran, por regla general, en analogía con otros preparados conocidos, obtenibles en el comercio para las indicaciones reivindicadas (por ejemplo Imipramin, Fluoxetin, Clomipramion), preferentemente en dosificaciones comprendidas entre 0,1 mg y 500 mg, especialmente entre 5 y 300 mg por unidad de dosificación. La dosis diaria se encuentra, preferentemente, comprendida entre aproximadamente 0,01 y 250 mg/kg, especialmente entre 0,02 y 100 mg/kg de peso corporal.
La dosis especial para cada paciente depende, sin embargo, de los factores más diversos, por ejemplo de la actividad del compuesto especial empleado, de la edad, del peso corporal, del estado general de salud, del sexo, de la ingesta, del momento y de la vía de administración, de la velocidad de liberación, de la combinación de medicamentos y de la gravedad de la enfermedad correspondiente, a la que va dirigida la terapia. Es preferente la aplicación oral.
En lo que antecede y a continuación, todas las temperaturas se indican en ºC. En los ejemplos siguientes, ``elaboración habitual'' significa: en caso necesario se añade agua, en caso necesario se ajusta a valores de pH, comprendidos entre 2 y 10, según constitución del producto final, se extrae con acetato de etilo o con diclorometano, se separa, se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico, se concentra por evaporación, y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice, verificándose también una separación de los isómeros descritos a continuación, y/o mediante cristalización. Valores Rf sobre gel de sílice; eluyente: acetato de etilo/metanol 9:1.
Espectrometría de masas (MS): El (ionización por choque electrónico) M+FAB (bombardeo con átomos acelerados) (M+H)+
Ejemplo 1
Se combina una solución de 5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-metoxifenil- oxazolidin-2-ona [obtenible por reacción de 2,3-epoxipropanol con N-bencil-p-metoxianilina para dar 1-(N- bencil-p-metoxi-anilino-propano-2,3-diol, hidrogenolisis para dar 1-p- metoxianilinopropano-2,3-diol, reacción con carbonato de dietilo para dar 5-hidroximetil-3-p-metoxifenil-oxazolidin-2-ona y reacción con CH_{3}SO_{2}Cl] en acetonitrilo con cantidades equimolares de 4-(3-Indolil)- piperidina (``A''), yoduro de potasio y carbonato de potasio, se calienta durante 16 horas a reflujo y, seguidamente se elabora de manera usual. Se obtiene
la 3-(4-metoxifenil)-5-[4-(3-indolil)-1-piperidinilmetil]-oxazolidin-2-ona, F. 151-153º.
De manera análoga se obtiene, mediante reacción de ``A''
con
la (5S)-5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-metoxifenil-oxazolidin-2-ona
la (5S)-(-)3-(4-metoxifenil)-5-[4-(3-indolil)-1-piperidinilmetil]-oxazolidin- 2-ona, hidrocloruro, F. 234- 236º, \alpha_{D}^{20} -56º (c=1, metanol);
con
la (5S)-5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-clorofenil-oxazolidin-2-ona
la (5S)-(-)3-(4-clorofenil)-5-[4-(3-indolil)-1-piperidinilmetil]-oxazolidin- 2-ona, F. 188-189º, \alpha_{D}^{20} -28º (c=1, DMSO); hidrocloruro, F. 260-263º;
con
la 5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-cianofenil-oxazolidin-2-ona
la 3-(4-cianofenil)-5-[4-(3-indolil)-1-piperidinilmetil]-oxazolidin-2-ona;
con
la 5-(metanosulfoniloximetil)-3-fenil-oxazolidin-2-ona
la 3-fenil-5-[4-(3-indolil)-1-piperidinilmetil]-oxazolidin-2-ona;
con
la 5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-flúorfenil-oxazolidin-2-ona
la 3-(4-flúorfenil)-5-[4-(3-indolil)-1-piperidinilmetil]-oxazolidin-2-ona.
De manera análoga se obtiene, mediante reacción de la 4-(5H-1,3-dioxolo[4,5- f]-indol-7-il)-piperidina (``B'')
con
la (5S)-5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-metoxifenil-oxazolidin-2-ona
la (5S)-(-)3-(4-metoxifenil)-5-[4-(5H-1,3-dioxolo[4,5-f]-indol-7-il)-1- piperidinilmetil]-oxazolidin-2-ona, hidrocloruro, F. 232-234º, \alpha_{D}^{20} -50,5º (c=1, metanol);
con
la (5S)-5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-clorofenil-oxazolidin-2-ona
la (5S)-(-)3-(4-clorofenil)-5-[4-(5H-1,3-dioxolo[4,5-f]-indol-7-il)-1- piperidinilmetil]-oxazolidin-2-ona.
De manera análoga se obtiene, mediante reacción de la 4-(5-flúor-3-indolil)- piperidina (``C'')
con
la (5S)-5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-metoxifenil-oxazolidin-2-ona
la (5S)-(-)3-(4-metoxifenil)-5-[4-(5-flúor-3-indolil)-1-piperidinilmetil]- oxazolidin-2-ona, hidrocloruro, F. 233-234º,\alpha_{D}^{20} -58,5º (c=1, DMSO);
con
la 5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-cianofenil-oxazolidin-2-ona
la 3-(4-cianofenil)-5-[4-(5-flúor-3-indolil)-1-piperidinilmetil]-oxazolidin- 2-ona, hidrocloruro, F. 290-292º;
con
la (5S)-5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-cianofenil-oxazolidin-2-ona
la (5S)-(-)3-(4-cianofenil)-5-[4-(5-flúor-3-indolil)-1-piperidinilmetil]- oxazolidin-2-ona, hidrocloruro, F. 203-204º, \alpha_{D}^{20}-36,5º (c=1, DMSO);
con
la (5R)-5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-cianofenil-oxazolidin-2-ona
la (5R)-(+)3-(4-cianofenil)-5-[4-(5-flúor-3-indolil)-1-piperidinilmetil]- oxazolidin-2-ona, hidrocloruro, F. 286-287º, \alpha_{D}^{20} +41,5º (c=1, DMSO).
De manera análoga se obtiene, mediante reacción de la 4-(5-ciano-3-indolil)- piperidina (``D'')
con
la 5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-cianofenil-oxazolidin-2-ona
la 3-(4-cianofenil)-5-[4-(5-ciano-3-indolil)-1-piperidinilmetil]-oxazolidin- 2-ona, hidrocloruro, F. 290º;
con
la (5S)-5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-flúorfenil-oxazolidin-2-ona
la (5S)-(-)-3-(4-flúorfenil)-5-[4-(5-ciano-3-indolil)-1-piperidinilmetil]- oxazolidin-2-ona, hidrocloruro, F. 252-253º;
con
la (5S)-5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-cianofenil-oxazolidin-2-ona
la (5S)-(-)-3-(4-cianofenil)-5-[4-(5-ciano-3-indolil)-1-piperidinilmetil]- oxazolidin-2-ona, hidrocloruro, F. 270- 271º, \alpha_{D}^{20} -38,7º (c=1, DMSO);
con
la (5R)-5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-cianofenil-oxazolidin-2-ona
la (5R)-(+)-3-(4-cianofenil)-5-[4-(5-ciano-3-indolil)-1-piperidinilmetil]- oxazolidin-2-ona, hidrocloruro, F. 270- 272º, \alpha_{D}^{20} +37,7º (c=1, DMSO);
con
la 5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-flúorfenil-oxazolidin-2-ona
la 3-(4-flúorfenil)-5-[4-(5-ciano-3-indolil)-1-piperidinilmetil]-oxazolidin- 2-ona, hidrocloruro, F. 264-268º;
con
la 5-(metanosulfoniloximetil)-3-fenil-oxazolidin-2-ona
la 3-fenil-5-[4-(5-ciano-3-indolil)-1-piperidinilmetil]-oxazolidin-2-ona, hidrocloruro hidrato, F. 183-185º;
con
la (5R)-5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-flúorfenil-oxazolidin-2-ona
la (5R)-(+)-3-(4-flúorfenil)-5-[4-(5-ciano-3-indolil)-1-piperidinilmetil]- oxazolidin-2-ona, hidrocloruro, F. 184- 188º, \alpha_{D}^{20} +27,2º (c=1, DMSO),
De manera análoga se obtiene, mediante reacción de la 4-(6-flúor-3-indolil)- piperidina (``E'')
con
la (5S)-5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-cianofenil-oxazolidin-2-ona
la (5S)-(-)-3-(4-cianofenil)-5-[4-(6-flúor-3-indolil)-1-piperidinilmetil]- oxazolidin-2-ona, hidrocloruro, F. 287-288º, \alpha_{D}^{20} -38,4º (c=1, DMSO);
con
la 5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-flúorfenil-oxazolidin-2-ona
la 3-(4-flúorfenil)-5-[4-(6-flúor-3-indolil)-1-piperidinilmetil]-oxazolidin- 2-ona, hidrocloruro, F. 257-259º;
con
la (5R)-5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-cianofenil-oxazolidin-2-ona
la (5R)-(+)-3-(4-cianofenil)-5-[4-(6-flúor-3-indolil)-1-piperidinilmetil]- oxazolidin-2-ona, hidrocloruro, F. 288- 290º, \alpha_{D}^{20} +38,8º (c=1, DMSO);
con
la 5-(metanosulfoniloximetil)-3-fenil-oxazolidin-2-ona
la 3-fenil-5-[4-(6-flúor-3-indolil)-1-piperidinilmetil]-oxazolidin-2-ona, hidrocloruro, F. 234-236º.
Ejemplo 2
Se combina una solución de 1-[4-(3-indolil)-piperidin-1-il]-3-(4-metoxi- anilino)-propan-2-ol en diclorometano con cantidades equimolares de carbonato de diclorometilo y se agita durante 5 horas. Tras elaboración usual se obtiene la 3- (4-metoxifenil)-5-[4-(3-indolil)-1- piperidinilmetil]-oxazolidin-2-ona, F. 151-153º.
Ejemplo 3
Se hace pasar hidrógeno a través de una solución de 5-[4-(3-indolil)-3,6- dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-3-(4-metoxifenil)-oxazolidin-2-ona [obtenible por deshidratación de 3-(4-metoxifenil)-5-[4-(3-indolil)-4-hidroxi-1- piperidinilmetil]-oxazolidin-2-ona, que se ha preparado por reacción de 3-(4- metoxifenil)-5-[4-oxo-1-piperidinilmetil]-oxazolidin-2-ona con indol] en metano, en presencia de paladio (10% sobre carbón activo) durante 1 hora. Tras separación del catalizador y elaboración usual se obtiene la 3-(4-metoxifenil)-5-[4-(3-indolil)-1-piperidinilmetil]- oxazolidin-2-ona, F. 151-153º.
Los ejemplos siguientes se refieren a preparaciones farmacéuticas.
Ejemplo A viales para inyección
Se ajusta una disolución de 100 g de un producto activo de la fórmula I y 5 g de hidrogenofosfato disódico en 3 litros de agua bidestilada a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2 n, se filtra en medio estéril, se envasa en viales para inyección, se liofiliza bajo condiciones estériles, y se cierra en medio estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de producto activo.
Ejemplo B supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un producto activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes, y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de producto activo.
Ejemplo C disolución
Se prepara una disolución a partir de 1 g de un producto activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH2PO4 . 2H2O, 28,48 g de Na2HPO4 . 12H2O, y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta a pH 6,8, se enrasa a 1 litro, y se esteriliza mediante irradiación. Esta disolución se puede emplear en forma de colirio.
Ejemplo D ungüentos
Se mezcla 500 mg de un producto activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.
Ejemplo E tabletas
Se prensa una mezcla de 1 kg de un producto activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de modo habitual para dar tabletas, de tal manera que cada tableta contenga 10 mg de producto activo.
Ejemplo F grageas
Se prensan tabletas de manera análoga a la del ejemplo E, y a continuación se revisten, de modo habitual, con un revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.
Ejemplo G cápsulas
Se cargan 2 kg de producto activo de la fórmula I, de manera habitual, en cápsulas de gelatina dura, de tal manera que cada cápsula contenga 20 mg de producto activo.
Ejemplo H ampollas
Se filtra de manera estéril, una solución de 1 kg de producto activo de la fórmula I en 60 litros de agua bidestilada, se envase en ampolla, se liofiliza bajo condiciones estériles y se cierren de manera estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de producto activo.

Claims (10)

1. Compuestos de la fórmula I
7
en la que
R^{1} significa H, CN, Hal u OA,
R^{2}, R^{3} significan respectivamente, de manera independiente entre sí H, CN, Hal u OA,
R^{2} y R^{3} significan conjuntamente, también, metilendioxi,
A significa H, CF_{3} o alquilo con 1-6 átomos de carbono y
Hal significa F, Cl, Br, I,
así a como sus sales.
2. Enantiómeros de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1.
3. Compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 ó 2
a)
(5S)-(-)-3-(4-Clorofenil)-5-[4-(3-indolil)-1-piperidinilmetil]-oxazolidin- 2-ona;
b)
3-(4-cianofenil)-5-[4-(5-ciano-3-indolil)-1-piperidinilmetil]-oxazolidin-2- ona;
c)
(5S)-(-)-3-(4-cianofenil)-5-[4-(6-flúor-3-indolil)-1-piperidinilmetil]- oxazolidin-2-ona;
d)
(5R)-(+)-3-(4-cianofenil)-5-[4-(5-flúor-3-indolil)-1-piperidinilmetil]- oxazolidin-2-ona;
e)
(5R)-(+)-3-(4-cianofenil)-5-[4-(6-flúor-3-indolil)-1-piperidinilmetil]- oxazolidin-2-ona;
f)
3-fenil-5-[4-(5-ciano-3-indolil)-1-piperidinil-metil]-oxazolidin-2-ona;
g)
3-fenil-5-[4-(6-flúor-3-indolil)-1-piperidinil-metil]-oxazolidin-2-ona;
así como sus sales
4. Procedimiento para la obtención de compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, caracterizado porque,
a)
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
8
en la que
R^{1} tiene el significado indicado en la reivindicación 1 y
L significa Cl, Br, I o un grupo OH- libre o reactivo, funcionalmente modificado,
con un compuesto de la fórmula III
9
en la que
R^{2} y R^{3} tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
o
b)
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV
10
en la que
R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
con un compuesto de la fórmula V
11
en la que L y L' significan respectivamente, de manera independiente entre sí Cl, Br, I o un grupo OH- libre o reactivo, funcionalmente modificado,
o
se hidrogena un compuesto de la fórmula VI
12
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
y/o porque un compuesto básico de la fórmula I se transforma en una de sus sales mediante tratamiento con un ácido.
5. Procedimiento para la obtención de preparaciones farmacéuticas, caracterizado porque, se lleva a una forma de dosificación adecuada un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 y/o una de sus sales fisiológicamente aceptables o uno de sus enantiómeros, junto con, al menos, un excipiente o producto auxiliar sólido, líquido o semilíquido y, en caso dado, en combinación con uno o varios productos activos adicionales.
6. Preparación farmacéutica, caracterizada porque tiene un contenido en, al menos un compuesto según una de las la reivindicaciones 1 ó 2 y/o de una de sus sales fisiológicamente aceptables.
7. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 y sus sales fisiológicamente aceptables para la lucha contra las consecuencias de apoplejía y de isquemias cerebrales, para la lucha contra el comportamiento obsesivo (OCD), estados de ansiedad, ataques de pánico, depresiones, psicosis, esquizofrenia y del Morbus Parkinson.
8. Medicamento de la fórmula I según la reivindicación 1 y sus sales fisiológicamente aceptables como antagonistas de 5-HT_{2A} con efecto inhibidor de reabsorción 5-HT.
9. Empleo de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 y/o de sus sales fisiológicamente aceptables para la obtención de un medicamento.
10. Empleo de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 y/o de sus sales fisiológicamente aceptables para la obtención de un medicamento para la lucha contra las consecuencias de apoplejía y de isquemias cerebrales, para la lucha contra el comportamiento obsesivo (OCD), estados de ansiedad, ataques de pánico, depresiones, psicosis, esquizofrenia y del Morbus Parkinson.
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