ES2197493T3 - Nuevos procedimientos estereoselectivos para la preparacion de analogos de gabapentina. - Google Patents

Nuevos procedimientos estereoselectivos para la preparacion de analogos de gabapentina.

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ES2197493T3
ES2197493T3 ES98939340T ES98939340T ES2197493T3 ES 2197493 T3 ES2197493 T3 ES 2197493T3 ES 98939340 T ES98939340 T ES 98939340T ES 98939340 T ES98939340 T ES 98939340T ES 2197493 T3 ES2197493 T3 ES 2197493T3
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Justin Stephen Bryans
Andrew Ian Morrell
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula: **FORMULA** que comprende: (a) añadir 4-metil-ciclohexanona a una mezcla de hidruro sódico suspendido en tetrahidrofurano seco al que se había añadido fosfono-acetato de trietilo para producir una mezcla; (b) decantar el disolvente de la mezcla de la etapa (a) anterior para producir un éster alpha, beta-insaturado; (c) disolver el éster de la etapa (b) anterior en nitrometano y calentar la mezcla resultante; (d) disolver el nitro éster de la etapa (c) anterior en metanol y agitarlo por sacudidas, en presencia de H2, sobre un catalizador para producir la correspondiente lactama; y (e) calentar el producto de la etapa (d) anterior a reflujo en una mezcla de HCl y dioxano, para producir un compuesto de la fórmula II anterior y convertirlo, si se desea, en una sal farmacéuticamente aceptable.

Description

Nuevos procedimientos estereoselectivos para la preparación de análogos de gabapentina.
Antecedentes de la invención
La patente de EE.UU. número 5.091.567, incorporada aquí como referencia, cubre un procedimiento para la preparación de gabapentina (ácido 1-amino-metil-1-ciclohexan-acético)
1
medicamento que es útil, por ejemplo, en el tratamiento de la epilepsia. El procedimiento se ilustra con el esquema:
2
3
30
300
La presente invención proporciona una síntesis estereoselectiva para los análogos de gabapentina sustituidos en el anillo. Las ventajas de la presente síntesis son: control de estereoquímica y que no exige resolución al final de la síntesis.
Compendio de la invención
La invención abarca una nueva ruta sintética para la preparación de análogos de gabapentina sustituidos. La ruta permite la síntesis de algunos estereoisómeros sencillos de derivados individuales de la gabapentina alquilados con un alto grado de pureza estereoquímica.
Esquema general
4
Descripción detallada de la invención
Los procedimientos experimentales siguientes proporcionan una nueva ruta que ha de usarse para sintetizar estereoselectivamente algunos estereoisómeros sencillos de derivados individuales de la gabapentina alquilados. Esta ruta proporciona acceso a estereoisómeros puros.
El ejemplo 1 siguiente muestra el uso de ciclohexanona sustituida en la posición 4 para proporcionar un análogo de trans-gabapentina puro.
El ejemplo 2 siguiente muestra el uso de una ciclohexanona disustituida.
El ejemplo 3 siguiente muestra el uso de un análogo de gabapentina sustituido en la posición 3 para proporcionar un producto cis puro que es una mezcla de enantiómeros. El uso de una ciclohexanona sustituida en la posición 3 enantioméricamente pura proporciona un producto puro.
\newpage
Ruta general
5
Reactivos y condiciones:
(i) (R^{1}O)_{2}P(O)CH_{2}CO_{2}R, base (por ejemplo, NaH, LiN(SiMe_{3})_{2}, K,H BuLi).
(ii) MeNO_{2}, base (por ejemplo, Bu_{4}N^{+}F, tetrametil-guanidina, KF).
(iii) Hidrogenación catalítica usando, por ejemplo, níquel Raney o paladio sobre carbón vegetal.
(iv) Hidrólisis usando HCl.
Ejemplo 1
6
60
(i) (EtO)_{2}P(O)CH_{2}CO_{2}Et, NaH, THF.
(ii) MeNO_{2}, Bu_{4}N^{+}F^{-}, THF, 70ºC.
(iii) Ni Raney, H_{2}, MeOH.
(iv) HCl/H_{2}O.
Éster \alpha,\beta-insaturado
Se suspendió hidruro sódico (dispersión en aceite al 60%, 0,98 g, 24,45 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió fosfono-acetato de trietilo (5,12 ml, 25,67 mmol). Una vez que se calmó la efervescencia, la mezcla se agitó a 0º durante 15 minutos. Después, se añadió 4-metil-ciclohexanona (3 ml, 24,45 mmol) y se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas, el disolvente se decantó del aceite espeso que se había formado, y el aceite se lavó con dietil-éter (3x50 ml). El disolvente decantado y los lavados de éter se combinaron y se lavaron con HCl 2N (50 ml) y después con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se separó a vacío para dar un aceite transparente que se usó sin purificación.
Trans-nitro éster
Se disolvió el éster \alpha,\beta-insaturado (2,94 g, 16,15 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) con nitrometano (1,75 ml, 32,3 mmol) y fluoruro de tetrabutil-amonio (1,0 M en THF, 24 ml, 24,0 mmol), y la mezcla resultante se calentó a 70ºC. Después de 18 horas, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (60 ml) y se lavó con HCl 2N (40 ml), y después con salmuera (40 ml). La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se separó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido (sílice, acetato de etilo:heptano, 1:9) para dar 2,74 g (70%) como aceite incoloro.
^{1}H NMR 400 MHz (CDCl_{3}) \delta:0,93 (3H,d,J=6Hz), 1,08-1,23 (8H,m), 1,58 (2H,m), 1,73 (2H,m), 2,59 (2H,s), 4,15 (2H,q,J=6Hz), 4,60 (2H,s).
MS(APCI) m/e: 244([MH]^{+};8%), 198(100%), 183(68%), 168(66%)
Película delgada para IR v (cm^{-1}): 1029, 1179, 1195, 1377, 1457, 1549, 1732, 2929.
\catcode`\#=12\nobreak\hskip-\tabcolsep\hskip-\parindent\begin{tabular}{lll}
 C _{12} H _{21} NO _{4}   \+ Calculado:  \+ C, 59,24%; H, 8,70%; N,
5,76% \\   \+ Encontrado:  \+ C, 59,00%; H, 8,73%; N, 5,70%
\\\end{tabular}\par
Lactama
Se disolvió el nitro éster (2,70 g, 4,08 mmol) en metanol (60 ml) y se agitó por sacudidas sobre níquel Raney (catalizador) bajo una atmósfera de hidrógeno gaseoso (2,8 kg/cm^{2}) a 35ºC. Después de 18 horas, el catalizador se separó por filtración a través de celita. El metanol se separó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido (sílice, acetato de etilo/heptano 1.1) para dar 721 mg (39%) de un sólido blanco.
^{1}H NMR 400 MHz (CDCl_{3}) \alpha:0,91 (3H,d,J=6Hz), 0,94-1,12 (2H,m), 1,25-1,43 (3H,m), 1,60 (2H,m), 1,71 (2H,br d,J= 16Hz), 2,21 (2H,s), 3,10 (2H,s), 5,64 (1H,br s).
MS(APCI) m/e: 168([MH]^{+};100%)
Película delgada para IR v(cm^{-1}): 1254, 1305, 1446, 1494, 1668, 1693, 2910, 3219.
\catcode`\#=12\nobreak\hskip-\tabcolsep\hskip-\parindent\begin{tabular}{lll}
 C _{10} H _{17} NO  \+ Calculado:   \+ C, 71,18%; H, 10,25%; N,
8,37% \\   \+ Encontrado:  \+ C, 71,76%; H, 10,33%; N, 8,10%
\\\end{tabular}\par
Hidrocloruro de aminoácido
Se calentó la lactama (715 mg, 4,0 mmol) a reflujo en una mezcla de HCl 6N (15ml) y 1,4-dioxano (5 ml). Después de 4 horas, el disolvente se separó a vacío y el residuo sólido se recristalizó en una mezcla de metanol/acetato de etilo/heptano para dar 664 mg (70%) de un sólido blanco.
^{1}H NMR 400 MHz (d-6 DMSO) \delta:0,88 (3H,d,J=6Hz), 1,10 (2H,m), 1,22 (3H,m), 1,22 (3H,m), 1,51 (2H,m), 2,43 (2H,s), 2,85 (2H,s), 7,92 (3H,br s), 12,39 (1H,br s).
MS(APCI) m/e: 186([MH-HCl]^{+}; 100%)
\catcode`\#=12\nobreak\hskip-\tabcolsep\hskip-\parindent\begin{tabular}{lll}
 C _{10} H _{20} NO _{2} Cl  \+ Calculado:   \+ C, 54,17%; H, 9,09%;
N, 6,32%; Cl,  15,99% \\   \+ Encontrado:  \+ C, 54,33%; H, 9,38%;
N, 6,32%; Cl, 15,78%
\\\end{tabular}\par
Ejemplo 2
7
(i) (EtO)_{2}P(O)CH_{2}CO_{2}Et, NaH, THF.
(ii) MeNO_{2}, Bu_{4}N^{+}F^{-}, THF, 70ºC.
(iii) Ni Raney, H_{2}, MeOH.
(iv) HCl/H_{2}O.
Éster \alpha,\beta-insaturado
Se suspendió hidruro sódico (dispersión en aceite al 60%, 1.029 g, 25,7 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió fosfono-acetato de trietilo (5,36 ml, 27,0 mmol). Una vez que se calmó la efervescencia, se agitó la mezcla a 0ºC durante 15 minutos. Después se añadió cis 3,5-dimetil-ciclohexanona (3,24 g, 25,7 mmol) y se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas, se decantó el disolvente del aceite espeso que se había formado, y el aceite se lavó con dietil-éter (3x50 ml). El disolvente decantado y los lavados de éter se combinaron y se lavaron con HCl 2N (50 ml) y después con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se separó a vacío para dar un aceite transparente que se usó sin purificación.
Trans-nitro éster
Se disolvió el éster \alpha,\beta-insaturado (2,08 g, 10,36 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) con nitrometano (1,12 ml, 20,7 mmol) y fluoruro de tetrabutil-amonio (1,0 M en THF, 15,5 ml, 15,5 mmol), y la mezcla resultante se calentó a 70ºC. Después de 18 horas, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con HCl 2N (40 ml) y después con salmuera (40 ml). La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se separó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido (sílice, acetato de etilo:heptano, 1:9) para dar 1,53 g (56%) como aceite incoloro.
^{1}H NMR 400 MHz (CDCl_{3}) \delta:0,80-0,98 (10H,m), 1,27 (3H,t,J=6Hz), 1,58-1,80 (4H,m), 2,59 (2H,s), 4,15
\break
(2H,q,J=6Hz), 4,57 (2H,s).
MS(APCI) m/e: 258([MH]^{+};12%)
Película delgada para IR v(cm^{-1}): 1028, 1182, 1377, 1461, 1549, 1732, 2954.
Lactama
Se disolvió el nitro éster (1,495 g, 5,8 mmol) en metanol (60 ml) y se agitó por sacudidas sobre níquel Raney (catalizador) bajo una atmósfera de hidrógeno gaseoso (2,8 kg/cm^{2}) a 35ºC. Después de 18 horas el catalizador se separó por filtración a través de celita. El metanol se separó a vacío para dar 997 mg (95%) de un sólido blanco.
^{1}H NMR 400 MHz (CDCl_{3}) \delta:0,52 (1H,m), 0,80-0,98 (7H,m), 1,51 (2H,m), 1,69 (4H,m), 2,20 (2H,s), 3,09 (2H,s), 6,03 (1H,br s).
MS(APCI) m/e: 182([MH]^{+};100%)
Película delgada para IR v(cm^{-1}): 1258, 1278, 1324, 1373, 1432, 1456, 1679, 1693, 2908, 3208.
\catcode`\#=12\nobreak\hskip-\tabcolsep\hskip-\parindent\begin{tabular}{lll}
 C _{11} H _{19} NO  \+ Calculado:  \+ C, 72,88%; H, 10,56%; N,
7,73% \\   \+ Encontrado:  \+ C, 72,76%; H, 10,74%; N, 7,61%
\\\end{tabular}\par
Hidrocloruro de aminoácido
Se calentó la lactama (981 mg, 5,4 mmol) a reflujo en una mezcla de HCl 6N (15 ml) y 1,4-dioxano (5 ml). Después de 4 horas el disolvente se separó a vacío y el residuo sólido se recristalizó en una mezcla de metanol/acetato de etilo/heptano, para dar 516 mg (40%) de un sólido blanco.
^{1}H NMR 400 MHz (d-6 DMSO) \delta:0,47 (1H,m), 0,77-0,91 (8H,m), 1,46-1,63 (5H,m), 2,45 (2H,s), 2,84 (2H,s), 800 (3H,br s), 12,37 (1H,br s).
MS(APCI) m/e: 200([MH-HCl]^{+};100%)
\catcode`\#=12\nobreak\hskip-\tabcolsep\hskip-\parindent\begin{tabular}{lll}
 C _{11} H _{22} NO _{2} Cl  \+ Calculado:  \+ C, 56,04%; H, 9,41%;
N, 5,94%; Cl,  15,04% \\   \+ Encontrado:  \+ C, 56,00%; H, 9,40%;
N, 6,09%; Cl, 15,09%
\\\end{tabular}\par
Ejemplo 3
8
(i) (EtO)_{2}P(O)CH_{2}CO_{2}Et, NaH, THF.
(ii) MeNO_{2}, Bu_{4}N^{+}F^{-}, THF, 70ºC.
(iii) Ni Raney, H_{2}, MeOH.
(iv) HCl/H_{2}O.
Éster \alpha,\beta-insaturado
Se suspendió hidruro sódico (dispersión en aceite al 60%, 1,048 g, 26,2 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió fosfono-acetato de trietilo (4,76 ml, 23,9 mmol). Una vez que se calmó la efervescencia, la mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos. Después, se añadió 3R 3-metil- ciclohexanona (2,45 g, 21,8 mmol) y se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas, el disolvente se decantó del aceite espeso que se había formado, y se diluyó con dietil-éter (50 ml). El disolvente decantado se lavó con agua (50 ml) y después con salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se separó a vacío para dar un aceite transparente que se usó sin purificación.
Trans-nitro éster
Se disolvió el éster \alpha,\beta-insaturado (2,48 g, 13,6 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) con nitrometano (1,96 ml, 27,2 mmol) y fluoruro de tetrabutil-amonio (1,0 M en THF, 20,4 ml, 20,4 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 70ºC. Después de 18 horas, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con HCl 1N (2x25 ml) y después con salmuera (25 ml). La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se separó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido (sílice, acetato de etilo:heptano, 1:10) para dar 2,43 g (73%) como aceite incoloro.
^{1}H NMR 400 MHz (CDCl_{3}) \delta:0,78-0,98 (4H,m), 1,27 (3H,t,J=6Hz), 1,40-1,81 (8H,m), 2,61 (2H,s), 4,17
\break
(2H,q,J=6Hz), 4,58 (2H,s).
MS(APCI) m/e: 244([MH]^{+};10%)
Película delgada para IR v(cm^{-1}): 1027, 1097, 1155, 1190, 1378, 1457, 1549, 1732, 2929.
Lactama
Se disolvió el nitro éster (2,01 g, 8,28 mmol) en metanol (30 ml) y se agitó por sacudidas sobre níquel Raney (catalizador) bajo una atmósfera de hidrógeno gaseoso (2,8 kg/cm^{2}) a 35ºC. Después de 3 horas el catalizador se separó por filtración a través de celita. El metanol se separó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido (sílice, acetato de etilo) para dar 902 mg (65%) de un sólido blanco.
^{1}H NMR 400 MHz (CDCl_{3}) \delta:0,77-0,96 (4H,m), 1,18-1,52 (3H,m), 1,62-1,78 (5H,m), 2,22 (2H,s), 3,08 (2H,s), 5,82 (1H,br s).
MS(APCI) m/e: 168([MH]^{+};100%)
Película delgada para IR v(cm^{-1}): 1252, 1455, 1698, 2920, 3220.
Hidrocloruro de aminoácido
Se calentó la lactama (0,858 mg, 5,1 mmol) a reflujo en una mezcla de HCl 6N (10 ml). Después de 3 horas la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se separó a vacío y el residuo sólido se recristalizó en una mezcla de metanol/acetato de etilo/heptano para dar 341 mg (30%) de un sólido blanco.
^{1}H NMR 400 MHz (d-6 DMSO) \delta:0,74-0,91 (5H,m), 1,02-1,18 (1H,m), 1,38-1,65 (6H,m), 2,46 (2H,s), 2,84 (2H,s), 7,97 (3H,br s), 12,37 (1H,br s).
Disco de KBr para IR v(cm^{-1}): 1187, 1214, 1400, 1515, 1710, 2922, 3370.
\catcode`\#=12\nobreak\hskip-\tabcolsep\hskip-\parindent\begin{tabular}{lll}
 C _{11} H _{22} NO _{2} Cl  \+ Calculado:  \+ C, 54,30%; H, 9,04%;
N, 6,33%; Cl,  16,06% \\   \+ Encontrado:  \+ C, 54,19%; H, 8,99%;
N, 6,27%; Cl, 16,01%
\\\end{tabular}\par

Claims (3)

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
9
que comprende:
(a)
añadir 4-metil-ciclohexanona a una mezcla de hidruro sódico suspendido en tetrahidrofurano seco al que se había añadido fosfono-acetato de trietilo para producir una mezcla;
(b)
decantar el disolvente de la mezcla de la etapa (a) anterior para producir un éster \alpha,\beta-insaturado;
(c)
disolver el éster de la etapa (b) anterior en nitrometano y calentar la mezcla resultante;
(d)
disolver el nitro éster de la etapa (c) anterior en metanol y agitarlo por sacudidas, en presencia de H_{2}, sobre un catalizador para producir la correspondiente lactama; y
(e)
calentar el producto de la etapa (d) anterior a reflujo en una mezcla de HCl y dioxano, para producir un compuesto de la fórmula II anterior y convertirlo, si se desea, en una sal farmacéuticamente aceptable.
2. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
10
que comprende:
(a)
añadir cis 3,5-dimetil-ciclohexanona a una mezcla de hidruro sódico suspendido en tetrahidrofurano seco al que se había añadido fosfono-acetato de trietilo para producir una mezcla;
(b)
decantar el disolvente de la mezcla de la etapa (a) anterior para producir un éster \alpha,\beta-insaturado;
(c)
disolver el producto de la etapa (b) anterior en nitrometano y calentar la mezcla resultante;
(d)
disolver el nitro éster de la etapa (c) anterior en metanol y agitarlo por sacudidas, en presencia de H_{2}, sobre un catalizador para producir la correspondiente lactama; y
(e)
calentar el producto de la etapa (d) anterior, una lactama, a reflujo en HCl y dioxano para producir un compuesto de la fórmula III anterior y convertirlo, si se desea, en una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula que comprende:
11
(a)
añadir 3R 3-metil-ciclohexanona a una mezcla de hidruro sódico suspendido en tetrahidrofurano seco al que se había añadido fosfono-acetato de trietilo para producir una mezcla;
(b)
decantar el disolvente de la mezcla de la etapa (a) anterior para producir el correspondiente éster \alpha,\beta-insaturado;
(c)
disolver el éster de la etapa (b) anterior en nitrometano y calentar la mezcla resultante;
(d)
disolver el nitro éster de la etapa (c) anterior en metanol y agitarlo por sacudidas, en presencia de H_{2}, sobre un catalizador para producir la correspondiente lactama; y
(e)
calentar el producto de la etapa (d) anterior a reflujo en una mezcla de HCl y 1,4-dioxano para producir un compuesto de la fórmula IV anterior y convertirlo, si se desea, en una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
ES98939340T 1997-09-18 1998-08-11 Nuevos procedimientos estereoselectivos para la preparacion de analogos de gabapentina. Expired - Lifetime ES2197493T3 (es)

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US59204 1997-09-18

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10203122A1 (de) * 2002-01-25 2003-07-31 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Herstellung von substituierten Acrylsäureestern bzw. deren Einsatz zur Herstellung von substituierten gamma-Aminosäuren
US7439387B2 (en) 2003-04-21 2008-10-21 Matrix Laboratories Ltd. Process for the preparation of Gabapentin form-II
US20050187295A1 (en) * 2004-02-19 2005-08-25 Surendra Kalyan Processes for the preparation of gabapentin
WO2005087709A1 (en) 2004-03-17 2005-09-22 Hikal Limited 4-t-butylgabapentin and its synthesis
US7632864B2 (en) 2004-03-17 2009-12-15 Hikal Ltd. Gabapentin analogues and process thereof
US7442834B2 (en) 2006-06-12 2008-10-28 Zhejiang Chiral Medicine Chemicals Co., Ltd. Process suitable for industrial scale production of gabapentin
WO2013190357A1 (en) * 2012-06-18 2013-12-27 Hikal Limited A process for the preparation of gabapentin

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3928182A1 (de) 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Verfahren zur herstellung von gabapentin
DE69712877T2 (de) 1996-02-07 2002-11-14 Warner-Lambert Co., Morris Plains Zyklischaminosäure als pharmazeutische mittel
EA001214B1 (ru) 1996-03-14 2000-12-25 Варнер-Ламберт Компани Новые мостиковые циклические аминокислоты как фармацевтически применимые вещества

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