ES2197581T3

ES2197581T3 - Formulaciones de ziprasidona.

Info

Publication number: ES2197581T3
Application number: ES99304451T
Authority: ES
Inventors: Frank Robert Busch; Angela Carol Gatlin Hausberger; Bijan Rasadi; Daniel Ray Arenson
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1998-06-15
Filing date: 1999-06-08
Publication date: 2004-01-01
Anticipated expiration: 2019-06-08
Also published as: HUP9901960A3; SI0965343T1; EP0965343A2; NZ336271A; NO992892D0; ZA993938B; PL333737A1; EA199900467A2; CN1307994C; PL195606B1; BR9902268A; MY121397A; EA199900467A3; TR199901379A2; US6150366A; CZ212799A3; PA8475601A1; CZ297954B6; SG77243A1; EP0965343A3

Abstract

LAS COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN UNA BASE LIBRE DE ZIPRASIDONA CRISTALINA O PARTICULAS CRISTALINAS DE HIDROCLORURO DE ZIPRASIDONA QUE TIENEN UN TAMAÑO MEDIO DE PARTICULA INFERIOR A 85 MI M, Y UN EXCIPIENTE FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLE, SON BASICAMENTE BIOEQUIVALENTES Y PUEDEN UTILIZARSE PARA EL TRATAMIENTO DE PSICOSIS TALES COMO LA ESQUIZOFRENIA.

Description

Formulaciones de ziprasidona.

Campo de la invención

Esta invención trata de una composición de una sustancia que es una formulación farmacéutica de ziprasidona que comprende partículas de ziprasidona cristalina con un límite de tamaño máximo, y del uso de tal formulación para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la psicosis.

Antecedentes de la invención

La ziprasidona es un compuesto conocido de la estructura:

1

En las patentes de EE.UU. números 4.831.031 y 5.312.925 se describe su utilidad como neuroléptico y, por tanto, es útil, entre otros, como antipsicótico. Por lo general se administra en forma de la sal formada por adición al clorhidrato. La sal de clorhidrato presenta ventajas debido a que es un fármaco de elevada permeabilidad, factor que afecta favorablemente a la biodisponibilidad. Sin embargo, la sal de clorhidrato posee una solubilidad acuosa relativamente escasa, un factor que afecta desfavorablemente a la biodisponibilidad.

Los compuestos de baja solubilidad pueden representar un problema en las técnicas farmacéuticas desde una perspectiva de las formulaciones. Los enfoques típicos pueden implicar (1) usar determinados excipientes en las formulaciones que aumenten la solubilidad, por ejemplo tensioactivos y/o (2) formular el fármaco de un tamaño de partícula pequeño aumentando por tanto el área de superficie del fármaco para facilitar una disolución más rápida. Sin embargo, este último procedimiento puede presentar formulaciones difíciles y costosas, y problemas de control de calidad.

Resumen de la invención

En la actualidad se ha determinado que las composiciones que comprenden la base libre de ziprasidona cristalina o ziprasidona clorhidrato (en la presente invención, en ocasiones denominada en general ``ziprasidona'' por comodidad) con un tamaño de partícula medio igual o inferior a 85 \mum aproximadamente, muestran buenas propiedades de disolución a pH fisiológico. Sorprendentemente, las formulaciones que comprenden partículas de la base libre de ziprasidona o clorhidrato de ziprasidona de tamaño igual o inferior a 85 \mum aproximadamente, son sustancialmente bioequivalentes, lo que significa que, cualesquiera que sean los factores que afectan a la bioequivalencia de ziprasidona, son muy independientes del tamaño de partícula inferior a 85 \mum.

Según esto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende partículas de base libre de ziprasidona o de clorhidrato de ziprasidona cristalina de una tamaño medio igual o inferior a aproximadamente

\hbox{85
 \mu m}

, medido mediante dispersión de la luz de Malvern, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Es preferible que las partículas de ziprasidona de la composición tengan un D_{90} no superior a 170 \mum. Se observa que la notación Dx significa que X% de las partículas tienen un diámetro inferior a un diámetro D especificado. Por tanto, un D_{90} de 170 \mum significa que 90% de las partículas de una composición de ziprasidona preferiblemente tienen un diámetro menor que 170 \mum.

Un tamaño de partícula medio preferido de las partículas de ziprasidona es igual o inferior a 50 \mum. El intervalo de los tamaños de partícula medios preferidos para usar en la invención es de 2 a 50 \mum, más preferiblemente de

\hbox{5  \mu m}

a 50 \mum, todavía más preferentemente de 5 \mum a 40 \mum, y más preferiblemente de 5 \mum a 30 \mum. Los tamaños de partícula estipulados en la presente invención y en las reivindicaciones se refieren a tamaños de partícula determinados mediante dispersión de luz de Malvern.

Además, la invención proporciona el uso de la composición definida anteriormente para preparar un medicamento para tratar la psicosis, comprendiendo la administración a un paciente con necesidad de tal tratamiento, una cantidad eficaz de una composición que comprenda partículas de base libre de ziprasidona cristalina o de clorhidrato de ziprasidona cristalina de un tamaño de partícula medio igual o inferior a aproximadamente 85 \mum, medido mediante los métodos de dispersión de luz de Malvern, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El clorhidrato de ziprasidona se puede usar en cualquier forma cristalina activa, aunque se prefiere el clorhidrato de ziprasidona monohidrato.

Las formulaciones de esta invención son ventajosas porque, entre otros, como se puede observar, exhiben buenas propiedades de disolución a pH fisiológico. Sin embargo, la invención en este sentido sorprende porque la velocidad de disolución in vitro no correlaciona con el tamaño de partícula. Es decir, se esperaría que la velocidad de disolución de un fármaco de relativamente baja solubilidad aumentaría a medida que el tamaño de partícula disminuye y/o el área de superficie aumenta. Sorprendentemente, se ha descubierto, sin embargo, que la velocidad de disolución de la ziprasidona en medio acuoso al menos a o por debajo de 85 \mum, no varía mucho con el tamaño de partícula y, por tanto, parece ser en gran parte independiente del mismo. Por consiguiente, se puede formular base libre de ziprasidona o clorhidrato de ziprasidona en una composición con un tamaño de partícula razonable fácilmente manejable usando la metodología y el equipo para formulaciones convencional. No siendo necesario usar medidas extremas o tecnología especializada para conseguir y mantener partículas relativamente pequeñas para facilitar la disolución.

Las formulaciones según esta invención, cuando la disolución se prueba in vitro, preferiblemente exhiben los siguientes criterios de disolución. Es decir, la formulación muestra unas propiedades de disolución tales que, cuando una cantidad de la formulación equivalente o menor que 100 mgA (siendo ``mgA'' una abreviatura para designar la ziprasidona activa en forma de la base libre, con peso molecular de 412,9) de ziprasidona activa (siendo 100 mgA de base libre equivalentes a 113,2 mg de clorhidrato de ziprasidona monohidrato) se introduce en un aparato

\hbox{USP  -  2}

conteniendo 900 ml de tampón NaH_{2}PO_{4} 0,05 M, ajustado a un pH de 7,5, con 2% (p/p) de dodecil sulfato sódico, estando el aparato equipado con paletas de agitación a 75 rpm, al menos 70% de la ziprasidona en forma de base libre se disuelve en 45 minutos. Normalmente, el resultado de la prueba se establece como una media para un número de dosis previamente determinado (por ejemplo, cápsulas, comprimidos, suspensiones u otras formas de dosificación), por lo general seis. Durante la prueba, los medios de disolución típicamente se mantiene a una temperatura de 37ºC. Obsérvese que si la forma de dosificación en prueba es una cápsula, puede ser necesario añadir al medio de disolución de tampón fosfato 1% de pancreatina u otra fuente de tripsina, para que la cubierta de la cápsula no interfiera en la prueba. La cantidad de ziprasidona disuelta se puede determinar convencionalmente mediante HPLC, como se describe en lo sucesivo.

El término ``partículas'' se refiere a cada una de las partículas, al margen de que las partículas existan asiladas o en aglomerados. Por tanto, una composición que comprenda clorhidrato de ziprasidona particulado puede contener aglomerados con un tamaño muy lejos del límite de aproximadamente 85 \mum especificados en la presente invención. Sin embargo, si el tamaño medio de las partículas del fármaco principal (es decir, base libre de ziprasidona o clorhidrato de ziprasidona) que comprende el aglomerado es inferior a aproximadamente 85 \mum individualmente, se considera que el propio aglomerado satisface los límites del tamaño de partículas definido en la presente invención y la composición se encuentra dentro del alcance de la invención.

Los antecedentes de las partículas de ziprasidona en forma de base libre o de clorhidrato de ziprasidona con un ``tamaño de partícula medio'' (en la presente invención también usado de forma intercambiable con ``VMD'' para ``diámetro volumétrico medio'') igual o inferior a un diámetro dado o estando dentro de un intervalo de tamaño medio de partículas, significa que la media de todas las partículas de ziprasidona en la muestra tiene un volumen estimado, asumiendo que su forma es esférica, inferior o igual al volumen calculado para una partícula esférica de diámetro igual al diámetro dado. La distribución del tamaño de las partículas se puede medir mediante los métodos de dispersión de luz de Malvern, como conocen los expertos en la técnica y como se describe y analiza más adelante.

El término ``bioequivalente'', como se usa en la presente invención, significa que, si se prueba una forma de dosificación comprendiendo partículas de ziprasidona cristalina y un vehículo farmacéuticamente aceptable, teniendo dichas partículas un tamaño de partícula medio dado, mediante un estudio cruzado (que normalmente comprende una cohorte de al menos 10 o más sujetos humanos), el área media situada debajo de la curva (AUC) y/o la C_{máx} para cada grupo del estudio cruzado es al menos 80% de la (correspondiente) AUC media y/o C_{máx} observada cuando la misma cohorte de sujetos reciben una dosis con una formulación equivalente que sólo se diferencia en que el tamaño de la partícula de ziprasidona es de 20 micrómetros (\mum), preferiblemente con una D_{90} de 40 \mum aproximadamente. De hecho, el tamaño de partícula de 20 \mum es un valor estándar frente al cual se pueden comparar otras formulaciones diferentes. Las AUC son representaciones de la concentración sérica de ziprasidona en el eje de ordenadas (eje Y) frente al tiempo en el eje de abscisas (eje X). Generalmente, los valores del AUC representan un numero de valores tomados de todos los sujetos en una población de pacientes y son, por tanto, valores medios promediados sobre la totalidad de la población de la prueba. La C_{max}, el valor máximo observado en una gráfica del nivel de concentración sérica de ziprasidona (eje Y) frente al tiempo (eje X) es asimismo un valor medio.

El uso de AUC, C_{max} y estudios cruzados es, por supuesto, bien entendido en la técnica. De hecho, la invención puede ser vista en términos alternativos como una composición que comprende partículas de ziprasidona cristalina con un tamaño de partícula medio igual o inferior a aproximadamente 85 \mum, medido mediante los métodos de dispersión de la luz de Malvern, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, mostrando dicha composición una AUC media y/o una C_{max} media de al menos 80% de los correspondientes valores medios de AUC y C_{max} mostrados por una composición equivalente de la misma (es decir, en términos de excipientes usados y de la cantidad de clorhidrato de ziprasidona aunque con un tamaño medio de partícula de ziprasidona de 20 \mum. El uso del término ``AUC'' para los propósitos de esta invención implica la realización de ensayos cruzados con una cohorte de al menos 10 sujetos sanos para todas las composiciones a probar, incluyendo la composición ``estándar'' de tamaño de partícula de 20 \mum.

Descripción detallada

Como se ha expuesto anteriormente, en esta invención se puede usar cualquier forma de ziprasidona en forma de base libre o de clorhidrato de ziprasidona que cristalice, incluyendo ziprasidona anhidra o, en el caso del clorhidrato, clorhidrato de ziprasidona monohidrato. El clorhidrato de ziprasidona usado en la presente invención, incluyendo los ejemplos, fue clorhidrato de ziprasidona monohidrato y, por conveniencia, generalmente se denomina en todo el documento simplemente clorhidrato de ziprasidona. La propia ziprasidona en forma de base libre puede formarse a partir de clorhidrato añadiendo o ajustando una base (por ejemplo un hidróxido de metal alcalino como hidróxido sódico) a una suspensión de la sal formada mediante la adición de ácido en agua, por lo general en agitación. La base se añade a una velocidad tal que el pH preferiblemente aumenta hasta al menos un valor de 5. Un intervalo de pH preferido dentro del cual se debe llevar a cabo la neutralización es de aproximadamente 5 a aproximadamente 7. La reacción de neutralización puede tener una duración de hasta varias horas o más, en función de la cantidad de clorhidrato que se va a neutralizar, el volumen empleado, la concentración de la base, etc. La base libre, siendo mucho menos soluble a un pH casi neutro que la sal formada por la adición de ácido, cristaliza fuera de la disolución a medida que la neutralización progresa hacia su conclusión. El final de la neutralización se produce cuando el pH ya no se acidifica tras la adición de la base, indicando que el ácido se ha consumido. Si el tamaño de partícula medido no es inferior a 85 \mum, se puede moler para dar lugar a material de un tamaño de partícula intermedio o pequeño, como se conoce en la técnica.

Como alternativa, la ziprasidona en forma de base libre puede obtenerse directamente a través de la síntesis descrita en la patente de EE.UU. 5.338.846.

Los expertos en la técnica de producción de polvo apreciarán que para producir partículas de clorhidrato de ziprasidona cristalina de un tamaño de partícula medio igual o inferior a aproximadamente 85 \mum se pueden aplicar numerosos procedimientos conocidos. Por ejemplo, la sal de clorhidrato se puede preparar tratando la base libre con HCl acuoso, como en general se describe en la patente de EE.UU. 4.831.031. En particular, existen dos opciones de procedimientos de cristalización preferidos, que se han usado para producir cristales de clorhidrato de ziprasidona monohidrato para realizar los estudios de bioequivalencia que se muestran en la presente invención. El procedimiento que da lugar a los tamaños de partícula más pequeños, típicamente un VMD de aproximadamente 5 a 30 \mum, comprende la suspensión de la base libre de ziprasidona en forma de una pasta en una mezcla de tetrahidrofurano (THF) y agua, donde el componente principal de la mezcla solvente es agua, la adición de HCl acuosos para formar el clorhidrato y el reflujo, normalmente durante varias horas dependiendo de la escala que se va a aplicar (lab o producción). La relación (v/v) entre el agua y el THF es típicamente de 13-17 (agua) a 0-5 (THF). Este procedimiento se ha descrito en la patente de EE.UU. 5.312.925, incorporado en la presente invención como antecedentes. Dada la baja solubilidad de la ziprasidona, el procedimiento da lugar a la conversión de la base libre en la sal de clorhidrato sin la obtención de una disolución. Para formar la sal de clorhidrato, la pasta requiere un periodo considerable de reflujo. Cuando se usa este procedimiento, el largo periodo de reflujo junto con la baja solubilidad da lugar a un tamaño de partícula más pequeño.

Un segundo procedimiento preferido para preparar partículas cristalinas grandes implica la cristalización del clorhidrato de ziprasidona monohidrato a partir de la disolución. Se prepara una disolución de base libre de ziprasidona en THF y agua a (o cerca de) reflujo, donde la mezcla es predominantemente THF, siendo la relación volumétrica típica entre el THF y el agua de 22-35 (THF) a 1,5-8 (agua), preferiblemente de 24-30 (THF) a 2-6 (agua). A continuación, la mezcla se calienta, preferiblemente a una temperatura justo por debajo de la de reflujo para poder evitar la reducción mecánica de los cristales, y se añade una disolución acuosa de HCl para formar la sal de clorhidrato monohidrato. Una vez ha comenzado la adición de la disolución de HCl, se forman los cristales y la disolución comienza a desaparecer. Dado que la temperatura de reflujo suele ser de 65ºC, por lo general se usa/mantiene una temperatura de 60ºC-64ºC. Aunque por lo general es deseable evitar el reflujo para el caso de tamaños grandes de cristal, se puede usar agitación lenta para nivelar la temperatura en el recipiente de reacción. De nuevo, el periodo de tiempo de calentamiento aplicado depende de la escala que se va a poner en práctica (por ejemplo laboratorio o producción), aunque típicamente oscila entre unos pocos minutos y varias horas. Una vez que ha finalizado el calentamiento, la reacción se enfría, preferiblemente lentamente durante un periodo típico de al menos 2 horas, preferentemente al menos cuatro horas para la escala de producción, hasta alcanzar la temperatura ambiente. Este procedimiento se usó para preparar varios lotes de un tamaño de partícula más grande. En general, el enriquecimiento del solvente en THF aumentará el tamaño de partícula del cristal. Generalmente, mediante este procedimiento se pueden preparar partículas grandes con un VMD de 50-150 \mum. Obsérvese que si se obtiene un lote de tamaño de partícula grande con un VMD superior a 85 \mum, se puede moler para dar lugar a un material de tamaño de partícula intermedio o más pequeño, lo que constituye otro procedimiento para preparar partículas de cristales de clorhidrato de ziprasidona monohidrato adecuadas para usar en la invención.

Durante el periodo de crecimiento de los cristales en las proximidades de los 85 \mum del intervalo, o más, existe una serie de factores importantes para producir un tamaño grande de cristal. En primer lugar, para el crecimiento de los cristales más grandes es de utilidad una elevada pureza de la base libre de ziprasidona en desarrollo. Asimismo, como se ha observado, conducir la recristalización justo por debajo del reflujo es útil y es posible que la disminución de la temperatura justo por debajo de la usada en el reflujo reduce la cantidad de tensión sobre el cristal. Además, usar una velocidad de agitación lenta reduce la rotura de los cristales. El uso de una disolución de HCl diluida en lugar de HCl concentrado además aumenta el tamaño del cristal. Otros dos factores que también se ha descubierto que son útiles en la formación de cristales grandes son (1) enlentecer la adición del ácido y (2) la existencia de un periodo de agitación después de la carga inicial del 10% de ácido, de manera que sólo se generen relativamente pocos cristales antes de cargar el resto de HCl. En los ejemplos se presenta un procedimiento experimental detallado.

Se piensa que el procedimiento para preparar cristales grandes de ziprasidona HCl como se ha presentado anteriormente es nuevo y, por tanto, se proporciona como otra característica de la invención. Por consiguiente, la invención aporta un procedimiento para preparar cristales grandes de clorhidrato de ziprasidona monohidrato, que comprende las etapas de:

1): disolver la base libre de ziprasidona en un solvente comprendiendo THF y agua, en una relación volumétrica de aproximadamente 22-35 unidades de volumen de THF a aproximadamente 1,5-8 volúmenes de agua;

2): calentar la disolución resultante de la etapa (1);

3): añadir HCl a la disolución resultante de la etapa (2); y

4): enfriar la disolución resultante de la etapa (3).

Después de enfriar la disolución, los cristales se pueden recoger da la forma convencional, por ejemplo mediante filtración, y se secan.

Las composiciones que comprenden ziprasidona en forma de base libre o clorhidrato e ziprasidona con un tamaño medio de partícula inferior a 85 \mum se pueden formular en formas de dosificación farmacéuticas convencionales, normalmente secas, tales como comprimidos, polvos para suspensión oral, monodosis y cápsulas para la administración oral, y estas formas de dosificación se pueden preparar mediante la tecnología convencional. Asimismo, en una suspensión oral previamente constituida se puede incorporar ziprasidona en forma de base libre, como se ha descrito en (registro de Pfizer 10509JTJ), presentada provisionalmente en el documento de EE.UU. adjunto con la misma fecha e incorporado en la presente invención como antecedentes.

Las composiciones, además de base libre de ziprasidona o de clorhidrato de ziprasidona, pueden contener excipientes convencionales farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo: filtros y diluyentes como almidones y azúcares; ligantes como celulosa de carboximetilo y otros derivados de la celulosa, alginatos, gelatina y pirrolidona de polivinilo; agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato cálcico y bicarbonato sódico, almidón pregelatinizado, croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón de sodio y poli(vinilpirrolidona) cruzada; lubricantes como talco, laurilsulfato sódico, ácido esteárico, estearato de calcio y magnesio y glicoles sólidos de polietilo. Algunos excipientes pueden realizar más de una función; por ejemplo un desintegrante también puede servir para rellenar.

En una preferida forma de realización del procedimiento de fabricación, base libre de ziprasidona o clorhidrato de ziprasidona monohidrato, primero se criban o muelen suavemente la lactosa monohidrato y el almidón previamente convertido en gelatina usando filtros de acero inoxidable normales o molinos mecánicos para asegurar la aglutinación de todos los componentes. A continuación se mezcla todo durante 30 minutos para asegurar una buena homogeneidad, por ejemplo usando una mezcladora como una batidora en V o un mezclador de tolva. Después de la mezcla, se añade estearato de magnesio (0,75% p/p) y se continúa batiendo durante cinco minutos más. A continuación, la mezcla se añade a la tolva de un compactador giratorio para su molido y compactación para formar un granulado. Posteriormente, el granulado se mezcla como se ha descrito anteriormente durante 10 minutos. Tras esta mezcla, se añade más lubricante (estearato de magnesio, 0,5% p/p) y se continúa mezclando durante otros cinco minutos. A continuación, si se desea, se pueden sacar muestras de la mezcla, antes de, por ejemplo, la encapsulación convencional usando, por ejemplo, un aparato de encapsulación H&K o Bosch.

Los comprimidos se pueden preparar mediante la metodología convencional y empleando el equipo convencional.

La cantidad de base libre de ziprasidona o de clorhidrato de ziprasidona contenida en un comprimido, una cápsula u otra forma de dosificación conteniendo una composición de esta invención, generalmente está entre 5 y 100 mg, normalmente administrados por vía oral dos veces al día, aunque también se pueden usar como tratamiento cantidades fuera de este intervalo y diferentes frecuencias de administración. Como se ha mencionado previamente, estas formas de dosificación son útiles, entre otros, para tratar trastornos psicóticos, por ejemplo de tipo esquizofrénico, como se describe en la patente de EE.UU. 4.831.031.

Como se puede observar, el tamaño medio de partícula de puede determinar mediante los métodos de dispersión de luz de Malvern, una técnica de dispersión de luz con láser. En los siguientes ejemplos, el tamaño de partícula de un fármaco de clorhidrato de ziprasidona monohidrato se midió usando un analizador del tamaño de partícula Mastersizer de Malvern, modelo MS1 (Malvern Instruments Inc., 10 Southville Rd., Southborough MA 01772) al que se ha conectado una unidad de recirculación de pequeño volumen. Se usó una lente de 300RF mm y una longitud de haz de 2,4 mm. Se estableció una velocidad de recirculación a las 11 en punto, para asegurar que la muestra permanecía en suspensión. Las muestras para analizar se prepararon añadiendo una cantidad pesada de clorhidrato de ziprasidona (500 \pm10 mg) a un vial de cristal de 16 ml. A este vial se añadieron 10 ml de medio de suspensión, específicamente una mezcla preparada previamente de hexanos (ACS, grado de reactivo) que contienen 1% Span 85. El clorhidrato de ziprasidona se suspendió agitando el pocillo durante aproximadamente 5 segundos. Se pueden aplicar ultrasonidos durante 60 segundos para romper de forma eficaz los aglomerados y facilitar la suspensión de las partículas, si es necesario. Antes del análisis de la muestra, se realizó un recuento llenando la célula de medida con 100 ml del medio de suspensión. Para el análisis de la muestra, se usó una pipeta Pasteur desechable para, en primer lugar, retirar y vaciar las porciones de la suspensión varias veces para asegurar que la muestra contenida en el vial es representativa. A continuación se llenó la pipeta y unas pocas gotas del contenido del vial se añadieron al medio de suspensión en la célula de medida hasta obtener un valor de OBSCURATION de justo 20%. Este procedimiento de muestreo se realizó en agitación continua del vial para evitar la precipitación de la suspensión durante el muestreo. Se obtuvieron las distribuciones volumétricas y, para la caracterización, específicamente se enumeraron los valores de D_{10}, D_{50}, D_{90} y el diámetro volumétrico medio (VDM=D[4,3]) (Nota: los valores del tamaño medio de partícula mencionados en la presente invención se refieren a los valores VMD medidos). Después de la finalización de la medida, la célula de muestra se vació y lavó, rellenó con medio de suspensión y se repitió el procedimiento de medida durante un total de tres medidas.

Se puede probar una forma de dosificación para valorar su perfil de disolución probándola en un aparato USP-2. Como se ha descrito previamente, el aparato se desarrolla para contener 900 ml de tampón NaH_{2}PO_{4} 0,05 M, a un pH de 7,5, con 2% de dodecil sulfato sódico (p/p). Si la forma de dosificación a probar es una cápsula se puede añadir 1% de pancreatina, como se ha comentado anteriormente. El pH se puede ajustar par su uso adecuado, por ejemplo, NaOH 5 N o ácido fosfórico concentrado. El aparato USP-2 se equipa con paletas de agitación a 75 rpm. La forma de dosificación (por ejemplo, comprimidos o cápsulas) se añade directamente al medio de disolución acuoso. Si la forma de dosificación es una cápsula, se inserta en una pinza de plástico (del tipo disponible comercialmente como Vankel, Part NºT-1045-8) para mantener la cápsula en el fondo del recipiente durante la disolución inicial. Típicamente, durante la prueba el medio de disolución se mantiene a una temperatura de 37ºC. Una forma de dosificación está dentro del alcance de la invención si al menos 70% de clorhidrato de ziprasidona, preferiblemente 75%, se disuelve la disolución fosfato en 45 minutos.

La cantidad de ziprasidona disuelta se puede determinar convencionalmente mediante HPLC. Como ejemplo de ensayo de HPLC para determinar la solubilidad de la ziprasidona, se puede determinar la cantidad de ziprasidona disuelta usando una columna de cromatografía adecuada como la Zorbax® Rx C6 Reliance (Mac-Mod Analytical Inc., 127 Common Court, PO Box 2600, Chadds Ford, PA 19317), columna de 4,0 x 80 mm con una fase móvil isocrática compuesta por 45% de acetonitrilo y 55% de tampón dihidrógenofosfato de potasio 0,05, a pH 6,5, con una velocidad de flujo de 1,9 ml/min y a una temperatura de 40ºC. La detección se puede realizar mediante absorción UV a una longitud de onda de 215 nm. La cuantificación se puede efectuar fácilmente mediante comparación de la altura del pico (o área) en la HLPLC con la altura del pico (área) tomados de una gráfica de la concentración frente a la altura del pico (o área) para niveles estándar de concentración conocida. De forma convencional, las concentraciones estándar de ziprasidona se seleccionan para que caigan dentro de un intervalo lineal de concentración frente a la absorbancia para el detector de UV empleado.

A continuación, los siguientes ejemplos no limitantes muestran y describen la invención:

Ejemplo 1

Para ilustrar la invención se realizó un estudio sobre seres humanos, farmacocinético, cruzado, abierto, aleatorizado, en tres tiempos y con dos tratamientos en condiciones de equilibrio y sin periodos de lavado, en el que a un total de 14 sujetos sanos, tanto de sexo masculino (11 pacientes) como femenino (3 pacientes), se administraron dos lotes de cápsulas de ziprasidona (de composiciones idénticas identificadas en la Tabla 1 como Ejemplo 3), comprendiendo cada uno 20 mg de actividad de ziprasidona pero con un tamaño de partícula de clorhidrato de ziprasidona diferente. Los sujetos recibieron una dosis oral dos veces al día (1 cápsula de 20 mg cada 12 horas) inmediatamente después de consumir un desayuno o una cena idénticos. Las dosis se administraron con 50 ml de agua. Al tercer día de cada periodo (días 3,6 y 9), cada sujeto consumió un desayuno consistente en dos huevos fritos con mantequilla, 2 tiras de bacon, 170,1 gramos de croquetas de patata, 2 tostadas con 2 porciones de mantequilla y 227,2 gramos de leche entera. Inmediatamente después del desayuno se administró una dosis de 1 cápsula de 20 mg y se extrajeron muestras de sangre en los siguientes tiempos: 0 (justo antes de la dosis), a 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 12 horas. Se obtuvieron muestras séricas antes de la dosificación matutina los días 1, 2, 4, 5, 7 y 8. La concentración sérica de ziprasidona se determinó usando un ensayo de cromatografía líquida de alta resolución según las líneas establecidas por Janiszewski y col., en J. Chromatography B: Biomedical applications, 9 de junio de 1995, 668 (1), págs. 133-139, y puede describirse de la siguiente manera:

Las muestras séricas se preparan mediante un intercambio de acción débil en columnas de extracción de fase sólida (SPE). Después del acondicionamiento de las columnas SPE con metanol y ácido acético acuoso, se añaden a cada columna SPE alícuotas de 0,5 ml de suero y después 0,05 ml de un estándar interno, típicamente 20 ng por 50 \mug en 50% de metanol/50% de agua. La aspiración de las muestras a través de la columna se produce al vacío y se lavan con pequeñas cantidades de reactivos tales como ácido acético acuoso, metanol y trietilamina (TEA) al 0,25% en acetonitrilo. A continuación se produce la elución de las muestras en tubos de prueba de cristal silanizado con un volumen de solvente en columna única como 1,0% de TEA en acetonitrilo. Después de la evaporación del solvente (a una temperatura de 40ºC a 60ºC, en N_{2}), los residuos secos se reconstituyen en 40 \mul de fase móvil (2:1 de agua desionizada/acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,05% y trietilamina al 0,08%), para lo cual el pH se ajusta a 0,5 usando HCl concentrado. Después de la centrifugación, estas muestras se analizan usando una columna de orificio estrecho Supelco Supelcosil^{TM} LC-18-DB, manteniendo una temperatura de 35ºC con una velocidad de flujo de 0,27 ml/min y una absorción UV a 215 nm.

Los tamaños de partícula medios usados en los dos lotes de cápsulas fueron de 20 y 46 \mum. Las máximas concentraciones séricas de ziprasidona observadas (C_{max}) se estimaron directamente a partir de los datos experimentales. Se observó un T_{max} (momento en el cual se produjo la C_{max}). El área por debajo de la curva concentración sérica de ziprasidona-tiempo desde el momento 0 a las 12 horas después de la administración de la dosis (AUC_{0-12}), se estimó usando una aproximación trapezoidal lineal. La biodisponibilidad relativa se estimó a partir de la relación entre los valores medios ajustados del AUC_{0-12} en estado de equilibrio comparando el tamaño de partícula de 46 \mum con el tamaño de partícula de 20 \mum.

La inspección visual de los datos indicó que las exposiciones sistémicas en equilibrio se alcanzaban al tercer día. No se observaron diferencias aparentes en los parámetros farmacocinéticos entre hombres y mujeres. Se observó que sólo se podía realizar una valoración limitada de los efectos del sexo, ya que sólo tres de los 14 sujetos participantes en el estudio eran mujeres. Los valores de T_{max} oscilaron entre 0 y 12 horas, aunque los valores medios variaron de 5 a 8 horas en todos los tratamientos. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en el T_{max} entre los dos tratamientos (p=0,63) y los valores medios ajustados del T_{max} fueron de 6,8 y 6,3 horas, respectivamente. La exposición (AUC) fue similar para ambos tamaños de partícula y la biodisponibilidad media relativa para las cápsulas de 46 \mum (comparada con las cápsulas de 20 \mum) fue de 100,2%. De igual manera, la relación de los valores medios ajustados de C_{max} al comparar el tamaño de partícula de 46 \mum con el tamaño de partícula de 20 \mum fue de 96,6%. Los intervalos de confianza de 90% fueron AUC_{0-12} (89,1%, 112,7%) y C_{max} (86,0%, 108,5%). Por tanto, las cápsulas de 20 mg preparadas usando un tamaño de partícula mayor (46 \mum) proporcionan exposiciones sistémicas equivalentes a las cápsulas preparadas usando el tamaño de partícula más pequeño (20 \mum).

Ejemplo 2

Este ejemplo compara y además demuestra el efecto del tamaño de partícula del clorhidrato de ziprasidona sobre la exposición sistémica de la ziprasidona administrada en dosis en forma de cápsulas.

Se fabricaron tres lotes de cápsulas de clorhidrato de ziprasidona conteniendo 20 mg de actividad (ejemplo 3 en la tabla 1), teniendo cada uno de los lotes un diferente tamaño de partícula de clorhidrato de ziprasidona, específicamente un tamaño medio de partícula (VMD) de 20 \mum, 84 \mum ó 105 \mum. Las cápsulas con el tamaño de clorhidrato de ziprasidona de 20 \mum procedían del mismo lote descrito en el ejemplo 3.

El efecto del tamaño de partícula sobre la biodisponibilidad de a ziprasidona de estas formas de dosificación se determinó usando un estudio en seres humanos farmacocinético, cruzado, abierto, aleatorizado, de una única dosis, tres tratamientos y en tres periodos realizado sobre once sujetos sanos. Los sujetos recibieron una dosis oral (1 cápsula de 20 mg) los días 1, 8 y 15, inmediatamente después de consumir un desayuno consistente en dos huevos fritos en mantequilla, 2 tiras de bacon, 56,8 gramos de croquetas de patata, 2 tostadas con 2 porciones de mantequilla y 227,4 gramos de leche entera. Cada dosis se administró con 50 ml de agua. A continuación se obtuvieron muestras de sangre a los siguientes tiempos: 0 (justo antes de la dosis), 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24 y 36 horas después de la administración del fármaco. Después de cada dosis, en cada uno de los sujetos se determinaron el área de debajo de la curva de concentración sérica del fármaco frente al tiempo (AUC_{0-inf}) y las máximas concentraciones séricas de ziprasidona observadas (C_{máx}).

Las relaciones entre las AUC_{0-inf} y las C_{max} medias de la administración de dosis con las cápsulas que contienen las partículas de clorhidrato de ziprasidona de tamaño más grande (84 \mum y 105 \mum) respecto de los valores medios obtenidos de la administración de dosis con las cápsulas que contienen las partículas de clorhidrato de ziprasidona de tamaño más pequeño, 20 \mum, se usaron como medida del efecto del tamaño de partícula sobre la biodisponibilidad oral de la ziprasidona. Los valores medios de las AUC_{0-inf}(84 \mum)/AUC_{0-inf}(20 \mum) y C_{max}(84 \mum)/C_{max}(20 \mum) fueron de 81% y 90%, respectivamente. Los valores medios de las AUC_{0-inf}(105 \mum)/AUC_{0-inf}(20 \mum) y C_{max}(105 \mum)/C_{max}(20 \mum) fueron de 75% y 77%, respectivamente.

Ejemplos 3-9

Las siguientes formulaciones son representativas de aquéllas dentro del alcance de la invención. Todas las formulaciones se prepararon mediante el procedimiento de fabricación preferido descrito anteriormente usando partículas de clorhidrato de ziprasidona de un tamaño medio de entre 20 \mum y 85 \mum. Todas las formulaciones se usaron como relleno de las cápsulas.

TABLA 1

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\small\begin{tabular}{|l|c|c|c|c|c|c|c|}\hline
 Ejemplo n°  \+ 3 ^{(a)}   \+  4 ^{(a)}   \+ 5 ^{(b)}   \+ 6 ^{(a)} 
 \+ 7 ^{(a)}   \+  8 ^{(a)}   \+ 9 ^{(a)}  \\   \+ (mg/  \+ (mg/  \+
(mg/  \+ (mg/  \+ (mg/  \+  (mg/  \+ (mg/ \\   \+ cápsula)  \+
cápsula)  \+ cápsula)  \+ cápsula)  \+ cápsula)  \+ cápsula)  \+
cápsula) \\\hline  Clorhidrato de  \+ 22,65 ^{(c)}   \+
45,30 ^{(c)}   \+ 21,76 ^{(c)}   \+  22,65 ^{(c)}   \+ 67,95 ^{(c)} 
 \+ 90,60 ^{(c)}   \+ 113,25 ^{(c)}  \\  ziprasidona \+ \+ \+ \+ \+
\+ \+ \\  monohidrato, \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \\  Pfizer \+ \+ \+ \+
\+ \+ \+ \\  Lactosa  \+ 66,10 ^{(e)}   \+ 87,83 ^{(e)}   \+ 
245,24 ^{(e)}   \+ 66,10 ^{(e)}   \+  131,74 ^{(e)}   \+ 
175,65 ^{(e)}   \+  219,56 ^{(e)}  \\  monohidrato, \+ \+ \+ \+ \+
\+ \+ \\  Ph. Eur. \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \\  Harina de maíz  \+ 10,00
 \+ 15,00  \+ 30,00  \+ 10,00  \+ 22,50  \+ 30,00   \+ 37,50 \\ 
pregelatinizada, BP \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \\  Estearato de  \+  0,75 
\+ 1,12 \+  3,00  \+  0,75 \+  2,81 \+ 3,75  \+  4,69 \\  magnesio,
Ph. Eur. \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \\  Estearato de  \+ 0,50  \+ 0,75  \+
-  -  \+ 0,50  \+ -  -  \+ -  -  \+ -  - \\ 
magnesio, Ph. Eur. \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \\  Cápsula envolvente  \+
Tamaño \#4  \+ Tamaño \#4  \+ Tamaño \#2  \+ Tamaño  \#4  \+ \#3  \+
\#2  \+ \#1 \\  de gelatina dura,  \+ azul/blanco  \+  Azul/azul  \+
negro/azul  \+  azul/azul  \+  blanco/blanco  \+  azul/blanco  \+
Azul/azul \\  Pharm ^{(f)}  \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \\\hline  Total
(mg/cápsula)  \+ 100,00  \+ 150,00  \+  300,00  \+  100,00  \+
225,00   \+  300,00  \+ 375,00
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

(a) Preparado mediante granulado en seco.

(b) Preparado mediante llenado directo.

(c) Basado en un factor teórico de potencial de 88,3%.

(d) Basado en un factor potencial de 91,9%.

(e) El peso del monohidrato de lactosa se ajusta de acuerdo con pequeños cambios de potencia en el clorhidrato de ziprasidona monohidrato para mantener constante el peso de la cápsula.

(f) El color de la cubierta de la cápsula puede variarse si es necesario y no tiene influencia sobre su funcionamiento.

Ejemplo 10

Este ejemplo ilustra un procedimiento para preparar cristales de clorhidrato de ziprasidona monohidrato de tamaño grande. Para usar en este procedimiento se seleccionó ziprasidona recristalizada en forma de base libre. El ensayo del lote dio lugar a una pureza de 99,7%.

Un reactor limpio y seco revestido de cristal se cargó con 180 l de THF, 18 l de agua desionizada y 6,0 kg de base libre de ziprasidona. La pasta se calentó hasta el reflujo, produciéndose una disolución clara. En otro tanque de carga se preparó una disolución de HCl a partir de 16 l de agua desionizada y de 1,8 l de HCl concentrado. Se estableció una velocidad baja de agitación en el tanque. El reactor se enfrió a una temperatura justo por debajo de la de reflujo (60ºC-62ºC, reflujo de THF a \sim64ºC) y se añade una carga inicial de 2kg de la disolución de HCl. Esto llevó a la cristalización a un punto de turbidez. La mezcla de cristalización se mantuvo a 62ºC durante 30 minutos, permitiendo el desarrollo de los cristales. Después del periodo de agitación, la disolución de HCl restante se añadió en un periodo de 45 minutos adicionales. Cuando se completó la adición, la pasta se enfrió lentamente desde 62ºC a 13ºC para completar la cristalización. El producto, clorhidrato de ziprasidona monohidrato, se recogió en un filtro de presión anexo revestido de cristal y la masa se lavó con 6 l de THF fresco y frío.

El producto se secó al vacío a 25ºC-35ºC para obtener el monohidrato deseado (contenido en agua por Karl Fischer, KF=3,9% a 4,5%). Se obtuvieron 6,6 kg de producto, un rendimiento de 97%. El producto mostró un único pico mediante análisis en HPLC (LOQ<0,05%), compatible con el tiempo de retención del estándar.

El tamaño de cristal obtenido fue de 105 \mum, obsérvese que este cristal de tamaño grande se puede moler a tamaños más pequeños con un tamaño de partícula medio inferior a 85 \mum.

Ejemplo 11

Se preparó una formulación en forma de suspensión calentando 733,31 g de agua a 70ºC, añadiendo después 1,36 g de metilparaben y 0,17 g de propilparaben agitando a aproximadamente 200 rpm con un agitador de pie. Después de la completa disolución de los parabenos, la temperatura se redujo a aproximadamente 30ºC. Los siguientes componentes se añadieron a continuación en orden: 2,78 g de goma xanthan, 333,90 g de xilitol, 1,13 g de ácido cítrico anhidro, 1,21 g de citrato trisódico deshidratado, 0,55 g de polisorbato 80, 11,13 g de NaCl, 11,33 g de clorhidrato de ziprasidona monohidrato con una tamaño de partícula nominal de 38 \mum, 11,13 g de dióxido de silicio coloidal y 5,0 g de sabor a cereza. El pH se ajustó a un valor de 4,0 usando tanto hidróxido sódico acuoso y ácido clorhídrico como sea necesario.

Ejemplo 12

Este ejemplo describe un procedimiento para preparar una suspensión de base libre de ziprasidona.

En un recipiente de 2 litros se pesaron 812,9 g de agua agitada usando un agitador a una velocidad de aproximadamente 200 rpm. El agua se calentó a 70ºC. Después de alcanzar los 70ºC, se añadieron 1,36 g de metilparaben y 0,17 g de propilparaben. Cuando los parabenos se disolvieron por completo, la temperatura se redujo a 40ºC. A la disolución se añadió lentamente 3,27 g de un agente de viscosidad, CARBOPOL® resina 974P (Unión Carbide Corporation, Danbury, CT), con precaución para evitar la formación de grandes grumos y aumentando la agitación tanto como sea necesario. La agitación se mantuvo hasta que el agente de viscosidad se dispersó y/o disolvió por completo. A la disolución se le añadieron 218 g de sacarosa. Después de disolver la sacarosa, la temperatura se redujo a 30ºC. A la disolución se añadieron 2,94 g de citrato trisódico. A la disolución se añadieron 0,544 g de polisorbato 80. Lentamente se añadieron a la disolución 11,325 g de ziprasidona en forma de base libre. Para ajustar el pH de la formulación a 5,7 se usó una disolución de NaOH al 10%. Después de equilibrado el pH, se añadieron 1,09 g de dióxido de silicio coloidal (CAB-O-SIL®, Cabot Corporation).

Claims

1. Una composición que comprende partículas de ziprasidona cristalina en forma de base libre o de clorhidrato de ziprasidona cristalina con un tamaño de partícula medio igual o inferior a aproximadamente 85 \mum y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

2. Una composición según la reivindicación 1, en la que dicha composición comprende clorhidrato de ziprasidona monohidrato.

3. Una composición según la reivindicación 1, en la que dicho tamaño de partícula medio es igual o inferior a

\hbox{50  \mu m}

.

4. Una composición según la reivindicación 3, en la que dicho tamaño de partícula medio es de 5 \mum a 50 \mum.

5. Una composición según la reivindicación 4, en la que dicho tamaño de partícula medio es de 5 \mum a 40 \mum.

6. Una composición según la reivindicación 5, en la que dicho tamaño de partícula medio es de 5 \mum a 30 \mum.

7. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes que exhibe una AUC y/o una C_{máx} de al menos 80% de las AUC y/o C_{max} medias observadas para una composición equivalente que sólo se diferencia en que el tamaño de partícula medio es de 20 \mum.

8. Una composición según la reivindicación 7, en la que el tamaño de partícula se mide mediante dispersión de luz de Malvern.

9. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que, cuando una cantidad de dicha composición que comprende 100 mg o menos de base libre de ziprasidona o 113,2 mg o menos de clorhidrato de ziprasidona se introduce en un aparato USP-2 con 900 ml de tampón acuoso de NaH_{2}PO_{4}, a pH 7,5, conteniendo dodecil sulfato sódico al 2% (p/v) y equipado con paletas de agitación a 75 rpm, al menos un 70% de la ziprasidona se disuelve en 45 minutos.

10. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la psicosis.

11. Un procedimiento para preparar cristales de clorhidrato de ziprasidona monohidrato de tamaño grande, que comprende las etapas de:

1): disolver ziprasidona en forma de base libre en un disolvente que comprende THF y agua, en una relación volumétrica de aproximadamente 22-35 unidades de volumen de THF a aproximadamente 1,5-8 volúmenes de agua;

2): calentar la disolución resultante de la etapa (1);

3): añadir HCl a la disolución resultante de la etapa (2); y

4): enfriar la disolución resultante de la etapa (3).

12. Un procedimiento según la reivindicación 11, en el que la relación volumétrica entre el THF y el agua en dicho disolvente es de 24-30 a 2-6.

13. Un procedimiento según la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en el que, en dicha etapa (3), la temperatura de dicha disolución se mantiene inferior al reflujo.

14. Un procedimiento según la reivindicación 13, en la que dicha temperatura es de 60ºC-64ºC.