JP3600794B2 - ウロキナーゼ阻害薬としてのイソキノリン類 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ウロキナーゼ阻害薬として有用なある種のイソキノリン類に関し、特にウロキナーゼ阻害薬として有用なイソキノリニルグアニジン類に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
ウロキナーゼ（尿型プラスミノゲン活性化因子又はｕＰＡ；国際生化学連合分類番号ＥＣ．３．４．２１．３１）は、多様な種類の細胞（平滑筋細胞、線維芽細胞、内皮細胞、マクロファ−ジ及び腫瘍細胞）によって産生されるセリンプロテアーゼで、細胞侵入及び組織改造に主要な役割を果たしていると考えられている。ｕＰＡのための主物質はプラスミノゲンで、これが細胞表面に結合したｕＰＡによってセリンプロテアーゼプラスミンに変換される。局所的に産生された高濃度のプラスミンは、細胞外マトリックスを破壊することによって細胞侵入を媒介する。細胞侵入及び組織改造が関与する重要な過程は、創傷修復、骨再建、脈管形成、腫瘍の侵入及び転移拡散などである。
【０００３】
ウロキナーゼ阻害薬の有益な効果が、抗ウロキナーゼモノクロナール抗体及びある種のその他公知のウロキナーゼ阻害薬を用いて報告されている。例えば、抗ウロキナーゼモノクロナール抗体は、インビトロで腫瘍細胞の侵入性（Ｗ．Ｈｏｌｌａｓら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ．５１：３６９０；Ａ．Ｍｅｉｓｓａｕｅｒら、Ｅｘｐ ． Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ ．１９２：４５３（１９９１）；インビボで腫瘍の転移及び侵入（Ｌ．Ｏｓｓｏｗｓｋｉ，Ｊ ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ．１０７：２４３７（１９８８）；Ｌ．Ｏｓｓｏｗｓｋｉら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ．５１：２７４（１９９１））及びインビボで脈管形成（Ｊ．Ａ．Ｊｅｒｄａｎら、Ｊ ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ．１１５［３ Ｐｔ ２］：４０２ａ（１９９１）を遮断すると報告されている。また、中等度の効力しか持たない公知のウロキナーゼ阻害薬であるＡｍｉｌｏｒｉｄｅ（登録商標）も、インビボで腫瘍転移（Ｊ．Ａ．Ｋｅｌｌｅｎら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ．，８：１３７３（１９８８））及びインビトロで脈管形成／毛細血管網形成（Ｍ．Ａ．Ａｌｌｉｅｇｒｏら、Ｊ ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ．１１５［３ Ｐｔ ２］：４０２ａ）を抑制すると報告されている。
【０００４】
ウロキナーゼ阻害薬による処置に関して特に興味深い状態は、慢性皮膚潰瘍（静脈潰瘍、糖尿病性潰瘍及び褥瘡を含む）などであるが、これは、高齢者層における病的状態の主要原因で、保健医療システムに相当な経済的負担をもたらしている。慢性皮膚潰瘍は、過度に制御されないタンパク分解性の分解を特徴とし、潰瘍の拡大、機能性マトリックス分子（例えばフィブロネクチン）の喪失、及び上皮化や潰瘍治癒の遅延をもたらす。いくつかのグループが、創傷環境における過度の分解の原因となる酵素について調べ、プラスミノゲン活性化因子の役割に光が当てられるようになった（Ｍ．Ｃ．Ｓｔａｃｅｙら、Ｂｒ．Ｊ ． Ｓｕｒｇｅｒｙ，８０，５９６；Ｍ．Ｐａｌｏｌａｈｔｉら、Ｅｘｐ ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ ．，２，２９，１９９３；Ａ．Ａ．Ｒｏｇｅｒｓら、Ｗｏｕｎｄ Ｒｅｐａｉｒ ａｎｄ Ｒｅｇｅｎ ．，３，２７３，１９９５）。正常のヒト皮膚にはプラスミノゲン活性化因子の量は少なく、このプラスミノゲン活性化因子は血管に局在し、組織型プラスミノゲン活性化因子（ｔＰＡ）として識別されるものである。これとは全く対照的に、慢性潰瘍には、ウロキナーゼ型のプラスミノゲン活性化因子（ｕＰＡ）の量が多く、潰瘍周辺及び病変部位全体にわたってびまん性に局在し、創傷液中に容易に検出可能である。
【０００５】
ｕＰＡは、創傷治癒にいくつかの方法で影響を与えうる。プラスミノゲンの活性化によって産生されるプラスミンは、間接的（マトリックスメタロプロテアーゼの活性化を通じて）及び直接的手段によって細胞外マトリックスの破壊を引き起こすことができる。プラスミンは、ゼラチン、フィブロネクチン、プロテオグリカンコアタンパク質、並びに主要物質であるフィブリンを含むいくつかの細胞外マトリックス成分を分解することが示されている。マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）の活性化はいくつかの炎症細胞プロテアーゼ（例えばエラスターゼ及びカテプシンＧ）によって行われ得るが、ｕＰＡ／プラスミンのカスケードは、その部位におけるＭＭＰｓの活性化に関与し、細胞外マトリックスの全成分の分解に広範な能力を提供している。さらに、ｕＰＡは、プラスミンの産生に影響を及ぼすほか、フィブロネクチンの直接開裂を触媒し、抗増殖性ペプチドを生じさせることがわかっている。従って、創傷環境にｕＰＡが過剰発現すると、制御されないマトリックス分解及び組織修復の阻害が促進される可能性がある。そこで、この酵素の阻害薬は、慢性創傷の治癒を促進する可能性を有する。
【０００６】
ｔＰＡのようないくつかの関連酵素は、これもプラスミンの産生を通じて作用するのであるが、線維素溶解カスケードに重要な役割を演ずる。このため、阻害薬は、ｔＰＡとプラスミンの両方に比べ、ｕＰＡに対する適切な効力と選択性を有し、抗線維素溶解副作用の可能性を回避することが重要となる。
【０００７】
そのような効力ある選択的ウロキナーゼ阻害薬の有用性は、ウロキナーゼが介在する広範囲の侵入性生物的過程によって注目されている。これらの過程は、創傷治癒、網膜症などの脈管形成依存の状態、骨再建、子宮内胚子着床、炎症部位への免疫細胞の浸潤、排卵、精子形成、創傷修復及び器官分化中の組織改造、線維形成、隣接領域への腫瘍の局所侵入、原発部位から続発部位への腫瘍細胞の転移拡散、及び関節炎における組織破壊などであるが、これらに限らない。
【０００８】
各種の芳香族アミジン類がｕＰＡを阻害することが報告されている（Ｊ．Ｄ．Ｇｅｒａｔｚ，Ｍ．Ｃ．−Ｆ．Ｃｈｅｎｇ，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｄｉａｔｈｅｓ．ｈａｅｍｏｒｒｈ．（Ｓｔｕｔｔｇ．），３３，２３０，１９７５；Ｊ．Ｓｔｕｒｚｅｂｅｃｈｅｒ，Ｆ．Ｍａｒｋｗａｒｄｔ，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，３３，５９９，１９７８；Ｊ．Ｄ．Ｇｅｒａｔｚら，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．，２４，７３，１９８１）。これらの出版物に報告されている化合物は、一般的に、他の関連セリンプロテアーゼと比較して、ｕＰＡに対する選択性が比較的弱い及び／又は無い。ＥＰ０５６８２８９ Ａ２は、ｔＰＡ及びプラスミンに関して非常に大きな効力と選択性を有する一連のベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミジン類を開示している（Ｍ．Ｊ．Ｔｏｗｌｅら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ．，５３，２５５３，１９９３；Ａ．Ｊ．Ｂｒｉｄｇｅｓら、Ｂｉｏｏｒｇ ． Ｍｅｄ ． Ｃｈｅｍ ．，１，４０３，１９９３も参照）。
【０００９】
ｕＰＡ阻害薬としてのグアニジン誘導体に関する報告は殆どない。Ａｍｉｌｏｒｉｄｅ（登録商標）（以下参照）は、弱いがｕＰＡの選択的阻害薬であり（Ｊ．−Ｄ．Ｖａｓｓａｌｌｉ，Ｄ．Ｂｅｌｉｎ，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２１４，１８７，１９８７）、各種の置換フェニルグアニジン類が同程度の効力を有すると報告されている（Ｈ．Ｙａｎｇら、Ｊ ． Ｍｅｄ ． Ｃｈｅｍ ．，３３，２９５６，１９９０）。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
【化６】

【００１２】
本明細書中に記述する化合物は、ウロキナーゼ酵素活性の効力ある可逆的競合性阻害薬であり、線維素溶解酵素の組織型プラスミノゲン活性化因子（ｔＰＡ）及びプラスミンを含むある種の他の重要なプロテアーゼに比べ、ウロキナーゼに対して選択性を有する。
【００１３】
今回クレームした化合物は、ウロキナーゼ阻害に対して、ｔＰＡ及びプラスミンのような他のプロテアーゼ阻害を上回る選択性を有し、また可逆的に阻害するという事実のために、トロンボゲン形成性を持たずに済む。
【００１４】
そこで、本発明により、式（Ｉ）：
【００１５】
【化７】

【００１６】
［式中、Ｒ^１及びＲ^２の一方はＨで、もう一方はＮ＝Ｃ（ＮＨ_２）_２又はＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２であり、
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ_１−６アルキル、又は場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ_１−６アルコキシであり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、場合によりハロゲン又はＯＨから独立して選ばれた１個以上の置換基によって置換されているＣ_１−６アルキル、場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ_１−６アルコキシ、ＣＮ、ＣＯ（場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ_１−６アルキル）、（Ｃ_ｍ−アルキレン）ＣＯ_２Ｒ^８、（Ｃ_ｎ−アルキレン）ＣＮ、Ｏ（Ｃ_ｎ−アルキレン）ＣＮ、Ｏ（Ｃ_ｎ−アルキレン）ＣＯ_２Ｒ^８、（Ｃ_ｍ−アルキレン）ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、（Ｃ_ｍ−アルキレン）ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、Ｏ（Ｃ_ｎ−アルキレン）ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、（Ｃ_ｍ−アルキレン）ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１１、（Ｃ_ｍ−アルキレン）Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１、（Ｃ_ｍ−アルキレン）ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、ＣＨ＝ＣＨＣＯＲ^８、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、ＣＨ＝ＣＨＳＯ_２Ｒ^８、ＣＨ＝ＣＨＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、ＣＨ＝ＣＨＳＯ_２アリール、又は
式：Ｘ−アリール若しくはＸ−ｈｅｔで表される基であるか、
又は、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７のうちの２個が隣接する炭素原子と結合している場合、それらは一緒になって−Ｏ（Ｃ_ｎ−アルキレン）Ｏ−部分を形成することができ、
Ｒ^８は、Ｈ、場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ_１−６アルキル、又はアリール（Ｃ_１−６アルキレン）であり、
Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立して、Ｈ、場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ_１−６アルキル、アリール（Ｃ_１−６アルキレン）、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ_１−６アルキレン）であるか、
又は、Ｒ^９及びＲ^１０は、アルキレン部分によって一緒に連結し、それらが結合している原子と共に、場合によりＯ又はＳ原子又はＮＲ^１２基から選ばれる追加のヘテロ基を組み込んだ４−〜７−員環を形成してもよく、
Ｒ^１１は、アリール、ヘテロアリール、又は場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^１２は、Ｈ、場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ_１−６アルキル、又はＣＯ（場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ_１−６アルキル）であり、
Ｘは、直接の連結、Ｃ_ｎ−アルキレン、Ｏ、（Ｃ_ｎ−アルキレン）Ｏ、Ｏ（Ｃ_ｎ−アルキレン）、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（Ｃ_１−６アルキル）ＯＨ、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）_ｐ（Ｃ_ｍ−アルキレン）、（Ｃ_ｍ−アルキレン）Ｓ（Ｏ）_ｐ、ＣＨ＝ＣＨ、又はＣ≡Ｃであり、
“アリール”は、場合により、ハロゲン、場合によりハロゲン及びＯＨから独立して選ばれた１個以上の置換基によって置換されているＣ_１−６アルキル、場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ_１−６アルコキシ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ_ｎ−アルキレン）ＣＮ、（Ｃ_ｎ−アルキレン）ＣＮ、ＣＯ（場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ_１−６アルキル）、（Ｃ_ｍ−アルキレン）ＣＯ_２Ｒ^１３、Ｏ（Ｃ_ｎ−アルキレン）ＣＯ_２Ｒ^１３、（Ｃ_ｍ−アルキレン）ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、（Ｃ_ｍ−アルキレン）ＮＲ^１４ＣＯＲ^１５、Ｏ（Ｃ_ｎ−アルキレン）ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、（Ｃ_ｍ−アルキレン）Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１３、（Ｃ_ｍ−アルキレン）ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１５、（Ｃ_ｍ−アルキレン）ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１６、ＣＨ＝ＣＨＳＯ_２Ｒ^１３、ＣＨ＝ＣＨＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１５、ＣＨ＝ＣＨＳＯ_２アリール^１、ＣＨ＝ＣＨＣＯＲ^１３、及びＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５から独立して選ばれた１個以上の置換基によって置換されているフェニル又はナフチルであり、
“ヘテロアリール”は、ヘテロサイクリック又はベンゾ環（存在する場合）の中の任意の利用可能な原子によって結合している、場合によりベンゾ縮合した５−又は６−員環のヘテロサイクリック基であり、該ヘテロサイクリック基は、ジオキソリル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びピラニルから選ばれ、
前記“ヘテロアリール”基は、場合により、ハロゲン、場合によりハロゲン又はＯＨから独立して選ばれた１個以上の置換基によって置換されているＣ_１−６アルキル、場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ_１−６アルコキシ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ_ｎ−アルキレン）ＣＮ、（Ｃ_ｎ−アルキレン）ＣＮ、ＣＯ（場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ_１−６アルキル）、（Ｃ_ｍ−アルキレン）ＣＯ_２Ｒ^１３、Ｏ（Ｃ_ｎ−アルキレン）ＣＯ_２Ｒ^１３、（Ｃ_ｍ−アルキレン）ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、（Ｃ_ｍ−アルキレン）ＮＲ^１４ＣＯＲ^１５、Ｏ（Ｃ_ｎ−アルキレン）ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、（Ｃ_ｍ−アルキレン）ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１６、（Ｃ_ｍ−アルキレン）Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１３、（Ｃ_ｍ−アルキレン）ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１５、ＣＨ＝ＣＨＣＯＲ^１３、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、ＣＨ＝ＣＨＳＯ_２Ｒ^１３、ＣＨ＝ＣＨＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１５、又はＣＨ＝ＣＨＳＯ_２アリール^１から独立して選ばれる１個以上の置換基によって置換されており、
“ｈｅｔ”は、ヘテロサイクリック又はベンゾ環（存在する場合）の中の任意の利用可能な原子によって“Ｘ”部分に結合している、場合によりベンゾ縮合した５−又は６−員環のヘテロサイクリック基であり、該ヘテロサイクリック基は、ジオキソリル、ジオキソラニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジニル、チアジニル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びピラニル、又はそれらの完全不飽和、部分若しくは完全飽和の類似体から選ばれ、
そのような“ｈｅｔ”基は、場合により、ハロゲン、場合によりハロゲン及びＯＨから独立して選ばれた１個以上の置換基によって置換されているＣ_１−６アルキル、場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ_１−６アルコキシ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ_ｎ−アルキレン）ＣＮ、（Ｃ_ｎ−アルキレン）ＣＮ、ＣＯ（場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ_１−６アルキル）、（Ｃ_ｍ−アルキレン）ＣＯ_２Ｒ^１３、Ｏ（Ｃ_ｎ−アルキレン）ＣＯ_２Ｒ^１３、（Ｃ_ｍ−アルキレン）ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、（Ｃ_ｍ−アルキレン）ＮＲ^１４ＣＯＲ^１５、Ｏ（Ｃ_ｎ−アルキレン）ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、（Ｃ_ｍ−アルキレン）ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１６、（Ｃ_ｍ−アルキレン）Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１３、（Ｃ_ｍ−アルキレン）ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１５、ＣＨ＝ＣＨＣＯＲ^１３、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、ＣＨ＝ＣＨＳＯ_２Ｒ^１３、ＣＨ＝ＣＨＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１５、及びＣＨ＝ＣＨＳＯ_２アリール^１から独立して選ばれる１個以上の置換基によって置換されており、
“アリール^１”は、場合により、ハロゲン、場合によりハロゲン又はＯＨから独立して選ばれた１個以上の置換基によって置換されているＣ_１−６アルキル、場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ_１−６アルコキシ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ_ｎ−アルキレン）ＣＮ、（Ｃ_ｎ−アルキレン）ＣＮ、ＣＯ（場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ_１−６アルキル）、（Ｃ_ｍ−アルキレン）ＣＯ_２Ｒ^１３、Ｏ（Ｃ_ｎ−アルキレン）ＣＯ_２Ｒ^１３、（Ｃ_ｍ−アルキレン）ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、（Ｃ_ｍ−アルキレン）ＮＲ^１４ＣＯＲ^１５、Ｏ（Ｃ_ｎ−アルキレン）ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、（Ｃ_ｍ−アルキレン）Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１３、（Ｃ_ｍ−アルキレン）ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１５、（Ｃ_ｍ−アルキレン）ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１６、ＣＨ＝ＣＨＳＯ_２Ｒ^１３、ＣＨ＝ＣＨＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１５、ＣＨ＝ＣＨＣＯＲ^１３、及びＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５から独立して選ばれた１個以上の置換基によって置換されているフェニル又はナフチルであり、
Ｒ^１３は、Ｈ、場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ_１−６アルキル、又はアリール^２（Ｃ_１−６アルキレン）であり、
Ｒ^１４及びＲ^１５は、それぞれ独立して、Ｈ、場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ_１−６アルキル、アリール^２（Ｃ_１−６アルキレン）、アリール^２、ヘテロアリール^１又はヘテロアリール^１（Ｃ_１−６アルキレン）であるか、
又は、Ｒ^９及びＲ^１０は、アルキレン部分によって一緒に連結し、それらが結合している原子と共に、場合によりＯ又はＳ原子又はＮＲ^１２基から選ばれる追加のヘテロ基を組み込んだ４−〜７−員環を形成してもよく、
Ｒ^１６は、アリール^２、ヘテロアリール^１、又は場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ_１−６アルキルであり、
“アリール^２”は、場合により、ハロゲン、場合によりハロゲン又はＯＨから独立して選ばれた１個以上の置換基によって置換されているＣ_１−６アルキル、場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ_１−６アルコキシ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ_ｎ−アルキレン）ＣＮ、（Ｃ_ｎ−アルキレン）ＣＮ、又はＣＯ（場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ_１−６アルキル）から独立して選ばれた１個以上の置換基によって置換されているフェニル又はナフチルであり、
“ヘテロアリール^１”は、ヘテロサイクリック又はベンゾ環（存在する場合）の中の任意の利用可能な原子によって結合している、場合によりベンゾ縮合した５−又は６−員環のヘテロサイクリック基であり、該ヘテロサイクリック基は、ジオキソリル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びピラニルから選ばれ、
前記“ヘテロアリール^１”基は、場合により、ハロゲン、場合によりハロゲン又はＯＨから独立して選ばれた１個以上の置換基によって置換されているＣ_１−６アルキル、場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ_１−６アルコキシ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ_ｎ−アルキレン）ＣＮ、（Ｃ_ｎ−アルキレン）ＣＮ、又はＣＯ（場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ_１−６アルキル）から独立して選ばれる１個以上の置換基によって置換されており、
上記定義における“Ｃ−アルキレン”連結基は、線状又は分枝であり、場合により１個以上の（場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ_１−６アルキル）基によって置換されており、
ｍは、０〜３の整数であり、
ｎは、１〜３の整数であり、
また、ｐは、０〜２の整数である］のイソキノリニルグアニジン誘導体又はその製薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１７】
製薬学的に許容しうる塩は、当業者に周知であり、例えば、ＢｅｒｇｅらがＪ ． Ｐｈａｒｍ ． Ｓｃｉ ．，６６，１−１９（１９７７）に記載しているものなどである。適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成され、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩を含む。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物上の１個以上の置換基が酸性部分を含有する場合、製薬学的に許容しうる適切な塩基付加塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成でき、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、及びジエタノールアミンのような製薬学的に活性なアミン塩を含む。
【００１９】
アルコキシ基のアルキル部分を含むアルキル基は、直鎖、分枝鎖又は炭素原子数が許せば環状であり得る。
【００２０】
“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードのことである。
式（Ｉ）のある種の化合物は、幾何異性体として存在しうる。式（Ｉ）のある種の化合物は、互変異性体として存在しうる。式（Ｉ）の化合物は、一つ以上の不斉中心を有することができるので、二つ以上の立体異性体の形態で存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物のすべての個々の互変異性体、立体異性体及び幾何異性体、並びにそれらの混合物を含む。
【００２１】
好ましくは、Ｒ^１はＮ＝Ｃ（ＮＨ_２）_２又はＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２で、Ｒ^２はＨである。
好ましくは、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７のうちの少なくとも二つはＨである。
【００２２】
好ましくは、Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン又は場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ_１−６アルキルである。
【００２３】
更に好ましくは、Ｒ^３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ又は場合により１個以上のハロゲンによって置換されているメチルである。
【００２４】
最も好ましくは、Ｒ^３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ又はメチルである。
好ましくは、Ｒ^４は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、場合によりハロゲン又はＯＨから独立して選ばれた１個以上の置換基によって置換されているＣ_１−６アルキル、場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ_１−６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ_ｍ−アルキレン）ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、Ｏ（Ｃ_ｎ−アルキレン）ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、（Ｃ_ｍ−アルキレン）ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、又は式：Ｘ−アリール若しくはＸ−ｈｅｔで表される基である。
【００２５】
更に好ましくは、Ｒ^４は、Ｈ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１−６アルコキシ、場合により１個以上のＯＨによって置換されているＣ_１−６アルキル、ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、ＯＣＨ_２ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、ＯＣＨ_２アリール、ｈｅｔ又はアリールである。
【００２６】
また更に好ましくは、Ｒ^４は、Ｈ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１−６アルコキシ、場合により１個以上のＯＨによって置換されているＣ_１−６アルキル、ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、ＣＯＮＨ（アリール（Ｃ_１−６アルキル））、ＣＯＮＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、ＯＣＨ_２アリール、フェニル又はナフチルである。
【００２７】
最も好ましくは、Ｒ^４は、Ｈ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＢｎ、ＯＢｎ、ＯＨ又はＰｈである。
【００２８】
好ましくは、Ｒ^５は、Ｈ、ハロゲン、又は場合によりハロゲン若しくはＯＨから独立して選ばれた１個以上の置換基によって置換されているＣ_１−６アルキルである。更に好ましくは、Ｒ^５は、Ｈ、Ｂｒ、又は場合により個以上のハロゲンによって置換されているメチルである。
最も好ましくは、Ｒ^５は、Ｈ、Ｂｒ又はメチルである。
【００２９】
好ましくは、Ｒ^６は、Ｈ、ハロゲン、場合によりハロゲン又はＯＨから独立して選ばれた１個以上の置換基によって置換されているＣ_１−６アルキル、場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ_１−６アルコキシ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ_ｎ−アルキレン）ＣＮ、（Ｃ_ｎ−アルキレン）ＣＮ、（Ｃ_ｍ−アルキレン）ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、（Ｃ_ｍ−アルキレン）ＣＯ_２Ｒ^８、（Ｃ_ｍ−アルキレン）ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、（Ｃ_ｍ−アルキレン）Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１又は式：Ｘ−アリール若しくはＸ−ｈｅｔで表される基である。
【００３０】
更に好ましくは、Ｒ^６は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、場合により１個以上のＯＨによって置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ_ｍ−アルキレン）ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、（Ｃ_ｍ−アルキレン）ＣＯ_２Ｒ^８、（Ｃ_ｍ−アルキレン）Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１、（Ｃ_ｍ−アルキレン）ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０又は式：Ｘ−アリール若しくはＸ−ｈｅｔで表される基であり、式中、Ｘは直接の連結、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＯ、ＯＣＨ_２、ＣＨ_２Ｏ又はＣＨ_２である。
【００３１】
また更に好ましくは、Ｒ^６は、Ｈ、Ｂｒ、場合によりＯＨによって置換されているメチル、場合によりＯＨによって置換されているエチル、場合によりＯＨによって置換されているシクロペンチル、場合によりＯＨによって置換されているシクロヘキシル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ_ｎ−アルキレン）ＣＮ、（Ｃ_ｎ−アルキレン）ＣＮ、ＳＯ_２Ｒ^１１、ＳＲ^１１、ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、ＣＯ_２Ｒ^８、ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、式：Ｘ−（場合により置換されているフェニル）若しくはＸ−ｈｅｔ^１で表される基であり、
式中、Ｘは直接の連結、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＯ、ＯＣＨ_２、ＣＨ_２Ｏ又はＣＨ_２であり、
Ｘを介して結合しているフェニル部分は、場合により、１個以上のハロゲン、場合によりハロゲン及びＯＨから独立して選ばれた１個以上の置換基によって置換されているＣ_１−６アルキル、場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ_１−６アルコキシ、又はＣＯ_２Ｒ^１３によって置換されており、
“ｈｅｔ^１”は、場合によりベンゾ縮合したジオキソリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、又はそれらの部分若しくは完全飽和の類似体であり、
Ｘを介して結合しているそのような“ｈｅｔ^１”基は、場合により、場合によりハロゲン及びＯＨから独立して選ばれた１個以上の置換基によって置換されている１個以上のＣ_１−６アルキルによって置換されている。
【００３２】
また更に好ましくは、Ｒ^６は、Ｈ、Ｂｒ、ＣＯ_２Ｈ、（Ｅ）ＣＨ＝ＣＨＰｈ、Ｐｈ、ＯＣＨ_３、１，３−ベンゾ［ｄ］ジオキソール５−イル、ＣＮ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＮＨＢｎ、４−メトキシフェニル、１−ヒドロキシシクロヘキシル、１−ヒドロキシシクロペンチル、ＣＯＰｈ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、ＣＣＨ_３（ＯＨ）Ｐｈ、ＯＣＨ_２Ｐｈ、ＳＯ_２Ｐｈ、ＳＰｈ、ＣＨ_２ＯＰｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＰｈ、ＳＯ_２ＮＨ（シクロペンチル）、ＳＯ_２（ピロリジノ）、ＳＯ_２（モルホリノ）、ＳＯ_２（Ｎ−メチルピペラジノ）、（２−メチルイミダゾール１−イル）メチル、（２−メチルベンズイミダゾール１−イル）メチル、ベンゾフラン−２−イル、チエン−３−イル、チエン−２−イル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３−カルボキシフェニル、３−シアノフェニル又は３−クロロフェニルである。
【００３３】
最も好ましくは、Ｒ^６は、ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＰｈ、ＳＯ_２ＮＨ（シクロペンチル）、ＳＯ_２（ピロリジノ）、ＳＯ_２（モルホリノ）、ＳＯ_２Ｐｈ、ＳＰｈ、ＳＯ_２（Ｎ−メチルピペラジノ）又は３−カルボキシフェニルである。
【００３４】
好ましくは、Ｒ^７はＨである。
好適な化合物群は、Ｒ^１がＮ＝Ｃ（ＮＨ_２）_２又はＮＨ（Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２であり、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^７のそれぞれがＨであり、Ｒ^３がＢｒ又はＣｌであり、Ｒ^６が２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、ＳＯ_２Ｐｈ、ＳＰｈ、３−カルボキシフェニル又は３−メトキシフェニルである化合物群である。
【００３５】
別の好適な化合物群は、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７のうちの２個が隣接する炭素原子に結合し、一緒になってＯＣＨ_２Ｏ部分を形成する化合物群である。
【００３６】
さらに別の好適な化合物群は、実施例の化合物及びそれらの塩である。
最も好適な化合物は、
（４−クロロ−７−（２−メトキシフェニル）イソキノリン−１−イル）グアニジン；
（４−クロロ−７−（３−メトキシフェニル）イソキノリン−１−イル）グアニジン；
（４−クロロ−７−（４−メトキシフェニル）イソキノリン−１−イル）グアニジン；
（４−クロロ−７−（２，６−ジメトキシフェニル）イソキノリン−１−イル）グアニジン；
（４−ブロモ−７−（３−メトキシフェニル）イソキノリン−１−イル）グアニジン；
（４−ブロモ−７−（４−メトキシフェニル）イソキノリン−１−イル）グアニジン；
（４−クロロ−７−（α−ヒドロキシベンジル）イソキノリン−１−イル）グアニジン；
（４−クロロ−７−（３−カルボキシフェニル）イソキノリン−１−イル）グアニジン；
１−グアニジノ−７−スルファモイルイソキノリン；
１−グアニジノ−７−フェニルスルファモイルイソキノリン；
４−クロロ−１−グアニジノ−７−スルファモイルイソキノリン；
４−クロロ−７−シクロペンチルスルファモイル−１−グアニジノイソキノリン；
４−クロロ−１−グアニジノ−７−（１−ピロリジノスルホニル）イソキノリン塩酸塩；
４−クロロ−１−グアニジノ−７−モルホリノスルホニルイソキノリン塩酸塩；
４−クロロ−１−グアニジノ−７−［（Ｎ−メチルピペラジノ）スルホニル］イソキノリン；
４−クロロ−１−グアニジノ−７−（フェニルスルファニル）イソキノリン；
４−クロロ−１−グアニジノ−７−（フェニルスルホニル）イソキノリン；
及びそれらの塩から選ばれる。
【００３７】
【発明の実施の態様】
本発明の別の態様は、前述の定義による化合物又は塩と製薬学的に許容しうるアジュバント、担体又は希釈剤を含む医薬組成物である。
【００３８】
本発明のさらに別の態様は、治療薬としての使用のための、前述の定義による化合物又は塩である。
【００３９】
本発明のまたさらに別の態様は、前述の定義による化合物又は塩を、慢性皮膚潰瘍、脈管形成（血管新生）、骨再建、子宮内胚子着床、炎症部位への免疫細胞の浸潤、排卵、精子形成、創傷修復及び器官分化中の組織改造、線維形成、隣接領域への腫瘍の局所侵入、原発部位から続発部位への腫瘍細胞の転移拡散、及び関節炎における組織破壊のような、ｕＰＡが介在する状態又は過程を処置する治療薬の製造のために使用することである。
【００４０】
更に本発明の別の態様は、前述の定義による化合物又は塩の治療量を投与することを含む、慢性皮膚潰瘍、脈管形成（血管新生）、骨再建、子宮内胚子着床、炎症部位への免疫細胞の浸潤、排卵、精子形成、創傷修復及び器官分化中の組織改造、線維形成、隣接領域への腫瘍の局所侵入、原発部位から続発部位への腫瘍細胞の転移拡散、及び関節炎における組織破壊のような、ｕＰＡが介在する状態又は過程の処置法である。
【００４１】
処置の意味には、ｕＰＡの介在する状態の予防並びに確定症状の緩和も含まれることが理解されよう。
【００４２】
本発明は、更に本発明の化合物の製造法も提供する。これらは以下及び実施例に記載される。当業者には、本発明の化合物が、本明細書の以下の項に記載の方法の応用及び／又はそれらと当該技術分野で公知の方法の応用によって、本明細書中に記載した以外の方法によっても製造できることが理解されるであろう。
【００４３】
以下の方法において、置換基は、別途記載のない限り、上記式（Ｉ）の化合物に関して上記に定義した通りである。
【００４４】
方法 １
式（Ｉ）の化合物は、対応する何れか適切な１−又は３−アミノイソキノリン誘導体（ＩＩ）：
【００４５】
【化８】

【００４６】
を、シアナミド（ＮＨ_２ＣＮ）、又はカルボキシアミジン誘導体のような“ＮＨＣ^＋＝ＮＨ”シントンとして作用する試薬と反応させることによって得られる。カルボキシアミジン誘導体の例は、１Ｈ−ピラゾール１−カルボキシアミジン（Ｍ．Ｓ．Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ，Ｙ．Ｗｕ，Ｇ．Ｒ．Ｍａｔｓｕｅｄａ，Ｊ ． Ｏｒｇ ． Ｃｈｅｍ ．，１９９２，５７，２４９７）、その３，５−ジメチルピラゾール類似体（Ｍ．Ａ．Ｂｒｉｍｂｌｅら、Ｊ ． Ｃｈｅｍ ． Ｓｏｃ ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ ． Ｉ（１９９０）３１１）、Ｏ−メチルイソチオウレア（Ｆ．Ｅｌ−Ｆｅｈａｉｌら、Ｊ ． Ｍｅｄ ． Ｃｈｅｍ ．（１９８６）２９，９８４）、Ｓ−メチルイソチオウロニウムスルフェ−ト（Ｓ．Ｂｏｔｒｏｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８６）２９，８７４；Ｐ．Ｓ．Ｃｈａｕｈａｎら、Ｉｎｄ ． Ｊ ． Ｃｈｅｍ ．，１９９３，３２Ｂ，８５８）、又はＳ−エチルイソチオウロニウムブロミド（Ｍ．Ｌ．Ｐｅｄｅｒｓｅｎら、Ｊ ． Ｏｒｇ ． Ｃｈｅｍ ．（１９９３）５８，６９６６）のようなＯ−アルキルチオウロニウム又はＳ−アルキルイソチオウロニウムの単塩である。あるいは、アミノイミノメタンスルフィン酸又はアミノイミノメタンスルホン酸を使用してもよい（Ａ．Ｅ．Ｍｉｌｌｅｒら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９８６）７７７；Ｋ．Ｋｉｍら、Ｔｅｔ ． Ｌｅｔｔ ．（１９８８）２９，３１８３）。
【００４７】
この変換のための他の方法は当業者に公知である（例えば、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，１９９５，Ｐｅｒｇａｍｏｎ出版、第６巻ｐ６３９，Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ（編集）；Ｐａｔａｉの“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ”第２巻“Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｍｉｄｉｎｅｓ ａｎｄ Ｉｍｉｄａｔｅｓ”，１９９１，４８８参照）。
【００４８】
アミノイソキノリン（ＩＩ）は、例えば対応するカルボキシ誘導体からの転位（Ｈｏｆｆｍａｎｎ，Ｃｕｒｔｉｕｓ，Ｌｏｓｓｅｎ，Ｓｃｈｍｉｄｔ−型転位）とその後の脱保護を含む、標準の公表法（例えば、“Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”第３８巻Ｐｔ．２ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，編集Ｆ．Ｇ．Ｋａｔｈａｗａｌａ，Ｇ．Ｍ．Ｃｏｐｐｏｌｑ，Ｈ．Ｆ．Ｓｃｈｕｓｔｅｒ参照）によって製造できる。
【００４９】
あるいは、アミノイソキノリン（ＩＩ）は、Ｃｌ又はＢｒのような脱離基をアジドのような窒素求核試薬で直接置換することによって（次いで還元）、又はアンモニアによって、又は適切なアミン（例えばベンジルアミン）を用いたＰｄ触媒作用の後、当該技術分野で周知の標準条件を用いた脱保護によって、製造することもできる。
【００５０】
１−（クロロ又はブロモ）イソキノリンは、対応する式（ＩＩＩ）のＮ−オキシドを、還流させながら塩化メチレンのような不活性溶媒中で、それぞれＰＯＣｌ_３又はＰＯＢｒ_３で処理することによって製造できる。
【００５１】
【化９】

【００５２】
ハロイソキノリンは市販されているが、例えば：Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ，Ｃｈｅｍ ， Ｂｅｒ ．（１８９５）２８，１５３２；Ｂｒｏｗｎ及びＰｌａｓｚ，Ｊ ． Ｈｅｔ ． Ｃｈｅｍ ．（１９７１）６，３０３；米国特許第３，９３０，８３７号；Ｈａｌｌら，Ｃａｎ ． Ｊ ． Ｃｈｅｍ ．（１９６６）４４，２４７３；Ｗｈｉｔｅ，Ｊ ． Ｏｒｇ ． Ｃｈｅｍ ．（１９６７）３２，２６８９；及びＢａｎ，Ｃｈｅｍ ． Ｐｈａｒｍ ． Ｂｕｌｌ ．（１９６４）１２，１２９６に記載の各種の方法によっても製造できる。
【００５３】
１，４−（ジクロロ−又はジブロモ）イソキノリンは、Ｍ．ＲｏｂｉｓｏｎらがＪ ． Ｏｒｇ ． Ｃｈｅｍ ．（１９５８）２３，１０７１に記載した方法によって、対応するイソカルボスチリル化合物をＰＣｌ_５又はＰＢｒ_５と反応させることにより製造できる。
【００５４】
方法 ２
式（Ｉ）の化合物は、方法１で定義した対応するアミノイソキノリン誘導体（ＩＩ）から、保護アミジン（２＋）シントン（ＩＶ）：
【００５５】
【化１０】

【００５６】
として作用する試薬との反応を通じて得られる。保護アミジン（２＋）シントン（ＩＶ）は、例えば、化合物ＰＮＨＣ（＝Ｘ）ＮＨＰ_１、ＰＮ＝ＣＸＮＨＰ_１又はＰＮＨＣＸ＝ＮＰ_１［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシレ−ト、トシレ−ト、アルキルオキシなどの脱離基、Ｐ及びＰ_１は、同じ又は異なってよいＮ−保護基で、例えば当該技術分野で周知のｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トルエンスルホニルのようなアリールスルホニル、ニトロなど］である。 シントン（ＩＶ）として作用する試薬の例は、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−Ｍｅ−イソチオウレア、Ｎ，Ｎ’−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオウレア、又はこれらのスルホン酸誘導体のようなＮ，Ｎ’−保護−Ｓ−アルキルチオウロニウム誘導体（Ｊ ． Ｏｒｇ ． Ｃｈｅｍ ．１９８６，５１，１８８２）、又はＮ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−（２，４−ジニトロベンゼン）のようなＳ−アリールチオウロニウム誘導体（Ｓ．Ｇ．Ｌａｍｍｉｎ，Ｂ．Ｌ．Ｐｅｄｇｒｉｆｔ，Ａ．Ｊ．Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ，Ｔｅｔ ． Ｌｅｔｔ ．１９９６，３７，６８１５）、又は［（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）スルホニル］−カルバミミドチオ酸メチルエステル若しくは対応する２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル類似体のようなモノ保護類似体（Ｄ．Ｒ．Ｋｅｎｔ，Ｗ．Ｌ．Ｃｏｄｙ，Ａ．Ｍ．Ｄｏｈｅｒｔｙ，Ｔｅｔ ． Ｌｅｔｔ ．，１９９６，３７，８７１１）、又はＳ−メチル−Ｎ−ニトロイソチオウレア（Ｌ．Ｆｉｓｈｂｅｉｎら，Ｊ ． Ａｍ ． Ｃｈｅｍ ． Ｓｏｃ ．（１９５４）７６，１８７７）又はＮ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）チオウレア（Ｃ．Ｌｅｖａｌｌｅｔ，Ｊ．Ｌｅｒｐｉｎｉｅｒｅ，Ｓ．Ｙ．Ｋｏ，Ｔｅｔ ．１９９７，５３，５２９１）のような各種の置換チオウレアを含み、Ｍｕｋａｉｙａｍａ試薬（Ｙｏｎｇ，Ｙ．Ｆ．；Ｋｏｗａｌｓｋｉ，Ｊ．Ａ．；Ｌｉｐｔｏｎ，Ｍ．Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，１５４０）、又は銅、水銀若しくは銀塩のようなプロモ−タ−の存在と共に、又は不在下で、特に塩化水銀（ＩＩ）と共に用いる。Ｏ−メチル−Ｎ−ニトロイソウレアのようなＮ−保護Ｏ−アルキルイソウレアも使用するのが適切である（Ｎ．Ｈｅｙｂｏｅｒら，Ｒｅｃ ． Ｃｈｉｍ ． Ｔｒａｖ ． Ｐａｙ ｓ−Ｂａｓ（１９６２）８１，６９）。あるいは、当業者に公知の、１−Ｈ−ピラゾール１−［Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）］カルボキシアミジン、対応するビス−Ｃｂｚ誘導体（Ｍ．Ｓ．Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ，Ｙ．Ｗｕ，Ｇ．Ｒ．Ｍａｔｓｕｅｄａ，Ｔｅｔ ． Ｌｅｔｔ ．１９９３，３４，３３８９）又はモノＢｏｃ若しくはモノ−Ｃｂｚ誘導体のような他のグアニル化剤を使うこともできる（Ｂ．Ｄｒａｋｅ．．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，５７９，Ｍ．Ｓ．Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ．．Ｔｅｔ ． Ｌｅｔｔ ．１９９３，３４，３３８９）。同様に、３，５−ジメチル−１−ニトログアニルピラゾールを使用してもよい（Ｔ．Ｗａｋａｙｉｍａら、Ｔｅｔ ． Ｌｅｔｔ ．（１９８６）２９，２１４３）。
【００５７】
反応は、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メタノールのような適切な溶媒を用いて都合よく実施できる。
【００５８】
反応は、トリエチルアミン／ジクロロメタンのような適切な塩基／溶媒混合物中のアミノイソキノリン（ＩＩ）と（ＩＶ）型チオウレア誘導体との混合物に、塩化水銀（ＩＩ）を添加することによっても都合よく実施できる。
【００５９】
【化１１】

【００６０】
本反応の生成物は保護イソキノリニルグアニジン（Ｖ）で、これを都合よく脱保護して（Ｉ）又はその塩を得ることができる。例えば、保護基Ｐ及び／又はＰ_１がｔ−ブトキシカルボニルの場合、脱保護は、ジクロロメタンのような適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又は塩酸のような酸を用いて都合よく実施され、（Ｉ）のビストリフルオロ酢酸塩が得られる。
【００６１】
Ｐ及び／又はＰ_１が、ベンジルオキシカルボニルのような水素化分解可能な基の場合、脱保護は水素化分解によって実施できる。
【００６２】
他の保護／脱保護方式は、
ニトロ（Ｋ．Ｓｕｚｕｋｉら、Ｃｈｅｍ ． Ｐｈａｒｍ ． Ｂｕｌｌ ．（１９８５）３３，１５２８，Ｎｅｎｃｉｏｎｉら、Ｊ ． Ｍｅｄ ． Ｃｈｅｍ ．（１９９１）３４，３３７３，Ｂ．Ｔ．Ｇｏｌｄｉｎｇら、Ｊ ． Ｃ ． Ｓ ． Ｃｈｅｍ ． Ｃｏｍｍ ．（１９９４）２６１３；
ｐ−トルエンスルホニル（Ｊ．Ｆ．Ｃａｌｌａｇｈａｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９３）４９ ３４７９；
メシチルスルホニル（Ｓｈｉｏｒｉら、Ｃｈｅｍ ． Ｐｈａｒｍ ． Ｂｕｌｌ ．（１９８７）３５，２６９８，ｉｂｉｄ ．（１９８７）３５，２５６１，ｉｂｉｄ ．，（１９８９）３７，３４３２，ｉｂｉｄ ．，（１９８７）３５，３８８０，ｉｂｉｄ ．，（１９８７）３５，１０７６；
２−アダマントイルオキシカルボニル（Ｉｕｃｈｉら、ｉｂｉｄ ．，（１９８７）３５，４３０７；及び
メチルスルホニルエトキシカルボニル（Ｆｉｌｉｐｐｏｖら、Ｓｙｎ ． Ｌｅｔｔ ．（１９９４）９２２）などである。
【００６３】
本発明の化合物の合成中、他の保護及びその後の脱保護方式が、例えばＴ Ｗ Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ Ｇ Ｍ Ｗｕｔｓによる“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．（１９９１）、並びにＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ”，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ（１９９４）に記載の従来技術によって達成できることは、当業者には明らかであろう。
【００６４】
方法 ３
Ｒ^１がグアニジニルでＲ^２がＨ、又はＲ^１がＨでＲ^２がグアニジニルである式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）：
【００６５】
【化１２】

【００６６】
［式中、Ｚは何れか適切な１−又は３−位に結合し、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＯＰｈのような適切な脱離基である］の化合物から、脱離基をグアニジンの遊離塩基によって置換することにより、得ることができる。
【００６７】
グアニジンの遊離塩基は、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、トルエン又はそれらの混合物のような乾燥非プロトン性溶媒中で、塩酸塩、炭酸塩、硝酸塩、又は硫酸塩のような適切な塩から、水素化ナトリウム、水素化カリウム、又はその他のアルカリ金属塩基のような適切な塩基を用いて、その場で都合よく生成させることができる。あるいは、ｔ−ブタノール中カリウムｔ−ブトキシドのようなアルコール溶媒中、又は上記の非プロトン性溶媒中で、アルコキシドを用いて適切な塩から生成させることもできる。
【００６８】
このようにして生成した遊離グアニジンは、１−又は３−イソキノリン誘導体と化合させることができ、式（Ｉ）の化合物を形成するための反応は、室温〜２００℃、好ましくは約５０℃〜１５０℃で、好ましくは４時間〜６日間実施されうる。
【００６９】
方法 ４
式（Ｉ）の化合物は、１個以上のＲ^４−７がヒドロキシ基であるかヒドロキシ基を含む場合、適切に“保護”されたヒドロキシ誘導体、すなわち１個以上のＲ^４−７が“ＯＰ^２”（Ｐ^２はＯ−ベンジルのような適切なＯ−保護基）であるか“ＯＰ^２”を含む式（Ｉ）の化合物、から製造できる。ベンジル基は、例えばエタノールのような適切な溶媒中で木炭上パラジウム触媒を用い、約２０℃及び高圧で、場合により過剰のＨＣｌ若しくはＡｃＯＨ、又はＴＦＡのような酸の存在下で接触水素化によって、又は他の公知の脱保護法によって除去できる。
【００７０】
適切なＯ−保護基及び保護／脱保護は、上記Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ、並びにＫｏｃｉｅｎｓｋｉによるテキストに見ることができる。
【００７１】
方法 ５
Ｒ^４−Ｒ^７がカルボン酸基又はカルバモイル基であるかそれを含む本発明の化合物は、置換基がニトリルである対応する化合物から完全又は部分加水分解によって製造することができる。Ｒ^４−Ｒ^７がカルボン酸基であるかそれを含む本発明の化合物は、置換基がカルバモイル部分である対応する化合物から加水分解によって製造できる。加水分解は、当該技術分野で周知の方法、例えばＪ．Ｍａｒｃｈによる“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”第３版（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）６−５章、及び収載の参考文献に記載の方法によって実施できる。便宜上、加水分解は、濃塩酸を用い、高温で実施する。生成物は塩酸塩を形成する。
【００７２】
方法 ６
所望又は必要であれば、式（Ｉ）の化合物はその製薬学的に許容しうる塩に変換される。式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容しうる塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と適宜所望の酸又は塩基を一緒に混合することによって都合よく製造できる。塩は、溶液から析出され得るのでろ過によって回収するか、溶媒蒸発などのその他の手段によって回収できる。
【００７３】
相互転換の一般法
１個以上のＲ^３−Ｒ^７がＣｌ又はＢｒであるかそれを含む式（Ｉ）の化合物を、エタノールのような適切な溶媒中で木炭上パラジウム触媒を適切に用い、２０℃及び高圧で水素化分解することにより、脱ハロゲン化して対応する式（Ｉ）のヒドリド化合物を得ることができる。
【００７４】
Ｒ^１がグアニジニルで１個以上のＲ^４−Ｒ^７がカルボキシ基であるかそれを含む式（Ｉ）の化合物は、加水分解可能な基を有する化合物から製造できる。すなわち、加水分解、例えば還流させた濃ＨＣｌ水溶液を用いた酸性加水分解により、カルボキシ部分、例えば対応するニトリル又はエステルを得る。他の加水分解法は当該技術分野で周知である。
【００７５】
１個以上のＲ^４−Ｒ^７がアミド部分を含有する式（Ｉ）の化合物は、場合により保護された対応するカルボキシ化合物の反応を通じて製造できる。すなわち、選択したアミンとの直接カップリングによって、又は、まず対応する酸塩化物の形成、次いでアミンとの反応、その後適切であれば脱保護の経路を通して、の何れかによる。このような変換は当該技術分野で周知である。
【００７６】
芳香環に結合した求電子基を有するある種の式（Ｉ）の化合物は、対応するヒドリド化合物を求電子試薬と反応させることによって製造できる。
【００７７】
例えば、発煙硫酸のような標準の試薬と方法を用いた芳香環のスルホニル化により、対応するスルホン酸を得る。次に、場合により、当該技術分野で公知の方法、例えば、まずスルホニルクロリドへの転化、次いでアミンとの反応により、これを対応するスルホンアミドに転化することができる。
【００７８】
本発明のある種の化合物はクロスカップリング技術によって製造できる。例えば、芳香環などに結合したブロモ置換基を含む化合物を、当該技術分野で周知の方法、例えば以下の、ある製造に記載された方法によって、例えばホウ酸誘導体、オレフィン又はスズ誘導体と反応させる。
【００７９】
求電子置換基を有する本発明のある種の化合物は、ハロゲン／金属交換後、求電子試薬との反応を通じて製造できる。例えば、ブロモ置換基を、ｎ−ブチルリチウムのようなリチウム化試薬と反応させ、次いでＣＯ_２、アルデヒド又はケトンのような求電子試薬と反応させ、それぞれ酸又はアルコールを得る。
【００８０】
本発明の化合物は、本明細書の方法及び実施例に記載の方法、又は当該技術分野で公知の方法を用いたそれらの適切な応用の何れかによって得られる。本明細書中に記載の合成変換法は、所望の化合物を効率よく回収するために様々に異なる流れで実施できることは理解されよう。専門の化学者は、所定の標的化合物の合成にとって最も効率よい反応の流れを求めて判断と技能を行使することになろう。
【００８１】
本発明の化合物の合成中、感受性の高い官能基は保護と脱保護が必要になりうることは当業者には明らかであろう。これは、例えばＴ Ｗ Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ Ｇ Ｍ Ｗｕｔｓによる“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．（１９９１）、及びＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ”，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ（１９９４）に記載のような従来技術によって達成できる。
【００８２】
本発明の化合物及び塩は、従来の方法によって分離及び精製できる。
ジアステレオマ−の分離は、例えば、式（Ｉ）の化合物又はその適切な塩若しくは誘導体の立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィー又はＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．などの従来技術によって達成できる。式（Ｉ）の化合物の個々のエナンチオマ−も、対応する光学的に純粋な中間体から、又は適切なキラル支持体（ｃｈｉｒａｌ ｓｕｐｐｏｒｔ）を用いた対応するラセミ化合物のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．などによる分割によって、又は対応するラセミ化合物と適切に光学活性の酸若しくは塩基との反応によって形成されたジアステレオマ−塩の分別結晶によって、製造できる。
【００８３】
ヒトに使用するために、式（Ｉ）の化合物又はそれらの塩は単独でも投与できるが、一般的には、意図する投与経路及び標準の製薬実施基準に関して選択された製薬学的に許容しうる佐剤、希釈剤又は担体と混合して投与される。例えば、舌下を含め経口的には、デンプンやラクト−スのような賦形剤を含む錠剤の形態で、あるいは単独で又は賦形剤と混合してカプセル又はオビュール（ｏｖｕｌｅｓ）で、あるいは着香料又は着色料を含むエリキシル、溶液又は懸濁液の形態で投与できる。また、非経口的、例えば静脈内、筋肉内又は皮下に注射することもできる。非経口投与の場合、無菌水溶液又は懸濁液の形態で使用するのが最善である。これには、例えば溶液を血液と等張にするのに足る塩又はブドウ糖などの他の物質が含まれてよい。また、本発明の化合物又はその塩は、無菌クリーム、ゲル、懸濁液、ロ−ション、軟膏、散布剤、スプレ−、薬物配合包帯の形態で又は皮膚パッチを通じて局所的に投与することもできる。例えば、当該化合物又はその塩を、水性又は油性エマルジョンのポリエチレングリコール又は流動パラフィンからなるクリームに配合できる。あるいは白色ワセリン基剤からなる軟膏に配合できる。あるいはセルロ−ス又はポリアクリレ−ト誘導体又は他の粘度調節剤と共にヒドロゲルとして、あるいは乾燥散剤又は液体スプレ−又はブタン／プロパン、ＨＦＡ若しくはＣＦＣプロペラントと共にエアゾールとして、あるいは白色ワセリン又はポリエチレングリコール含浸ガ−ゼ包帯と用いるチュール包帯か、ヒドロゲル、ヒドロコロイド、アルギネ−ト若しくはフィルム包帯と用いるチュール包帯としての薬物配合包帯として、使用することができる。本化合物又は塩は、適切な緩衝剤、粘度調節剤（例えばセルロ−ス誘導体）、保存剤（例えば塩化ベンザルコニウム（ＢＺＫ））及び濃度（ｔｅｎｉｃｉｔｙ）調節剤（例えば塩化ナトリウム）を含む点眼薬として眼内に投与することもできる。
【００８４】
これらの製剤はいずれも適切な安定剤及び保存剤も含み得る。
ヒト患者への経口及び非経口投与の場合、式（Ｉ）の化合物又はそれらの塩の日用量は、０．００１〜２０、好ましくは０．０１〜２０、更に好ましくは０．１〜１０、最も好ましくは０．５〜５ｍｇ／ｋｇ（単回量又は分割量）であろう。従って、当該化合物の錠剤又はカプセルは、必要に応じて一時に１個又は２個以上を投与するために、０．１〜５００、好ましくは５０〜２００ｍｇの活性化合物を含むことになる。
【００８５】
いずれにしても個々の患者に最適の実際量は医師が決定することになるが、その量は個々の患者の年齢、体重及び応答によって異なるであろう。上記の用量は平均的な例であり、これより高用量又は低用量の範囲が有効な個々のケ−スも当然ながらあり得るが、これも本発明の範囲内である。
【００８６】
処置の意味には、予防並びに処置される状態の確定症状の緩和も含まれることは理解されよう。
【００８７】
【実施例】
試験法
化合物の、ヒトウロキナーゼ、ヒトｔＰＡ及びヒトプラスミン阻害能力は、ＹａｎｇらがＪ ． Ｍｅｄ ． Ｃｈｅｍ ．，（１９９０）３３，２９６１に記載したのと実質的に同一の方法を用いて試験した。ウロキナーゼ検定は、基質にＳ−２４４４（Ｑｕａｄｒａｔｅｃｈ８２０３５７）を用いて実施し、使用したウロキナーゼはＨＭＷＴ Ｈｕｍａｎ Ｕｒｏｋｉｎａｓｅ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ６７２０８１）であった。ｔＰＡ検定は、Ｓ−２２８８（Ｑｕａｄｒａｔｅｃｈ８２０８３２）ｔＰＡ基質、ｔＰＡ刺激薬としてＱｕａｄｒａｔｅｃｈ３２１１１６を用いて実施し、使用したｔＰＡはＨｕｍａｎ ｔＰＡ（Ｑｕａｄｒａｔｅｃｈ８８１１５７）であった。プラスミン検定は、基質としてＣｈｒｏｍｏｚｙｍ−ＰＬ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ３７８４６１）上で作用するヒトプラスミン（Ｑｕａｄｒａｔｅｃｈ８１０６６５）を用いて実施した。
【００８８】
以下に示すように、本発明の物質は選択的ｕＰＡ阻害薬である。
【００８９】
【表１】

【００９０】
本発明の一部の化合物はグアニジン誘導体として、一部はイソキノリン誘導体として命名している。
【００９１】
実施例及び製造
融点は、Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ融点装置を用いて測定したが、未補正である。核磁気共鳴データは、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ ３００又はＶａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ４００分光光度計を用いて得たものをテトラメチルシランからの百万分率で示す。質量スペクトルデータは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ Ｍａｔ．ＴＳＱ ７０００又はＦｉｓｏｎｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｔｒｉｏ １０００で得た。引用した計算及び実測イオンは、最低質量の同位体組成物についてである。本節における“エーテル”は、別途記載のない限りジエチルエーテルのことである。“Ｐｈ”はフェニル基を表し、“Ｂｎ”はベンジル基を表し、“Ｍｅ”はメチル基を表す。“ＴＬＣ”は薄層クロマトグラフィーのことである。“ＴＦＡ”はトリフルオロ酢酸を表す。
【００９２】
実施例 １ ： １− イソキノリニルグアニジン
【００９３】
【化１３】

【００９４】
水素化ナトリウム（１９２ｍｇ、鉱油中６０％分散物、４．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（６．０ｍＬ）中グアニジン塩酸塩（４６５ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に窒素下、室温で一度に加え、水素の発生がおさまるまで混合物を攪拌した。１−クロロイソキノリン（３００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で３日間加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を、溶出液としてジクロロメタン：メタノール：アンモニア０．８８０（９５：５：０．５〜９０：１０：１）を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって直接精製し、１−イソキノリニルグアニジン（１９５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【００９５】
【数１】

【００９６】
適当な出発物質を用い、同じ一般法によって製造した他の化合物を以下の表１に示す。
【００９７】
実施例２及び３は、エーテルＨＣｌを遊離塩基の溶液に加え、蒸発乾固することによって製造された対応する塩酸塩として確認された。
【００９８】
実施例２８及び２９は、遊離塩基をトリフルオロ酢酸に溶解し、蒸発乾固することによって製造されたトリフルオロ酢酸塩として確認された。
【００９９】
【化１４】

【０１００】
【表２】

【０１０１】
【表３】

【０１０２】
【表４】

【０１０３】
【表５】

【０１０４】
【表６】

【０１０５】
【表７】

【０１０６】
【表８】

【０１０７】
【表９】

【０１０８】
【表１０】

【０１０９】
実施例 ５２ ： ３− イソキノリニルグアニジン及びそのビス（トリフルオロ酢酸）塩
【０１１０】
【化１５】

【０１１１】
塩化水銀（ＩＩ）（１９２ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３．０ｍＬ）中３−アミノイソキノリン（８４．５ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−メチルイソチオウレア（Ｂｅｒｇｅｒｏｎ，Ｒ．Ｊ．；ＭｃＭａｎｉｓ，Ｊ．Ｓ．Ｊ ． Ｏｒｇ ． Ｃｈｅｍ ．１９８７，５２，１７００−１７０３）（２０４ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２５０μＬ、１．７９ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、Ｎ_２下、２３℃で一度に加えた。この混合物を２６時間攪拌し、次いで溶出液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９８：２〜９５：５）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって直接精製して、３−（Ｎ’，Ｎ”−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−グアニジニル）イソキノリン（１８９．４ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０１１２】
【数２】

【０１１３】
トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）中３−（Ｎ’，Ｎ”−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−グアニジニル）イソキノリン（１８１ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）溶液に加え、その混合物を室温で２時間攪拌した。該混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）で希釈し、溶媒を真空で蒸発させて、３−イソキノリニルグアニジンビス（トリフルオロ酢酸塩）（１８６．９ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０１１４】
【数３】

【０１１５】
実施例 ５３ ：（ ５− ヒドロキシイソキノリン −１− イル）グアニジン
【０１１６】
【化１６】

【０１１７】
１０％Ｐｄ−Ｃ（６０ｍｇ）及び希ＨＣｌ（１．５ｍＬ、２Ｍ、３．０ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中（５−ベンジルオキシイソキノリン−１−イル）グアニジン（２９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）溶液を、Ｈ_２雰囲気下（４気圧）、６０℃で３日間攪拌した。触媒（３０ｍｇ）とＨＣｌを追加し、さらに３日間水素化を続けた。この混合物をＥｔＯＨで濯ぎながらＡｒｂｏｃｅｌを通してろ過し、ろ液を真空で蒸発させた。残渣を、溶出液としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：１〜８４：１４：２）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、（５−ヒドロキシイソキノリン−１−イル）グアニジン（６６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０１１８】
【数４】

【０１１９】
実施例 ５４ ：（ ７− （ ４− メトキシフェニル）イソキノリン −１− イル）グアニジン
【０１２０】
【化１７】

【０１２１】
５％Ｐｄ−Ｃ（１０ｍｇ）を含む工業用メチレーテッド・スピリット（メタノール変性エタノール）（２．０ｍＬ）中（４−ブロモ−７−（４−メトキシフェニル）イソキノリン−１−イル）グアニジン（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）溶液を、Ｈ_２雰囲気下（３．５気圧）、２３℃で３日間攪拌した。この混合物をエタノールで濯ぎながらＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を通してろ過し、ろ液を真空で蒸発させた。残渣を、溶出液としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９７：３：０．３）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、（７−（４−メトキシフェニル）イソキノリン−１−イル）グアニジン（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０１２２】
【数５】

【０１２３】
実施例 ５５ ：（ ７− （ ３− カルボキシフェニル） −４− クロロイソキノリン −１− イル）グアニジン塩酸塩
【０１２４】
【化１８】

【０１２５】
濃塩酸（１０ｍｌ）中（４−クロロ−７−（シアノフェニル）イソキノリン−１−イル）グアニジン（６９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）溶液を、加熱して２０時間還流した。冷却後、沈殿物をろ過して取り出し、水洗して高真空下８０℃で乾燥させて、標記塩（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をオフホワイト色の粉末として得た。
【０１２６】
【数６】

【０１２７】
実施例 ５６ ：（ ｉ ） １− グアニジノ −７− スルファモイルイソキノリン
【０１２８】
【化１９】

【０１２９】
グアニジン塩酸塩（４２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、一度にＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中ＮａＨ（１３ｍｇ、鉱油中８０重量％分散物、０．４３ｍｍｏｌ）懸濁液に加え、この混合物をＮ_２下、６０℃で３０分間加熱した。１−クロロ−７−イソキノリンスルホンアミド（３７ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００℃で２４時間加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を、溶出液としてＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−０．８８０ＮＨ_３（９７：３：０．３〜９０：１０：１）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１３０】
【数７】

【０１３１】
（ ｉｉ ） １− グアニジノ −７− スルファモイルイソキノリン二塩酸塩
１−グアニジノ−７−スルファモイルイソキノリン（１２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌガス飽和エタノール溶液（１．０ｍＬ）に溶解し、この混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）と共沸させて、１−グアニジノ−７−スルファモイルイソキノリン二塩酸塩（１３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０１３２】
【数８】

【０１３３】
実施例 ５７ ： １− グアニジノ −７− フェニルスルファモイルイソキノリン
【０１３４】
【化２０】

【０１３５】
グアニジン塩酸塩（１００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（３．５ｍＬ）中水素化ナトリウム（ＮａＨ）（３０ｍｇ、鉱油中８０重量％分散物、１．０ｍｍｏｌ）懸濁液に一度に加え、この混合物を窒素（Ｎ_２）下、６０℃で３０分間加熱した。１−クロロ−７−フェニルスルファモイルイソキノリン（１１０ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００℃で３日間加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を、カラムクロマトグラフィー（溶出液としてＣＨ_２Ｃｌ_２−メタノール−０．８８０ＮＨ_３（９７：３：０．３〜９０：１０：１）を用いたシリカゲル）によって精製して、１−グアニジノ−７−フェニルスルファモイルイソキノリン（１６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１３６】
【数９】

【０１３７】
実施例 ５８ ：（ ｉ ） ４− クロロ −１− グアニジノ −７− スルファモイルイソキノリン
【０１３８】
【化２１】

【０１３９】
グアニジン塩酸塩（７０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中ＮａＨ（２１ｍｇ、鉱油中８０重量％分散物、０．６６ｍｍｏｌ）懸濁液に一度に加え、この混合物をＮ_２下、５０℃で３０分間加熱した。１，４−ジクロロ−７−スルファモイルイソキノリン（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を９０℃で１８時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と水との間で分配させ、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空で蒸発させた。残渣を、溶出液としてＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−０．８８０ＮＨ_３（９５：５：０．５〜９０：１０：１）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、４−クロロ−１−グアニジノ−７−スルファモイルイソキノリン（５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０１４０】
【数１０】

【０１４１】
（ ｉｉ ） ４− クロロ −１− グアニジノ −７− スルファモイルイソキノリン塩酸塩
４−クロロ−１−グアニジノ−７−イソキノリンスルホンアミド（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌガス飽和ＥｔＯＨ溶液（２．０ｍＬ）に溶解し、この混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２と共沸させて、４−クロロ−１−グアニジノ−７−イソキノリンスルホンアミド塩酸塩（３２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０１４２】
【数１１】

【０１４３】
実施例 ５９ ： ４− クロロ −７− シクロペンチルスルファモイル −１− グアニジノイソキノリン
【０１４４】
【化２２】

【０１４５】
標記化合物を実施例５６と同じ一般法によって製造した。
【０１４６】
【数１２】

【０１４７】
実施例 ６０ ： ４− クロロ −１− グアニジノ −７− （ １− ピロリジノスルホニル）イソキノリン塩酸塩
【０１４８】
【化２３】

【０１４９】
標記塩を実施例５６と同じ一般法によって製造した。
【０１５０】
【数１３】

【０１５１】
実施例 ６１ ： ４− クロロ −１− グアニジノ −７− モルホリノスルホニルイソキノリン塩酸塩
【０１５２】
【化２４】

【０１５３】
標記塩を実施例５６と同じ一般法によって製造した。
【０１５４】
【数１４】

【０１５５】
実施例 ６２ ： ４− クロロ −１− グアニジノ −７− ［（ Ｎ− メチルピペラジノ）スルホニル］イソキノリン
【０１５６】
【化２５】

【０１５７】
標記化合物を実施例５６と同じ一般法によって製造した。
【０１５８】
【数１５】

【０１５９】
実施例 ６３ ： ４− クロロ −１− グアニジノ −７− （フェニルスルファニル）イソキノリン
【０１６０】
【化２６】

【０１６１】
ＮａＨ（１３．６ｍｇ、鉱油中８０重量％分散物、０．４５ｍｍｏｌ）を、一度にＤＭＳＯ（２ｍＬ）中グアニジン塩酸塩（４４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）溶液に加え、この混合物をＮ_２下、８０℃で１０分間加熱した。１，４−ジクロロ−７−（フェニルスルファニル）イソキノリン（６０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で１時間加熱した。冷却した混合物を水中（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空で蒸発させた。残渣を、ヘキサン−ｉ−Ｐｒ_２Ｏで抽出し、この有機溶液をデカンテーションし、次にＥｔ_２Ｏ中ＨＣｌ溶液と攪拌して沈殿物を得た。ろ過により白色固体を回収し、真空乾燥して、４−クロロ−１−グアニジノ−７−（フェニルスルファニル）イソキノリン（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を得た。
【０１６２】
【数１６】

【０１６３】
実施例 ６４ ： ４− クロロ −１− グアニジノ −７− （フェニルスルホニル）イソキノリン
【０１６４】
【化２７】

【０１６５】
ＮａＨ（１８ｍｇ、鉱油中８０重量％分散物、０．６０ｍｍｏｌ）を、一度にＤＭＳＯ（２ｍＬ）中グアニジン塩酸塩（９０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）溶液に加え、この混合物をＮ_２下、５０℃で３０分間加熱した。１，４−ジクロロ−７−（フェニルスルホニル）イソキノリン（８０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０〜６０℃で０．５時間加熱した。冷却した混合物を水中（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解し、Ｅｔ_２Ｏ中ＨＣｌ溶液（１Ｍ）を加えて沈殿物を得た。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと共に粉砕して、４−クロロ−１−グアニジノ−７−（フェニルスルホニル）イソキノリン（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
【０１６６】
【数１７】

【０１６７】
製造 １ ： ４ ， ７− ジブロモイソキノリン
臭素（２．７７ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）を、ニトロベンゼン（１２．５ｍＬ）中５−及び７−ブロモイソキノリン塩酸塩（Ｆ．Ｔ．Ｔｙｓｏｎ Ｊ ． Ａｍ ． Ｃｈｅｍ ． Ｓｏｃ ．１９３９，６１，１８３−５の方法に従って、ジメチル（３−ブロモベンジリデン）アミノアセタールの環化により製造した）（１１．４３ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）の１：１混合物の攪拌懸濁液に、２０分間かけて滴下添加し、この混合物を１７０℃で５時間加熱した。該混合物を８０℃に冷却し、トルエン（５０ｍＬ）で希釈して沈殿物を得た。これを２３℃で一晩放置した。母液は、トルエンで濯ぎながら（２×２０ｍＬ）デカンテーションした。固形分は、水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ、１Ｍ）中で消化し、エーテルで抽出した（３×１００ｍＬ）。エーテル相を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣を、溶出液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９６：４〜８０：２０）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、４，７−ジブロモイソキノリン（５．９１ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０１６８】
【数１８】

【０１６９】
製造 ２ ： ４− ブロモ −７− フェニルイソキノリン
ＤＭＥ（１２ｍＬ）中、４，７−ジブロモイソキノリン（５５６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（７３ｍｇ、３ｍｏｌ％）、フェニルホウ酸（２３８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム水溶液（Ｎａ_２ＣＯ_３）（３．９ｍＬ、１．０Ｍ、３．９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で還流させながら２０時間加熱した。この混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣を、溶出液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９５：５〜８０：２０）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、４−ブロモ−７−フェニルイソキノリン（３８９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を藁色固体として得た。
【０１７０】
【数１９】

【０１７１】
製造 ３ ： ７− ブロモ −１ ， ４− ジクロロイソキノリン
（ｉ）塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２）（１５ｍＬ）中４−ブロモケイ皮酸（５．０３ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）溶液を２３℃で１６時間攪拌し、次いでさらに２時間還流させながら加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をトルエン（×３）と共沸させて、４−ブロモシンナモイルクロリドを橙褐色固体として定量的収量で得た。
【０１７２】
【数２０】

【０１７３】
（ｉｉ）水（７．５ｍＬ）中アジ化ナトリウム（ＮａＮ_３）（２．２ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）溶液を、−１０℃で、アセトン（２２ｍＬ）中４−ブロモシンナモイルクロリド（２２．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に５分間かけて滴下添加した。この不均一混合物を０℃で１時間攪拌し、水（２５ｍＬ）で希釈した。沈殿物をろ過により回収し、五酸化リン（Ｐ_２Ｏ_５）上で真空乾燥し、４−ブロモシンナモイルアジド（５．２２ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を黄金色固体として得た。
【０１７４】
【数２１】

【０１７５】
（ｉｉｉ）［注：本段階は爆発の可能性あり−注意を払い、爆風よけを使用のこと］
ジフェニルエーテル（Ｐｈ_２Ｏ）（２５ｍＬ）中４−ブロモシンナモイルアジド（５．２２ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の温溶液を、２７０℃で攪拌Ｐｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）に１５分間かけて滴下添加した。この混合物を２７０℃で１．５時間加熱し、２３℃に冷却してからヘキサン（４００ｍＬ）中に注いだ。沈殿物をヘキサン（２×１００ｍＬ）で濯ぎながらろ過により回収し、溶出液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（６：４〜１００％ＥｔＯＡｃ）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、７−ブロモイソキノロン（１．６４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０１７６】
【数２２】

【０１７７】
（ｉｖ）７−ブロモイソキノロン（１．２８ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）とＰＣｌ_５（２．０４ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で５時間加熱した。冷却した混合物を氷（５０ｇ）でクエンチングし、０．８８０アンモニアをリトマス紙でアルカリ性になるまで加えた。この水性混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣を、溶出液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９７：３〜９５：５）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、７−ブロモ−１，４−ジクロロイソキノリン（１．１３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０１７８】
【数２３】

【０１７９】
製造 ４ ： ６− ブロモイソキノリン Ｎ− オキシド
酢酸（８ｍＬ）と３０％過酸化水素（４ｍＬ）を８０℃で１時間加熱した。冷却した過酢酸溶液を６−ブロモイソキノリン（Ｔｙｓｏｎ，Ｆ．Ｔ．Ｊ ． Ａｍ ． Ｃｈｅｍ ． Ｓｏｃ ．，１９３９，６１，１８３）（０．３８９ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）に加え、次いでこの混合物を８０℃で１８時間加熱した。該混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、真空で約半分の体積に濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させたところ、後に油状物が残った。ＰｈＭｅ（×３）、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２（×３）と共沸させ、６−ブロモイソキノリンＮ−オキシド（０．４２０ｇ、定量）をクリーム色固体として得た。
【０１８０】
【数２４】

【０１８１】
以下の製造５〜８の化合物も同様に製造した。
製造 ５ ：（ ｉ ） ５− ブロモイソキノリン Ｎ− オキシド及び（ ｉｉ ） ７− ブロモイソキノリン Ｎ− オキシド
標記化合物（１：１，混合物）を、５−ブロモイソキノリン及び７−ブロモイソキノリンの１：１混合物から、白色粉末として製造した。
【０１８２】
【数２５】

【０１８３】
製造 ６ ：（ ｉ ） ５− シアノイソキノリン Ｎ− オキシド及び（ ｉｉ ） ７− シアノイソキノリン Ｎ− オキシド
標記化合物（１：１，混合物）を、５−シアノイソキノリン及び７−シアノイソキノリン（Ｔｙｓｏｎ，Ｆ．Ｔ．Ｊ ． Ａｍ ． Ｃｈｅｍ ． Ｓｏｃ ．，１９３９，６１，１８３）の１：１混合物から、淡黄色粉末として製造した。
【０１８４】
【数２６】

【０１８５】
製造 ７ ： ４ ， ７− ジブロモイソキノリン Ｎ− オキシド
標記化合物を４，７−ジブロモイソキノリンから製造した。
【０１８６】
【数２７】

【０１８７】
製造 ８ ： ４− ブロモ −７− フェニルイソキノリン Ｎ− オキシド
標記化合物を４−ブロモ−７−フェニルイソキノリンから、レモン色固体として製造した。
【０１８８】
【数２８】

【０１８９】
製造 ９ ： ７− ベンジルオキシイソキノリン Ｎ− オキシド
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中７−ベンジルオキシイソキノリン（国際特許出願公開番号ＷＯ９４／２０４５９）（０．５０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）溶液を、３−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（１．１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）と共に室温で２．５時間攪拌した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、次いで亜ジチオン酸ナトリウム（１Ｍ）、炭酸カリウム（１Ｍ）、及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空で蒸発させたところ、７−ベンジルオキシイソキノリンＮ−オキシド（０．５２１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）がクリーム色粉末として残った。
【０１９０】
【数２９】

【０１９１】
以下の製造１０〜１４の化合物も同様に製造した。
製造 １０ ： ５− （エトキシカルボニルメトキシ）イソキノリン Ｎ− オキシド
標記化合物を５−（エトキシカルボニルメトキシ）イソキノリン（英国特許出願公開番号ＧＢ２０６５１２１Ａ参照）から、黄褐色固体として製造した。
【０１９２】
【数３０】

【０１９３】
製造 １１ ： ５− ベンジルオキシイソキノリン Ｎ− オキシド
標記化合物を５−ベンジルオキシイソキノリン（日本特許出願ＪＰ５１０７０７７２参照）から、黄色固体として製造した。
【０１９４】
【数３１】

【０１９５】
製造 １２ ： ５− フェニルイソキノリン Ｎ− オキシド
標記化合物を５−フェニルイソキノリン（Ｐｒｉｄｇｅｎ，Ｌ．Ｎ．Ｊ ． Ｈｅｔ ． Ｃｈｅｍ ．１９８０，１７，１２８９）から、黄色粘性油として製造した。
【０１９６】
【数３２】

【０１９７】
製造 １３ ： ６− メチルイソキノリン Ｎ− オキシド
標記化合物を６−メチルイソキノリン（Ｂｒｏｗｎ，Ｅ．Ｖ．Ｊ ． Ｏｒｇ ． Ｃｈｅｍ ．１９７７，４２，３２０８）から、オフホワイト色の固体として製造した。
【０１９８】
【数３３】

【０１９９】
製造 １４ ： ６ ， ７− （メチレンジオキシ）イソキノリン Ｎ− オキシド
標記化合物を６，７−（メチレンジオキシ）イソキノリン（Ｐ．Ｆｒｉｔｓｃｈ，Ａｎｎ ．１８９５，２８６，１）から、クリーム色の固体として製造した。
【０２００】
【数３４】

【０２０１】
製造 １５ ： ６− ブロモ −１− クロロイソキノリン
オキシ塩化リン（０．６０ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中６−ブロモイソキノリンＮ−オキシド（４０９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に一度に加え、この混合物を還流させながら６時間加熱した。過剰の溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水中（１０ｍＬ）に懸濁させ、０．８８０アンモニアで塩基性化した。該混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空で蒸発させたところ粗生成物が残った。溶出液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９０：１０）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、６−ブロモ−１−クロロイソキノリン（２１５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をクリーム色の固体として得た。
【０２０２】
【数３５】

【０２０３】
以下の製造１６〜２５の化合物も、製造１５の対応するＮ−オキシドから同様に製造した。
【０２０４】
製造 １６ ： １− クロロ −５− （エトキシカルボニルメトキシ）イソキノリン
標記化合物を５−（エトキシカルボニルメトキシ）イソキノリンＮ−オキシドから、白色固体として製造した。
【０２０５】
【数３６】

【０２０６】
製造 １７ ： ５− ベンジルオキシ −１− クロロイソキノリン
標記化合物を５−ベンジルオキシイソキノリンＮ−オキシドから、白色固体として製造した。
【０２０７】
【数３７】

【０２０８】
製造 １８ ： １− クロロ −５− フェニルイソキノリン
標記化合物を５−フェニルイソキノリンＮ−オキシドから、油状物として製造した。
【０２０９】
【数３８】

【０２１０】
製造 １９ ： １− クロロ −６− メチルイソキノリン
標記化合物を６−メチルイソキノリンＮ−オキシドから、藁色固体として製造した。
【０２１１】
【数３９】

【０２１２】
製造 ２０ ： ７− ブロモ −１− クロロイソキノリン
標記化合物を５−及び７−ブロモイソキノリンＮ−オキシドの混合物から製造し、クロマトグラフィーによって５−ブロモ−１−クロロイソキノリンから分離して、白色固体を得た。
【０２１３】
【数４０】

【０２１４】
製造 ２１ ： １− クロロ −７− シアノイソキノリン
標記化合物を５−及び７−シアノイソキノリンＮ−オキシドの混合物から製造し、クロマトグラフィーによって１−クロロ−５−シアノイソキノリンから分離して、白色粉末を得た。
【０２１５】
【数４１】

【０２１６】
製造 ２２ ： ７− ベンジルオキシ −１− クロロイソキノリン
標記化合物を７−ベンジルイソキノリンＮ−オキシドから製造し、白色粉末を得た。
【０２１７】
【数４２】

【０２１８】
製造 ２３ ： １− クロロ −４ ， ７− ジブロモイソキノリン
標記化合物を４，７−ジブロモイソキノリンＮ−オキシドから、白色固体として製造した。
【０２１９】
【数４３】

【０２２０】
製造 ２４ ： ４− ブロモ −１− クロロ −７− フェニルイソキノリン
標記化合物を４−ブロモ−７−フェニルイソキノリンＮ−オキシドから、白色固体として製造した。
【０２２１】
【数４４】

【０２２２】
製造 ２５ ： １− クロロ −６ ， ７− （メチレンジオキシ）イソキノリン
標記化合物を６，７−（メチレンジオキシ）イソキノリンＮ−オキシドから、クリーム色固体として製造した。
【０２２３】
【数４５】

【０２２４】
製造 ２６ ： ３ ， ５− ジメトキシフェニルホウ酸
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中１−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゼン（１．４ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）（Ｄｅａｎ，Ｎ．Ｂ；Ｗｈａｌｌｅｙ，Ｗ．Ｂ．Ｊ ． Ｃｈｅｍ ． Ｓｏｃ ．１９５４，４６３８）に、窒素下、−７０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．６ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。１０分後、この透明黄色溶液を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中ホウ酸トリメチル（１．５ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）で処理し、さらに１時間攪拌して、３時間にわたり室温に温まらせ、次いで水（１０ｍＬ）でクエンチングした。水（５０ｍＬ）で希釈後、混合物を塩化メチレンで抽出した（×２）。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、濃縮してオフホワイト色の固体とした。これをジエチルエーテルから再結晶して白色固体（４００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を得た。
【０２２５】
【数４６】

【０２２６】
製造 ２７ ： １ ， ４− ジクロロ −７− （ ４− メチルフェニル）イソキノリン
ＤＭＥ（６ｍＬ）中、７−ブロモ−１，４−ジクロロイソキノリン（２７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０ｍｇ、５ｍｏｌ％）、４−メチルフェニルホウ酸（１３７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、及びＮａ_２ＣＯ_３水溶液（２．０ｍＬ、１．０Ｍ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で還流させながら２０時間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣を、溶出液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９９：１〜９７：３）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、１，４−ジクロロ−７−（４−メチルフェニル）イソキノリン（１３９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を固体として得た。
【０２２７】
【数４７】

【０２２８】
以下の製造２８〜４１の化合物も同様に製造した。
製造 ２８ ： １− クロロ −７− フェニルイソキノリン
標記化合物を７−ブロモ−１−クロロイソキノリン及びフェニルホウ酸から、油状物として製造した。
【０２２９】
【数４８】

【０２３０】
製造 ２９ ： １− クロロ −７− （ ３ ， ４− メチレンジオキシフェニル）イソキノリン
標記化合物を７−ブロモ−１−クロロイソキノリン及び３，４−メチレンジオキシフェニルホウ酸（Ｂａｎｗｅｌｌ，Ｍ．Ｇ．；Ｃｏｗｄｅｎ，Ｃ．Ｊ．Ａｕｓｔ ． Ｊ ． Ｃｈｅｍ ．１９９４，４７，２２３５）から、白色粉末として製造した。
【０２３１】
【数４９】

【０２３２】
製造 ３０ ： ７− （ ２− ベンゾフラニル） −１ ， ４− ジクロロイソキノリン
標記化合物を７−ブロモ−１，４−ジクロロイソキノリン及びベンゾ［ｂ］フラン−２−ホウ酸から、黄色固体として製造した。
【０２３３】
【数５０】

【０２３４】
製造 ３１ ： １ ， ４− ジクロロ −７− （ ３− チエニル）イソキノリン
標記化合物を７−ブロモ−１，４−ジクロロイソキノリン及びチオフェン−３−ホウ酸から、黄色固体として製造した。
【０２３５】
【数５１】

【０２３６】
製造 ３２ ： １ ， ４− ジクロロ −７− （ ２− メトキシフェニル）イソキノリン
標記化合物を７−ブロモ−１，４−ジクロロイソキノリン及び２−メトキシフェニルホウ酸から、淡クリーム色固体として製造した。
【０２３７】
【数５２】

【０２３８】
製造 ３３ ： １ ， ４− ジクロロ −７− （ ３− メトキシフェニル）イソキノリン
標記化合物を７−ブロモ−１，４−ジクロロイソキノリン及び３−メトキシフェニルホウ酸から、淡クリーム色固体として製造した。
【０２３９】
【数５３】

【０２４０】
製造 ３４ ： １ ， ４− ジクロロ −７− （ ４− メトキシフェニル）イソキノリン
標記化合物を７−ブロモ−１，４−ジクロロイソキノリン及び４−メトキシフェニルホウ酸から、淡黄色固体として製造した。
【０２４１】
【数５４】

【０２４２】
製造 ３５ ： １ ， ４− ジクロロ −７− （ ３ ， ４− メチレンジオキシフェニル）イソキノリン
標記化合物を７−ブロモ−１，４−ジクロロイソキノリン及び３，４−メチレンジオキシフェニルホウ酸から、固体として製造した。
【０２４３】
【数５５】

【０２４４】
製造 ３６ ： １ ， ４− ジクロロ −７− （ ３ ， ５− ジメトキシフェニル）イソキノリン
標記化合物を７−ブロモ−１，４−ジクロロイソキノリン及び３，５−ジメトキシフェニルホウ酸から、オフホワイト色の固体として製造した。
【０２４５】
【数５６】

【０２４６】
製造 ３７ ： ７− （ ３− シアノフェニル） −１ ， ４− ジクロロイソキノリン
標記化合物を７−ブロモ−１，４−ジクロロイソキノリン及び３−シアノフェニルホウ酸（国際特許出願公開番号ＷＯ９４／１１３７２）から、製造４２と同様の方法で製造し、白色固体を得た。
【０２４７】
【数５７】

【０２４８】
製造 ３８ ： ４− ブロモ −１− クロロ −７− （ ３− クロロフェニル）イソキノリン
標記化合物を１−クロロ−４，７−ジブロモイソキノリン及び３−クロロフェニルホウ酸から、製造４２と同様の方法で、白色固体として製造した。
【０２４９】
【数５８】

【０２５０】
製造 ３９ ： ４− ブロモ −１− クロロ −７− （ ４− メチルフェニル）イソキノリン
標記化合物を１−クロロ−４，７−ジブロモイソキノリン及び４−メチルフェニルホウ酸から、製造４２と同様の方法で、固体として製造した。
【０２５１】
【数５９】

【０２５２】
製造 ４０ ： ４− ブロモ −１− クロロ −７− （ ４− メトキシフェニル）イソキノリン
標記化合物を１−クロロ−４，７−ジブロモイソキノリン及び４−メトキシフェニルホウ酸から、製造４２と同様の方法で、白色固体として製造した。
【０２５３】
【数６０】

【０２５４】
製造 ４１ ： ４− ブロモ −１− クロロ −７− （ ３− メトキシフェニル）イソキノリン
標記化合物を１−クロロ−４，７−ジブロモイソキノリン及び３−メトキシフェニルホウ酸から、製造４２と同様の方法で、白色固体として製造した。
【０２５５】
【数６１】

【０２５６】
製造 ４２ ： １ ， ４− ジクロロ −７− （ ２ ， ６− ジメトキシフェニル）イソキノリン
無水ＤＭＥ（１０ｍＬ）中７−ブロモ−１，４−ジクロロイソキノリン（３９６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及び２，６−ジメトキシフェニルホウ酸（２６１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９５，１０８５）の溶液を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８ｍｇ、１９ｍｏｌ％）とフッ化セシウム（４８５ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物をＮ_２下で還流させながら１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配させ、乾燥蒸発させて固体を得た。これを、溶出液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９９：１〜９６：４）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物をオフホワイト色の固体（１２０．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）として得た。
【０２５７】
【数６２】

【０２５８】
製造 ４３ ： １− クロロ −７− （ ２− フェニル −Ｅ− エテニル）イソキノリン
ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中７−ブロモ−１−クロロイソキノリン（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、スチレン（９４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（３０ｍｇ、１２ｍｏｌ％）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）（１０ｍｇ、５ｍｏｌ％）、及びトリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭＯＳ−２０００（登録商標）（６５０Ｗ）電子レンジ（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）に入れ、全出力で７×４０秒照射した（反応はＴＬＣでモニタ−した）。この混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣を、溶出液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１００：０〜９５：５）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、１−クロロ−（２−フェニルエテン−１−イル）イソキノリン（１３５ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
【０２５９】
【数６３】

【０２６０】
製造 ４４ ： １− クロロ −５− イソキノリンカルボキシアルデヒド
ｎ−ＢｕＬｉ溶液（１．７６ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、４．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ−エーテル（３６ｍＬ、１：１）中５−ブロモ−１−クロロイソキノリン（Ｂｒａｙｅ，Ｅ．；Ｅｌｏｙ，Ｆ．；Ｈｏｏｇｚａｎｄ，Ｃ．；Ｌｅｎａｅｒｓ，Ｒ．Ｅｕｒ ． Ｊ ． Ｍｅｄ ． Ｃｈｅｍ ．， Ｃｈｉｍ ． Ｔｈｅｒａｐ ．１９７４，９，１９７）（１．０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮ_２下、−７８℃で加えた。２０分後、ＤＭＦ（０．６６ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０分間−７８℃に置いた後、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）でクエンチングし、室温に温めた。この混合物をエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣を、溶出液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９５：５〜５０：５０）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、１−クロロ−５−イソキノリンカルボキシアルデヒド（３０８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０２６１】
【数６４】

【０２６２】
製造 ４５ ： １− クロロ −７− イソキノリンカルボキシアルデヒド
標記化合物を７−ブロモ−１−クロロイソキノリンから、製造４４と同様の方法で、白色固体として製造した。
【０２６３】
【数６５】

【０２６４】
製造 ４６ ： ７− カルボキシ −１− クロロイソキノリン塩酸塩
ｎ−ＢｕＬｉ溶液（１．２ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、３．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びエーテル（１０ｍＬ）中７−ブロモ−１−クロロイソキノリン（０．６４ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮ_２下、−７８℃で滴下添加した。２０分後、破砕した固体ＣＯ_２（過剰）を一度に加え、混合物を室温に温まらせた。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ、０．５Ｍ）とエーテル（５０ｍＬ）の間で分配させた。水性相を濃ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させたところ、７−カルボキシ−１−クロロイソキノリン塩酸塩（０．２７７ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）がオフホワイト色の固体として残った。
【０２６５】
【数６６】

【０２６６】
製造 ４７ ： １− クロロ −７− （ １− ヒドロキシシクロヘキス −１− イル）イソキノリン
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中７−ブロモ−１−クロロイソキノリン（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃でｓ−Ｂｕｌｉ（シクロヘキサン中１．３Ｍ、０．７ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）で処理し、暗緑色溶液を得た。４分後、これをシクロヘキサノン（１００ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）でクエンチングした。冷却浴を取り除き、反応混合物を大気温度に到達させ、２０分間攪拌して１滴の水でクエンチングした。ＴＨＦを真空で除去し、残渣に水（５ｍＬ）を加えて、これを酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（５ｍＬ）、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、シリカゲル（１ｇ）上で濃縮させた。これを、溶出液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１００：１５〜１００：２０）を用い、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５ｇ）によって精製して、標記化合物を白色固体（８３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）として得た。
【０２６７】
【数６７】

【０２６８】
以下の製造４８〜５１の化合物も同様の方法で製造した。
製造 ４８ ： １− クロロ −７− （ １− ヒドロキシシクロペント −１− イル）イソキノリン
標記化合物を、７−ブロモ−１−クロロイソキノリンから、生成したアニオンをシクロペンタノンでクエンチングして製造し、黄色固体を得た。
【０２６９】
【数６８】

【０２７０】
製造 ４９ ： １− クロロ −７− （ １− ヒドロキシ −１− フェニルエチル）イソキノリン
標記化合物を、７−ブロモ−１−クロロイソキノリンから、生成したアニオンをアセトフェノンでクエンチングして製造し、クリーム色の固体を得た。
【０２７１】
【数６９】

【０２７２】
製造 ５０ ： １− クロロ −７− （α − ヒドロキシベンジル）イソキノリン
標記化合物を、７−ブロモ−１−クロロイソキノリンから、生成したアニオンをベンズアルデヒドでクエンチングして製造し、白色固体を得た。
【０２７３】
【数７０】

【０２７４】
製造 ５１ ： １ ， ４− ジクロロ −７− （α − ヒドロキシベンジル）イソキノリン
標記化合物を、７−ブロモ−１，４−ジクロロイソキノリンから、生成したアニオンをベンズアルデヒドでクエンチングして製造し、白色固体を得た。
【０２７５】
【数７１】

【０２７６】
製造 ５２ ： １− クロロ −７− （ １− ヒドロキシエチル）イソキノリン
無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中１−クロロ−７−イソキノリンカルボキシアルデヒド（１４８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のスラリ−を−７８℃で、３０分かけてＭｅＬｉ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．８６ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、溶液を０℃に温め、さらに１時間攪拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して橙／褐色油状物を得た。溶出液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１０：３）を用い、シリカゲル（２５ｇ）上カラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を白みがかった油状物（８５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）として得た。
【０２７７】
【数７２】

【０２７８】
製造 ５３ ： １− クロロ −５− ヒドロキシメチルイソキノリン
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中１−クロロ−５−イソキノリンカルボキシアルデヒド（３０８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）（６８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間攪拌した。反応を水（２ｍＬ）でクエンチングし、真空で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２中に懸濁し、水、食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、溶出液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（８０：２０〜５０：５０）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、１−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）イソキノリン（２４０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０２７９】
【数７３】

【０２８０】
製造 ５４ ： １− クロロ −７− ヒドロキシメチルイソキノリン
標記化合物を、１−クロロイソキノリン−７−カルボキシアルデヒドから、製造５３と同様の方法で製造し、白色粉末を得た。
【０２８１】
【数７４】

【０２８２】
製造 ５５ ： １− クロロ −７− クロロメチルイソキノリン塩酸塩
１−クロロ−７−（ヒドロキシメチル）−イソキノリン（５１０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（４ｍＬ）に大気温度でゆっくり添加し、得られた混合物を１．５時間攪拌して完全溶液とした。塩化チオニルを真空で除去し、塩化メチレン（２０ｍＬ）を加えた。得られた白色沈殿物をろ過により取り出し、さらに塩化メチレン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空で乾燥させて標記化合物（４００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を得た。第二の収穫（１１２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）は、塩化メチレンの蒸発及びエーテル／塩化メチレンとの粉砕によって得られた。
【０２８３】
【数７５】

【０２８４】
製造 ５６ ： １− クロロ −７− ［（ ２− メチル −１Ｈ− イミダゾール １− イル）メチル］イソキノリン
水素化ナトリウム（油中６０％分散物、４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中２−メチルイミダゾール（１００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）溶液に加え、Ｈ_２の発生がおさまるまで室温で攪拌した。その後、１−クロロ−７−（クロロメチル）−イソキノリンの塩酸塩（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３時間攪拌し、水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、油状物に濃縮した。これをジイソプロピルエーテル中に取り、結晶化させた。ろ過により固体を取り出し、標記化合物の白色結晶を得た（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）。母液の濃縮により、更なる生成物の収穫（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を得た。
【０２８５】
【数７６】

【０２８６】
製造５７及び５８の化合物も同様の方法で製造した。
製造 ５７ ： １− クロロ −７− ［（ ２− メチル −１Ｈ− ベンゾ［ ｄ ］イミダゾール １− イル）メチル］イソキノリン
標記化合物を、２−メチルベンズイミダゾールから製造し、クリーム色の固体を得た。
【０２８７】
【数７７】

【０２８８】
製造 ５８ ： １− クロロ −７− （フェノキシメチル）イソキノリン
標記化合物をフェノールから製造し、オフホワイト色の固体を更に精製せずに使用した。
【０２８９】
【数７８】

【０２９０】
製造 ５９ ： ５− カルボキシ −１− クロロイソキノリン塩酸塩
ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ、４：１）中５−カルベトキシ−１−クロロイソキノリン（独特許ＤＥ２８１６８６３）（１．７５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（０．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を２３℃で５時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２とＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）の間で分配させた。水性相を濃ＨＣｌで酸性化し、多量のＥｔＯＡｃで抽出した（×４）。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空で濃縮したところ、５−カルボキシ−１−クロロイソキノリン塩酸塩（１．８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）が白色固体として残った。
【０２９１】
【数７９】

【０２９２】
製造 ６０ ： ５− カルボメトキシ −１− クロロイソキノリン塩酸塩
標記化合物を、５−（エトキシカルボニルメトキシ）−１−クロロイソキノリンから、製造５９と同様の方法で製造し、白色固体を得た。
【０２９３】
【数８０】

【０２９４】
製造 ６１ ： ５− カルボキサミド −１− クロロイソキノリン
ＤＭＦ（１滴）を含むＳＯＣｌ_２（５ｍＬ）中５−カルボキシ−１−クロロイソキノリン塩酸塩（３９５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）溶液を、Ｎ_２下で２時間還流させながら加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、ＰｈＭｅと共沸させて、１−クロロ−５−イソキノイルクロリド塩酸塩（１．６２ｍｍｏｌ）をオフホワイト色の固体として得た。この酸塩化物を、精製も特徴付けもせずに直ちに使用した。
【０２９５】
ＮＨ_３飽和ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中１−クロロ−５−イソキノイルクロリド塩酸塩（１．６２ｍｍｏｌ）溶液を２３℃で１８時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に再溶解して、水、食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空で濃縮したところ、粗生成物が残った。これをエーテルとの粉砕によって精製し、５−カルボキサミド−１−クロロイソキノリン（９２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０２９６】
【数８１】

【０２９７】
製造６２及び６３の化合物も同様の方法で製造した。
製造 ６２ ： ５− （カルバモイルメトキシ） −１− クロロイソキノリン
標記化合物を、５−カルボキシメトキシ−１−クロロイソキノリン塩酸塩から、白色粉末として製造した。
【０２９８】
【数８２】

【０２９９】
製造 ６３ ： ７−Ｎ− ベンジルカルバモイル −１− クロロイソキノリン
標記化合物を、７−カルボキシ−１−クロロイソキノリン塩酸塩及びベンジルアミンから製造し、黄褐色固体として得た。
【０３００】
【数８３】

【０３０１】
製造 ６４ ： １− クロロ −５− スルファモイルイソキノリン
発煙硫酸（２０％ＳＯ_３、２ｍＬ）の氷冷溶液に、１−クロロイソキノリン（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を攪拌しながら少しずつ加えた。室温で３時間攪拌後、反応を８０℃で１８時間加熱し、次いで氷浴で冷却して、氷（７０ｇ）上に注ぎ、エーテルで洗浄して真空で濃縮した。残渣をイソプロパノールで処理し、白色固体を得た。これをろ過し、乾燥して、１−クロロ−５−イソキノリンスルホン酸（１．１６ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を得た。
【０３０２】
【数８４】

【０３０３】
塩化チオニル（１３ｍＬ）及びＤＭＦ（０．３ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）中１−クロロ−５−イソキノリンスルホン酸（１．１４ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３時間加熱還流した。真空での濃縮及びトルエンとの共沸により、１−クロロ−５−クロロスルホニルイソキノリンをオフホワイト色の固体として得た。これを直ちに使用した。
【０３０４】
アンモニアガス飽和塩化メチレン（２０ｍＬ）中１−クロロ−５−クロロスルホニルイソキノリン（６１３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を、室温で１８時間攪拌し、真空で濃縮して白色固体を得た。これを、溶出液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）を用い、シリカゲル（前吸収）上カラムクロマトグラフィーによって精製し、１−クロロ−５−スルファモイルイソキノリンを白色固体として得た（２０６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）。
【０３０５】
【数８５】

【０３０６】
製造 ６５ ： １− クロロ −７− スルファモイルイソキノリン
【０３０７】
【化２８】

【０３０８】
ｎ−ブチルリチウム（０．３５ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、０．８７５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン−エーテル（ＴＨＦ−Ｅｔ_２Ｏ）（２．０ｍＬ、１：１）中７−ブロモ−１−クロロイソキノリン（２００ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮ_２下、−７８℃で滴下添加した。５分後、この混合物をヘキサン（２．０ｍＬ）中塩化スルフリル（ＳＯ_２Ｃｌ_２）（０．１４ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）溶液に、−２５℃Ｎ_２下で加え、該混合物を２３℃に温め、３時間攪拌した。濃アンモニア水溶液（３．０ｍＬ、０．８８０）を加え、次いで全溶媒を真空で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）、食塩水で洗浄し、次いで真空で蒸発させた。残渣を、溶出液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（５０：５０〜３０：７０）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物（３７ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０３０９】
【数８６】

【０３１０】
製造 ６６ ： １− クロロ −７− フェニルスルファモイルイソキノリン
【０３１１】
【化２９】

【０３１２】
ｎ−ブチルリチウム（０．８８ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、２．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ−エーテル（１０ｍＬ、１：１）中７−ブロモ−１−クロロイソキノリン（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮ_２下、−７８℃で滴下添加した。５分後、この混合物をヘキサン（１０ｍＬ）中ＳＯ_２Ｃｌ_２（０．３５ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）溶液に、−２５℃Ｎ_２下で加え、該混合物を２３℃に温め、４．５時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、ＰｈＭｅと共沸させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍＬ）中に懸濁させ、アニリン（０．２５ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ_３（１．１５ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）、食塩水で洗浄し、次いで真空で蒸発させた。残渣を、溶出液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（８０：２０〜５０：５０）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物（１１６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をオフホワイト色固体として得た。
【０３１３】
【数８７】

【０３１４】
製造 ６７ ： ７− クロロスルホニル −１ ， ４− ジクロロイソキノリン
（ ｉ ）
【０３１５】
【化３０】

【０３１６】
アセトニトリル（ＭｅＣＮ）（８０ｍＬ）中Ｎ−クロロコハク酸イミド（９．６６ｇ、７２ｍｍｏｌ）溶液を、ＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）中１−（２Ｈ）−イソキノロン（１０ｇ、６９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下添加し、これを還流下で加熱した。この混合物をさらに１．５時間還流下で加熱し、次いで室温に冷却した。得られた沈殿物をＭｅＣＮで濯ぎながらろ過により回収し、真空乾燥して、４−クロロ−１−（２Ｈ）−イソキノロン（１１．３ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）を薄桃色固体として得た。
【０３１７】
【数８８】

【０３１８】
（ ｉｉ ）
【０３１９】
【化３１】

【０３２０】
４−クロロ−１−（２Ｈ）−イソキノロン（２０．６２ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を、攪拌クロロスルホン酸（６１ｍＬ、９１８ｍｍｏｌ）に０℃で少しずつ加えた。この混合物を１００℃で３．５時間加熱し、次いで室温に冷却した。この反応混合物を少量ずつ氷水に加え［注意］、得られた沈殿物をろ過により回収した。この固体を水で洗浄し、ＭｅＣＮで粉砕し、次いで真空乾燥して、４−クロロ−７−クロロスルホニル−１−（２Ｈ）−イソキノロン（１８．７５ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）をクリーム色固体として得た。
【０３２１】
【数８９】

【０３２２】
（ ｉｉｉ ）
【０３２３】
【化３２】

【０３２４】
オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）（９．６５ｍＬ、１０３．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中４−クロロ−７−クロロスルホニル−１−（２Ｈ）−イソキノロン（２２．１ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に室温で加え、還流させながら１５時間加熱した。冷却後、ＭｅＣＮ溶液を不溶性スラッジからデカンテーションし、真空で蒸発させた。残渣を熱ＥｔＯＡｃで抽出し、蒸発させて残った固体を、Ｅｔ_２Ｏ（１．２Ｌ）と共に室温で一晩攪拌した。エーテル溶液を不溶性物質からデカンテーションし、真空で蒸発させて、７−クロロスルホニル−１，４−ジクロロイソキノリン（２０ｇ、６７ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。
【０３２５】
【数９０】

【０３２６】
製造 ６８ ： １ ， ４− ジクロロ −７− スルファモイルイソキノリン
【０３２７】
【化３３】

【０３２８】
７−クロロスルホニル−１，４−ジクロロイソキノリン（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、飽和メタノールアンモニア（ＮＨ_３）溶液（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液を室温で１．５時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２と共沸させ、次いでＥｔＯＡｃと水の間で分配させた。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空で蒸発させて、１，４−ジクロロ−７−スルファモイルイソキノリン（９８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０３２９】
【数９１】

【０３３０】
製造 ６９ ： ７− シクロペンチルスルファモイル −１ ， ４− ジクロロイソキノリン
【０３３１】
【化３４】

【０３３２】
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中シクロペンチルアミン（０．１０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ_３（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）及び７−クロロスルホニル−１，４−ジクロロイソキノリン（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を２３℃で１８時間攪拌した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）で希釈し、希ＨＣｌ（２Ｍ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ_３）、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空で蒸発させて、標記化合物（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０３３３】
【数９２】

【０３３４】
製造 ７０ ： １ ， ４− ジクロロ −７− ピロリジノスルホニルイソキノリン
【０３３５】
【化３５】

【０３３６】
標記化合物を製造６９と同じ一般法によって製造した。
【０３３７】
【数９３】

【０３３８】
製造 ７１ ： １ ， ４− ジクロロ −７− モルホリノスルホニルイソキノリン
【０３３９】
【化３６】

【０３４０】
標記化合物を製造６９と同じ一般法によって製造した。
【０３４１】
【数９４】

【０３４２】
製造 ７２ ： １ ， ４− ジクロロ −７− （ Ｎ− メチルピペラジノ）スルホニルイソキノリン塩酸塩
【０３４３】
【化３７】

【０３４４】
標記化合物を同じ一般法によって製造した。製造６９参照。
【０３４５】
【数９５】

【０３４６】
製造 ７３ ： ７− ブロモ −４− クロロ −１− （ ２Ｈ ） − イソキノリン
【０３４７】
【化３８】

【０３４８】
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中Ｎ−クロロコハク酸イミド（４．１３ｇ、３１ｍｍｏｌ）溶液を、ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中７−ブロモ−１−（２Ｈ）−イソキノロン（６．６ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下添加し、これを還流下で加熱した。この混合物をさらに３時間還流下で加熱し、次いで室温に冷却した。得られた沈殿物をＭｅＣＮで濯ぎながらろ過により回収し、次いで真空乾燥して、７−ブロモ−４−クロロ−１−（２Ｈ）−イソキノロン（６．７２ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０３４９】
【数９６】

【０３５０】
製造 ７４ ： ４− クロロ −７− （フェニルスルファニル） −１− （ ２Ｈ ） − イソキノロン
【０３５１】
【化３９】

【０３５２】
ＮａＨ（４５ｍｇ、鉱油中８０％分散物、１．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中７−ブロモ−４−クロロ−１−（２Ｈ）−イソキノロン（３９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ_２下、０℃で加えた。この混合物を５〜１０分間攪拌し、透明の橙色溶液を得た。この溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（０．６０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、該溶液をさらに１５分間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中Ｓ−フェニルベンゼンチオスルフェ−ト（ＰｈＳＯ_２ＳＰｈ）（３７８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）溶液を加え、該溶液を−７０℃で１０分間攪拌し、次いで室温にまでゆっくりと温まらせた。水（３０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空で蒸発させた。残渣を、溶出液としてＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−０．８８０ＮＨ_３（９５：５：０．５）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、その後ＥｔＯＡｃから再結晶させ、４−クロロ−７−（フェニルスルファニル）−１−（２Ｈ）−イソキノロン（１８６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。第二の収穫物質（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を母液から回収した。
【０３５３】
【数９７】

【０３５４】
製造 ７５ ： １ ， ４− ジクロロ −７− （フェニルスルファニル）イソキノリン
【０３５５】
【化４０】

【０３５６】
ＰＯＣｌ_３（４６μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中４−クロロ−７−（フェニルスルファニル）−１−（２Ｈ）−イソキノロン（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に２３℃で加え、この混合物を還流させながら１．５時間加熱して透明溶液を得た。この冷却溶液を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空で蒸発させた。残渣を、溶出液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９０：１０）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、１，４−ジクロロ−７−（フェニルスルファニル）イソキノリン（９２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を油状物として得た。これは放置すると固化した。
【０３５７】
【数９８】

【０３５８】
製造 ７６ ： １ ， ４− ジクロロ −７− （フェニルスルホニル）イソキノリン
【０３５９】
【化４１】

【０３６０】
ｍＣＰＢＡ（２７０ｍｇ、５０〜５５重量％、０．７８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中１，４−ジクロロ−７−（フェニルスルファニル）イソキノリン（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２３℃で添加し、この混合物を４時間攪拌した。この溶液をＮａＨＣＯ_３水溶液（×３、１０％）、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空で蒸発させた。残渣を、溶出液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（７０：３０）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２−ｉ−Ｐｒ_２Ｏで結晶化して、１，４−ジクロロ−７−（フェニルスルホニル）イソキノリン（８７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０３６１】
【数９９】

Claims (26)

1. 式（I）：
   

   

   ［式中、R¹及びR²の一方はHで、他方はN=C（NH₂）₂又はNHC（=NH）NH₂であり、
   R³は、H、ハロゲン、1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC_1-6アルキル、又は1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC_1-6アルコキシであり、
   R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷は、それぞれ独立して、H、OH、ハロゲン、ハロゲン及びOHから独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されていてもよいC_1-6アルキル、1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC_1-6アルコキシ、CN、CO（1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC_1-6アルキル）、（C_m-アルキレン）CO₂R⁸、O（C_n-アルキレン）CO₂R⁸、O（C_n-アルキレン）CN、（C_n-アルキレン）CN、（C_m-アルキレン）CONR⁹R¹⁰、（C_m-アルキレン）NR⁹COR¹⁰、O（C_n-アルキレン）CONR⁹R¹⁰、（C_m-アルキレン）NR⁹SO₂R¹¹、（C_m-アルキレン）S（O）_pR¹¹、（C_m-アルキレン）SO₂NR⁹R¹⁰、CH=CHCOR⁸、CH=CHCONR⁹R¹⁰、CH=CHSO₂R⁸、CH=CHSO₂NR⁹R¹⁰、CH=CHSO₂アリール、若しくは
   式：X-アリール若しくはX-hetで表される基であるか、
   又は、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷のうちの2個は、隣りどうしの炭素原子へ連結されている場合は、それらは全体で-O（C_n-アルキレン）O-部分を形成することができ、
   R⁸は、H、1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC_1-6アルキル、又はアリール（C_1-6アルキレン）であり、
   R⁹及びR¹⁰は、それぞれ独立して、H、1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC_1-6アルキル、アリール（C_1-6アルキレン）、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（C_1-6アルキレン）であるか、
   又は、R⁹及びR¹⁰は、アルキレン部分によって連結されており、それらが結合している原子と共に、追加のヘテロ基（O又はS原子及びNR¹²基から選ばれる）を組み込んでもよい4-〜7-員環を形成してもよく、
   R¹¹は、アリール、ヘテロアリール、又は1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC_1-6アルキルであり、
   R¹²は、H、1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC_1-6アルキル、又はCO（1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC_1-6アルキル）であり、
   Xは、直接の連結、C_n-アルキレン、O、（C_n-アルキレン）O、O（C_n-アルキレン）、CH（OH）、C（C_1-6アルキル）OH、CO、S（O）_p（C_m-アルキレン）、（C_m-アルキレン）S（O）_p、CH=CH、又はC≡Cであり、
   “アリール”は、ハロゲン、ハロゲン及びOHから独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されていてもよいC_1-6アルキル、1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC_1-6アルコキシ、CN、O（C_n-アルキレン）CN、（C_n-アルキレン）CN、CO（1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC_1-6アルキル）、（C_m-アルキレン）CO₂R¹³、O（C_n-アルキレン）CO₂R¹³、（C_m-アルキレン）CONR¹⁴R¹⁵、（C_m-アルキレン）NR¹⁴COR¹⁵、O（C_n-アルキレン）CONR¹⁴R¹⁵、（C_m-アルキレン）S（O）_pR¹³、（C_m-アルキレン）SO₂NR¹⁴R¹⁵、（C_m-アルキレン）NR¹⁴SO₂R¹⁶、CH=CHSO₂R¹³、CH=CHSO₂NR¹⁴R¹⁵、CH=CHSO₂アリール¹、CH=CHCOR¹³、並びにCH=CHCONR¹⁴R¹⁵から独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されていてもよいフェニル又はナフチルであり、
   “ヘテロアリール”は、ベンゾ縮合していてもよい5-又は6-員のヘテロサイクリック基であってヘテロサイクリック又はベンゾ環（存在する場合）の中の何れかの利用可能な原子によって連結されており、このときヘテロサイクリック基は、ジオキソリル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びピラニルから選ばれ、
   前記“ヘテロアリール”基は、ハロゲン、ハロゲン及びOHから独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されていてもよいC_1-6アルキル、1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC_1-6アルコキシ、CN、O（C_n-アルキレン）CN、（C_n-アルキレン）CN、CO（1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC_1-6アルキル）、（C_m-アルキレン）CO₂R¹³、O（C_n-アルキレン）CO₂R¹³、（C_m-アルキレン）CONR¹⁴R¹⁵、（C_m-アルキレン）NR¹⁴COR¹⁵、O（C_n-アルキレン）CONR¹⁴R¹⁵、（C_m-アルキレン）NR¹⁴SO₂R¹⁶、（C_m-アルキレン）S（O）_pR¹³、（C_m-アルキレン）SO₂NR¹⁴R¹⁵、CH=CHCOR¹³、CH=CHCONR¹⁴R¹⁵、CH=CHSO₂R¹³、CH=CHSO₂NR¹⁴R¹⁵、並びにCH=CHSO₂アリール¹から独立して選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよく、
   “het”は、ベンゾ縮合していてもよい5-又は6-員のヘテロサイクリック基であってヘテロサイクリック又はベンゾ環（存在する場合）の中の何れかの利用可能な原子によって“X”部分に連結されており、このときヘテロサイクリック基は、ジオキソリル、ジオキソラニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジニル、チアジニル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びピラニル、又はそれらの完全不飽和、部分若しくは完全飽和の類似体から選ばれ、
   前記“het”基は、ハロゲン、ハロゲン及びOHから独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されていてもよいC_1-6アルキル、1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC_1-6アルコキシ、CN、O（C_n-アルキレン）CN、（C_n-アルキレン）CN、CO（1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC_1-6アルキル）、（C_m-アルキレン）CO₂R¹³、O（C_n-アルキレン）CO₂R¹³、（C_m-アルキレン）CONR¹⁴R¹⁵、（C_m-アルキレン）NR¹⁴COR¹⁵、O（C_n-アルキレン）CONR¹⁴R¹⁵、（C_m-アルキレン）NR¹⁴SO₂R¹⁶、（C_m-アルキレン）S（O）_pR¹³、（C_m-アルキレン）SO₂NR¹⁴R¹⁵、CH=CHCOR¹³、CH=CHCONR¹⁴R¹⁵、CH=CHSO₂R¹³、CH=CHSO₂NR¹⁴R¹⁵、並びにCH=CHSO₂アリール¹から独立して選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよく、
   “アリール¹”は、ハロゲン、ハロゲン及びOHから独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されているC_1-6アルキル、1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC_1-6アルコキシ、CN、O（C_n-アルキレン）CN、（C_n-アルキレン）CN、CO（1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC_1-6アルキル）、（C_m-アルキレン）CO₂R¹³、O（C_n-アルキレン）CO₂R¹³、（C_m-アルキレン）CONR¹⁴R¹⁵、（C_m-アルキレン）NR¹⁴COR¹⁵、O（C_n-アルキレン）CONR¹⁴R¹⁵、（C_m-アルキレン）S（O）_pR¹³、（C_m-アルキレン）SO₂NR¹⁴R¹⁵、（C_m-アルキレン）NR¹⁴SO₂R¹⁶、CH=CHSO₂R¹³、CH=CHSO₂NR¹⁴R¹⁵、CH=CHCOR¹³、並びにCH=CHCONR¹⁴R¹⁵から独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されていてもよいフェニル又はナフチルであり、
   R¹³は、H、1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC_1-6アルキル、又はアリール²（C_1-6アルキレン）であり、
   R¹⁴及びR¹⁵は、それぞれ独立して、H、1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC_1-6アルキル、アリール²（C_1-6アルキレン）、アリール²、ヘテロアリール¹又はヘテロアリール¹（C_1-6アルキレン）であるか、
   又は、R¹⁴及びR¹⁵は、アルキレン部分によって連結されており、それらが結合している原子と共に、追加のヘテロ基（O又はS原子及びNR¹²基から選ばれる）を組み込んでいてもよい4-〜7-員環を形成してもよく、
   R¹⁶は、アリール²、ヘテロアリール¹、又は1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC_1-6アルキルであり、
   “アリール²”は、ハロゲン、ハロゲン及びOHから独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されていてもよいC_1-6アルキル、1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC_1-6アルコキシ、CN、O（C_n-アルキレン）CN、（C_n-アルキレン）CN、並びにCO（1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC_1-6アルキル）から独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されていてもよいフェニル又はナフチルであり、
   “ヘテロアリール¹”は、ベンゾ縮合していてもよい5-又は6-員のヘテロサイクリック基であってヘテロサイクリック又はベンゾ環（存在する場合）の中の何れかの利用可能な原子によって連結されており、このときヘテロサイクリック基は、ジオキソリル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びピラニルから選ばれ、
   前記“ヘテロアリール¹”基は、ハロゲン、ハロゲン及びOHから独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されていてもよいC_1-6アルキル、1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC_1-6アルコキシ、CN、O（C_n-アルキレン）CN、（C_n-アルキレン）CN、並びにCO（1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC_1-6アルキル）から独立して選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよく、
   上記定義における“C-アルキレン”連結基は、線状又は分枝であり、1個以上の（1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC_1-6アルキル）基によって置換されていてもよく、
   mは、0〜3の整数であり、
   nは、1〜3の整数であり、
   並びに、pは、0〜2の整数である］の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩。
2. R¹が、N=C（NH₂）₂又はNHC（=NH）NH₂で、R²がHである、請求項1に記載の化合物又は塩。
3. R³が、H、ハロゲン又は1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC_1-6アルキルである、請求項1又は2に記載の化合物又は塩。
4. R⁴が、H、OH、ハロゲン、ハロゲン及びOHから独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されていてもよいC_1-6アルキル、1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC_1-6アルコキシ、CN、（C_m-アルキレン）CONR⁹R¹⁰、O（C_n-アルキレン）CONR⁹R¹⁰、（C_m-アルキレン）SO₂NR⁹R¹⁰、又は式：X-アリール若しくはX-hetで表される基である、請求項1〜3の何れか1項に記載の化合物又は塩。
5. R⁵が、H、ハロゲン、又はハロゲン及びOHから独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されていてもよいC_1-6アルキルである、請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物又は塩。
6. R⁶が、H、ハロゲン、ハロゲン及びOHから独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されていてもよいC_1-6アルキル、1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC_1-6アルコキシ、CN、O（C_n-アルキレン）CN、（C_n-アルキレン）CN、（C_m-アルキレン）CONR⁹R¹⁰、（C_m-アルキレン）CO₂R⁸、（C_m-アルキレン）SO₂NR⁹R¹⁰、（C_m-アルキレン）S（O）_pR¹¹又は式：X-アリール若しくはX-hetで表される基である、請求項1〜5の何れか1項に記載の化合物又は塩。
7. R⁷がHである、請求項1〜6の何れか1項に記載の化合物又は塩。
8. R³が、H、Cl、Br又は1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいメチルである、請求項1〜7の何れか1項に記載の化合物又は塩。
9. R⁴が、H、Br、OH、CN、C_1-6アルコキシ、1個以上のOHによって置換されていてもよいC_1-6アルキル、SO₂NR⁹R¹⁰、CONR⁹R¹⁰、OCH₂CONR⁹R¹⁰、OCH₂アリール、het又はアリールである、請求項1〜8の何れか1項に記載の化合物又は塩。
10. R⁵が、H、Br又は1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいメチルである、請求項1〜9の何れか1項に記載の化合物又は塩。
11. R⁶が、H、Cl、Br、1個以上のOHによって置換されていてもよいC_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、CN、（C_m-アルキレン）CONR⁹R¹⁰、（C_m-アルキレン）CO₂R⁸、（C_m-アルキレン）S（O）_pR¹¹、（C_m-アルキレン）SO₂NR⁹R¹⁰又は式：X-アリール若しくはX-hetで表される基であり、式中、Xは直接の連結、CH=CH、CH（OH）、CO、OCH₂、CH₂O又はCH₂である、請求項1〜10の何れか1項に記載の化合物又は塩。
12. R³が、H、Cl、Br又はメチルである、請求項1〜11の何れか1項に記載の化合物又は塩。
13. R⁴が、H、Br、OH、CN、C_1-6アルコキシ、1個以上のOHによって置換されていてもよいC_1-6アルキル、SO₂NR⁹R¹⁰、CONH（アリール（C_1-6アルキル））、CONH₂、OCH₂CONR⁹R¹⁰、OCH₂アリール、フェニル又はナフチルである、請求項1〜12の何れか1項に記載の化合物又は塩。
14. R⁵が、H、Br又はメチルである、請求項1〜13の何れか1項に記載の化合物又は塩。
15. R⁶が、H、Br、OHによって置換されていてもよいメチル、OHによって置換されていてもよいエチル、OHによって置換されていてもよいシクロペンチル、OHによって置換されていてもよいシクロヘキシル、C_1-6アルコキシ、CN、O（C_n-アルキレン）CN、（C_n-アルキレン）CN、SO₂R¹¹、SR¹¹、CONR⁹R¹⁰、CO₂R⁸、SO₂NR⁹R¹⁰、式：X-（置換されていてもよいフェニル）若しくはX-het¹で表される基であり、
    式中、Xは直接の連結、CH=CH、CH（OH）、CO、OCH₂、CH₂O又はCH₂であり、
    式中、Xを介して連結されているフェニル部分は、1個以上のハロゲン、ハロゲン及びOHから独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されていてもよいC_1-6アルキル、1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC_1-6アルコキシ、又はCO₂R¹³によって置換されていてもよく、
    式中、“het¹”は、ベンゾ縮合していてもよいジオキソリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、又はそれらの部分若しくは完全飽和の類似体であり、
    及び、Xを介して連結されている前記“het¹”基が、ハロゲン及びOHから独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されていてもよい1個以上のC_1-6アルキルによって置換されていてもよい、請求項1〜14の何れか1項に記載の化合物又は塩。
16. R⁴が、H、Br、CN、OCH₃、SO₂NH₂、CH₂OH、CONH₂、OCH₂CONH₂、CONHBn、OBn、OH又はPhである、請求項1〜15の何れか1項に記載の化合物又は塩。
17. R⁶が、H、Br、CO₂H、（E）CH=CHPh、Ph、OCH₃、1，3-ベンゾ［d］ジオキソール5-イル、CN、CH₂OH、CONHBn、4-メトキシフェニル、1-ヒドロキシシクロヘキシル、1-ヒドロキシシクロペンチル、COPh、CH（OH）CH₃、CH（OH）Ph、CCH₃（OH）Ph、OCH₂Ph、SO₂Ph、SPh、CH₂OPh、SO₂NH₂、SO₂NHPh、SO₂NH（シクロペンチル）、SO₂（ピロリジノ）、SO₂（モルホリノ）、SO₂（N-メチルピペラジノ）、（2-メチルイミダゾール1-イル）メチル、（2-メチルベンズイミダゾール1-イル）メチル、ベンゾフラン-2-イル、チエン-3-イル、チエン-2-イル、4-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、3，5-ジメトキシフェニル、2，6-ジメトキシフェニル、3-カルボキシフェニル、3-シアノフェニル又は3-クロロフェニルである、請求項1〜16の何れか1項に記載の化合物又は塩。
18. R⁶が、CH（OH）Ph、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2，6-ジメトキシフェニル、SO₂NH₂、SO₂NHPh、SO₂NH（シクロペンチル）、SO₂（ピロリジノ）、SO₂（モルホリノ）、SO₂Ph、SPh、SO₂（N-メチルピペラジノ）又は3-カルボキシフェニルである、請求項1〜17の何れか1項に記載の化合物又は塩。
19. R¹がN=C（NH₂）₂又はNH（C（=NH）NH₂であり、R²、R⁴、R⁵及びR⁷のそれぞれがHであり、R³がBr又はClであり、R⁶が2-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、CH（OH）Ph、SO₂Ph、SPh、3-カルボキシフェニル又は3-メトキシフェニルである、請求項1に記載の化合物又は塩。
20. R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷のうちの2個が、隣りどうしの炭素原子へ連結されており、全体でOCH₂O部分を形成する、請求項1に記載の化合物又は塩。
21. （4-クロロ-7-（2-メトキシフェニル）イソキノリン-1-イル）グアニジン；
    （4-クロロ-7-（3-メトキシフェニル）イソキノリン-1-イル）グアニジン；
    （4-クロロ-7-（4-メトキシフェニル）イソキノリン-1-イル）グアニジン；
    （4-クロロ-7-（2，6-ジメトキシフェニル）イソキノリン-1-イル）グアニジン；
    （4-ブロモ-7-（3-メトキシフェニル）イソキノリン-1-イル）グアニジン；
    （4-ブロモ-7-（4-メトキシフェニル）イソキノリン-1-イル）グアニジン；
    （4-クロロ-7-（α-ヒドロキシベンジル）イソキノリン-1-イル）グアニジン；
    （4-クロロ-7-（3-カルボキシフェニル）イソキノリン-1-イル）グアニジン；
    1-グアニジノ-7-スルファモイルイソキノリン；
    1-グアニジノ-7-フェニルスルファモイルイソキノリン；
    4-クロロ-1-グアニジノ-7-スルファモイルイソキノリン；
    4-クロロ-7-シクロペンチルスルファモイル-1-グアニジノイソキノリン；
    4-クロロ-1-グアニジノ-7-（1-ピロリジノスルホニル）イソキノリン塩酸塩；
    4-クロロ-1-グアニジノ-7-モルホリノスルホニルイソキノリン塩酸塩；
    4-クロロ-1-グアニジノ-7-［（N-メチルピペラジノ）スルホニル］イソキノリン；
    4-クロロ-1-グアニジノ-7-（フェニルスルファニル）イソキノリン；
    4-クロロ-1-グアニジノ-7-（フェニルスルホニル）イソキノリン；
    及びそれらの塩から選ばれる、請求項1に記載の化合物又は塩。
22. 請求項1〜21の何れか1項に記載の化合物又は塩を含み、適合性のあるアジュバント、希釈剤又は担体を混合してなる医薬組成物。
23. 薬として用いられる、請求項1〜21の何れか1項に定義された化合物又は塩。
24. 創傷治癒、慢性皮膚潰瘍、脈管形成、骨再建、子宮内胚子着床、炎症部位への免疫細胞の浸潤、排卵、精子形成、創傷修復及び器官分化中の組織改造、線維形成、隣接領域への腫瘍の局所侵入、原発部位から続発部位への腫瘍細胞の転移拡散、又は、関節炎における組織破壊の処置に用いる薬の製造における、請求項1〜21の何れか1項に定義された化合物又は塩の使用。
25. 請求項1〜21の何れか1項に記載の化合物若しくは塩、又は請求項22に定義された組成物の、有効量を含む、創傷治癒、慢性皮膚潰瘍、脈管形成、骨再建、子宮内胚子着床、炎症部位への免疫細胞の浸潤、排卵、精子形成、創傷修復及び器官分化中の組織改造、線維形成、隣接領域への腫瘍の局所侵入、原発部位から続発部位への腫瘍細胞の転移拡散、又は、関節炎における組織破壊の処置のための医薬組成物。
26. 式（VI）：
    

    

    ［式中、R³、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷は請求項1に定義の通りであり、Zは1-又は3-位の何れかに結合しており、脱離基である］の化合物の、遊離塩基のグアニジンによる脱離基の置き換えによる反応を含む、請求項1に記載の式（I）の化合物又はその塩の製造方法。