ES2197514T3 - Isoquinolinas como inhibidores de uroquinasa. - Google Patents

Isoquinolinas como inhibidores de uroquinasa.

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ES2197514T3
ES2197514T3 ES98954357T ES98954357T ES2197514T3 ES 2197514 T3 ES2197514 T3 ES 2197514T3 ES 98954357 T ES98954357 T ES 98954357T ES 98954357 T ES98954357 T ES 98954357T ES 2197514 T3 ES2197514 T3 ES 2197514T3
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halogen
alkyl
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Christopher Gordon Barber
Paul Vincent Fish
Roger Peter Dickinson
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Pfizer Inc
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PFIZER
Pfizer Inc
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **FORMULA** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que uno de R1 y R2 es H y el otro es N=C(NH2)2 o NHC(=NH)NH2, R3 es H, halógeno, alquilo C1_6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, o alcoxi C1_6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, cada uno de R4, R5, R6 y R7 es, independientemente, H, OH, halógeno, alquilo C1_6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno o OH, alcoxi C1_6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, CO(alquilo C1_6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), (Cmalquileno)CO2R8, O(Cn-alquileno)CO2R8, O(Cn-alquileno)CN, (Cn-alquileno)CN, (Cm-alquileno)CONR9R10, (Cm-alquileno)NR9COR10, O(Cn-alquileno)CONR9R10, (Cm-alquileno)NR9SO2R11, (Cm-alquileno)S(O)pR11, (Cm-alquileno) SO2R9R10, CH=CHCOR8, CH=CHCONR9R10, CH=CHSO2R8, CH=CHSO2NR9R10, CH=CHSO2 arilo, o un grupo de fórmula X-arilo o o X-het, o, cuando dos de R4, R5, R6 y R7 están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden tomarse conjuntamente para formar un radical-O-(Cn-alquileno)O-, R8 es H, alquilo C1_6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, o arilo(alquileno C1_6), cada uno de R9 y R10 es, independientemente, H, alquilo C1_6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, aril(alquileno C1_6), arilo, heteroarilo o heteroaril (alquileno C1_6), o R9 y R10 pueden unirse entre sí por un radical alquileno para formar, con los átomos a los que están unidos, un anillo de 4 a 7 eslabones que incorpora opcionalmente un heterogrupo adicional seleccionado entre un átomo O o S o un grupo NR12, R11 es arilo, heteroarilo o alquilo C1_6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, R12 es H, alquilo C1_6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos o CO(alquilo C1_6 6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), X es un enlace directo, Cn-alquileno, O, (Cn-alquileno)O, O(Cn-alquileno), CH(OH), C(alquilo C1-6)OH, CO, S (O)p(Cm-alquileno), (Cm-alquileno)S(O)p, CH=CH, o C=CH, ¿arilo¿ es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1_6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independiente mente entre halógeno y OH, alcoxi C1_6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, O(Cn-alquileno)CN, (Cn-alquileno)CN, CO(alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), (Cm-alquileno)CO2R13, O(Cn-alquileno)CO2R13, (Cm-alquileno)CONR14R15, (Cm-alquileno)NR14COR15, O(Cn-alquileno)CONR14R15, (Cmalquileno)S(O)pR13, (Cm-alquileno)SO2NR14R15, (Cm-alquileno)NR14SO2R16, CH=CHSO2R13, CH=CHSO2NR14R15, CH=CHSO2arilo1, CH=CHCOR13 y CH=CHCONR14R15, ¿heteroarilo¿ es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones opcionalmente condensado con benceno enlazado por un átomo disponible en el anillo heterocíclico o de benceno (si está presente), seleccionándose dicho grupo heterocíclico entre dioxolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y piranilo, estando dicho grupo ¿heteroarilo¿ opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno u OH, alcoxi C1_6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, O(Cn-alquileno)CN, (Cn-alquileno)CN, CO(alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), (Cm-alquileno)CO2R13, O(Cn-alquileno)CO2R13, (Cm-alquileno)CONR14R15, (Cm-alquileno)NR14COR15, O(Cn-alquileno)CONR14R15, (Cmalquileno)NR14SO2R16, (Cm-alquileno)S(O)pR13, (Cm-alquileno)SO2NR14R15, CH=CHCOR13, CH=CHCONR14R15, 5 CH=CHSO2R13, CH=CHSO2NR14R15 o CH=CHSO2arilo1. ¿het¿ es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones opcionalmente condensado con benceno unido al radical ¿X¿ por un átomo disponible en el anillo heterocíclico o de benceno (si está presente), seleccionándose dicho grupo heterocíclico entre dioxolilo, dioxolanilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, oxazinilo, tiazinilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y piranilo, o un análogo del mismo completamente insaturado, parcial o completamente saturado, estando dicho grupo ¿het¿ opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y OH, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, O(Cn-alquileno) CN, (Cn-alquileno)CN, CO(alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), (Cm-alquileno)CO2R13, O(Cn-alquileno)CO2R13, (Cm-alquileno)CONR14R15, (Cm-alquileno)NR14COR15, O(Cn-alquileno)CONR14R15, (Cmalquileno)NR14SO2R16, (Cm-alquileno)S(O)pR13, (Cm-alquileno)SO2NR14R15, CH=CHCOR13, CH=CHCONR14R15, CH=CHSO2R13, CH=CHSO2NR14R15 y CH=CHSO2arilo1, ¿arilo1¿ es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independiente mente entre halógeno u OH, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, O(Cn-alquileno)CN, (Cn-alquileno)CN, CO(alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, (Cm-alquileno)CO2R13, 25 O(Cn-alquileno)CO2R13, (Cm-alquileno)CONR14R15, (Cm-alquileno)NR14COR15, O(Cn-alquileno)CONR14R15, (Cm-alquileno)S(O)12pR13, (Cm-alquileno)SO2NR14R15, (Cm-alquileno) NR14SO2R16, CH=CHSO2R13, CH=CHSO2NR14R15, CH=CHCOR13 y CH=CHCONR14R15, R13 es H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos o arilo2(alquileno C1-6), cada uno de R14 y R15 es, independientemente, H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, arilo2(alquileno C1-6), arilo2, heteroarilo1 o heteroarilo1(alquileno C1-6), o R9 y R10 pueden unirse entre sí por un radical alquileno para formar, con los átomos a los que están unidos, un anillo de 4 a 7 eslabones que incorpora opcionalmente un heterogrupo adicional seleccionado entre un átomo de O o S o un grupo NR12, R16 es arilo2, heteroarilo1 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, ¿arilo2¿ es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno u OH, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, O(Cn-alquileno)CN, (Cn-alquileno)CN, o CO(alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), ¿heteroarilo1¿ es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones opcionalmente condensado con benceno unido por cualquier átomo disponible enel anillo heterocíclico o de benceno (si está presente), seleccionándose dicho grupo heterocíclico entre dioxolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y piranilo, estando dicho grupo ¿heteroarilo¿ opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno u OH, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, O(Cnalquileno)CN, (Cn-alquileno)CN o CO(alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), en los que los grupos de enlace ¿C-alquileno¿ en las definiciones anteriores son lineales o ramificados y están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos (alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), m es un número enterode 0 a 3, n es un número entero de 1 a 3, y p es un número entero de 0 a 2.

Description

Isoquinolinas como inhibidores de uroquinasa.
Esta invención se refiere a ciertas isoquinolinas útiles como inhibidores de uroquinasa y, en particular, a isoquinolinilguanidinas útiles como inhibidores de la uroquinasa.
La uroquinasa (activador del plasminógeno de tipo urinario o uPA; International Union of Biochemistry, número de clasificación EC.3.4.21.31) es una proteasa sérica producida por una gran diversidad de tipos celulares (células de músculo liso, fibroblastos, células endoteliales, macrófagos y células tumorales). Se ha implicado como pieza clave en la invasión celular y en la remodelación de los tejidos. Un sustrato principal para el uPA es el plasminógeno, que se convierte por el uPA unido a la superficie celular para producir la proteasa sérica plasmina. Las altas concentraciones de plasmina producidas localmente median en la invasión celular rompiendo la matriz extracelular. Los procesos importantes que implican invasión celular y remodelación de los tejidos incluyen la curación de heridas, la remodelación ósea, la angiogénesis, la invasión tumoral y la extensión de la metástasis.
Se han presentado efectos beneficiosos de los inhibidores de la uroquinasa usando anticuerpos monoclonales anti-uroquinasa y ciertos otros inhibidores de la uroquinasa conocidos. Por ejemplo, se ha informado que los anticuerpos monoclonales anti-uroquinasa bloquean la capacidad de invasión de células tumorales in vitro (W. Hollas, et al, Cancer Res. 51:3690; A. Meissauer, et al, Exp. Cell Res. 192:453 (1991); metástasis tumoral e invasión in vivo (L. Ossowski, J. Cell Biol. 107:2437 (1988)); L. Ossowski, et al, Cancer Res. 51:274 (1991)) y angiogénesis in vivo (J. A. Jerdan et al, J. Cell. Biol 115 [3 Pt 2]:402a (1991). También se ha informado que el Amiloride™, un inhibidor de la uroquinasa conocido con una potencia sólo moderada, inhibe la metástasis tumoral in vivo (J. A. Kellen et al, Anticarcer Res., 8:1373 (1988)) y la angiogénesis/formación de redes de capilares in vitro (M. A. Alliegro et al, J. Cell. Biol 115[3 Pt 2]: 402a).
Las afecciones de interés particular para el tratamiento con inhibidores de la uroquinasa, incluyen las úlceras dérmicas crónicas (incluyendo úlceras venosas, úlceras diabéticas y llagas de presión) que son una causa principal de morbididad en la población de edad avanzada y ocasionan una carga económica significativa sobre los sistemas sanitarios. Las úlceras dérmicas crónicas se caracterizan por una degradación proteolítica excesiva incontrolada que provoca la extensión de la úlcera, pérdida de moléculas de la matriz funcional (por ejemplo, fibronectina) y retraso de la epitelización y curación de la úlcera. Varios grupos han investigado las enzimas responsables de la degradación excesiva que se produce alrededor de las heridas y se ha resaltado el papel de los activadores de plasminógeno (M. C. Stacey et al., Br. J. Surgery, 80, 596; M. Palolahti et al., Exp. Dermatol., 2, 29, 1993; A. A. Rogers et al., Wound Repair and Regen., 3, 273, 1995). La piel humana normal demuestra bajos niveles de activadores de plasminógeno que se localizan en los vasos sanguíneos y se identifican como activadores de plasminógeno de tipo tisular (tPA). En un contraste marcado, las úlceras crónicas demuestran altos niveles de activador de plasminógeno de tipo uroquinasa (uPA) localizado de forma difusa a lo largo de toda la periferia de la úlcera y de la lesión, y fácilmente detectable en los fluidos de la herida.
Los uPA podrían afectar a la curación de las heridas de varias formas. La plasmina, producida por activación del plasminógeno, puede producir la rotura de la matriz extracelular tanto por medios indirectos (por activación de las metaloproteasas de la matriz) como por medios directos. Se ha demostrado que la plasmina degrada varios componentes de la matriz extracelular, incluyendo la gelatina, fibronectina, proteínas del núcleo de proteoglucano, así como su sustrato principal, la fibrina. Aunque la activación de las metaloproteasas de la matriz (MMP) puede realizarse por varias proteasas de células inflamatorias (por ejemplo, la elastasa y la catepsina G), la cascada uPA/plasmina se ha implicado en la activación de las MMP in situ, proporcionando una amplia capacidad para degradar todos los componentes de la matriz extracelular. Además, aparte de su efecto sobre la producción de plasmina, se ha demostrado que el uPA cataliza la escisión directa de la fibronectina, produciendo péptidos antiproliferativos. Así pues, la sobre-expresión de uPA alrededor de la herida tiene la capacidad de promover la degradación incontrolada de la matriz y la inhibición de la reparación de los tejidos. Así pues, los inhibidores de la enzima tienen la capacidad de promover la curación de heridas crónicas.
Varias enzimas relacionadas, tales como tPA, que también actúan mediante la producción de plasmina, desempeñan un papel clave en la cascada fibrinolítica. A causa de esto, es importante que un inhibidor tenga la potencia y selectividad adecuadas por un uPA, con respecto a tPA y a la plasmina, para evitar la posibilidad de efectos secundarios anti-fibrinolíticos.
La utilidad de tales inhibidores potentes y selectivos de uroquinasa se subraya por el amplio espectro de procesos biológicos invasivos mediados por la uroquinasa. Estos procesos incluyen, pero sin limitación, la curación de heridas, afecciones dependientes de angiogénesis, tales como retinopatía, reestructuración ósea, implantación del embrión en el útero, infiltración de células inmunes en sitios inflamatorios, ovulación, espermatogénesis, remodelación de tejidos durante la curación de heridas y diferenciación de órganos, fibrosis, invasión local de tumores hacia áreas adyacentes, extensión metastática de células tumorales de sitios primarios a secundarios y destrucción de tejidos en la artritis.
Se ha informado que diversas amidinas aromáticas inhiben los uPA (J. D. Geratz, M.C. -F. Cheng, Thromb. Diathes. haemorrh. (Stuttg), 33, 230, 1975; J. Stürzebecher, F. Markwardt, Pharmazie, 33, 599, 1978; J. D. Geratz et al., Thromb. Res., 24, 73, 1981). Los compuestos presentados en estas publicaciones generalmente son relativamente débiles y/o no selectivos para el uPA con respecto a otras proteasas de serina relacionadas. El documento EP 0 568 289 A2 describe una serie de benzo[b]tiofeno-2-carboxamidinas con una potencia y selectividad significativamente mayores con respecto al tPA y a la plasmina (véase también M. J. Towle et al., Cancer Res., 53, 2553, 1993; A. J. Bridges et al., Bioorg. Med. Chem., 1, 403, 1993).
Hay algunos informes de derivados de guanidina como inhibidores del uPA. El Amiloride™ (véase más adelante) es un inhibidor débil pero selectivo del uPA (J. -D. Vassalli, D. Belin, FEBS Letters, 214, 187, 1987) y se ha informado que hay varias fenilguanidinas sustituidas que tienen un nivel similar de potencia (H. Yang et al., J. Med. Chem., 33, 2956, 1990)
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Los compuestos descritos en este documento son potentes inhibidores competitivos reversiblemente de la actividad enzimática de la uroquinasa, y tienen selectividad por la uroquinasa con respecto a ciertas otras proteasas importantes, incluyendo las enzimas fibrinolíticas activador del plasminógeno de tipo tisular (tPA) y plasmina.
La selectividad de los compuestos reivindicados en la presente invención para la inhibición de la uroquinasa, sobre la inhibición de otras proteasas tales como tPA y plasmina, y el hecho de que inhiban reversiblemente, impide que tengan propiedades trombogénicas.
Así pues, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un derivado de isoquinolinilguanidina de fórmula (I):
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
uno de R^{1} y R^{2} es H y el otro es N=C(NH_{2})_{2} o NHC(=NH)NH_{2},
R^{3} es H, halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, o alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos,
cada uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} es, independientemente, H, OH, halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno o OH, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, CN, CO(alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos), (C_{m}-alquileno)CO_{2}R^{8}, (C_{n}-alquileno)CN, O(C_{n}-alquileno)CN, O(C_{n}-alquileno)CO_{2}R^{8}, (C_{m}-alquileno)CONR^{9}R^{10}, (C_{m}-alquileno)NR^{9}COR^{10}, O(C_{n}-alquileno)CONR^{9}R^{10}, (C_{m}-alquileno)NR^{9}SO_{2}R^{11}, (C_{m}-alquileno)S(O)_{p}R^{11}, (C_{m}-alquileno)SO_{2}R^{9}R^{10}, CH=CHCOR^{8}, CH=CHCONR^{9}R^{10}, CH=CHSO_{2}R^{8}, CH=CHSO_{2}NR^{9}R^{10}, CH=CHSO_{2} arilo, o
un grupo de fórmula X-arilo o X-het,
o, cuando dos de R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden tomarse conjuntamente para formar un radical-O-(C_{n}-alquileno)O-,
R^{8} es H, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos o arilo(alquileno C_{1-6}),
cada uno de R^{9} y R^{10} es, independientemente, H, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, aril(alquileno C_{1-6}), arilo, heteroarilo o heteroaril (alquileno C_{1-6}),
o R^{9} y R^{10} pueden unirse entre sí por un radical alquileno para formar, con los átomos a los que están unidos, un anillo de 4 a 7 eslabones que incorpora opcionalmente un grupo hetero adicional seleccionado entre un átomo O o S o un grupo NR^{12},
R^{11} es arilo, heteroarilo o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos,
R^{12} es H, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos o CO(alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos),
X es un enlace directo, C_{n}-alquileno, O, (C_{n}-alquileno) O, O(C_{n}-alquileno), CH(OH), C(alquilo C_{1-6})OH, CO, S(O)_{p}(C_{m}-alquileno), (C_{m}-alquileno)S(O)_{p}, CH=CH, o C\equivCH,
``arilo'' es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y OH, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, CN, O(C_{n}-alquileno)CN, (C_{n}-alquileno)CN, CO(alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos), (C_{m}-alquileno)CO_{2}R^{13}, O(C_{n}-alquileno)CO_{2}R^{13}, (C_{m}-alquileno)CONR^{14}R^{15}, (C_{m}-alquileno)NR^{14}COR^{15}, O(C_{n}-alquileno)CONR^{14}R^{15}, (C_{m}-alquileno)S(O)_{p}R^{13}, (C_{m}-alquileno)SO_{2}NR^{14}R^{15}, (C_{m}-alquileno)NR^{14}SO_{2}R^{16}, CH=CHSO_{2}R^{13}, CH=CHSO_{2}NR^{14}R^{15}, CH=CHSO_{2}arilo^{1}, CH=CHCOR^{13} y CH=CHCONR^{14}R^{15},
``heteroarilo'' es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones opcionalmente condensado con benceno enlazado por un átomo disponible en el anillo heterocíclico o de benceno (si está presente), seleccionándose dicho grupo heterocíclico entre dioxolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y piranilo,
estando dicho grupo ``heteroarilo'' opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno u OH, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, CN, O(C_{n}-alquileno)CN, (C_{n}-alquileno)CN, CO(alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos), (C_{m}-alquileno)CO_{2}R^{13}, O(C_{n}-alquileno)CO_{2}R^{13}, (C_{m}-alquileno)CONR^{14}R^{15}, (C_{m}-alquileno)NR^{14}COR^{15}, O(C_{n}-alquileno)CONR^{14}R^{15}, (C_{m}-alquileno)NR^{14}SO_{2}R^{16}, (C_{m}-alquileno)S(O)_{p}R^{13}, (C_{m}-alquileno)SO_{2}NR^{14}R^{15}, CH=CHCOR^{13}, CH=CHCONR^{14}R^{15}, CH=CHSO_{2}R^{13}, CH=CHSO_{2}NR^{14}R^{15} o CH=CHSO_{2}arilo^{1}.
``het'' es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones opcionalmente condensado con benceno unido al radical ``X'' por cualquier átomo disponible en el anillo heterocíclico o de benceno (si está presente), seleccionándose dicho grupo heterocíclico entre dioxolilo, dioxolanilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, oxazinilo, tiazinilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y piranilo, o un análogo del mismo completamente insaturado, parcial o completamente saturado,
estando dicho grupo ``het'' opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y OH, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, CN, O(C_{n}-alquileno)CN, (C_{n}-alquileno)CN, CO(alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos), (C_{m}-alquileno)CO_{2}R^{13}, O(C_{n}-alquileno)CO_{2}R^{13}, (C_{m}-alquileno)CONR^{14}R^{15}, (C_{m}-alquileno)NR^{14}COR^{15}, O(C_{n}-alquileno)CONR^{14}R^{15}, (C_{m}-alquileno)NR^{14}SO_{2}R^{16}, (C_{m}-alquileno)S(O)_{p}R^{13}, (C_{m}-alquileno)SO_{2}NR^{14}R^{15}, CH=CHCOR^{13}, CH=CHCONR^{14}R^{15}, CH=CHSO_{2}R^{13}, CH=CHSO_{2}NR^{14}R^{15} y CH=CHSO_{2}arilo^{1},
``arilo^{1}'' es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno u OH, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, CN, O(C_{n}-alquileno)CN, (C_{n}-alquileno)CN, CO(alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, (C_{m}-alquileno)CO_{2}R^{13}, O(C_{n}-alquileno)CO_{2}R^{13}, (C_{m}-alquileno)CONR^{14}R^{15}, (C_{m}-alquileno)NR^{14}COR^{15}, O(C_{n}-alquileno)CONR^{14}R^{15}, (C_{m}-alquileno)S(O)12pR^{13}, (C_{m}-alquileno)SO_{2}NR^{14}R^{15}, (C_{m}-alquileno) NR^{14}SO_{2}R^{16}, CH=CHSO_{2}R^{13}, CH=CHSO_{2}NR^{14}R^{15}, CH=CHCOR^{13} y CH=CHCONR^{14}R^{15},
R^{13} es H, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos o arilo^{2}(alquileno C_{1-6}),
cada uno de R^{14} y R^{15} es, independientemente, H, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, arilo^{2}(alquileno C_{1-6}), arilo^{2}, heteroarilo^{1} o heteroarilo^{1}(alquileno C_{1-6}),
o R^{9} y R^{10} pueden unirse entre sí por un radical alquileno para formar, con los átomos a los que están unidos, un anillo de 4 a 7 eslabones que incorpora opcionalmente un heterogrupo adicional seleccionado entre un átomo de O o S o un grupo NR^{12},
R^{16} es arilo^{2}, heteroarilo^{1} o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos,
``arilo^{2}'' es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno u OH, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, O(C_{n}-alquileno)CN, (C_{n}-alquileno)CN, o CO(alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos),
``heteroarilo^{1}'' es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente condensado con benceno unido por cualquier átomo disponible en el anillo heterocíclico o de benceno (si está presente), grupo heterocíclico que se selecciona entre dioxolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y piranilo,
estando dicho grupo ``heteroarilo'' opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno u OH, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, O(C_{n}-alquileno)CN, (C_{n}-alquileno)CN o CO(alquiloC_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos),
donde los grupos de enlace ``C-alquileno'' en las definiciones anteriores son lineales o ramificados y están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos (alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos),
m es un número entero de 0 a 3,
n es un número entero de 1 a 3, y
p es un número entero de 0 a 2.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas para los especialistas en la técnica e incluyen, por ejemplo, las mencionadas por Berge et al, en J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977). Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas e incluyen las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, trifluoroacetato, gluconato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, ascorbato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, formiato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato y p-toluenosulfonato.
Cuando uno o más de los sustituyentes del compuesto de fórmula (I) contienen un radical ácido, pueden formarse sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables a partir de bases que forman sales no tóxicas, e incluyen las sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc y aminas farmacéuticamente activas tales como la dietanolamina.
Los grupos alquilo, incluyendo el radical alquilo de grupos alcoxi, pueden ser de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclicos, cuando el número de átomos lo permita.
``Halo'' se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir como isómeros geométricos. Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir como tautómeros. Los compuestos de fórmula (I) pueden tener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden existir en dos o más formas estereoisoméricas. La presente invención incluye todos los tautómeros individuales, estereoisómeros e isómeros geométricos de los compuestos de fórmula (I) y mezclas de los mismos.
Preferiblemente, R^{1} es N=C(NH_{2})_{2} o NHC(=NH)NH_{2} y R^{2} es H.
Preferiblemente, al menos dos de R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son H.
Preferiblemente, R^{3} es H, halógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos. Más preferiblemente, R^{3} es H, Cl, Br o metilo opcionalmente sustituido por uno o más halógenos. Aún más preferiblemente, R^{3} es H, Cl, Br o metilo.
Preferiblemente R^{4} es H, OH, halógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno u OH, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, (C_{m}-alquileno)CONR^{9}R^{10}, O(C_{n}-alquileno)CONR^{9}R^{10}, (C_{m}-alquileno)SO_{2}NR^{9}R^{10},
o un grupo de fórmula X-arilo o X-het.
Más preferiblemente, R^{4} es H, Br, OH, CN, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más OH, SO_{2}NR^{9}R^{10}, CONR^{9}R^{10}, OCH_{2}CONR^{9}R^{10}, OCH_{2}arilo, het o arilo.
Aún más preferiblemente, R^{4} es H, Br, OH, CN, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más OH, SO_{2}NR^{9}R^{10}, CONH(aril(alquilo C_{1-6})), CONH_{2}, OCH_{2}CONR^{9}R^{10}, OCH_{2}arilo, fenilo o naftilo.
Aún más preferiblemente, R^{4} es H, Br, CN, OCH_{3}, SO_{2}NH_{2}, CH_{2}OH, CONH_{2}, OCH_{2}CONH_{2}, CONHBn, OBn, OH o Ph.
Preferiblemente, R^{5} es H, halógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno u OH.
Más preferiblemente, R^{5} es H, Br o metilo opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
Aún más preferiblemente, R^{5} es H, Br o metilo.
Preferiblemente, R^{6} es H, halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno u OH, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, O(C_{n}-alquileno)CN, (C_{n}-alquileno)CN, (C_{m}-alquileno)CONR^{9}R^{10}, (C_{m}-alquileno)CO_{2}R^{8}, (C_{m}-alquileno)SO_{2}NR^{9}R^{10}, (C_{m}-alquileno)S(O)_{p}R^{11} o un grupo de fórmula X-arilo o X-het.
Más preferiblemente, R^{6} es H, Cl, Br, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más OH, alcoxi C_{1-6}, CN, (C_{m}-alquileno)CONR^{9}R^{10}, (C_{m}-alquileno)CO_{2}R^{8}, (C_{m}-alquileno)S(O)_{p}R^{11}, (C_{m}-alquileno)SO_{2}NR^{9}R^{10} o un grupo de fórmula X-arilo o X-het, donde X es un enlace directo, CH=CH, CH(OH), CO, OCH_{2}, CH_{2}O o CH_{2}.
Aún más preferiblemente, R^{6} es H, Br, metilo opcionalmente sustituido por OH, etilo opcionalmente sustituido por OH, ciclopentilo opcionalmente sustituido por OH, ciclohexilo opcionalmente sustituido por OH, alcoxi C_{1-6}, CN, O(C_{n}-alquileno)CN, (C_{n}-alquileno)CN, SO_{2}R^{11}, SR^{11}, CONR^{9}R^{10}, CO_{2}R^{8}, SO_{2}NR^{9}R^{10}, un grupo de fórmula X-(opcionalmente fenilo sustituido) o X-het^{1},
donde X es un enlace directo, CH=CH, CH(OH), CO, OCH_{2}, CH_{2}O o CH_{2},
y donde el radical fenilo unido a través de X está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y OH, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, o CO_{2}R^{13},
donde ``het^{1}'' es un dioxolilo, furilo, tienilo, imidazolilo o un análogo de los mismos parcial o totalmente saturado, condensado con benceno,
estando dicho grupo ``het^{1}'' unido a X opcionalmente sustituido por uno o más alquilos C_{1-6} opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y OH.
Aún más preferiblemente, R^{6} es H, Br, CO_{2}H, (E)CH=CHPh, Ph, OCH_{3}, 1,3-benzo[d]dioxol-5-ilo, CN, CH_{2}OH, CONHBn, 4-metoxifenilo, 1-hidroxiciclohexilo, 1-hidroxiciclopentilo, COPh, CH(OH)CH_{3}, CH(OH)Ph, CCH_{3}(OH)Ph, OCH_{2}Ph, SO_{2}Ph, SPh, CH_{2}OPh, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHPh, SO_{2}NH(ciclopentilo), SO_{2}(pirrolidino), SO_{2}(morfolino), SO_{2}(N-metilpiperazino), (2-metilimidazol-1-ilo)metilo, (2-metilbencimidazol-1-il)metilo, benzofuran-2-ilo, tien-3-ilo, tien-2-ilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3-carboxifenilo, 3-cianofenilo o 3-clorofenilo.
Más preferiblemente, R^{6} es CH(OH)Ph, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHPh, SO_{2}NH(ciclopentilo), SO_{2}(pirrolidino), SO_{2}(morfolino), SO_{2}Ph, SPh, SO_{2}(N-metilpiperazino) o 3-carboxifenilo.
Preferiblemente, R^{7} es H.
Un grupo preferido de compuestos es uno en el que R^{1} es N=C(NH_{2})_{2} o NH(C(=NH)NH_{2}, cada uno de R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{7} son H, R^{3} es Br o Cl y R^{6} es 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, CH(OH)Ph, SO_{2}Ph, SPh, 3-carboxifenilo o 3-metoxifenilo.
Otro grupo preferido de compuestos son aquellos en los que dos de R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} están unidos a átomos de carbono adyacentes y se toman conjuntamente para formar un radical OCH_{2}O.
Otro grupo de compuestos preferidos son los compuestos de los Ejemplos y las sales de los mismos.
Los compuestos más preferidos se seleccionan entre:
(4-cloro-7-(2-metoxifenil)isoquinolin-1-il)guanidina;
(4-cloro-7-(3-metoxifenil)isoquinolin-1-il)guanidina;
(4-cloro-7-(4-metoxifenil)isoquinolin-1-il)guanidina;
(4-cloro-7-(2,6-dimetoxifenil)isoquinolin-1-il)guanidina;
(4-bromo-7-(3-metoxifenil)isoquinolin-1-il)guanidina;
(4-bromo-7-(4-metoxifenil)isoquinolin-1-il)guanidina;
(4-cloro-7-(\alpha-hidroxibencil)isoquinolin-1-il)guanidina;
(4-cloro-7-(3-carboxifenil)isoquinolin-1-il)guanidina;
1-guanidino-7-sulfamoilisoquinolina;
1-guanidino-7-fenilsulfamoilisoquinolina;
4-cloro-1-guanidino-7-sulfamoilisoquinolina;
4-cloro-7-ciclopentilsulfamoil-1-guanidinoisoquinolina;
clorhidrato de 4-cloro-1-guanidino-7-(1-pirrolidinosulfonil)isoquinolina;
clorhidrato de 4-cloro-1-guanidino-7-morfolinosulfonilisoquinolina;
4-cloro-1-guanidino-7-[(N-metilpiperazino)sulfonil]isoquinolina;
4-cloro-1-guanidino-7-(fenilsulfanil)isoquinolina;
4-cloro-1-guanidino-7-(fenilsulfonil)isoquinolina;
y las sales de los mismos;
Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal de acuerdo con las definiciones anteriores y un adyuvante, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención es un compuesto o sal de acuerdo con las definiciones anteriores para uso como un medicamento.
Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto o sal de acuerdo con las definiciones anteriores, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección o proceso mediado por uPA, tal como úlcera dérmica crónica, angiogénesis (neo-vascularización), reestructuración ósea, implantación del embrión en el útero, infiltración de células inmunes en sitios inflamatorios, ovulación, espermatogénesis, remodelación de tejidos durante la reparación de heridas y diferenciación de órganos, fibrosis, invasión local de tumores en áreas adyacentes, extensión metastática de células tumorales de sitios primarios a secundarios y destrucción de tejidos en la artritis.
Otro aspecto más de la invención es un procedimiento para tratar una afección o proceso mediado por uPA, tal como úlcera dérmica crónica, angiogénesis (neo-vascularización), reestructuración ósea, implantación del embrión en el útero, infiltración de células inmunes en sitios inflamatorios, ovulación, espermatogénesis, remodelación de tejidos durante la reparación de heridas y diferenciación de órganos, fibrosis, invasión local de tumores en áreas adyacentes, extensión metastática de células tumorales de sitios primarios a secundarios y destrucción de tejidos en la artritis, que comprende administrar una cantidad terapéutica de un compuesto o sal o composición de acuerdo con las definiciones anteriores.
Se apreciará que la referencia a tratamiento incluye la profilaxis, así como el alivio de los síntomas establecidos de las afecciones mediadas por uPA.
La invención además proporciona Procedimientos para la producción de compuestos de la invención, que se describen más delante y en los Ejemplos. La persona especialista apreciará que los compuestos de la invención podrían obtenerse por procedimientos distintos de los descritos en este documento, mediante adaptación de los procedimientos descritos aquí en las secciones posteriores y/o adaptación de los mismos, y de los procedimientos conocidos en la técnica.
En los Procedimientos mostrados a continuación, a menos que se especifique otra cosa, los sustituyentes son como se han definido anteriormente con referencia a los compuestos de fórmula (I) anterior.
Procedimiento 1
Los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse a partir del correspondiente derivado 1-o 3-aminoisoquinolina (II), según sea apropiado:
3
mediante reacción con cianamida (NH_{2}CN) o un reactivo que actúe como un sintón ``NHC^{+}=NH'', tal como derivados de carboxamidina, por ejemplo, 1H-pirazol-1-carboxamidina (M.S. Bernatowicz, Y. Wu, G. R. Matsueda, J. Org. Chem., 1992, 57, 2497), el análogo 3,5-dimetilpirazol del mismo (M.A. Brimble et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1990) 311), sales de O-alquiltiouronio simples o sales de S-alquilisotiouronio tales como O-metilisotiourea (F. El-Fehail et al, J. Med. Chem. (1986), 29, 984), sulfato de S-metilisotiouronio (S. Botros et al, J. Med. Chem. (1986) 29, 874; P. S. Chauhan et al, Ind. J. Chem., 1993, 32B, 858) o bromuro de S-etilisotiouronio (M. L. Pedersen et al., J. Org. Chem. (1993) 58, 6966). Alternativamente, pueden usarse el ácido aminoiminometanosulfínico o el ácido aminoiminometanosulfónico (A. E. Miller et al, Synthesis (1986) 777; K. Kim et al, Tet. Lett. (1988) 29, 3183).
Los especialistas en la técnica conocen otros procedimientos para esta transformación (véase por ejemplo, ``Comprehensive Organic Functional Group Transformations'', 1995, Pergamon Press, Vol 6 p639, T. L. Gilchrist (Ed.); Patai's ``Chemistry of Functional Groups'', Vol. 2. ``The Chemistry of Amidines and Imidates'', 1991, 488).
Las aminoisoquinolinas (II) pueden prepararse por procedimientos convencionales publicados (véase, por ejemplo, ``The Chemistry of Heterocyclic Compounds'' Vol. 38 Pt. 2 John Wiley & Sons, Ed. F. G. Kathawala, G. M. Coppolq, H. F. Schuster) incluyendo, por ejemplo, mediante redisposición a partir del correspondiente derivado carboxi (redisposiciones de Hoffmann, Curtius, Lossen y redisposiciones de tipo Schmidt) y la posterior desprotección.
Alternativamente, las aminoisoquinolinas (II) pueden prepararse por desplazamiento directo de un grupo saliente, tal como Cl o Br, con un nucleófilo de nitrógeno tal como una azida (seguido por reducción), por amoniaco o a través de catálisis con Pd con una amina adecuada (tal como bencilamina), seguido por desprotección usando condiciones convencionales bien conocidas en la técnica.
Las 1-(cloro o bromo)isoquinolinas pueden preparase por tratamiento de los correspondientes N-óxidos de fórmula (III) con POCl_{3} o POBr_{3}, respectivamente, en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno a reflujo.
4
Las haloisoquinolinas se pueden adquirir en el mercado o, alternativamente, pueden prepararse por diversos procedimientos, por ejemplo, los descritos en: Goldschmidt, Chem. Ber. (1895) 28, 1532; Brown y Plasz, J. Het. Chem. (1971) 6, 303; Patente de Estados Unidos 3.930.837; Hall et al, Can. J. Chem. (1966) 44, 2473; White, J. Org. Chem. (1967) 32, 2689; y Ban, Chem. Pharm. Bull. (1964) 12, 1296.
Las 1,4-(dicloro o dibromo)isoquinolinas pueden prepararse por el procedimiento descrito por M. Robinson et al J. Org. Chem (1958) 23, 1071, mediante reacción del correspondiente compuesto isocarbostirilo con PCl_{5} o PBr_{5}.
Procedimiento 2
Los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse a partir del correspondiente derivado de aminoisoquinolina (II) como se ha definido en el Procedimiento 1 anterior, mediante reacción con un reactivo que actúa como un sintón (IV) de amidina (2+) protegida,
5
tal como un compuesto PNHC(=X)NHP_{1}, PN=CXNHP_{1} o PNHCX=NP_{1}, donde X es un grupo saliente tal como Cl, Br, I, mesilato, tosilato, alquiloxi, etc., y donde P y P_{1} pueden ser iguales o diferentes y son grupos N-protectores, tales como son bien conocidos en la técnica, tales como 7-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, arilsulfonilo tal como toluenosulfonilo, nitro, etc.
Los ejemplos de reactivos que actúan como sintones (IV) incluyen derivados de S-alquiltiouronio N,N'-protegidos, tales como N,N'-bis(t-butoxicarbonil)-S-Me-isotiourea, N,N'-bis(benciloxicarbonil)-S-metilisotiourea, o derivados de ácido sulfónico de éstos (J. Org. Chem. 1986, 51, 1882), derivados de S-ariltiouronio tales como N,N'-bis(t-butoxicarbonil)-S-(2,4-dinitrobenceno) (S. G. Lammin, B. L. Pedgrift, A. J. Ratcliffe, Tet. Lett 1996, 37, 6815), análogos mono-protegidos tales como éster metílico del ácido [(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil)-sulfonil]-carbamimidotioico o el correspondiente análogo 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonilo (D. R. Kent, W. L. Cody, A. M. Doherty, Tet. Lett., 1996, 37, 8711) o S-metil-N-nitroisotiourea (L. Fishbein et al, J. Am. Chem. Soc. (1954) 76, 1877) o diversas tioureas sustituidas tales como N,N'-bis(t-butoxicarbonil)tiourea (C. Levallet, J. Lerpiniere, S. Y. Ko, Tet. 1997, 53, 5291) con o sin la presencia de un promotor, tal como un reactivo de Mukaiyama (Yong, Y. F.; Kowalski, J. A.; Lipton, M. A. J. Org. Chem., 1997, 62, 1540), o sales de cobre, mercurio o plata, particularmente con cloruro de mercurio (II). Convenientemente, también pueden usarse O-alquilisoureas N-protegidas, tales como la O-metil-N-nitroisourea (N. Heyboer et al, Rec. Chim. Trav. Pays-Bas (1962) 81, 69). Alternativamente, pueden usarse otros agentes de guanilación conocidos por los especialistas en la técnica, tales como 1-H-pirazol-1-[N,N'-bis(t-butoxicarbonil)]carboxamidina, el correspondiente derivado bis-Cbz (M. S. Bernatowicz, Y. Wu, G. R. Matsueda, Tet. Lett., 1993, 34, 3389) o derivados monoBoc o mono-Cbz (B. Drake. Synthesis, 1994, 579, M. S. Bernatowicz, Tet. Lett 1993, 34, 3389). Análogamente, puede usarse 3,5-dimetil-1-nitroguanilpirazol (T. Wakayima et al, Tet. Lett (1986) 29, 2143).
La reacción puede realizarse convenientemente usando un disolvente adecuado, tal como diclorometano, N,N-dimetilformamida (DMF) y metanol.
La reacción también se realiza convenientemente añadiendo cloruro de mercurio (II) a una mezcla de la aminoisoquinolina (II) y un derivado de tiourea de tipo (IV) en una mezcla adecuada de base/disolvente, tal como trietilamina/diclorometano.
6
El producto de esta reacción es la isoquinolinilguanidina (V) protegida, que convenientemente puede desprotegerse para dar (I) o una sal del mismo. Por ejemplo, si el grupo protector P y/o P_{1} es t-butoxicarbonilo, convenientemente la desprotección se realiza usando un ácido, tal como el ácido trifluoroacético (TFA) o el ácido clorhídrico, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, para dar la sal bistrifluoroacetato de (I).
Si P y/o P_{1} es un grupo hidrogenolizable, tal como benciloxicarbonilo, la desprotección podría realizarse por hidrogenolisis.
Otros regímenes de protección/desprotección incluyen:
nitro (K. Suzuki et al, Chem. Pharm. Bull (1985) 33, 1528, Nencioni et al, J. Med. Chem. (1991) 34, 3373, B. T. Golding et al, J.C.S. Chem. Comm. (1994) 2613;
p-toluenosulfonilo (J. F. Callaghan et al, Tetrahedron (1993) 49 3479;
mesitilsulfonilo (Shiori et al, Chem. Pharm. Bull, (1987) 35, 2698, ibid. (1987) 35, 2561, ibid., (1989) 37, 3432, ibid., (1987) 35, 3880, ibid., (1987) 35, 1076;
2-adamantoiloxicarbonilo (Iuchi et al, ibid., (1987) 35, 4307; y
metilsulfoniletoxicarbonilo (Filippov et al, Syn. Lett. (1994) 922).
Será evidente para los especialistas en la técnica que pueden conseguirse otros regímenes de protección y desprotección posterior durante la síntesis de un compuesto de la invención, por técnicas convencionales, por ejemplo, como se describe en ``Protective Groups in Organic Synthesis'' por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley y Sins Inc. (1991) y por P. J. Kocienski, en ``Protecting Groups'', Georg Thieme Verlag (1994).
Procedimiento 3
Los compuestos con la fórmula (I) en la que R^{1} es guanidinilo y R^{2} es H, o R^{1} es H y R^{2} es guanidinilo, pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula (VI):
7
en la que Z está unido en la posición 1 ó 3, según sea apropiado, y es un grupo saliente adecuado tal como Cl, Br u OPh, mediante desplazamiento del grupo saliente por la base libre de guanidina.
La base libre de guanidina convenientemente puede generarse in situ a partir de una sal adecuada, tal como el clorhidrato, carbonato, nitrato o sulfato, con una base adecuada tal como hidruro sódico, hidruro potásico u otra base de metal alcalino, preferiblemente en un disolvente seco no prótico, tal como tetrahidrofurano (THF), DMSO, N,N-dimetilformamida (DMF), etilenglicol dimetil éter (DME), N,N-dimetil acetamida (DMA), tolueno o mezclas de los mismos. Alternativamente, puede generarse a partir de una sal adecuada usando un alcóxido en un disolvente alcohólico, tal como t-butóxido potásico en t-butanol, o en un disolvente no prótico como se ha indicado anteriormente.
La guanidina libre así formada puede combinarse con el derivado de 1-o 3-isoquinolina y la reacción para formar compuestos de fórmula (I) puede realizarse a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 200ºC, preferiblemente entre 50ºC y 150ºC, preferiblemente durante un periodo de 4 horas a 6 días.
Procedimiento 4
Los compuestos de la fórmula (I) en la que uno o más de R^{4-7} es o contiene un grupo hidroxi, pueden preparase a partir de un derivado hidroxi convenientemente ``protegido'', es decir, un compuesto de la fórmula (I) en la que uno o más de R^{4-7} es o contiene ``OP^{2}'', donde P^{2} es un grupo O-protector adecuado tal como O-bencilo. El grupo bencilo puede retirarse, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica usando un catalizador de paladio sobre carbón en un disolvente adecuado tal como etanol, a aproximadamente 20ºC y a presión elevada, opcionalmente en presencia de un exceso de ácido tal como HCl o AcOH, o TFA, o por otros procedimientos de desprotección conocidos.
Los grupos O-protectores adecuados y la protección/desprotección pueden encontrarse en los textos de Greene y Wuts, y Kocienski, supra.
Procedimiento 5
Los compuestos de la invención en los que R^{4}-R^{7} es o contiene un grupo de ácido carboxílico o un grupo carbamoílo, pueden obtenerse a partir del correspondiente compuesto en el que el sustituyente es un nitrilo por hidrólisis completa o parcial. Los compuestos de la invención en los que R^{4}-R^{7} es o contiene un grupo de ácido carboxílico, pueden obtenerse a partir del correspondiente compuesto en el que el sustituyente es un radical carbamoílo por hidrólisis. La hidrólisis puede realizarse por procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, los mencionados en ``Advanced Organic Chemistry'' por J. March, 3º edición (Wiley-Interscience), capítulos 6-5, y las referencias de este documento. Convenientemente, la hidrólisis se realiza usando ácido clorhídrico concentrado a temperaturas elevadas y el producto forma la sal clorhidrato.
Procedimiento 6
Cuando se desee o sea necesario, el compuesto de fórmula (I) se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede preparase convenientemente mezclando soluciones de un compuesto de fórmula (I) y el ácido o base deseado, según sea apropiado. La sal puede precipitarse de la solución y recogerse por filtración o puede recogerse por otros medios, tal como por evaporación del disolvente.
Procedimientos generales de interconversión
Los compuestos de la fórmula (I) en la que uno o más de R^{3}-R^{7} es o contiene Cl o Br, pueden deshalogenarse para dar los correspondientes compuestos hidruro de fórmula (I) mediante hidrogenolisis, convenientemente usando un catalizador de paladio sobre carbón, en un disolvente adecuado tal como etanol a aproximadamente 20ºC y a presión elevada.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es guanidinilo y uno o más de R^{4}-R^{7} es o contiene un grupo carboxi, pueden preparase a partir de un compuesto con un grupo hidrolizable para dar un radical carboxi, por ejemplo, un nitrilo o éster correspondiente, mediante hidrólisis, por ejemplo, mediante hidrólisis ácida con, por ejemplo, HCl concentrado acuoso a reflujo. En la técnica son bien conocidos otros procedimientos de hidrólisis.
Los compuestos de fórmula (I) en la que uno o más de R^{4}-R^{7} contiene un radical amina, pueden obtenerse mediante la reacción de un compuesto carboxi correspondiente opcionalmente protegido, por acoplamiento directo con la amina de elección o mediante la formación inicial del cloruro de ácido correspondiente y la posterior reacción con la amina, seguido por desprotección si es adecuado. Tales transformaciones son bien conocidas en la técnica.
Ciertos compuestos de fórmula (I) que tienen un grupo electrófilo unido a un anillo aromático pueden obtenerse por reacción del correspondiente compuesto hidruro con un reactivo electrófilo.
Por ejemplo, la sulfonilación del anillo aromático usando reactivos y procedimientos convencionales, tales como ácido sulfúrico de pirólisis, da un ácido sulfónico correspondiente. Éste después puede convertirse opcionalmente en la correspondiente sulfonamida por procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, convirtiendo en primer lugar en el cloruro de sulfonilo, seguido por reacción con una amina.
Ciertos compuestos de la invención pueden obtenerse por técnicas de acoplamiento cruzado, tales como mediante la reacción de un compuesto que contiene un sustituyente bromo unido, por ejemplo, a un anillo aromático, con, por ejemplo, un derivado de ácido borónico, una olefina o un derivado de estaño, por procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, por los procedimientos descritos en ciertas Preparaciones descritas más adelante.
Ciertos compuestos de la invención que tienen un sustituyente electrófilo pueden obtenerse mediante intercambio de halógeno/metal, seguido por la reacción con un reactivo electrófilo. Por ejemplo, un sustituyente bromo puede reaccionar con un agente de litiación, tal como n-butil-litio y posteriormente un reactivo electrófilo, tal como CO_{2}, un aldehído o una cetona, para dar respectivamente un ácido o un alcohol.
Los compuestos de la invención se pueden adquirir por cualquier procedimiento descrito en este documento, en los Procedimientos y Ejemplos, o por una adaptación adecuada de los mismos usando procedimientos conocidos en la técnica. Debe entenderse que los procedimientos de transformación sintéticos mencionados aquí, pueden realizarse en diversas secuencias diferentes en el orden en el que los compuestos deseados puedan ensamblarse eficazmente. Los químicos especialistas usarán su criterio y experiencia en cuanto a la secuencia de reacciones más eficaz para la síntesis de un compuesto dado.
Será evidente para los especialistas en la técnica que puede ser necesario proteger y desproteger grupos funcionales sensibles durante la síntesis de un compuesto de la invención. Esto puede conseguirse por técnicas convencionales, por ejemplo, como se describe en ``Protective Groups in Organic Synthesis'' por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons Inc. (1991) y por P. J. Kocienski, en ``Protecting Groups'', Georg Thieme Verlag (1994).
Los compuestos y sales de la invención pueden separarse y purificarse por procedimientos convencionales.
La separación de diastereómeros puede realizarse por técnicas convencionales, por ejemplo, por cristalización fraccionada, cromatografía o HPLC de una mezcla estereoisomérica de un compuesto de fórmula (I) o una sal o derivado adecuado del mismo. Un enantiómero individual de un compuesto de fórmula (I) también puede preparase a partir de un intermedio correspondiente ópticamente puro o por resolución, tal como por HPLC, del correspondiente racemato usando un soporte quiral adecuado, o por cristalización fraccionada de las sales diastereoméricas formadas por reacción del correspondiente racemato con un ácido o base ópticamente reactivo adecuado.
Para el uso humano, los compuestos de fórmula (I) o sus sales, pueden administrarse solos, pero generalmente se administrarán en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, seleccionado con respecto a la ruta seleccionada de administración y la práctica farmacéutica convencional. Por ejemplo, pueden administrarse por vía oral, incluyendo por vía sublingual, en forma de comprimidos que contienen excipientes tales como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos, bien solos o en mezclas con excipientes, o en forma de elixires, soluciones o suspensiones que contienen agentes aromatizantes o colorantes. Pueden inyectarse por vía peranteral, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Para la administración parenteral, se usan de la mejor manera en forma de una solución o suspensión acuosa estéril, que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficiente sal o glucosa como para hacer a la solución istónica con la sangre. Pueden administrarse tópicamente en forma de cremas estériles, geles, suspensiones, lociones, pomadas, polvos, pulverizaciones, vendas con fármaco incorporado o mediante un parche cutáneo. Por ejemplo, pueden incorporarse en una mezcla que consta de una emulsión acuosa o aceitosa de polietilenglicoles o parafina líquida, o pueden incorporarse en una pomada que consta de una base de parafina blanda de cera blanca, o como un hidrogel con celulosa, derivados de poliacrilato u otros modificadores de la viscosidad, o como un polvo seco, pulverización líquida o aerosol con butano/propano, HCA o CFC como propulsores, o como una venda con fármaco incorporado, tal como una venda de tul, vendas de gasa impregnadas con polietilenglicoles o parafina blanda blanca, o vendas con hidrogel, hidrocoloides, alginato o películas. El compuesto o sal también puede administrarse intraocularmente, en forma de gotas oftálmicas, con tampones, modificadores de la viscosidad (por ejemplo, derivados de celulosa), conservantes (por ejemplo, cloruro de benzalconio (BZK)) y agentes apropiados para ajustar la tonicidad (por ejemplo, cloruro sódico).
Todas tales formulaciones también pueden contener estabilizantes y conservantes apropiados.
Para la administración oral y parenteral a los pacientes humanos, el nivel de dosificación diario de los compuestos de fórmula (I) o sus sales será de 0,001 a 20, preferiblemente de 0,01 a 20, más preferiblemente de 0,1 a 10 y aún más preferiblemente de 0,5 a 5 mg/kg (en una sola dosis o en dosis divididas). Así pues, los comprimidos o cápsulas de los compuestos contendrán de 0,1 a 500, preferiblemente de 50 a 200 mg de compuesto activo para la administración individual o múltiple, según sea apropiado.
En cualquier caso, el médico determinará la dosis real que sea la más adecuada para un paciente individual y ésta variará con la edad, peso y respuesta del paciente particular. Las dosis anteriores son ejemplos del caso medio; por supuesto, habrá casos individuales en los que se requieran dosis mayores o menores, y tales dosis están dentro del alcance de esta invención.
Se apreciará que la referencia a tratamientos incluye la profilaxis así como el alivio de los síntomas establecidos de la afección a tratar.
Procedimientos de ensayo
Los compuestos se ensayaron con respecto a su capacidad de inhibir la uroquinasa humana, tPa humano y plasmina humana, usando sustancialmente los mismos procedimientos que se han descrito por Yang et al, J. Med. Chem., (1990) 33, 2961. El ensayo de uroquinasa se realizó usando S-2444 (Quadratech 820357) como sustrato y la uroquinasa usada fue HMWT Human Urokinase (Calbiochem 672081). El ensayo de tPA se realizó usando el sustrato de tPA S-2288 (Quadratech 820832), el estimulador de tPA Auadratech 321116 y el tPA usado fue Human tPA (Quadratech 881157).
El ensayo de plasmina se realizó usando plasmina humana (Quadratech 810665) actuando sobre Chromozym-PL (Boehringer 378461) como sustrato.
Como se demuestra más adelante, las sustancias de la invención son inhibidores selectivos de uPA:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Ejemplo No. \qquad\+\qquad K _{i}  uPA (nM) \qquad\+\qquad frente
a  tPA ^{\textstyle *}   \qquad\+\qquad frente a plasmina\cr  15
\qquad\+\qquad 249 \qquad\+\qquad 380 \qquad\+\qquad 204\cr  19
\qquad\+\qquad 400 \qquad\+\qquad 88 \qquad\+\qquad 68\cr  35
\qquad\+\qquad 63 \qquad\+\qquad >1000 \qquad\+\qquad
286\cr}
^{\textstyle *} cifras de selectividad
Algunos de los compuestos de la invención se denominan derivados de guanidina y otros se denominan derivados de isoquinolina.
Ejemplos y preparaciones
Los puntos de fusión se determinaron usando un aparato de punto de fusión Gallenkamp y están sin corregir. Los datos de resonancia magnética nuclear se obtuvieron usando un espectrómetro Varian Unity 300 o Varian Inova 400 y están indicados en partes por millón para el tetrametilsilano. Los datos del espectro de masas se obtuvieron en un Finnigan Mat. TSQ 7000 o en Fisons Instruments Trio 1000. Los iones calculados y observados indicados se refieren a la composición isotópica de menor masa. La referencia a ``éter'' en esta sección, debe leerse como éter dietílico, a menos que se especifique otra cosa. ``Ph'' representa el grupo fenilo, ``Bn'' representa el grupo bencilo y ``Me'' representa el grupo metilo. ``TLC'' significa cromatografía de capa fina. ``TFA'' representa ácido trifluoroacético.
Ejemplo 1 1-Isoquinolinilguanidina
8
Se añadió hidruro sódico (192 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 4,8 mmoles) en una porción, a una solución agitada de clorhidrato de guanidina (465 mg, 4,9 mmoles) en DMSO (6,0 ml) bajo nitrógeno a temperatura ambiente y la mezcla se agitó hasta que cesó el desprendimiento de hidrógeno. Se añadió 1-cloroisoquinolina (300 mg, 1,83 mmoles) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 3 días. Los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo se purificó directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,880 (95:5:0,5 a 90:10:1) como eluyente para dar 1-isoquinolinilguanidina (195 mg, 1,0 mmoles) en forma de un sólido blanco.
P.F 163-165ºC;
^{1}H RMN (\delta, DMSO-d_{6}, 400 MHz) 6,95 (1H, d), 7,4 (1H, dd), 7,55 (1H, dd), 7,65 (1H, d), 7,85 (1H, d), 8,55 (1H, d);
LRMS 187 (MH), 373 (M_{2}H);
Análisis Elemental: Encontrado-C, 61,66; H, 5,37; N, 29,10. Calculado para C_{10}H_{10}N_{4} + 0,45 H_{2}O-C, 61,81; H, 5,65; N, 28,83.
En la Tabla 1 mostrada a continuación, se presentan otros compuestos preparados por el mismo procedimiento general, usando los materiales de partida apropiados.
Los Ejemplos 2 y 3 se caracterizaron como las correspondientes sales clorhidrato, preparadas por la adición de HCl etéreo a una solución de la base libre y evaporación hasta la sequedad.
Los Ejemplos 28 y 29 se caracterizaron como las sales trifluoroacetato, preparadas por disolución de la base libre en ácido trifluoroacético y evaporación hasta la sequedad.
TABLA 1
(NB, a menos que se especifique otra cosa, los sustituyentes son H)
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
Ejemplo 52 Isoquinolinilguanidina y la sal bis(trifluorocetato) de la misma
19
Se añadió cloruro de mercurio (II) (192 mg, 0,707 mmoles), en una porción, a una mezcla agitada de 3-aminoisoquinolina (84,5 mg, 0,586 mmoles), N,N'-di-t-butoxicarbonil-S-metilisotiourea (Bergeron, R. J.; McManis, J. S. J. Org. Chem. 1987, 52, 1700-1703) (204 mg, 0,703 mmoles) y trietilamina (250 \mul, 1,79 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (3,0 ml) bajo N_{2} a 23ºC. La mezcla se agitó durante 26 horas y después se purificó directamente por cromatografía en columna bajo gel de sílice, usando hexanos-EtOAc (98:2 a 95:5) como eluyente, para dar 3-(N',N''-di-t-butoxicarbonil-N-guanidinil)isoquinolina (189,4 mg, 0,492 mmoles) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 1,55 (18, s), 7,45 (1H, dd), 7,65 (1H, dd), 7,85-7,9 (2H, m), 8,7 (1H, s a), 9,0 (1H, s), 10,5 (1H, s a), 11,6 (1H, s a);
LRMS 387 (MH).
Se añadió ácido trifluoroacético (2,5 ml) a una solución de 3-(N',N''-di-t-butoxicarbonil-N-guanidinil)isoquinolina (181 mg, 0,468 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y los disolventes se evaporaron al vacío para producir bis(trifluoroacetato) de 3-isoquinolinilguanidina (186,9 mg, 0,449 mmoles) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (\delta, MeOH-d_{4}, 400 MHz) 4,8-5,0 (4H, s a), 7,4 (1H, s), 7,6 (1H, dd), 7,75 (1H, dd), 7,85 (1H, d), 8,05 (1H, d), 9,1 (1H, s);
LRMS 187 (MH);
Análisis Elemental: Encontrado: C, 40,46; H, 2,77; N, 13,36. Calculado para C_{10}H_{10}N_{4} + 2TFA: C, 40,59; H, 2,92; N, 13,52.
Ejemplo 53 (5-Hidroxiisoquinolin-1-il)guanidina
20
Una solución de (5-benciloxiisoquinolin-1-il)guanidina (290 mg, 1,0 mmoles) en EtOH (10 ml) que contenía Pd al 10%/C (60 mg) y HCl diluido (1,5 ml, 2M, 3,0 mmoles) se agitó bajo una atmósfera de H_{2} (4 atmósferas) a 60ºC durante 3 d. Se añadieron una porción adicional de catalizador (30 mg) y HCl (0,5 ml) y se continuó la hidrogenación durante 3 d más. La mezcla se filtró a través de Arbocel aclarando con EtOH, el filtrado se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclormetano:metanol:amoniaco 0,88 (90:10:1 a (84:14:2) como eluyente, para dar (5-hidroxiisoquinolin-1-il)guanidina (66 mg, 0,33 mmoles) en forma de un sólido blanco.
P.F. > 150ºC desc.
^{1}H RMN (\delta, DMSO-d_{6}, 400 MHz) 3,0-3,4 (1H, s a), 7,05 (1H, d), 7,35 (1H, dd), 7,4-8,4 (3H, s a), 7,45 (1H, s a), 7,95 (1H, d), 8,1 (1H, d), 10,5-11,0 (1H, s a);
LRMS 203 (MH);
Análisis Elemental: Encontrado: C, 52,00; H, 5,35; N, 23,00. Calculado para C_{10}H_{10}N_{4}O + 0,66 H_{2}O + 0,3 CH_{2}Cl_{2}: C, 51,64; H, 5,01; N, 23,38.
Ejemplo 54 (7-(4-Metoxifenil)isoquinolin-1-il)guanidina
21
Una solución de (4-bromo-7-(4-metoxifenil)isoquinolin-1-il)guanidina (38 mg, 0,1 mmoles) en alcoholes industriales metilados (2,0 ml) que contenía Pd al 5%/C (10 mg) se agitó bajo una atmósfera de H_{2} (3,5 atmósferas) a 23ºC durante 3 días. La mezcla se filtró a través de Arbocel™ aclarando con etanol, el filtrado se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (97:3:0.3) como eluyente, para dar (7-(4-metoxifenil)isoquinolin-1-il)guanidina (24 mg, 0,08 mmoles) en forma de un sólido blanco.
P.F. 174ºC.
^{1}H RMN (\delta, DMSO-d_{6}, 400 MHz) 3,25 (4H, s a, intercambiable), 3,8 (3H, s a), 7,05 (2H, d), 7,5-7,6 (1H, m), 7,85 (2H, d), 8,0 (1H, d), 8,05-8,15 (2H, m), 8,75 (1H, s);
LRMS 293 (MH).
Ejemplo 55 Clorhidrato de (7-(3-carboxifenil)-4-cloroisoquinolin-1-il)guanidina
22
Una solución de (4-cloro-7-(cianofenil)isoquinolin-1-il)guanidina (69 mg, 0,21 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (10 ml) se calentó a reflujo durante 20 horas. Después de enfriar, el precipitado se extrajo por filtración, se lavó con agua y se secó bajo alto vacío a 80ºC para producir la sal del título (55 mg, 0,16 mmoles) en forma de un polvo blanquecino.
P.F. 312-316ºC;
^{1}H RMN (\delta, DMSO-d_{6}, 300 MHz) 13,4-11,2 (1H, s a), 9,4-7,8 (5H, s a), 9,2 (1H, s), 8,45-8,1 (5H, m), 8,0 (1H, d), 7,65 (1H, t);
LRMS 341, 343 (MH);
Análisis Elemental: Encontrado: C, 53,25; H, 3,80; N, 14,28. Calculado para C_{17}H_{14}Cl_{2}N_{4}O_{2} + 0,33 H_{2}O: C, 53,29; H, 3,86, N, 14,62.
Ejemplo 56 (i) 1-Guanidino-7-sulfamoilisoquinolina
23
Se añadió clorhidrato de guanidina (42 mg, 0,44 mmoles) en una porción, a una suspensión de NaH (13 mg, dispersión al 80% en peso en aceite mineral, 0,43 mmoles) en DMSO (1,5 ml) y la mezcla se calentó a 60ºC bajo N_{2} durante 30 minutos. Se añadió 1-cloro-7-isoquinolinosulfonamida (37 mg, 0,152 mmoles) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 24 horas. Los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{3} 0,880 (97:3:0,3 a 90:10:1) como eluyente, para dar el compuesto del título (34 mg, 0,13 mmoles) en forma de un sólido blanquecino.
PF 198-200ºC (desc.)
^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 7,0 (1H, d), 7,1-7,4 (4H, s a), 7,3 (2H, s), 7,8 (1H, d), 7,9 (1H, d), 8,0 (1H, d), 9,1 (1H, s) ppm.
LRMS 266 (MH^{+}).
Análisis Elemental: Encontrado: C, 41,38; H, 3,97, N, 24,09. Calculado para C_{10}H_{11}N_{5}O_{2}S\cdot0,05 CH_{2}Cl_{2}\cdot1,1 H_{2}O: C, 41,72; H, 4,63; N, 24,20.
ii) Diclorhidrato de 1-guanidino-7-sulfamoilisoquinolina
Se disolvió 1-guanididino-7-sulfamoilisoquinolina (12 mg, 0,045 mmoles) en una solución de etanol saturado con gas HCl (1,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo se hizo azeotrópico con diclorometano (CH_{2}Cl_{2}) para dar diclorhidrato de 1-guanidino-7-sulfamoilisoquinolina (13 mg, 0,043 mmoles) en forma de un sólido blanco.
^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 7,6 (2H, s), 7,7 (1H,d) 8,2 (1H, s), 8,2 (1H, d), 8,3 (1H, d), 8,4-9,0 (4H, s a), 9,1 (1H, d), 11,0 (1H, s) ppm.
Encontrado: C, 34,80; H, 3,85; N, 19,68. Calculado para C_{10}H_{11}N_{5}O_{2}S\cdot2 HCl\cdot0,5 H_{2}O\cdot0,1 EtOH: C, 34,82; H, 4,18; N, 19,91.
Ejemplo 57 1-Guanidinio-7-fenilsulfamoilisoquinolina
24
Se añadió clorhidrato de guanidina (100 mg, 1,05 mmoles) en una porción, a una suspensión de hidruro sódico (NaH) (30 mg, dispersión al 80% en peso en aceite mineral, 1,0 mmoles) en dimetilsulfóxido (DMSO) (3,5 ml) y la mezcla se calentó a 60ºC bajo nitrógeno (N_{2}) durante 30 minutos. Se añadió 1-cloro-7-fenilsulfamoilisoquinolina (110 mg, 0,345 mmoles) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 3 d. Los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, usando CH_{2}Cl_{2}-metanol-NH_{3} 0,880 (97:3:0,3 a 90:10:1) como eluyente), para dar 1-guanidino-7-fenilsulfamoilisoquinolina (16 mg, 0,047 mmoles) en forma de un sólido blanquecino.
PF 186-188ºC.
^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 6,95 (2H, d), 7,05 (2H, d), 7,1-7,3 (4H, s a), 7,15-7,2 (2H, m), 7,7 (1H, d), 7,75 (1H, d), 8,0 (1H, d), 9,0 (1H, s), 10,2 (1H, s) ppm.
LRMS 341 (MH^{+}).
Encontrado: C, 51,44; H, 4,14; N, 19,50. Calculado para C_{16}H_{15}N_{5}O_{2}S\cdot0,1CH_{2}Cl_{2}\cdot1,2 H_{2}O: C, 52,05; H, 4,78; N, 18,85.
Ejemplo 58 (i) 4-Cloro-1-guanidino-7-sulfamoilisoquinolina
25
Se añadió clorhidrato de guanidina (70 mg, 0,73 mmoles) en una porción, a una suspensión de NaH (21 mg, dispersión al 80% en peso en aceite mineral, 0,66 mmoles) en DMSO (2,0 ml) y la mezcla se calentó a 50ºC bajo N_{2} durante 30 minutos. Se añadió 1,4-dicloro-7-sulfamoilisoquinolina (70 mg, 0,25 mmoles) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 18 h. La mezcla enfriada se dividió entre acetato de etilo (EtOAc) y agua, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{3} 0,880 (95:5:0,5 a 90:10:1) como eluyente, para dar 4-cloro-1-guanidino-7-sulfamoilisoquinolina (50 mg, 0,167 mmoles) en forma de un sólido blanco.
PF 230ºC (desc.)
^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,1-7,5 (4H, s a), 7,4 (2H, s a), 8,0 (1H, d), 8,1 (1H, s), 8,15 (1H, d), 9,1 (1H, s) ppm.
LRMS 300, 302 (MH^{+}), 599 (M_{2}H^{+})
Encontrado: C, 39,49; H, 3,37; N, 22,63. Calculado para C_{10}H_{10}ClN_{5}O_{2}S\cdot0,25 H_{2}O: C, 39,48; H, 3,48; N, 23,02.
(ii) Clorhidrato de 4-cloro-1-guanidino-7-sulfamoilisoquinolina
Se disolvió 4-cloro-1-guanidino-7-isoquinolinosulfonamida (30 mg, 0,10 mmoles) en una solución de EtOH saturada con gas HCl (2,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo se hizo azeotrópico con CH_{2}Cl_{2} para dar clorhidrato de 4-cloro-1-guanidino-7-isoquinolinosulfonamida (32 mg, 0,095 mmoles) en forma de un sólido blanco.
PF 296ºC (desc.)
^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 7,6 (2H, s), 7,7 (1H, d), 8,2 (1H, s), 8,2 (1H, d), 8,3 (1H, d), 8,4-9,0 (4H, s a), 9,1 (1H, d), 11,0 (1H, s) ppm.
LRMS 300, 302 (MH^{+}), 599 (M_{2}H^{+}).
Encontrado: C, 35,55; H, 3,26; N, 20,13. Calculado para C_{10}H_{10}ClN_{5}O_{2}S\cdot1,0 HCL\cdot0,05 CH_{2}Cl_{2}: C, 35,46, H, 3,29; N, 20,57.
Ejemplo 59 4-cloro-7-ciclopentilsulfamoil-1-guanidinoisoquinolina
26
El compuesto del título se preparó por el mismo procedimiento general que el Ejemplo 56.
PF >250ºC (desc.)
^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 1,2-1,4 (4H, m), 1,4-1,6 (4H, m), 3,4 (1H, m), 7,7-7,8 (1H, d a), 8,0-8,2 (2H, m), 9,1 (1H, s) ppm.
LRMS 368 (MH^{+})
Encontrado: C, 48,23; H, 4,97; N, 18,44. Calculado para C_{15}H_{18}ClN_{5}O_{2}S\cdot0,1 CH_{2}Cl_{2}: C, 48,19; H, 4,87; N, 18,61.
Ejemplo 60 Clorhidrato de 4-cloro-1-guanidino-7-(1-pirrolidinosulfonil)isoquinolina
27
La sal del título se preparó por el mismo procedimiento general que el Ejemplo 56.
PF 299-300ºC
^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,6-1,7 (4H, m), 3,2-3,3 (4H, m), 8,2-8,9 (4H, s a), 8,3 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,5 (1H, s), 9,1 (1H, s) ppm.
LRMS 354 (MH^{+})
Encontrado: C, 43,71; H, 4,69; N, 16,67. Calculado para C_{14}H_{16}ClN_{5}O_{2}S\cdotHCl\cdot0,3 EtOAc: C, 43,81; H, 4,69; N, 16,81.
Ejemplo 61 Clorhidrato de 4-cloro-1-guanidino-7-morfolinosulfonilisoquinolina
28
La sal del título se preparó por el mismo procedimiento general que el Ejemplo 56.
PF 285ºC (desc.)
^{1}H (Ácido trifluoroacético-d, 400 MHz) \delta 3,4 (4H, s), 4,1 (4H, s), 8,3 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,65 (1H, d), 9,1 (1H, s) ppm.
LRMS 370, 372 (MH^{+}).
Encontrado: C, 41,69; H, 4,32; N, 16,17. Calculado para C_{14}H_{16}ClN_{5}O_{3}S\cdotHCl\cdot0,5 MeOH: C, 41,24; H, 4,53, N, 16,58.
Ejemplo 62 4-cloro-1-guanidino-7-[(N-metilpiperazino)sulfonil]isoquinolina
29
El compuesto del título se preparó por el mismo procedimiento general que el Ejemplo 56.
PF 262-263ºC (desc.)
^{1}H (Ácido trifluoroacético-d, 400 MHz) \delta 3,1 (3H, s), 3,3 (2H, m), 3,4 (2H, m), 3,9 (2H, m), 4,2 (2H, s), 8,3 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,7 (1H, d), 9,0 (1H, s) ppm.
LRMS 383, 385 (MH^{+})
Encontrado: C, 46,70; H, 4,99; N, 21,62. Calculado para C_{15}H_{19}ClN_{6}O_{2}S\cdot0,25 MeOH: C, 46,86; H, 5,16; N, 21,50.
Ejemplo 63 4-Cloro-1-guanidino-7-(fenilsulfanil)isoquinolina
30
Se añadió NaH (13,6 mg, dispersión al 80% en peso en aceite mineral, 0,45 mmoles) en una porción, a una solución de clorhidrato de guanidina (44 mg, 0,46 mmoles) en DMSO (2 ml) y la mezcla se calentó a 80ºC bajo N_{2} durante 1º0 minutos. Se añadió 1,4-dicloro-7-(fenilsulfanil)-isoquinolina (60 mg, 0,195 mmoles) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 1 h. La mezcla enfriada se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractosorgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron al vacío. El residuo se extrajo con hexanos-i-Pr_{2}O, esta solución orgánica se decantó y después se agitó con una solución de HCl en Et_{2}O para dar un precipitado. El sólido blanco se recogió por filtración y se secó al vacío para dar 4-cloro-1-guanidino-7-(fenilsulfanil)isoquinolina (51 mg, 0,13 mmoles).
^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,3-7,5 (5H, m), 7,7 (1H, d), 8,1-9,2 (4H, s a), 8,1 (1H, d), 8,3 (1H, s), 9,0 (1H, s), 11,3 (1H, s) ppm.
LRMS 329 (MH^{+})
Análisis Encontrado: C, 50,54; H, 3,95; N, 14,81: Calculado para C_{16}H_{13}ClN_{4}S\cdotHCl\cdot0,75 H_{2}O: C, 50,73; H, 4,12; N, 14,79.
Ejemplo 64 4-Cloro-1-guanidino-7-(fenilsulfonil)isoquinolina
31
Se añadió NaH (18 mg, dispersión al 80% en peso en aceite mineral, 0,60 mmoles) en una porción, a una solución de clorhidrato de guanidina (90 mg, 0,94 mmoles) en DMSO (2 ml) y la mezcla se calentó a 50ºC bajo N_{2} durante 30 minutos. Se añadió 1,4-dicloro-7-(fenilsulfonil)isoquinolina (80 mg, 0,236 mmoles) y la mezcla se calentó a 50-60ºC durante 0,5 horas. La mezcla enfriada se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se añadió una solución de HCl en Et_{2}O (1 M) que dio un precipitado. Los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo se trituró con EtOAc para dar 4-cloro-1-guanidino-7-(fenilsulfonil)isoquinolina (65 mg, 0,18 mmoles) en forma de un sólido amarillo.
^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 7,6-7,75 (3H, m), 8,1-9,2 (4H, s a), 8,2 (2H, d), 8,35 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,45 (1H, s), 9,5 (1H, s), 11,7 (1H, s) ppm.
LRMS 361 (MH+)
Análisis Encontrado: C, 48,17; H, 3,75; N, 13,16. Calculado para C_{16}H_{13}ClN_{4}O_{2}S\cdotHCl\cdot0,25 H_{2}O\cdot0,2 EtOAc: C, 48,11; H, 3,87; N, 13,36.
Preparación 1 4,7-Dibromoisoquinolina
Se añadió gota a gota bromo (2,77 ml, 53,8 mmoles), durante 20 minutos, a una suspensión agitada de una mezcla 1:1 de clorhidratos de 5-y 7-bromoisoquinolina (preparados por ciclación de dimetil(3-bromobenciliden)aminoacetal de acuerdo con el procedimiento de F.T. Tyson J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 183-185) (11,43 g, 48,2 mmoles) en nitrobenceno (12,5 ml) y la mezcla se calentó a 170ºC durante 5 h. La mezcla se enfrió hasta 80ºC, se diluyó con tolueno (50 ml) que dió un precipitado y se dejó a 23ºC durante una noche. Las aguas madre se decantaron aclarando con tolueno (2 x 20 ml). El sólido se digirió en hidróxido sódico acuoso (100 ml, 1 M), se extrajo con éter (3 x 100 ml) y la fase de éter se secó sobre sulfato de magnesio (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexanos-EtOAc (96:4 a 80:20) como eluyente, para dar 4,7-dibromoisoquinolina (5,91 g, 20,6 mmoles) en forma de un sólido blanco.
PF 107-110ºC
^{1}H RMN (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 7,9 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,15 (1H, s), 8,75 (1H, s), 9,1 (1H, s);
LRMS 285, 287 (MH);
Análisis Elemental-Encontrado: C, 37,90; H, 1,67; N, 4,83. Calculado para C_{9}H_{5}Br_{2}N: C,37,67; H, 1,76; N, 4,88.
Preparación 2 4-Bromo-7-fenilisoquinolina}
Una mezcla de 4,7-dibromoisoquinolina (556 mg, 1,93 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) (73 mg, 3% en moles), ácido fenilborónico (238 mg, 1,95 mmoles) y carbonato sódico acuoso (Na_{2}CO_{3}) (3,9 ml, 1,0 M, 3,9 mmoles) en DME (12 ml) se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 20 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (EtOAc) (100 ml), se lavó con agua (30 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexanos-EtOAc (95:5 a 80:20) como eluyente, para dar 4-bromo-7-fenilisoquinolina (389 mg, 1,37 mmoles) en forma de un sólido de color paja; ^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 7,4-7,6 (3H, m), 7,65-7,75 (2H, m), 8,1 (1H, d), 8,15 (1H, s), 8,2 (1H, d), 8,7 (1H, s), 9,2 (1H, s); LRMS 283, 284, 286.
Preparación 3 7-Bromo-1,4-dicloroisoquinolina
(i) Una solución de ácido 4-bromocinámico (5,03 g, 22,2 mmoles) en cloruro de tionilo (SOCl_{2}) (15 ml) se agitó a 23ºC durante 16 h y después se calentó a reflujo durante 2 h más. Los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo se hizo azeotrópico con tolueno (x 3) para producir cloruro de 4-bromocinamoílo en forma de un sólido naranja-pardo en rendimiento cuantitativo.
^{1}H RMN (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 6,65 (1H, d), 7,4 (2H, d), 7,6 (2H, d), 7,8 (1H, d).
(ii) Una solución de azida sódica (NaN_{3}) (2,2 g, 33,8 mmoles) en agua (7,5 ml) se añadió gota a gota durante 5 minutos a una solución agitada de cloruro de 4-bromocinamoílo (22,2 mmoles) en acetona (22 ml) a-10ºC. La mezcla heterogénea se agitó a 0ºC durante 1 h y se diluyó con agua (25 ml). El precipitado se recogió por filtración y se secó al vacío sobre pentóxido de fósforo (P_{2}O_{5}) para dar 4-bromocinamoílo azida (5,22 g, 20,7 mmoles) en forma de un sólido de color dorado.
^{1}H RMN (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 6,4 (1H, d), 7,4 (2H, d), 7,5 (2H, d), 7,65 (1H, d).
(iii) [NB Esta etapa es potencialmente explosiva-tener cuidado y usar una pantalla amortiguadora]
Una solución caliente de 4-bromocinamoil azida (5,22 g, 20,7 mmoles) en éter difenílico (Ph_{2}O) (25 ml) se añadió gota a gota durante 15 minutos a Ph_{2}O agitado (10 ml) a 270ºC. La mezcla se calentó a 270ºC durante 1,5 horas, se enfrió hasta 23ºC y después se vertió en hexanos (400 ml). El precipitado se recogió por filtración aclarando con hexanos (2 x 100 ml) y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexanos-EtOAc (6:4 a 100% de EtOAc) como eluyente, para dar 7-bromoisoquinolina (1,64 g, 7,3 mmoles) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (\delta, DMSO-d_{6}, 300 MHz) 6,55 (1H, d), 7,25-7,15 (1H, m), 7,6 (1H, d), 7,8 (1H, d), 8,25 (1H, s), 11,4 (1H, s a).
(iv) Una mezcla de 7-bromoisoquinolona (1,28 g, 5,69 mmoles) y PCl_{5} (2,04 g, 9,80 mmoles) se calentó a 140ºC durante 5 h. La mezcla enfriada se inactivó con hielo (50 g) y se añadió amoniaco 0,880 hasta que se hizo alcalina según se determina con papel de tornasol. La mezcla acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml) y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexanos-EtOAc (97:34 a 95:5) como eluyente, para dar 7-bromo-1,4-dicloroisoquinolina (1,13 g, 4,08 mmoles) en forma de un sólido blanco.
PF 133,5-135ºC;
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 7,9 (1H, d), 8,1 (1H, d), 8,35 (1H, s), 8,5 (1H, s);
LRMS 276, 278 (MH);
Análisis Elemental-Encontrado: C, 39,04; H, 1,32; N, 5,06. Calculado para C_{9}H_{4}BrCl_{2}N: C, 39,03; H, 1,46; N, 5,06.
Preparación 4 N-óxido de 6-bromoisoquinolina
Se calentaron ácido acético (8 ml) y peróxido de hidrógeno al 30% (4 ml) a 80ºC durante 1 h. La solución enfriada de ácido peracético se añadió a 6-bromoisoquinolina (Tyson, F. T. J. Am. Chem. Soc., 1939, 61, 183) (0,389 g, 1,87 mmoles) y la mezcla después se calentó a 80ºC durante 18 h. La mezcla se diluyó con agua (15 ml) y se concentró al vacío hasta aproximadamente la mitad del volumen y el residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con NaHCO_{3} acuoso saturado (25 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron hasta dejar un aceite. Azeotropizando con PhMe (x 3) y después con CH_{2}Cl_{2} (x 3) se obtuvo N-óxido de 6-bromoisoquinolina (0,420 g, cuant) en forma de un sólido de color crema. ^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 7,6-7,65 (2H, m), 7,77 (1H, dd), 8,0 (1H, s), 8,2 (1H, dd), 8,85 (1H, s).
LRMS 223, 226 (MH).
Los siguientes compuestos de las Preparaciones 5 a 8 se prepararon de forma similar:
Preparación 5 (i) N-óxido de 5-bromoisoquinolina y (ii) N-óxido de 7-bromoisoquinolina
Los compuestos del título (mezcla 1:1) se prepararon a partir de una mezcla 1:1 de 5-bromoisoquinolina y 7-bromoisoquinolina, en forma de un polvo blanco.
PF 149-151ºC;
^{1}H RMN (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 7,5 (1H, dd), 7,6-7,7 (4H, m), 7,85 (1H, d), 7,9 (1H, s), 8,05 (1H, d), 8,1 (1H, dd), 8,2 (1H, dd), 8,7 (1H, s), 8,75 (1H, s);
LRMS 224 (MH).
Preparación 6 (i) N-óxido de 5-cianoisoquinolina y (ii) N-óxido de 7-cianoisoquinolina
Los compuestos del título (mezcla 1:1) se prepararon a partir de una mezcla 1:1 de 5-cianoisoquinolina y 7-cianoisoquinolina (Tyson, F. T. J. Am. Chem. Soc., 1939, 61, 183) en forma de un polvo amarillo claro.
^{1}H RMN (\delta, DMSO-d_{6}, 300 MHz) 7,8 (1H, dd), 7,85 (1H, d), 7,95 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,1 (1H, d), 8,15 (1H, s), 8,2 (1H, s), 8,25-8,35 (2H, m), 8,45 (1H, s), 9,0 (1H, s), 9,1 (1H, s);
LRMS 171 (MH), 341 (M_{2}H).
Preparación 7 N-óxido de 4,7-dibromoisoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de 4,7-dibromoisoquinolina.
^{1}H (\delta, DMSO-d_{6}, 300 MHz) 7,85 (1H, d), 7,9 (1H, d), 8,25 (1H,s), 8,65 (1H, s), 8,95 (1H, s);
LRMS 302, 303, 305, 306 (MH).
Preparación 8 N-óxido de 4-bromo-7-fenilisoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de 4-bromo-7-fenilisoquinolina en forma de un sólido de color limón.
^{1}H RMN (\delta, DMSO-d_{6}, 300 MHz) 7,4-7,6 (3H, d), 7,75-7,85 (2H, m), 8,05 (2H, s), 8,25 (1H, s), 8,6 (1H, s), 9,0 (1H, s);
LRMS 299, 301 (MH).
Preparación 9 N-óxido de 7-benciloxiisoquinolina
Una solución de 7-benciloxiisoquinolina (Publicaciónde la Solicitud de Patente Internacional No WO 94/20459) (0,50 g, 2,13 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se agitó con ácido 3-cloroperbenzoico (mCPBA) (1,1 g, 3,19 mmoles) a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y después se lavó con ditionita sódica (1M), carbonato potásico (1 M) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó al vacío para dejar N-óxido de 7-benciloxiisoquinolina (0,521 g, 2,09 mmoles) en forma de un polvo de color crema.
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 400 MHz) 5,15 (2H, s), 7,25 (1H, d), 7,3-7,5 (5H, m), 7,55 (1H, d), 7,65 (1H, d), 8,0 (1H, d), 8,6 (1H, s);
LRMS 252 (MH).
Los siguientes compuestos de las Preparaciones 10-14 se prepararon de una forma similar:
Preparación 10 N-óxido de 5-(etoxicarbonilmetoxi)isoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(etoxicarbonilmetoxi)isoquinolina (véase la publicación de la solicitud de patente británica GB 2065121 A) en forma de un sólido de color castaño.
^{1}H RMN (\delta, CDCl_{3}, 400 MHz) 1,3 (3H, t), 4,2 (2H, q), 4,8 (2H, s), 6,8 (1H, d), 7,3 (1H, d), 7,4 (1H, dd), 8,05-8,15 (2H, m), 8,7 (1H, s);
LRMS 248 (MH).
Preparación 11 N-óxido de 5-benciloxiisoquinolina El compuesto del título se preparó a partir de 5-benciloxiisoquinolina (véase la solicitud de patente japonesa JP 51070772) en forma de un sólido amarillo.
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 400 MHz) 5,2 (2H, s), 6,95 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,3-7,5 (6H, m), 8,1 (2H, s), 8,7 (1H, s);
LRMS 252 (MH).
Preparación 12 N-óxido de 5-fenilisoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de 5-fenilisoquinolina (Pridgen, L. N. J. het. Chem. 1980, 17, 1289) en forma de un aceite viscoso de color amarillo.
^{1}H (\delta, DMSO-d_{6}, 400 MHz) 7,4-7,5 (6H, m), 7,6 (1H, d), 7,7 (1H, dd), 7,9 (1H, d), 8,1 (1H, d), 9,0 (1H, s);
LRMS 222 (MH).
Preparación 13 N-óxido de 6-metilisoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de 6-metilisoquinolina (Brown, E. V. J. Org. Chem. 1977, 42, 3208) en forma de un sólido blanquecino.
^{1}H (\delta, DMSO-d_{6}, 300 MHz) 2,5 (3H, s), 7,5 (1H, d), 7,7 (1H, s), 7,75-7,85 (2H, m), 8,1 (1H, d), 8,85 (1H, s);
LRMS 160 (MH), 319 (M_{2}H).
Preparación 14 N-óxido de 6,7-(metilendioxi)isoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de 6,7-(metilendioxi)isoquinolina (P. Fritsch, Ann. 1985, 286, 1) en forma de un sólido de color crema.
^{1}H (\delta, DMSO-d_{6}, 400 MHz) 6,1 (2H, s), 7,05 (1H, s), 7,15 (1H, s), 7,7 (1H, d), 8,0 (1H, d), 8,7 (1H, s);
LRMS 190 (MH), 379 (M_{2}H).
Preparación 15 6-Bromo-1-cloroisoquinolina
Se añadió oxicloruro de fosforo (0,60 ml, 6,44 mmoles) en una porción, a una solución agitada de N-óxido de 6-bromoisoquinolina (409 mg, 1,83 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 h. El exceso de disolventes se evaporó al vacío, el residuo se suspendió en agua (10 ml) y se basificó con amoniaco 0,880. Esta mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 25 ml) y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron al vacío para dejar el producto bruto. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexanos-EtOAc (90:10) como eluyente, dio 6-bromo-1-cloroisoquinolina (215 mg, 0,86 mmoles) en forma de un sólido de color crema.
PF 105-107ºC
^{1}H RMN (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 7,5 (1H, d), 7,75 (1H, dd), 8,05 (1H, d), 8,2 (1H, d), 8,3 (1H, d);
LRMS 244 (MH);
Análisis Elemental-Encontrado: C, 44,50; H, 1,98; N, 5,73. Calculado para C_{9}H_{5}BrClN: C, 44,58; H, 2,08; N, 5,78.
Los compuestos de las preparaciones 16-25 que aparecen a continuación se prepararon de forma similar a la Preparación 15, a partir de los correspondientes N-óxidos.
Preparación 16 1-Cloro-5-(etoxicarbonilmetoxi)isoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir del N-óxido de 5-(etoxicarbonilmetoxi)isoquinolina en forma de un sólido blanco.
PF 52-54ºC
^{1}H RMN (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 1,3 (3H, t), 4,3 (2H, q), 4,8 (2H, s), 7,0 (1H, d), 7,65 (1H, dd), 7,9 (1H, d), 8,1 (1H, d), 8,3 (1H, d);
LRMS 265 (MH)
Análisis Elemental-Encontrado: C, 58,70; H, 4,48; N, 5,18. Calculado para C_{13}H_{12}ClNO_{3}: C, 58,77; H, 4,48; N, 5,18.
Preparación 17 5-Benciloxi-1-cloroisoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir del N-óxido de 5-benciloxiisoquinolina en forma de un sólido blanco.
PF 95-96ºC;
^{1}H RMN (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 5,2 (2H, s), 7,1 (1H, d), 7,3-7,5 (5H, m), 7,55 (1H, dd), 7,85 (1H, d), 8,0 (1H, d), 8,2 (1H, d);
LRMS 270, 272 (MH);
Análisis Elemental-Encontrado: C, 71,18; H, 4,43; N, 5,09. Calculado para C_{16}H_{12}ClNO: C, 71,25; H, 4,48; N, 5,19.
Preparación 18 1-Cloro-5-fenilisoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir del N-óxido de 5-fenilisoquinolina en forma de un aceite.
^{1}H RMN (\delta, CDCl_{3}, 400 MHz) 7,35-7,55 (5H, m), 7,6-7,75 (3H, m), 8,2 (1H, d), 8,35 (1H, d);
LRMS 240, 242 (MH);
Análisis Elemental Encontrado: C, 74,66; H, 4,17; N, 5,81. Calculado para C_{15}H_{10}ClN + 0,1 H_{2}O: C, 74,66; H, 4,26; N, 5,80.
Preparación 19 1-Cloro-6-metilisoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir del N-óxido de 6-metilisoquinolina en forma de un sólido de color paja.
^{1}H RMN (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 2,6 (3H, s), 7,45-7,6 (2H, m), 7,6 (1H, s), 8,2-8,3 (2H, m);
LRMS 178, 180 (MH).
Preparación 20 7-Bromo-1-cloroisoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de una mezcla de N-óxidos de 5-y 7-bromoisoquinolina y se separó de la 5-bromo-1-cloroisoquinolina por cromatografía, para dar un sólido blanco.
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 7,5 (1H, d), 7,7 (1H, d), 7,8 (1H, d), 8,3 (1H, d), 8,5 (1H, s);
LRMS 244, 246 (MH).
Preparación 21 1-Cloro-7-cianoisoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de una mezcla de N-óxidos de 5-y 7-cianoisoquinolina y se separó de la 1-cloro-5-cianoisoquinolina por cromatografía, para dar un polvo blanco.
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 400 MHz) 7,7 (1H, d), 7,9 (1H, d), 7,95 (1H, d), 8,45 (1H, d), 8,75 (1H, s);
LRMS 189 (MH).
Preparación 22 7-benciloxi-1-cloroisoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir del N-óxido de 7-bencilisoquinolina, dando un polvo blanco.
PF 128-31ºC
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 400 MHz) 5,2 (2H, s), 7,3-7,5 (7H, m), 7,65 (1H, s), 7,75 (1H, d), 8,35 (1H, d);
LRMS 270, 272 (MH);
Análisis Elemental: Encontrado: C, 71,04; H, 4,47; N, 5,12. Calculado para C_{16}H_{12}ClNO: C, 71,25; H, 4,48; N, 5,19.
Preparación 23 1-Cloro-4,7-dibromoisoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir del N-óxido de 4,7-dibromoisoquinolina en forma de un sólido blanco.
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 400 MHz) 7,9 (1H, dd), 8,05 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,5 (1H, d);
LRMS 321 (MH).
Preparación 24 4-bromo-1-cloro-7-fenilisoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir del N-óxido de 4-bromo-7-fenilisoquinolina en forma de un sólido blanco.
PF 144-147ºC
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 7,4-7,6 (3H, m), 7,7-7,75 (2H,m), 8,1 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,5 (1H, s);
LRMS 321 (MH);
Análisis Elemental: Encontrado: C, 56,71; H, 2,89; N, 4,30. Calculado para C_{15}H_{9}BrClN: C, 56,55; H, 2,85; N, 4,40.
Preparación 25 1-Cloro-6,7-(metilendioxi)isoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir del N-óxido de 6,7-(metilendioxi)isoquinolina en forma de un sólido de color crema.
^{1}H RMN (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 6,15 (2H, s), 7,05 (1H, s), 7,4 (1H, d), 7,6 (1H, s), 8,1 (1H, d);
LRMS 207, 210 (MH).
Preparación 26 Ácido 3,5-dimetoxifenilborónico
A 1-bromo-3,5-dimetoxibenceno (1,4 g, 6,45 mmoles) (Dean, N. B.; Whalley, W. B. J. Chem. Soc.} 1954, 4638) en THF (60 ml) bajo nitrógeno a-70ºC, se añadió n-BuLi (2,6 ml, 2,5 M en hexanos). Después de 10 minutos, la solución amarilla transparente se trató con borato de trimetilo (1,5 ml, 13,2 mmoles) en THF (2 ml) y se agitó durante una hora más, se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante 3 horas y se inactivó con agua (10 ml). Después de la dilución con agua (50 ml), la mezcla se extrajo con cloruro de metileno (x 2). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera y se concentraron hasta que se obtuvo un sólido blanquecino que se recristalizó en éter dietílico para dar un sólido blanco (400 mg, 2,2 mmoles).
PF 195-197ºC;
^{1}H RMN (\delta, DMSO-d_{6}, 400 MHz) 3,7 (3H, s), 3,75 (3H, s), 6,45-6,5 (1H, m), 6,85-6,95 (2H, m);
LRMS 183 (MH).
Preparación 27 1,4-Dicloro-7-(4-metilfenil)isoquinolina
Una mezcla de 7-bromo-1,4-dicloroisoquinolina (276 mg, 1,0 mmoles), tetraquis-(trifenilfosfina)paladio(0) (65 mg, 5% en moles), ácido 4-metilfenilborónico (137 mg, 1,00 mmoles) y Na_{2}CO_{3} acuoso (2,0 ml, 1,0 M, 2,0 mmoles) en DME (6 ml) se calentó a reflujo bajo N_{2} durante 20 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con agua (30 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexanos-EtOAc (99:1 a 97:3) como eluyente, para dar 1,4-dicloro-7-(4-metilfenil)isoquinolina (139 mg, 0,48 mmoles) en forma de un sólido.
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 2,45 (3H, s), 7,35 (2H, d), 7,65 (2H, d), 8,1 (1H, dd), 8,25 (1H, d), 8,3 (1H, s), 8,5 (1H, d);
LRMS 288, 290, 292 (MH).
Los siguientes compuestos de las Preparaciones 28-41 se prepararon de forma similar:
Preparación 28 1-Cloro-7-fenilisoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de 7-bromo-1-cloroisoquinolina y ácido fenilborónico en forma de un aceite.
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 400 MHz) 7,4-7,55 (3H, m), 7,65 (1H, d), 7,75 (2H, d), 7,9 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,3 (1H, d), 8,55 (1H, s);
LRMS 240 (MH).
Preparación 29 1-Cloro-7-(3,4-metilenodioxifenil)isoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de 7-bromo-1-cloroisoquinolina y el ácido 3,4-metilenodioxifenilborónico (Banwell, M. G.; Cowden, C. J. Aust. J. Chem. 1994, 47, 2235), en forma de un polvo blanco.
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 400 MHz) 6,1 (2H, s), 7,05 (1H, d), 7,3 (1H, d), 7,4 (1H, s), 7,9 (1H,d), 8,1 (1H, d), 8,15 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,3 (1H, s);
LRMS 284, 286 (MH);
Análisis Elemental: Encontrado: C, 67,54; H, 3,51; N, 4,87. Calculado para C_{16}H_{10}ClNO_{2}: C, 67,74; H, 3,55; N, 4,94.
Preparación 30 7-(2-Benzofuranil)-1,4-diclorisoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de 7-bromo-1,4-dicloroisoquinolina y ácido benzo[b]furan-2-borónico en forma de un sólido amarillo.
PF 162ºC;
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 400 MHz) 7,25-7,3 (2H, m), 7,3 (1H, dd), 7,55-7,65 (2H, m), 8,25 (2H, d), 8,3 (1H, d), 8,75 (1H, s);
LRMS 316 (MH);
Análisis Elemental: Encontrado: C, 62,93; H, 2,79; N, 4,33. Calculado para C_{17}H_{9}Cl_{2}NO: C, 63,21; H, 2,97; N, 4,32.
Preparación 31 1,4-Dicloro-7-(3-tienil)isoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de 7-bromo-1,4-dicloroisoquinolina y ácido tiofeno-3-borónico, en forma de un sólido amarillo.
PF 109ºC;
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 400 MHz) 7,45 (1H, d), 7,5 (1H, d), 7,7 (1H, s), 8,1 (1H, d), 8,2 (1H, d), 8,3 (1H, s), 8,45 (1H, s);
LRMS 280, 282 (MH).
Preparación 32 1,4-Dicloro-7-(2-metoxifenil)isoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de 7-bromo-1,4-dicloroisoquinolina y ácido 2-metoxifenilborónico, en forma de un sólido de color crema claro.
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 400 MHz) 3,8 (3H, s), 7,05 (1H, d), 7,1 (1H, dd), 7,35-7,45 (2H, m), 8,05 (1H, d), 8,2 (1H, d), 8,3 (1H, s), 8,4 (1H, s);
LRMS 304, 306 (MH).
Preparación 33 1,4-Dicloro-7-(3-metoxifenil)isoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de 7-bromo-1,4-dicloroisoquinolina y ácido 3-metoxifenilborónicoen forma de un sólido de color crema claro.
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 3,95 (3H, s), 7,0 (1H, d), 7,25 (1H, s), 7,3 (1H, d), 7,45 (1H, dd), 8,1 (1H, dd), 8,25 (1H, d), 8,35 (1H, s), 8,5 (1H, s);
LRMS 304, 306, 308 (MH).
Preparación 34 1,4-Dicloro-7-(4-metoxifenil)isoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir 7-bromo-1,4-dicloroisoquinolina y ácido 4-metoxifenilborónico en forma de un sólido de color amarillo claro.
PF 124-126ºC;
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 400 MHz) 3,9 (3H, s), 7,05 (2H, d), 7,7 (2H, d), 8,1 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,3 (1H, s), 8,45 (1H, s);
LRMS 304, 306, 308 (MH);
Análisis Elemental: Encontrado: C, 62,28; H, 3,56; N, 4,46. Calculado para C_{16}H_{11}Cl_{2}NO + 0,05 CH_{2}Cl_{2}: C, 62,50; H, 3,63; N, 4,54.
Preparación 35 1,4-Dicloro-7-(3,4-metilenodioxifenil)isoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de 7-bromo-1,4-dicloroisoquinolina y ácido 3,4-metilenodioxifenilborónico en forma de un sólido.
^{1}H (\delta, DMSO-d_{6}, 400 MHz) 6,1 (2H, s), 7,1 (1H, d), 7,35 (1H, d), 7,45 (1H, s), 8,25 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,4 (1H, s), 8,45 (1H, s);
LRMS 318, 320 (MH).
Preparación 36 1,4-Dicloro-7-(3,5-dimetoxifenil)isoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de 7-bromo-1,4-dicloroisoquinolina y ácido 3,5-dimetoxifenilborónico en forma de un sólido blanquecino.
PF 140-142ºC;
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 3,85 (6H, s), 6,55 (1H, s), 6,8 (2H, s), 8,1 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,3 (1H, s), 8,5 (1H, s);
LRMS 333, 335, 337 (MH);
Análisis Elemental: Encontrado: C, 61,17; H, 4,05; N, 3,78. Calculado para C_{17}H_{13}Cl_{2}NO_{2} + 0,14 EtOAc: C, 60,86; H, 4,11; N, 4,04.
Preparación 37 7-(3-Cianofenil)-1,4-dicloroisoquinolina
El compuesto del título se preparó de forma similar a la Preparación 42, a partir de 7-bromo-1,4-dicloroisoquinolina y ácido 3-cianofenilborónico (Publicación de la Solicitud de Patente Internacional no. WO94/11372) para dar un sólido blanco.
PF 197-199ºC;
^{1}H RMN (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 8,5 (1H, s), 8,4 (1H, s), 8,3 (1H, d), 8,1 (1H, d), 8,0 (1H, s), 7,95 (1H, d), 7,7 (1H, d), 7,65 (1H, d);
LRMS 298, 300;
Análisis Elemental: Encontrado: C, 64,01; H, 2,67; N, 9,20. Calculado para C_{16}H_{8}Cl_{2}N_{2}: C, 64,24; H, 2,70; N, 9,36.
Preparación 38 4-Bromo-1-cloro-7-(3-clorofenil)isoquinolina
El compuesto del título se preparó de una forma similar a la Preparación 42, a partir de 1-cloro-4,7-dibromoisoquinolina y ácido 3-clorofenilborónico en forma de un sólido blanco.
PF 140-142ºC;
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 7,4-7,55 (2H, m), 7,6 (1H, d), 7,75 (1H, s), 8,1 (1H, d), 8,3 (1H, d), 8,5 (2H, s);
LRMS 352, 354, 356 (MH);
Análisis Elemental: Encontrado: C, 50,38; H, 2,20; N, 3,93. Calculado para C_{15}H_{8}BrCl_{2}N: C, 50,60; H, 2,33, N, 3,93.
Preparación 39 4-bromo-1-cloro-7-(4-metilfenil)isoquinolina
El compuesto del título se preparó de una formasimilar a la de la Preparación 42, a partir de 1-cloro-4,7-dibromoisoquinolina y ácido 4-metilfenilborónico en forma de un sólido.
PF 108-110ºC;
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 400 MHz) 2,4 (3H, s), 7,3 (2H, d), 7,6 (2H, d), 8,1 (1H, d), 8,2 (1H, d), 8,4 (1H, s), 8,45 (1H, s);
LRMS 332, 334, 336 (MH).
Preparación 40 4-Bromo-1-cloro-7-(4-metoxifenil)isoquinolina
El compuesto del título se preparó de una forma similar a la de la Preparación 42, a partir de 1-cloro-4,7-dibromoisoquinolina y ácido 4-metoxifenilborónico, en forma de un sólido blanco.
PF 94-96ºC;
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 400 MHz) 3,85 (3H, s), 7,0 (2H, d), 7,65 (2H, d), 8,05 (1H, d), 8,15 (1H, d), 8,4 (2H, s);
LRMS 348, 350, 352 (MH);
Análisis Elemental: Encontrado: C, 55,16, H, 3,13; N, 4,02. Calculado para C_{16}H_{11}BrClNO: C, 55,12; H, 3,18; N, 4,02.
Preparación 41 4-Bromo-1-cloro-7-(3-metoxifenil)isoquinolina
El compuesto del título se preparó de una forma similar a la de la Preparación 42, a partir de 1-cloro-4,7-dibromoisoquinolina y ácido 3-metoxifenilborónico en forma de un sólido blanco.
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 400 MHz) 3,9 (3H, s), 6,9-7,05 (2H, m), 7,3 (1H, d), 7,4 (1H, d), 8,1 (1H, d), 8,2 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,5 (1H, s);
LRMS 347, 349, 351 (MH);
Análisis Elemental: Encontrado: C, 55,49; H, 3,20; N, 3,94. Calculado para C_{16}H_{11}BrClNO: C, 55,12; H, 3,18, N, 4,02.
Preparación 42 1,4-Dicloro-7-(2,6-dimetoxifenil)-isoquinolina
Una solución de 7-bromo-1,4-dicloroisoquinolina (396 mg, 1,42 moles) y ácido 2,6-dimetoxifenilborónico (261 mg, 1,43 mmoles) (J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995, 1085) en DME anhidro (10 ml) se trató con tetraquis(trifenilfosfina) paladio(0) (38 mg, 19% en moles) y fluoruro de cesio (485 mg, 3,19 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a reflujo bajo N_{2} durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se dividió entre EtOAc (35 ml) y agua (10 ml), se secó y se evaporó para dar un sólido que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexanos-EtOAc (99:1 a 96:4) como eluyente, para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (120,6 mg, 0,36 mmoles).
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 8,35 (1H, s), 8,3 (1H, s), 8,2 (1H, d), 7,85 (1H, d), 7,35 (1H, t), 6,7 (2H, d), 3,75 (6H, s);
LRMS 334, 336, 338 (MH).
Preparación 43 1-Cloro-7-(2-fenil-E}-etenil)isoquinolina
Una solución de 7-bromo-1-cloroisoquinolina (200 mg, 0,80 mmoles), estireno (94 mg, 0,90 mmoles), tri-o-tolilfosfina (30 mg, 12% en moles), acetato de paladio(II) (Pd(OAc)_{2}) (10 mg, 5% en moles) y trietilamina (0,34 ml, 2,5 mmoles) en DMF (0,75 ml) se puso en un microondas MOS-2000™ (650 W) y se irradió a la potencia total durante 7 x 40 s (reacción controlada por TLC). La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO_{4}, se evaporaron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexanos-EtOAc (100:0 a 95:5) como eluyente, para dar 1-cloro-(2-fenileten-1-il)isoquinolina (135 mg, 0,508 mmoles) en forma de un sólido amarillo.
PF 118-121ºC;
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 7,3-7,35 (3H, m), 7,44 (2H, dd), 7,55-7,65 (3H, m), 7,8 (1H, d), 8,0 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,3 (1H, s);
LRMS 266, 268 (MH);
Análisis Elemental: Encontrado: C, 76,87; H, 4,61; N, 5,18. Calculado para C_{17}H_{12}ClN: C, 76,84; H, 4,55; N, 5,27.
Preparación 44 1-Cloro-5-isoquinolinocarboxaldehído
Una solución de n-BuLi (1,76 ml, 2,5 M en hexanos, 4,4 mmoles) se añadió a una solución agitada de 5-bromo-1-cloroisoquinolina (Braye, E.; Eloy, F.; Hoogzand, C.; Lenaers, R. Eur. J. Med. Chem., Chim. Therap. 1974, 9, 197) (1,0 g, 4,12 mmoles) en THF-éter (36 ml, 1:1) a-78ºC bajo N_{2}. Después de 20 minutos, se añadió DMF (0,66 ml, 8,5 mmoles) y después de 30 minutos más a-78ºC, la reacción se interrumpió con EtOH (3 ml) y se calentó hasta la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter (150 ml), se lavó con NH_{4}Cl saturado (50 ml) y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexanos-EtOAc (95:5 a 50:50) como eluyente, para dar 1-cloro-5-isoquinolinocarboxaldehído (308 mg, 1,61 mmoles) en forma de un sólido blanco.
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 400 MHz) 7,9 (1H, dd), 8,25 (1H, d), 8,5 (1H, d), 8,7 (1H, d), 9,0 (1H, d), 10,4 (1H, s);
LRMS 192, 194 (MH).
Preparación 45 1-Cloro-7-isoquinolinocarboxaldehído
El compuesto del título se preparó de una forma análoga a la de la Preparación 44, a partir de 7-bromo-1-cloroisoquinolina, en forma de un sólido blanco.
^{1}H (\delta, DMSO-d_{6}, 300 MHz) 7,95 (1H, d), 8,2 (2H, s), 8,4 (1H, d), 8,85 (1H, d), 10,2 (1H, s);
LRMS 192, 194 (MH).
Preparación 46 Clorhidrato de 7-carboxi-1-cloroisoquinolina
Una solución de n-BuLi (1,2 ml, 2,5 M en hexanos, 3,0 mmoles) se añadió gota a gota a una solución agitada de 7-bromo-1-cloroisoquinolina (0,64 g, 2,64 mmoles) en THF (10 ml) y éter (10 ml) a-78ºC bajo N_{2}. Después de 20 minutos, se añadió CO_{2} sólido triturado (exceso) en una porción y la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo se dividió entre NaOH acuoso (20 ml, 0,5 M) y éter (50 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl conc., se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron para dejar clorhidrato de 7-carboxi-1-cloroisoquinolina (0,277 g, 1,13 mmoles) en forma de un sólido blanquecino.
^{1}H (\delta, DMSO-d_{6}, 300 MHz) 7,95 (1H, d), 8,15 (1H, d), 8,3 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,8 (1H, s), 13,5 (1H, s a);
LRMS 208, 210 (MH).
Preparación 47 1-Cloro-7-(hidroxiciclohex-1-il)isoquinolina
Una solución de 7-bromo-1-cloroisoquinolina (200 mg, 0,82 mmoles) en THF anhidro (4 ml) a-78ºC se trató con s-BuLi (1,3 M en ciclohexano, 0,7 ml, 0,91 mmoles) para producir una solución de color verde oscuro que, después de 4 minutos, se inactivó con ciclohexanona (100 ml, 0,96 mmoles). El baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente, se agitó durante 20 minutos y se inactivó con una gota de agua. El THF se retiró al vacío y se añadió agua (5 ml) al residuo, el cual se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (5 ml) y salmuera (5 ml), después se secaron sobre MgSO_{4}, se condensaron sobre gel de sílice (1 g) y se purificaron por cromatografía en columna (gel de sílice, 15 g) usando hexanos-EtOAc (100:15 a 100:20) como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (83 mg, 0,32 mmoles).
PF 109,5-111ºC
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 1,3-2,1 (11H, m), 7,55 (1H, d), 7,85 (1H, d), 7,95 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,45 (1H, s);
LRMS 262, 264 (MH).
Los siguientes compuestos de las Preparaciones 48-51 se prepararon de forma similar:
Preparación 48 1-Cloro-7-(1-hidroxiciclopent-1-il)isoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de 7-bromo-1-cloroisoquinolina inactivando el anión formado con ciclopentanona para dar un sólido amarillo.
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 1,5-2,2 (9H, m), 7,6 (1H, d), 7,8 (1H, d), 7,9 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,45 (1H, s);
LRMS 248, 250 (MH).
Preparación 49 1-Cloro-7-(1-hidroxi-1-feniletil)isoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de 7-bromo-1-cloroisoquinolina inactivando el anión formado con acetofenona para dar un sólido de color crema.
PF 134-135ºC;
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 400 MHz) 2,0 (3H, m), 2,3 (1H, s a), 7,2-7,35 (3H, m), 7,35-7,45 (2H, m), 7,5 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,7 (1H, d), 8,2 (1H, d), 8,45 (1H, s);
LRMS 284, 286 (MH);
Análisis Elemental: Encontrado: C, 71,49; H, 5,06; N, 4,90. Calculado para C_{17}H_{14}ClNO + 0,08 EtOAc: C, 71,54; H, 5,07; N, 4,82.
Preparación 50 1-Cloro-7-(\alpha-hidroxibencil)isoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de 7-bromo-1-cloroisoquinolina inactivando el anión formado con benzaldehído para dar un sólido blanco.
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 2,45 (1H, d), 6,05 (1H, d), 7,2-7,45 (5H, m), 7,55 (1H, d), 7,7 (1H, d), 7,75 (1H, d), 8,15 (1H, d), 8,4 (1H, s);
LRMS 270, 272 (MH);
Análisis Elemental: Encontrado: C, 70,11; H, 4,63; N, 4,85. Calculado para C_{16}H_{12}ClN + 0,2 EtOAc: C, 70,22; H, 4,77; N, 4,87.
Preparación 51 1,4-Dicloro-(7-\alpha-hidroxibencil)isoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de 7-bromo-1,4-dicloroisoquinolina inactivando el anión formado con benzaldehído para dar un sólido blanco.
PF 121-122ºC
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 300 MHz) 2,3-2,6 (1H, s a), 6,1 (1H, s), 7,25-7,5 (5H, m), 7,85 (1H, d), 8,15 (1H, d), 8,3 (1H, s), 8,45 (1H, s);
LRMS 304, 306 (MH);
Análisis Elemental: Encontrado: C, 62,55, H, 3,45; N, 4,61. Calculado para C_{16}H_{11}Cl_{2}NO + 0,2 agua: C, 62,44; H, 3,73; N, 4,55.
Preparación 52 1-Cloro-7-(1-hidroxietil)isoquinolina
Una suspensión de 1-cloro-7-isoquinolinacarboxaldehído (148 mg, 0,78 mmoles) en THF anhidro (8 ml) a-78ºC, se trató con MeLi (1,0 M en THF, 0,86 ml, 0,86 mmoles) durante 30 minutos. Después de 15 minutos, la solución se calentó hasta 0ºC y se agitó durante 1 h más. La mezcla de reacción después se diluyó con EtOAc (30 ml), se lavó con solución saturada de cloruro amónico (20 ml) y con salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se condensó para dar un aceite de color naranja/pardo. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (25 g) usando hexanos-EtOAc (10:3) como eluyente, dio el compuesto del título en forma de un aceite blanquecino (85 mg, 0,41 mmoles).
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 400 MHz) 1,55 (3H, d), 2,15 (1H, s), 5,1 (1H, q), 7,55 (1H, d), 7,7-7,8 (2H, m), 8,2 (1H, d), 8,25 (1H, d);
LRMS 208, 210 (MH).
Preparación 53 1-Cloro-5-hidroximetilisoquinolina
Una solución de 1-cloro-5-isoquinolinacarboxaldehído (308 mg, 1,6 mmoles) y borohidruro sódico (NaBH_{4}) (68 mg, 1,8 mmoles) en MeOH (6 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se interrumpió con agua (2 ml) y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y con salmuera y después se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexanos-EtOAc (80:20 a 50:50) como eluyente, para dar 1-cloro-5-(hidroximetil)isoquinolina (240 mg, 1,23 mmoles) en forma de un sólido blanco.
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 400 MHz) 2,0 (1H, s a), 5,15 (2H, s), 7,7 (1H, dd), 7,8 (1H, d), 7,9 (1H, d), 8,35 (2H, m);
LRMS 193 (MH), 387 (M_{2}H).
Preparación 54 1-Cloro-7-hidroximetilisoquinolina
El compuesto del título se preparó de una forma similar a la de la Preparación 53, a partir de 1-cloroisoquinolina-7-carboxaldehído, para dar un polvo blanco.
PF 118-121ºC;
^{1}H (\delta, DMSO-d_{6}, 300 MHz) 4,7 (2H, d), 5,5 (1H, t), 7,8 (1H, d), 7,85 (1H, d), 8,0 (1H, d), 8,2 (1H, s), 8,25 (1H, d);
LRMS 194, 196 (MH);
Análisis Elemental: Encontrado: C, 62,24, H, 4,34; N, 7,01. Calculado para C_{10}H_{8}ClNO: C, 62,01; H, 4,16; N, 7,23.
Preparación 55 Clorhidrato de 1-Cloro-7-clorometilisoquinolina
Se añadió lentamente 1-cloro-7-(hidroximetil)-isoquinolina (510 mg, 2,63 mmoles) a cloruro de tionilo (4 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 1,5 h dando la solución completa. El cloruro de tionilo se retiró al vacío y se añadió cloruro de metileno (20 ml). El precipitado blanco resultante se retiró por filtración y se lavó con cloruro de metileno adicional (20 ml), y después se secó al vacío para producir el compuesto del título (400 mg, 1,61 mmoles). Se obtuvo una segunda recolección (112 mg, 0,45 mmoles) por evaporación del cloruro de metileno y trituración con éter/cloruro de metileno.
PF 138-140ºC;
^{1}H (\delta, DMSO-d_{6}, 300 MHz) 5,0 (2H,s), 7,8-7,95 (2H, m), 8,05 (1H, d), 8,25-8,35 (2H, m);
Análisis Elemental: Encontrado: C, 47,98; H, 3,17; N, 5,58. Calculado para C_{10}H_{8}Cl_{3}N: C, 48,32; H, 3,24; N, 5,64.
Preparación 56 1-Cloro-7-[(2-metil-1H}-imidazol-1-il]metil]isoquinolina
Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 48 mg, 1,2 mmoles) a una solución de 2-metilimidazol (100 mg, 1,2 mmoles) en DMF seco (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente hasta que cesó el desprendimiento de H_{2}, después de lo cual se añadió la sal clorhidrato de 1-cloro-7-(clorometil)-isoquinolina (150 mg, 0,6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h, se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos se reunieron, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para dar un aceite que se suspendió en éter diisopropílico y se dejó cristalizar. El sólido se retiró por filtración para producir cristales blancos del compuesto del título (70 mg, 0,27 mmoles). Se obtuvo una recolección adicional de producto (70 mg, 0,27 mmoles) por concentración de las aguas madre.
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 400 MHz) 2,35 (3H, s), 5,2 (2H, s), 6,85 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,35 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,8 (1H, d), 8,0 (1H, s), 8,15 (1H, d);
LRMS 258, 260 (MH);
Análisis Elemental: Encontrado: C, 65,14; H, 4,66; N, 16,28. Calculado para C_{14}H_{12}ClN_{3}: C, 65,24; H, 4,69; N, 16,31.
Los compuestos de las Preparaciones 57 y 58 se obtuvieron de forma similar:
Preparación 57 1-Cloro-7-[(2-metil-1H}-benzo[d]imidazol-1-il)metil]isoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de 2-metilbencimidazol para dar un sólido de color crema. PF 245-247ºC;
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 400 MHz) 2,6 (3H, s), 6,6 (2H, s), 7,1-7,25 (3H, m), 7,3 (1H, d), 7,5 (1H, d), 7,7-7,8 (2H, m), 8,15 (1H, s), 8,25 (1H, s);
LRMS 308, 310 (MH);
Análisis Elemental: Encontrado: C, 70,16; H, 4,55; N, 13,54. Calculado para C_{18}H_{14}ClN_{3}: C, 70,24; H, 4,59; N, 13,65.
Preparación 58 1-Cloro-7-(fenoximetil)isoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de fenol, y el sólido blanquecino se usó sin purificación adicional. PF <60ºC
LRMS 270, 272 (MH).
Preparación 59 Clorhidrato de 5-carboxi-1-cloroisoquinolina
Una solución de 5-carboetoxi-1-cloroisoquinolina (Patente alemana DE 2816863) (1,75 g, 7,4 mmoles) y NaOH (0,8 g, 20 mmoles) en MeOH-H_{2}O (50 ml, 4:1) se agitó a 23ºC durante 5 h. Los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo se dividió entre CH_{2}Cl_{2} y NaOH acuoso (2 M). La fase acuosa se acidificó con HCl conc. y se extrajo con abundante EtOAc (x 4). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío para dejar clorhidrato de 5-carboxi-1-cloroisoquinolina (1,8 g, 7,4 mmoles) en forma de un sólido blanco.
^{1}H (\delta, DMSO-d_{6}, 300 MHz) 7,8 (1H, dd), 8,4 (1H, d), 8,5 (1H, d), 8,6 (1H, d), 8,7 (1H, d), 13,6 (1H, s a);
LRMS 208, 210 (MH).
Preparación 60 Clorhidrato de 5-carboximetoxi-1-cloroisoquinolina
El compuesto del título se preparó de una forma similar a la de la Preparación 59, a partir de 5-(etoxicarbonilmetoxi)-1-cloroisoquinolina, dando un sólido blanco.
PF >200ºC;
^{1}H (\delta, DMSO-d_{6}, 300 MHz) 4,9 (2H, s), 7,2 (1H, d), 7,7 (1H, dd), 7,8 (1H, d), 8,0 (1H, d), 8,3 (1H, d), 12,6 (1H, s a);
LRMS 238 (MH).
Preparación 61 5-carboxamido-1-cloroisoquinolina
Una solución de clorhidrato de 5-carboxi-1-cloroisoquinolina (395 mg, 1,62 mmoles) en SOCl_{2} (5 ml) que contenía DMF (1 gota) se calentó a reflujo bajo N_{2} durante 2 h. Los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo se hizo azeotrópico con PhMe para producir clorhidrato de cloruro de 1-cloro-5-isoquinoílo (1,62 mmoles) en forma de un sólido blanquecino. El cloruro de ácido se usó inmediatamente sin purificación o caracterización.
Una solución de clorhidrato de cloruro de 1-cloro-5-isoquinoílo (1,62 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) saturado con NH_{3} se agitó a 23ºC durante 18 h. Los disolventes se evaporaron al vacío, el residuo se redisolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua y con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para dejar el producto bruto que se purificó por trituración con éter, para dar 5-carboxamido-1-cloroisoquinolina (92 mg, 0,45 mmoles) en forma de un sólido blanco.
^{1}H (\delta, DMSO-d_{6}, 400 MHz) 7,7 (1H, s a), 7,8 (1H, dd), 8,0 (1H, d), 8,1 (1H, s a), 8,2 (1H, d), 8,3 (1H, d), 8,4 (1H, d);
LRMS 206, 209 (MH);
Análisis Elemental: Encontrado: C, 57,61; H, 3,33; N, 13,30. Calculado para C_{10}H_{7}ClN_{2}O + 0,04 CH_{2}Cl_{2}: C, 57,42; H, 3,40; N, 13,34.
Los compuestos de las Preparaciones 62 y 63 se prepararon de una forma similar:
Preparación 62 5-(Carbamoilmetoxi)-1-cloroisoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir declorhidrato de 5-carboximetoxi-1-cloroisoquinolina, en forma de un polvo blanco.
PF 163-166ºC;
^{1}H (\delta, DMSO-d_{6}, 400 MHz) 4,6 (2H, s), 7,2 (1H, d), 7,45 (1H, s a), 7,65 (1H, s a), 7,7 (1H, dd), 7,8 (1H, d), 8,25-8,2 (2H, m);
LRMS 237, 239 (MH);
Análisis Elemental: Encontrado: C, 51,83; H, 4,13; N, 11,07. Calculado para C_{11}H_{9}ClN_{2}O_{2} + H_{2}O: C, 51,88; H, 4,35; N, 11,00.
Preparación 63 7-N-Bencilcarbamoil-1-cloroisoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de clorhidrato de 7-carboxi-1-cloroisoquinolina y bencilamina, y dio un sólido de color castaño.
PF 144-145ºC;
^{1}H (\delta, CDCl_{3}, 400 MHz) 4,7 (2H, d), 6,7 (1H, s a), 7,45-7,25 (5H, m), 7,6 (1H, d), 7,85 (1H, d), 8,15 (1H, d), 8,3 (1H, d), 8,65 (1H, s);
LRMS 297 (MH), 593 (M_{2}H).
Preparación 64 1-Cloro-5-sulfamoilisoquinolina
A una suspensión enfriada con hielo de ácido sulfúrico de pirólisis (SO_{3} al 20%, 2 ml) se añadió gota a gota conagitación 1-cloroisoquinolina (1,0 g, 6,1 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la reacción se calentó a 80ºC durante 18 horas, después se enfrió en un baño de hielo, se vertió en hielo (70 g), se lavó con éter y se concentró al vacío. Los residuos se trataron con isopropanol dando un sólido blanco que se filtró y se secó para dar ácido 1-cloro-5-isoquinolinosulfónico (1,16 g, 4,77 mmoles).
^{1}H (\delta, D_{2}O, 400 MHz) 7,6 (1H, t), 8,18,84 (4H, m);
LRMS 244 (MH).
Una suspensión de ácido 1-cloro-5-cloroisoquinolinosulfónico (1,14 g, 4,68 mmoles) en cloruro de tionilo (13 ml) y DMF (0,3 ml, 3,9 mmoles) se calentó a reflujo durante 3 horas. La concentración al vacío y la azeotropización con tolueno dio 1-cloro-5-clorosulfonilisoquinolina en forma de un sólido blanquecino que se usó inmediatamente.
Una solución de 1-cloro-5-clorosulfonilisoquinolina (613 mg, 2,34 mmoles) en cloruro de metileno saturado con gas amoniaco (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, se concentró al vacío hasta que se obtuvo un sólido blanco y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (pre-absorbida) usando EtOAc-hexanos (1:1) como eluyente, para dar 1-cloro-5-sulfamoilisoquinolina en forma de un sólido blanco (206 mg, 0,85 mmoles).
PF 216-218ºC;
^{1}H (\delta, DMSO-d_{6}, 400 MHz) 7,8 (1H, s), 7,9 (1H, t), 8,4 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,5 (1H, d);
LRMS 243, 245 (MH);
Encontrado: C, 44,46; H, 3,01; N, 11,49. Calculado paraC_{9}H_{7}ClN_{2}O_{2}S: C, 44,54; H, 2,91; N, 11,54.
Preparación 65 1-Cloro-7-sulfamoilisoquinolina
32
Se añadió gota a gota n-Butil-litio (0,35 ml, 2,5 M en hexanos, 0,875 mmoles) a una solución agitada de 7-bromo-1-cloroisoquinolina (200 mg, 0,825 mmoles) en tetrahidrofurano-éter (THF-Et_{2}O) (2,0 ml, 1:1) bajo N_{2} a-78ºC. Después de 5 minutos, la mezcla se añadió a una solución de cloruro de sulfurilo (SO_{2}Cl_{2}) (0,14 ml, 1,74 mmoles) en hexano (2,0 ml) a-25ºC bajo N_{2}, la mezcla se calentó hasta 23ºC y se agitó durante 3 h. Se añadió amoniaco acuoso concentrado (3,0 ml, 0,880) y después todos los disolventes se evaporaron al vacío. El residuo se suspendió en EtOAc, se lavó con HCl acuoso (2 M) y salmuera y después se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexanos-EtOAc (50:50 a 30:70) como eluyente, para dar el compuesto del título (37 mg, 0,152 mmoles) en forma de un sólido blanco.
PF 220-222ºC.
^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,9 (1H, d), 8,2 (1H, d), 8,3 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 243, 245 (MH^{+}).
Preparación 66 1-Cloro-7-fenilsulfamoilisoquinolina
33
Se añadió gota a gota n-butil-litio (0,88 ml, 2,5 M en hexanos, 2,2 mmoles) a una solución agitada de 7-bromo-1-cloroisoquinolina (500 mg, 2,06 mmoles) en THF-éter (10 ml, 1:1) bajo N_{2} a-78ºC. Después de 5 minutos, la mezcla se añadió a una solución de SO_{2}Cl_{2} (0,35 ml, 4,36 mmoles) en hexano (10 ml) a-25ºC bajo N_{2}, la mezcla se calentó hasta 23ºC y se agitó durante 4,5 h. Los disolventes se evaporaron al vacío, azeotropizando con PhMe, el residuo se suspendió en CH_{2}Cl_{2} (12 ml) y después se añadieron anilina (0,25 ml, 2,74 mmoles) y NEt_{3} (1,15 ml, 8,25 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se lavó con HCl acuoso (2 M) y con salmuera y después se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexanos-EtOAc (80:20 a 50:50) como eluyente para dar el compuesto del título (116 mg, 0,36 mmoles) en forma de un sólido blanquecino.
^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,0-7,15 (3H, m), 7,2-7,25 (2H, m), 7,8 (1H, d), 8,1 (2H, 2 x d), 8,4 (1H, d), 8,7 (1H, s) ppm.
LRMS 319, 321 (MH^{+}):
Preparación 67 7-Clorosulfonil-1,4-dicloroisoquinolina
(i)
34
Se añadió gota a gota una solución de N-clorosuccinimida (9,66 g, 72 mmoles) en acetonitrilo (MeCN) (80 ml) a una solución agitada de 1-(2H)-isoquinolona (10 g, 69 mmoles) en MeCN (250 ml) que se estaba calentando a reflujo. La mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 horas más y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. El precipitado resultante se recogió por filtración, aclarando con MeCN y después se secó al vacío para dar 4-cloro-1-(2H)-isoquinolona (11,3 g, 62,9 mmoles) en forma de un sólido de color rosa claro.
^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,5 (1H, dd), 7,6 (1H, dd), 7,8-7,9 (2H, m), 8,25 (1H, d), 11,5 (1H, s a) ppm.
LRMS 180, 182 (MH^{+}), 359, 361, 363 (M_{2}H^{+}).
(ii)
35
Se añadió por porciones 4-cloro-1-(2H)-isoquinolona (20,62 g, 115 mmoles) a ácido clorosulfónico agitado (61 ml, 918 mmoles) a 0ºC. La mezcla se calentó a 100ºC durante 3,5 d y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió en pequeñas porciones sobre agua enfriada con hielo [PRECAUCIÓN] y el precipitado resultante se recogió por filtración. El sólido se lavó con agua, se trituró con MeCN y después se secó al vacío para dar 4-cloro-7-clorosulfonil-1-(2H)-isoquinolona (18,75 g, 67,4 mmoles) en forma de un sólido de color crema.
^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 7,45 (1H, s), 7,8 (1H, d), 8,0 (1H, d), 8,5 (1H, s), 11,5 (1H,s a) ppm.
Encontrado: C, 39,37; H, 2,09; N, 4,94. Calculado para C_{9}H_{5}Cl_{2}NO_{3}S: C, 38,87; H, 1,81; N, 5,04.
(iii)
36
Se añadió oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) (9,65 ml, 103,5 mmoles) a una suspensión agitada de 4-cloro-7-clorosulfonil-1-(2H)-isoquinolona (22,1 g, 79,6 mmoles) en MeCN (500 ml) a temperatura ambiente y la mezcla después se calentó a reflujo durante 15 h. Después de enfriar, la solución de MeCN se separó del lodo insoluble por decantación y se evaporó al vacío. El residuo se extrajo con EtOAc caliente y se evaporó hasta dejar un sólido que se agitó con Et_{2}O (1,2 l) a temperatura ambiente durante una noche. La solución etérea se decantó del material insoluble y se evaporó al vacío para dar 7-clorosulfonil-1,4-dicloroisoquinolina (20 g, 67 mmoles) en forma de un sólido amarillo claro.
^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,2 (2H, s), 8,5 (1H, s), 8,55 (1H, s) ppm.
Análisis Encontrado: C, 37,19; H, 1,34; N, 4,77. Calculado para C_{9}H_{4}Cl_{3}NO_{2}S: C, 36,45; H, 1,36; N, 4,72.
Preparación 68 1,4-Dicloro-7-sulfamoilisoquinolina
37
Se disolvió 7-clorosulfonil-1,4-dicloroisoquinolina (110 mg, 0,37 mmoles) en una solución de amoniaco metanólico saturado (NH_{3}) (10 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Los disolventes se evaporaron al vacío, el residuo se hizo azeotrópico con CH_{2}Cl_{2} y después se dividió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó al vacío para dar 1,4-dicloro-7-sulfamoilisoquinolina (98 mg, 0,35 mmoles) en forma de un sólido blanco.
^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 7,8 (2H, s), 8,35 (1H, d), 8,45 (1H, d), 8,6 (1H, s), 8,75 (1H, s) ppm.
LRMS 276, 278 (MH^{+}).
Preparación 69 7-Ciclopentilsulfamoil-1,4-dicloroisoquinolina
38
Una mezcla de ciclopentilamina (0,10 ml, 1,0 mmoles), NEt_{3} (0,17 ml, 1,2 mmoles) y 7-clorosulfonil-1,4-dicloroisoquinolina (250 g, 0,84 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se agitó a 23ºC durante 18 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (30 ml), se lavó con HCl diluido (2 M), con bicarbonato sódico acuoso saturado (NaHCO_{3}) y con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título (250 mg, 0,72 mmoles) en forma de un sólido blanco.
PF 165-167ºC (desc.)
^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,3-1,95 (8H, m), 3,75 (1H, sextete), 4,6 (1H, d), 8,2 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 346 (MH^{+}).
Encontrado: C, 48,76;H, 4,04; N, 7,98. Calculado para C_{14}H_{14}Cl_{2}N_{2}O_{2}S: C, 48,71; H, 4,09; N, 8,11.
Preparación 70 1,4-Dicloro-7-pirrolidinosulfonilisoquinolina
39
El compuesto del título se preparó por el mismo procedimiento general que la Preparación 69.
PF 197-199ºC
^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,8 (4H, m), 3,4 (4H, m), 8,2 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,8 (1H, s) ppm.
LRMS 331, 333 (MH^{+}).
Encontrado: C, 47,23; H, 3,60; N, 8,32. Calculado para C_{13}H_{12}Cl_{2}N_{2}O_{2}S: C, 47,14; H, 3,65; N, 8,46.
Preparación 71 1,4-Dicloro-7-morfolinosulfonilisoquinolina
40
El compuesto del título se preparó por el mismo procedimiento general que la Preparación 69.
PF 170-171ºC
^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 3,1 (4H, s), 3,8 (4H, s), 8,1 (1H, d), 8,4 (1H, s), 8,5 (1H, d), 8,8 (1H, s) ppm.
LRMS 347, 349 (MH^{+})
Encontrado: C, 44,90; H, 3,43; N, 7,83. Calculado para C_{13}H_{12}Cl_{2}N_{2}O_{3}S: C, 44,97; H, 3,48; N, 8,07.
Preparación 72 Clorhidrato de 1,4-dicloro-7-(N-metilpiperazino)sulfonilisoquinolina
41
La sal del título se preparó por el mismo procedimiento general, véase la Preparación 69.
PF 260,5-261,5ºC.
^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,8 (3H, s), 3,1 (2H, s a), 3,5 (4H, m a), 4,0 (2H, d a), 8,1 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,8 (1H, s), 13,5 (1H, s a) ppm.
LRMS 360, 362 (MH^{+}).
Encontrado: C, 41,93; H, 4,15; N, 10,08. Calculado para C_{14}H_{15}Cl_{2}N_{3}O_{2}S \cdotHCl \cdot0,4 H_{2}O: C, 41,63; H, 4,19; N, 10,40.
Preparación 73 7-Bromo-4-cloro-1(2H)-isoquinolona
42
Una solución de N-clorosuccinimida (4,13 g, 31 mmoles) en MeCN (50 ml) se añadió gota a gota a una solución agitada de 7-bromo-1-(2H)-isoquinolona (6,6 g, 29,5 mmoles) en MeCN (150 ml) que se calentó a reflujo. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h más y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. El precipitado resultante se recogió por filtración, se aclaró con MeCN y después se secó al vacío para dar 7-bromo-4-cloro-1(2H)-isoquinolona (6,72 g, 26,0 mmoles) en forma de un sólido blanco.
PF 241-243ºC.
^{1}H ((DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,5 (1H, s), 7,73 (1H, d), 7,8 (1H, dd), 8,3 (1H, s) ppm
LRMS 259 (MH^{+}), 517 (M_{2}H^{+}).
Análisis Encontrado: C, 41,69; H, 1,90; N, 5,37. Calculado para C_{9}H_{5}BrClNO: C, 41,80; H, 1,95; N, 5,42.
Preparación 74 4-Cloro-7-(fenilsulfanil)-1(2H)-isoquinolona
43
Se añadió NaH (45 mg, dispersión al 80% en aceite mineral, 1,5 mmoles) a una solución agitada de 7-bromo-4-cloro-1-(2H)-isoquinolona (390 mg, 1,5 mmoles) en THF (15 ml) bajo N_{2} a 0ºC y la mezcla se agitó durante 5-10 minutos para dar una solución transparente de color naranja. Esta solución se enfrió hasta-78ºC, se añadió gota a gota a una solución de n-BuLi (0,60 ml, 2,5 M en hexanos, 1,5 mmoles) y la solución se agitó durante 15 minutos más. Se añadió una solución de S-fenil-bencenotiosulfato (PhSO_{2}SPh) (378 mg, 1,5 mmoles) en THF (5 ml), la solución se agitó a-70ºC durante 10 minutos y después se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{3} 0,880 (95:5:0,5) como eluyente, seguido por recristalización en EtOAc para dar 4-cloro-7-(fenilsulfanil)-1(2H)-isoquinolona (186 mg, 0,64 mmoles) en forma de un sólido blanco. Se obtuvo una segunda recolección del material (40 mg, 0,14 mmoles) a partir de las aguas madre.
^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,35-7,5 (6H, m), 7,7 (1H, d), 7,8 (1H, d), 8,0 (1H, s) ppm.
LRE 288, 290 (MH^{+}), 575 (M_{2}H^{+}).
Análisis Encontrado: C, 61,85; H, 3,48; N, 4,81. Calculado para C_{15}H_{10}ClNOS \cdot0,25 H_{2}O: C, 61,64; H, 3,62; N, 4,79.
Preparación 75 1,4-Dicloro-7-(fenilsulfanil)isoquinolina
44
Se añadió POCl_{3} (46 \mul, 0,50 mmoles) a unasuspensión agitada de 4-cloro-7-(fenilsulfanil)-1-(2H)-isoquinolona (120 mg, 0,42 mmoles) en MeCN (2 ml) a 23ºC y la mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 h para dar una solución transparente. Esta solución enfriada se vertió en agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (x 3). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexanos-EtOAc (90:10) como eluyente, para dar 1,4-dicloro-7 -(fenilsulfanil)isoquinolina (92 mg, 0,30 mmoles) en forma de un aceite que se solidificó tras un periodo de reposo.
^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,45 (3H, m), 7,55 (2H, m), 7,65 (1H, dd), 8,1 (1H, d), 8,1 (1H, s), 8,3 (1H, s) ppm.
LRMS 306, 308 (MH^{+}).
Análisis Encontrado: C, 57,90; H, 2,99; N, 4,67. Calculado para C_{15}H_{9}Cl_{2}NS \cdot0,25 H_{2}O: C, 57,98; H, 3,08; N, 4,51.
Preparación 76 1,4-Dicloro-7-(fenilsulfonil)isoquinolina
45
Se añadió mCPBA (270 mg, 50-55% en peso, 0,78 mmoles) a una solución agitada de 1,4-dicloro-7-(fenilsulfanil)isoquinolina (120 mg, 0,39 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a 23ºC y la mezcla se agitó durante 4 h. La solución se lavó con NaHCO_{3} acuoso (x 3, 10%) y con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexanos-EtOAc (70:30) como eluyente, seguido por cristalización con CH_{2}Cl_{2}-i-Pr_{2}O para dar 1,4-dicloro-7-(fenilsulfonil)isoquinolina (87 mg, 0,25 mmoles) en forma de un sólido blanco.
^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,5-7,7 (3H, m), 8,05 (2H, d), 8,15 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,5 (1H, s), 9,05 (1H, s) ppm.
LRMS 338, 340 (MH^{+}).
Análisis Encontrado: C, 52,55; H, 2,59; N, 4,10. Calculado para C_{15}H_{9}Cl_{2}NO_{2}S \cdot0,25 H_{2}O: C, 52,56; H, 2,79; N, 4,09.

Claims (30)

1. Un compuesto de fórmula (I):
46
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
uno de R^{1} y R^{2} es H y el otro es N=C(NH_{2})_{2} o NHC(=NH)NH_{2},
R^{3} es H, halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, o alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos,
cada uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} es, independientemente, H, OH, halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno o OH, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, CO(alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), (C_{m}-alquileno)CO_{2}R^{8}, O(C_{n}-alquileno)CO_{2}R^{8}, O(C_{n}-alquileno)CN, (C_{n}-alquileno)CN, (C_{m}-alquileno)CONR^{9}R^{10}, (C_{m}-alquileno)NR^{9}COR^{10}, O(C_{n}-alquileno)CONR^{9}R^{10}, (C_{m}-alquileno)NR^{9}SO_{2}R^{11}, (C_{m}-alquileno)S(O)_{p}R^{11}, (C_{m}-alquileno)SO_{2}R^{9}R^{10}, CH=CHCOR^{8}, CH=CHCONR^{9}R^{10}, CH=CHSO_{2}R^{8}, CH=CHSO_{2}NR^{9}R^{10}, CH=CHSO_{2} arilo, o
un grupo de fórmula X-arilo o X-het,
o, cuando dos de R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden tomarse conjuntamente para formar un radical-O-(C_{n}-alquileno)O-,
R^{8} es H, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, o arilo(alquileno C_{1-6}),
cada uno de R^{9} y R^{10} es, independientemente, H, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, aril(alquileno C_{1-6}), arilo, heteroarilo o heteroaril (alquileno C_{1-6}),
o R^{9} y R^{10} pueden unirse entre sí por un radical alquileno para formar, con los átomos a los que están unidos, un anillo de 4 a 7 eslabones que incorpora opcionalmente un heterogrupo adicional seleccionado entre un átomo O o S o un grupo NR^{12},
R^{11} es arilo, heteroarilo o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos,
R^{12} es H, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos o CO(alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos),
X es un enlace directo, C_{n}-alquileno, O, (C_{n}-alquileno)O, O(C_{n}-alquileno), CH(OH), C(alquilo C_{1-6})OH, CO, S(O)_{p}(C_{m}-alquileno), (C_{m}-alquileno)S(O)_{p}, CH=CH, o C\equivCH,
``arilo'' es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y OH, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, O(C_{n}-alquileno)CN, (C_{n}-alquileno)CN, CO(alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), (C_{m}-alquileno)CO_{2}R^{13}, O(C_{n}-alquileno)CO_{2}R^{13}, (C_{m}-alquileno)CONR^{14}R^{15}, (C_{m}-alquileno)NR^{14}COR^{15}, O(C_{n}-alquileno)CONR^{14}R^{15}, (C_{m}-alquileno)S(O)_{p}R^{13}, (C_{m}-alquileno)SO_{2}NR^{14}R^{15}, (C_{m}-alquileno)NR^{14}SO_{2}R^{16}, CH=CHSO_{2}R^{13}, CH=CHSO_{2}NR^{14}R^{15}, CH=CHSO_{2}arilo^{1}, CH=CHCOR^{13} y CH=CHCONR^{14}R^{15},
``heteroarilo'' es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones opcionalmente condensado con benceno enlazado por un átomo disponible en el anillo heterocíclico o de benceno (si está presente), seleccionándose dicho grupo heterocíclico entre dioxolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y piranilo,
estando dicho grupo ``heteroarilo'' opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno u OH, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, O(C_{n}-alquileno)CN, (C_{n}-alquileno)CN, CO(alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), (C_{m}-alquileno)CO_{2}R^{13}, O(C_{n}-alquileno)CO_{2}R^{13}, (C_{m}-alquileno)CONR^{14}R^{15}, (C_{m}-alquileno)NR^{14}COR^{15}, O(C_{n}-alquileno)CONR^{14}R^{15}, (C_{m}-alquileno)NR^{14}SO_{2}R^{16}, (C_{m}-alquileno)S(O)_{p}R^{13}, (C_{m}-alquileno)SO_{2}NR^{14}R^{15}, CH=CHCOR^{13}, CH=CHCONR^{14}R^{15}, CH=CHSO_{2}R^{13}, CH=CHSO_{2}NR^{14}R^{15} o CH=CHSO_{2}arilo^{1}.
``het'' es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones opcionalmente condensado con benceno unido al radical ``X'' por un átomo disponible en el anillo heterocíclico o de benceno (si está presente), seleccionándose dicho grupo heterocíclico entre dioxolilo, dioxolanilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, oxazinilo, tiazinilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y piranilo, o un análogo del mismo completamente insaturado, parcial o completamente saturado,
estando dicho grupo ``het'' opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y OH, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, O(C_{n}-alquileno)CN, (C_{n}-alquileno)CN, CO(alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), (C_{m}-alquileno)CO_{2}R^{13}, O(C_{n}-alquileno)CO_{2}R^{13}, (C_{m}-alquileno)CONR^{14}R^{15}, (C_{m}-alquileno)NR^{14}COR^{15}, O(C_{n}-alquileno)CONR^{14}R^{15}, (C_{m}-alquileno)NR^{14}SO_{2}R^{16}, (C_{m}-alquileno)S(O)_{p}R^{13}, (C_{m}-alquileno)SO_{2}NR^{14}R^{15}, CH=CHCOR^{13}, CH=CHCONR^{14}R^{15}, CH=CHSO_{2}R^{13}, CH=CHSO_{2}NR^{14}R^{15} y CH=CHSO_{2}arilo^{1},
``arilo^{1}'' es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno u OH, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, O(C_{n}-alquileno)CN, (C_{n}-alquileno)CN, CO(alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, (C_{m}-alquileno)CO_{2}R^{13}, O(C_{n}-alquileno)CO_{2}R^{13}, (C_{m}-alquileno)CONR^{14}R^{15}, (C_{m}-alquileno)NR^{14}COR^{15}, O(C_{n}-alquileno)CONR^{14}R^{15}, (C_{m}-alquileno)S(O)12pR^{13}, (C_{m}-alquileno)SO_{2}NR^{14}R^{15}, (C_{m}-alquileno) NR^{14}SO_{2}R^{16}, CH=CHSO_{2}R^{13}, CH=CHSO_{2}NR^{14}R^{15}, CH=CHCOR^{13} y CH=CHCONR^{14}R^{15},
R^{13} es H, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos o arilo^{2}(alquileno C_{1-6}),
cada uno de R^{14} y R^{15} es, independientemente, H, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, arilo^{2}(alquileno C_{1-6}), arilo^{2}, heteroarilo^{1} o heteroarilo^{1}(alquileno C_{1-6}),
o R^{9} y R^{10} pueden unirse entre sí por un radical alquileno para formar, con los átomos a los que están unidos, un anillo de 4 a 7 eslabones que incorpora opcionalmente un heterogrupo adicional seleccionado entre un átomo de O o S o un grupo NR^{12},
R^{16} es arilo^{2}, heteroarilo^{1} o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos,
``arilo^{2}'' es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno u OH, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, O(C_{n}-alquileno)CN, (C_{n}-alquileno)CN, o CO(alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos),
``heteroarilo^{1}'' es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones opcionalmente condensado con benceno unido por cualquier átomo disponible en el anillo heterocíclico o de benceno (si está presente), seleccionándose dicho grupo heterocíclico entre dioxolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y piranilo,
estando dicho grupo ``heteroarilo'' opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno u OH, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, O(C_{n}-alquileno)CN, (C_{n}-alquileno)CN o CO(alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos),
en los que los grupos de enlace ``C-alquileno'' en las definiciones anteriores son lineales o ramificados y están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos (alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos),
m es un número entero de 0 a 3,
n es un número entero de 1 a 3, y
p es un número entero de 0 a 2.
2. Un compuesto o una sal de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es N=C(NH_{2})_{2} o NHC(=NH)NH_{2} y R^{2} es H.
3. Un compuesto o una sal de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{3} es H, halógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
4. Un compuesto o una sal de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R^{4} es H, OH, halógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno u OH, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, (C_{m}-alquileno)CONR^{9}R^{10}, O(C_{n}-alquileno)CONR^{9}R^{10}, (C_{m}-alquileno)SO_{2}NR^{9}R^{10}, o un grupo de fórmula X-arilo o X-het.
5. Un compuesto o una sal de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R^{5} es H, halógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno u OH.
6. Un compuesto o una sal de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R^{6} es H, halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halógenos u OH, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, O(C_{n}-alquileno)CN, (C_{n}-alquileno)CN, (C_{m}-alquileno)CONR^{9}R^{10}, (C_{m}-alquileno)CO_{2}R^{8}, (C_{m}-alquileno)SO_{2}NR^{9}R^{10}, (C_{m}-alquileno)S(O)_{p}R^{11} o un grupo de fórmula X-arilo o X-het.
7. Un compuesto o una sal de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R^{7} es H.
8. Un compuesto o una sal de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R^{3} es H, Cl, Br o metilo opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
9. Un compuesto o una sal de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R^{4} es H, Br, OH, CN, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más OH, SO_{2}NR^{9}R^{10}, CONR^{9}R^{10}, OCH_{2}CONR^{9}R^{10}, OCH_{2}arilo, het o arilo.
10. Un compuesto o una sal de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R^{5} es H, Br o metilo opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
11. Un compuesto o una sal de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R^{6} es H, Cl, Br, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más OH, alcoxi C_{1-6}, CN, (C_{m}-alquileno)CONR^{9}R^{10}, (C_{m}-alquileno)CO_{2}R^{8}, (C_{m}-alquileno)S(O)_{p}R^{11}, (C_{m}-alquileno)SO_{2}NR^{9}R^{10} o un grupo de fórmula X-arilo o X-het, en los que X es un enlace directo, CH=CH, CH(OH), CO, OCH_{2}, CH_{2}O o CH_{2}.
12. Un compuesto o una sal de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R^{3} es H, Cl, Br o metilo.
13. Un compuesto o una sal de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R^{4} es H, Br, OH, CN, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más OH, SO_{2}NR^{9}R^{10}, CONH(aril(alquilo C_{1-6})), CONH_{2}, OCH_{2}CONR^{9}R^{10}, OCH_{2}arilo, fenilo o naftilo.
14. Un compuesto o una sal de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R^{5} es H, Br o metilo.
15. Un compuesto o una sal de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R^{6} es H, Br, metilo opcionalmente sustituido por OH, etilo opcionalmente sustituido por OH, ciclopentilo opcionalmente sustituido por OH, ciclohexilo opcionalmente sustituido por OH, alcoxi C_{1-6}, CN, O(C_{n}-alquileno)CN, (C_{n}-alquileno)CN, SO_{2}R^{11}, SR^{11}, CONR^{9}R^{10}, CO_{2}R^{8}, SO_{2}NR^{9}R^{10}, un grupo de fórmula X- (opcionalmente fenilo sustituido) o X-het^{1},
en las que X es un enlace directo, CH=CH, CH(OH), CO, OCH_{2}, CH_{2}O o CH_{2},
y en las que el radical fenilo unido a través de X está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y OH, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, o CO_{2}R^{13},
en las que ``het^{1}'' es un dioxolilo, furilo, tienilo, imidazolilo o un análogo de los mismos parcial o totalmente saturado, condensado con benceno,
estando dicho grupo ``het^{1}'' unido a X opcionalmente sustituido por uno o más alquilos C_{1-6} opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y OH.
16. Un compuesto o una sal de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R^{4} es H, Br, CN, OCH_{3}, SO_{2}NH_{2}, CH_{2}OH, CONH_{2}, OCH_{2}CONH_{2}, CONHBn, OBn, OH o Ph.
17. Un compuesto o una sal de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R^{6} es H, Br, CO_{2}H, (E)CH=CHPh, Ph, OCH_{3}, 1,3-benzo[d]dioxol-5-ilo, CN, CH_{2}OH, CONHBn, 4-metoxifenilo, 1-hidroxiciclohexilo, 1-hidroxiciclopentilo, COPh, CH(OH)CH_{3}, CH(OH)Ph, CCH_{3}(OH)Ph, OCH_{2}Ph, SO_{2}Ph, SPh, CH_{2}OPh, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHPh, SO_{2}NH(ciclopentilo), SO_{2}(pirrolidino), SO_{2}(morfolino), SO_{2}(N-metilpiperazino), (2-metilimidazol-1-il)metilo, (2-metilbencimidazol-1-il)metilo, benzofuran-2-ilo, tien-3-ilo, tien-2-ilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3-carboxifenilo, 3-cianofenilo o 3-clorofenilo.
18. Un compuesto o una sal de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R^{6} es CH(OH)Ph, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHPh, SO_{2}NH(ciclopentilo), SO_{2}(pirrolidino), SO_{2}(morfolino), SO_{2}Ph, SPh, SO_{2}(N-metilpiperazino) o 3-carboxifenilo.
19. Un compuesto o una sal de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es N=C(NH_{2})_{2} o NH(C(=NH)NH_{2}, cada uno de R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{7} son H, R^{3} es Br o Cl, y R^{6} es 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, CH(OH)Ph, SO_{2}Ph, SPh, 3-carboxifenilo o 3-metoxifenilo.
20. Un compuesto o una sal de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dos de R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} están unidos a átomos de carbono adyacentes y se toman conjuntamente para formar un radical OCH_{2}O.
21. Un compuesto o una sal de acuerdo con la reivindicación 1, sustancialmente como se describe en los Ejemplos de este documento.
22. Un compuesto o una sal de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre:
(4-cloro-7-(2-metoxifenil)isoquinolin-1-il)guanidina;
(4-cloro-7-(3-metoxifenil)isoquinolin-1-il)guanidina;
(4-cloro-7-(4-metoxifenil)isoquinolin-1-il)guanidina;
(4-cloro-7-(2,6-dimetoxifenil)isoquinolin-1-il)guanidina;
(4-bromo-7-(3-metoxifenil)isoquinolin-1-il)guanidina;
(4-bromo-7-(4-metoxifenil)isoquinolin-1-il)guanidina;
(4-cloro-7-(\alpha-hidroxibencil)isoquinolin-1-il)guanidina;
(4-cloro-7-(3-carboxifenil)isoquinolin-1-il)guanidina;
1-guanidino-7-sulfamoilisoquinolina;
1-guanidino-7-fenilsulfamoilisoquinolina;
4-cloro-1-guanidino-7-sulfamoilisoquinolina;
4-cloro-7-ciclopentilsulfamoil-1-guanidinoisoquinolina;
clorhidrato de 4-cloro-1-guanidino-7-(1-pirrolidinosulfonil)isoquinolina;
clorhidrato de 4-cloro-1-guanidino-7-morfolinosulfonilisoquinolina;
4-cloro-1-guanidino-7-[(N-metilpiperazino)sulfonil]isoquinolina;
4-cloro-1-guanidino-7-(fenilsulfanil)isoquinolina;
4-cloro-1-guanidino-7-(fenilsulfonil)isoquinolina;
y las sales de los mismos.
23. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en mezcla con un adyuvante, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
24. Un compuesto o sal según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, para su uso como un medicamento.
25. El uso de un compuesto o sal según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección o proceso mediado por uPA.
26. El uso de acuerdo con la reivindicación 25, en el que la afección o proceso se selecciona entre úlcera dérmica crónica, angiogénesis (neo-vascularización), reestructuración ósea, implantación del embrión en el útero, infiltración de células inmunes en sitios inflamatorios, ovulación, espermatogénesis, remodelación de tejidos durante la curación de heridas y diferenciación de órganos, fibrosis, invasión local de tumores hacia áreas adyacentes, extensión metastática de células tumorales de sitios primarios a secundarios y destrucción de tejidos en la artritis.
27. Un procedimiento para preparar un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende la reacción de un derivado 1-o 3-aminoisoquinolina (II), según sea apropiado, en el que R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7} son como se han definido en la reivindicación 1:
47
con cianamida (NH_{2}CN) u otro reactivo que actúe como un sintón ``NHC^{+}=NH''.
28. Un procedimiento para preparar un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende la reacción de un derivado 1-o 3-aminoisoquinolina (II), según sea apropiado, según se define en la reivindicación 29, con una reactivo que actúa como un sintón (IV) de amidina (2+) protegida:
48
en la que P y P_{1} son grupos N-protectores, mediante la formación de un compuesto de fórmula (V) o una sal del mismo:
49
y desprotección del mismo.
29. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (VI):
50
en la que R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se han definido en la reivindicación 1 y en la que Z está unido a la posición 1 ó 3, según sea apropiado, y es un grupo saliente, mediante desplazamiento del grupo saliente por la base libre de guanidina.
30. Un compuesto de fórmula (V) según se define en la reivindicación 28.
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