ES2243919T3 - Formulacion solida farmaceutica que contiene tibolona. - Google Patents
Formulacion solida farmaceutica que contiene tibolona.Info
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Abstract
Una forma de dosis farmacéutica de liberación inmediata que comprende como sustancia activa, tibolona polimórfica y excipientes farmacéuticamente aceptables, teniendo la tibolona polimórfica un tamaño de partícula medio por debajo de 22, 8 pm en la forma de dosis.
Description
Formulación sólida farmacéutica que contiene
tibolona.
La presente invención se refiere a una forma de
dosis farmacéutica de liberación inmediata que comprende, como
sustancia activa,
(7\alpha,17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona
(tibolona).
Se conoce tibolona como un agente eficaz y
específico para los tejidos que se puede utilizar en terapia de
sustitución de hormonas en mujeres (post)menopáusicas, para
el tratamiento de trastornos menopáusicos y
post-menopáusicos, incluyendo dolencias del
climaterio, síntomas en el sistema vasomotor, osteoporosis y atrofia
vaginal. Véase, int.al., US 5.037.817 y WO 98/47517.
Durante los últimos años se ha sabido que
tibolona presenta un modelo metabólico relativamente complejo.
Existen diferentes compuestos distintos a la tibolona que también
desempeñan por sí mismos una función como metabolitos activos. Esto
hace difícil predecir sí dos productos de tibolona diferentes son
bioequivalentes entre sí. La bioequivalencia de un compuesto, que
ejerce su actividad a través de un metabolito se puede medir in
vivo analizando los niveles en plasma del metabolito. No
obstante, se trata de una cuestión mucho más compleja en el caso de
un compuesto como es tibolona, que tiene más de un metabolito.
Para establecer un patrón para analizar la
biodisponibilidad relativa de una sustancia de fármaco por
administración oral, un método consiste en elegir un modelo en el
que, para una cantidad de dosis que esté perfectamente dentro del
margen terapéutico, se proporcione una exposición máxima al fármaco.
Una forma viable de conseguir dicha máxima exposición consiste en
proporcionar el fármaco en forma de una solución. La expectativa
normal es que la biodisponibilidad del fármaco en forma sólida sea
más baja que en el caso de la solución. Véase, int., al., Robert E.
Notari, Biopharmaceutics and Clinical Pharacokinetics, 4ª
edición (1987), p. 140.
Se ha observado ahora que en el caso de tibolona,
este experimento conducía a un resultado inesperado. Para diferentes
formulaciones sólidas, se realizó un análisis de dos de los dos
metabolitos principales, concretamente 3\alpha-OH
tibolona y 3\beta-OH tibolona. El hallazgo
consiste en que uno de estos dos metabolitos,
3\alpha-OH tibolona, resultó ser más biodisponible
que una solución de tibolona, dependiendo del tamaño de partícula de
tibolona. Dado que este aumento de la biodisponibilidad no se
sostiene para el otro metabolito mencionado,
3\beta-OH tibolona, no se pudieron dar
explicaciones evidentes.
Además de ser un resultado inesperado por sí
mismo, se trata de una mejora del producto farmacéutico sólido en
comparación con la solución, ya que 3\alpha-OH
tibolona es responsable de una parte importante del efecto estrógeno
de tibolona (que naturalmente desempeña un papel en su utilidad
significativa como agente en la terapia de sustitución de
hormonas).
Por otra parte, este resultado subraya la
dificultad de predecir la bioequivalencia de dos formas de dosis
diferentes que comprenden tibolona.
En EP-A-389035 se
observó que la sustancia activa
(7\alpha,17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona
(tibolona) es polimórfica y existe en dos formas puras cristalinas.
Por otra parte en EP-A-389035 se
indica que si el compuesto polimórfico se emplea como medicamento,
surgen grandes inconvenientes asociados con ello en comparación con
sus componentes puros cristalinos. Las diferencias en la estructura
cristalina pueden llevar a una diferencia en los parámetros
físico-químicos como son la estabilidad, la
velocidad de disolución, el punto de fusión, los datos analíticos y
similares, que frecuentemente están fuertemente influidos por las
formas cristalinas de un compuesto polimórfico. En
EP-A-389035 se indica que ha de
utilizarse por tanto una forma pura cristalina cuya pureza sea
superior a 90%.
En el mercado europeo se dispone actualmente de
una forma de dosis farmacéutica que comprende como sustancia activa,
(7\alpha,17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-ona
(tibolona) como dosis unitarias perorales de tibolona de 2,5 mg bajo
la marca Livial®. Estas dosis unitarias comprenden
(7\alpha,17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona
(tibolona) en una forma cristalina pura (en adelante denominada
forma I) cuya pureza es al menos 98%.
La preparación de una dosis unitaria farmacéutica
que comprende como sustancia activa tibolona, siendo la tibolona
pura cristalina, es compleja y complicada. No solamente deberá
prepararse la sustancia activa en una pureza cristalina específica,
sino que además ha de mantenerse la pureza cristalina a lo largo de
un proceso de producción a escala industrial para dosis unitarias
farmacéuticas. Por consiguiente, sería deseable proporcionar una
dosis unitaria farmacéutica que comprenda como sustancia activa
tibolona polimórfica. Dicha dosis unitaria que comprenda como
sustancia activa tibolona polimórfica deberá sin embargo tener una
biodisponibilidad de 3\alpha-OH tibolona similar a
la del producto que está en el mercado.
Se ha encontrado ahora de manera sorprendente que
una forma de dosis unitaria que comprende tibolona polimórfica, en
la que está presente la tibolona polimórfica en la forma de dosis en
un tamaño de partícula medio por debajo de 22,8 \mum tiene una
biodisponibilidad de 3\alpha-OH tibolona similar a
la del producto del mercado. Este hallazgo permite el uso de un
compuesto polimórfico que puede presentar grandes ventajas
económicas.
La presente invención se refiere por tanto a
formas de dosis farmacéuticas que comprenden la sustancia activa
tibolona como un compuesto polimórfico, y que presentan una mejora
de la biodisponibilidad de 3\alpha-OH tibolona en
comparación con la situación de referencia con máxima exposición, es
decir, una solución de tibolona, en una forma similar a la del
producto del mercado.
Las formas de dosis farmacéuticas de liberación
inmediata según la presente invención se caracterizan por comprender
tibolona como compuesto polimórfico en un tamaño de partícula medio
por debajo de 22,8 \mum en la forma de dosis tal como se mide
según la técnica que se describe más adelante. Preferiblemente, el
tamaño de partícula medio de la tibolona polimórfica en la forma de
dosis está por debajo de 20 \mum. Preferiblemente, la forma de
dosis farmacéutica es una forma de dosis peroral sólida.
Además de todo lo expuesto, se ha observado que
cualquier valoración de la bioequivalencia de dos productos de
tibolona fallará si no se mide
3\alpha-OH-tibolona. Un método
para examinar si un producto de tibolona es bioequivalente con otro
producto de tibolona reside en que la bioequivalencia se determina
in vivo analizando los niveles en plasma de uno o más
metabolitos de tibolona, siendo uno de ellos
3\alpha-OH tibolona.
Los requisitos principales para la presente
invención incluyen que se proporcione una composición farmacéutica
de tibolona polimórfica y que esta tibolona polimórfica cuando está
contenida en la forma de dosis, tenga un tamaño de partícula tal
como se ha definido anteriormente.
Se entiende por polimórfico que la sustancia
activa se ha cristalizado en dos o más estructuras diferentes (véase
v.g. Third New International Dictionary de Webster, publicado por
Merriam-Webster Inc. 1993). Más específicamente, la
sustancia activa contiene al menos dos estructuras cristalinas
diferentes que están cada una de ellas presentes en una cantidad de
al menos 10% en peso.
Para la preparación de tibolona se hace
referencia a US. 3.340.279.
La tibolona polimórfica, que tiene el tamaño de
partícula requerido, se puede proporcionar de varias formas. Un
método sencillo, aunque laborioso y que no es económico, consiste en
producir la tibolona polimórfica en una forma sólida y tamizar las
partículas obtenidas utilizando tamaños de malla adecuados para
descartar por tamizado las partículas que son demasiado grandes. Un
método alternativo consiste en diluir primero la sustancia activa
con un vehículo farmacéuticamente aceptable (v.g., un granulado
básico utilizado normalmente para formar tabletas o para rellenar
cápsulas) y tamizar después el producto. En ese caso los materiales
de vehículo actúan eficazmente como auxiliar de proceso reduciendo
el tamaño de la sustancia activa (el tamaño de partícula máximo
final de la sustancia activa sigue determinándose por el tamaño de
malla del tamiz). El equipo necesario, así como estos métodos de
tamizado son conocidos entre las personas especializadas en este
campo. Otro método consiste también en producir simplemente tibolona
polimórfica en cualquier forma sólida, y someterla después a una
etapa de triturado para obtener el tamaño de partícula requerido. El
equipo de triturado adecuado es conocido entre las personas
especializadas en este campo. En lugar de producir primero tibolona
polimórfica y después hacer que tenga el tamaño de partícula
correcto, se pueden adoptar medidas también durante la síntesis y,
en particular, la cristalización, para obtener realmente tibolona
polimórfica con el tamaño de partícula deseado. Las condiciones
exactas requeridas para ello dependerán del equipo y de las
circunstancias de reacción utilizadas. Como libro de consulta
general en relación con la obtención de partículas del tamaño
deseado, se hace referencia a Gennaro y cols., Remington's
Pharmaceutical Sciences, (18ª ed. Mack Publishing Company, 1990,
páginas 1436-1437 y 1615-1632).
Para evitar una experimentación poco práctica, es
posible llevar a cabo una prueba relativamente sencilla para
determinar si el tamaño de partícula de la tibolona polimórfica, una
vez incorporada en la forma de dosis de liberación inmediata (ya sea
comprimido, cápsula u otro), es adecuado. Se trata de una prueba de
disolución, normalizada para una dosis de 2,5 mg de tibolona. Se
coloca la forma de dosis que se va a ensayar en un medio de
disolución (solución acuosa de lauril sulfato sódico al 0,25% en
peso). A través de una técnica adecuada, como por ejemplo HPLC, se
mide en puntos fijos en el tiempo para determinar qué cantidad de
tibolona se ha disuelto en el medio. Esto permite determinar la
velocidad de disolución de tibolona, dada por el valor t_{50%}, es
decir el punto en el tiempo en el que se ha disuelto un 50% de
tibolona, es decir, 1,25 mg. Un valor t_{50%} por debajo de 23,1
minutos se corresponde con un tamaño de partícula de tibolona
polimórfica que cumple los requisitos de la presente invención. Es
imperativo que se normalice el ensayo a una dosis de 2,5 mg. En la
figura 1 se proporciona la correlación entre el tamaño de partícula
de la tibolona polimórfica y la velocidad de disolución (t_{50%})
de una dosis unitaria peroral de liberación inmediata sólida (una
tableta) que comprende tibolona. Dicha correlación es válida
generalmente en el caso de formas de dosis de liberación inmediata.
Tal como se ha indicado anteriormente, t_{50%} es el tiempo
necesario para que un 50% del fármaco se disuelva in vitro.
Se calculó el t_{50%} a través de una interpolación lineal entre
el primer punto >50% del fármaco disuelto y el punto anterior,
siendo los puntos de muestreo 5, 10, 15, 30 y 45 minutos después
del
comienzo.
comienzo.
Preferiblemente se fragmentan las tabletas
recubiertas simples que presentan una liberación de la tibolona
activa que no se modifica intencionadamente con el recubrimiento
aplicado, con el fin de valorar la velocidad de disolución en
función del tamaño de partícula de la tibolona polimórfica.
La disgregación es una característica esencial de
las dosis unitarias sólidas perorales de liberación inmediata para
su administración a través de la boca, a excepción de las que están
destinadas a ser masticadas antes de ser tragadas así como para
algunos tipos de tabletas de liberación prolongada. Las dosis
unitarias perorales de liberación inmediata disgregadas dan cabida a
que las partículas de tibolona polimórficas queden en suspensión en
el contenido gastro-intestinal y se disuelvan.
El uso de una suspensión de liberación inmediata
líquida administrada por vía oral de partículas sólidas de tibolona
polimórfica en un tamaño de partícula medio por debajo de 22,8
\mum también se puede aplicar para distribuir de manera inmediata
las partículas sólidas de tibolona para su disolución en el tracto
gastro-intestinal.
Si la tibolona polimórfica se ha provisto en el
tamaño de partícula adecuado antes de su mezclado con excipientes,
se puede mezclar después con excipientes. Finalmente, la mezcla de
la tibolona polimórfica y los excipientes (independientemente de
como se obtengan) se pueden incorporar en las dosis unitarias
farmacéuticas sólidas según el modo conocido. La cantidad de dosis
de la tibolona estará comprendida normalmente dentro del orden de
0,3 a 5,0 mg por dosis unitaria, más en particular 0,625, 1,25 ó 2,5
mg.
Las dosis unitarias farmacéuticas del tipo de
liberación inmediata de la presente invención adoptarán generalmente
la forma de tabletas, tabletas o cápsulas de recubrimiento simple,
si bien se incluyen otros preparados farmacéuticos sólidos o
deshidratados. La forma de dosis del tipo de liberación inmediata
también puede consistir en una suspensión líquida de partículas de
tibolona.
Los métodos para obtener dichas dosis unitarias
son muy conocidos. Por ejemplo, en Gennaro y cols., Remington's
Pharmaceutical Sciencies, antes mencionado, se hace referencia,
especialmente a la parte 8: Pharmaceutical Preparations and Their
Manufacture, en la que se describen métodos para la obtención de
tabletas, cápsulas y píldoras y sus componentes
correspondientes.
Los tres métodos para la obtención de tabletas y
cápsulas incluyen el granulado en húmedo, el granulado en seco y los
métodos de compresión directa.
Los métodos de granulado en húmedo implican el
pesado de los ingredientes (principios activos y excipientes,
incluyendo un disolvente), mezclado de los ingredientes, granulado,
tamizado, humedecimiento, secado, tamizado en seco, lubricación y
compresión de la mezcla resultante para obtener comprimidos o
cápsulas de rellenado con ello. Dichos procedimientos tienen como
resultado comprimidos o cápsulas que tienen al menos una estabilidad
y homogeneidad adecuada.
Los métodos de compresión directa implican el
pesado de los vehículos de compresión directa (incluyendo vehículos)
y los ingredientes activos, el mezclado de los ingredientes, la
lubricación y la compresión de la mezcla resultante en tabletas, o
cápsulas de relleno con ello.
Los vehículos para sustancias activas en dosis
unitarias farmacéuticas son conocidos por lo general entre los
especialistas en este campo por lo que no es necesaria una
explicación por separado en el presente documento.
El granulado en húmedo se distingue del granulado
en seco y el mezclado en seco en que se aplica un líquido (como por
ejemplo agua, preferiblemente con contenido en aglutinante) al
granulado húmedo para producir un aglomerado o granulado.
Los métodos de granulado cuyo uso está más
extendido en la industria farmacéutica son el granulado de lecho
fluidizado y el método de formación de masa en húmedo en el que se
añade un líquido a un polvo o granulado en un recipiente equipado
con cualquier tipo de mecanismo de agitación que proporcione
granulados o aglomerados. Se pueden reconocer diversas operaciones
en el granulado (formación de masa) en húmedo, entre los que se
incluyen triturado de excipientes, mezclado de polvos triturados,
preparación de una solución aglutinante, mezclado de la solución
aglutinante con la mezcla en polvo para formar la masa hidratada,
granulado de la masa, tamizado tosco de la masa en húmedo, secado
del granulado húmedo, y tamizado del granulado deshidratado. Es
evidente que, dependiendo de los excipientes seleccionados y el
tamaño del lote y el equipo seleccionado, se pueden combinar parte
de las operaciones, o se puede prescindir de algunas de ellas, o se
pueden incluir operaciones concretas. Los métodos generales de
preparación del granulado se describen por ejemplo en Pharmaceutical
Dosage Forms: Tablets (Volumen I). Ed. H.A. Lieberman, L. Lachman,
J.B. Schwartz (1989), Marcel Dekker Inc. Nueva York y Basilea,
pp.
131-190.
131-190.
Entre las ventajas del granulado en húmedo se
incluyen una mejora de la cohesividad y capacidad de compresión de
los polvos, una buena distribución del tamaño de partícula, la
reducción de una gran cantidad de polvo y contaminación existente en
el aire y la prevención de la segregación de los componentes.
La producción a pequeña escala se puede conseguir
mezclando y humedeciendo la masa en morteros o cuencos de acero
inoxidable, mientras que para cantidades más grandes se pueden
aplicar a mezcladoras de doble coraza, mezcladoras de doble cono,
mezcladoras planetarias, granuladoras rotatorias, mezcladoras de
alta cizalla y un equipo de granulado de lecho fluidizado. Los
métodos de mezclado generales se describen en Pharmaceutical Dosage
Forms (volumen 2). Ed. H.A. Lieberman, L. Lachman, J.B. Schwartz
(1990), Marcel Dekker Inc. Nueva York y Basilea pp.
1-71. Se mezclan los excipientes secos y,
opcionalmente, los ingredientes activos, en una mezcladora adecuada,
preferiblemente una mezcladora en la que se pueden llevar a cabo
tanto el mezclado como el granulado, por ejemplo una mezcladora de
alta cizalla Gral, tras lo cual se añade una solución aglutinante
acuosa. Otro método preferible consiste en suspender los
ingredientes activos en la solución aglutinante acuosa, añadiéndose
la suspensión a la mezcla seca de excipientes y granularla.
Los granulados, tabletas y cápsulas preparados
por granulado en húmedo o compresión directa consisten en diversos
materiales inertes que se pueden encontrar en las formas de dosis
orales sólidas convencionales en general. Se pueden clasificar los
ingredientes en excipientes que ayudan a impartir una capacidad de
proceso satisfactoria y características de compresión para la
formulación, tales como diluyentes, agentes estabilizantes,
aglutinantes, deslizantes y lubricantes y en excipientes para
proporcionar características físicas deseables a la tableta acabada,
tales como disgregantes y colores. Si se requiere, se puede
proporcionar a las tabletas un recubrimiento de película o un
recubrimiento de azúcar, tal como se describe por ejemplo en
Pharmaceutical Dosage Forms (volumen 3). Ed. H.A. Lieberman, L.
Lachman, J.B. Schwartz (1990), Marcel Dekker Inc. Nueva York y
Basilea, pp. 93-125.
Los diluyentes ("excipientes de relleno")
suelen componer la mayor porción del vehículo. Los vehículos de
compresión directa se describen en el mismo libro de consulta,
volumen I, segunda edición, capítulo 4, páginas
195-246. Los vehículos de compresión directa se
pueden clasificar en grupos incluyendo polialcoholes hidrosolubles
como lactosa (incluyendo lactosa deshidratada por aspersión y
lactosa anhidra) y polisacáridos como el grupo de celulosas (v.g.,
Avicel® PH 101, PH 102, y PH 200, celulosa de madera purificada), y
el grupo de productos de almidón insolubles en agua con arreglo a la
invención (v.g., Starch 1500, almidón de patata, almidón de maíz,
almidón de trigo, incluyendo almidones modificados, almidones
aglomerados, almidones granulados).
Se utilizan agentes aglutinantes o adhesivos como
sustancias que unen entre sí los polvos y proporcionan cohesividad
al granulado y la formulación de tableta. Se pueden añadir
aglutinantes en seco o se pueden mezclar con los diluyentes y,
opcionalmente, el fármaco. En este caso, se activan los aglutinantes
añadiendo agua u otros disolventes. En otros procedimientos de
fabricación, se disuelven los adhesivos o se forma una suspensión
espesa con ellos en un líquido y, de esta forma, se añaden al polvo
mixto. Entre los aglutinantes convencionales se incluyen gelatina,
almidón modificado hidrosoluble y azúcares como sacarosa, glucosa,
dextrosa, melazas y lactosa. Entre las gomas naturales y sintéticas
que se han utilizado se incluyen tragacanto, silicato de aluminio y
magnesio, acacia, alginato cálcico de amonio, alginato sódico,
carboximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, metil celulosa,
hidroxipropil metil celulosa, polivinil pirrolidona, polietilen
glicol y arcillas como Veegum.
Dependiendo por ejemplo de la solubilidad de los
aglutinantes en diversos líquidos, se puede añadir el aglutinante a
la mezcla en polvo como solución en agua o una mezcla agua-
disolvente.
Se pueden añadir agentes de estabilización para
reducir la descomposición de tibolona si se desea. Entre los
ejemplos de dichos agentes de estabilización se incluye el grupo de
antioxidantes (como palmitato de ascorbilo y estearato de ascorbilo)
y el grupo de agentes quelantes hidrosolubles (tales como EDTA
sódica y ascorbato sódi-
co).
co).
Los materiales para mejorar las características
de flujo se denominan deslizantes. Entre los ejemplos de deslizantes
que se pueden incorporar en la formulación para reducir la fricción
entre partículas y para eliminar los problemas asociados con el
flujo de materiales desde aperturas más grandes a más reducidas en
las prensas de tableteado se incluyen dióxido de silicio, lauril
sulfato de magnesio, silicato de aluminio y magnesio, óxido de
magnesio, talco o arcillas.
Asimismo, se pueden emplear disgregantes
(comúnmente utilizados en las formas de dosis de liberación
inmediata, conocidos entre las personas especializadas) en las
formas de dosis de la invención.
Antes de rellenar las cápsulas o saquillos, o
comprimir tabletas, se añaden principalmente lubricantes para
prevenir la fricción y el desgaste durante el procesado. Algunos de
los lubricantes también presentan propiedades
anti-adherentes que pueden ser relevantes en el caso
de que los granulados de tableta se peguen a las caras de los
punzones y troqueles. Entre los ejemplos del grupo de lubricantes se
incluyen estearatos metálicos (estearato de magnesio), talco, ácido
esteárico, estearil fumarato sódico, aceite vegetal hidrogenado y
ceras de alto punto de fu-
sión.
sión.
Los métodos para la preparación de suspensiones
están perfectamente establecidos, por ejemplo se describen en
Gennaro y cols., Remington's Pharmaceutical Sciences (20ª ed.,
Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, EE.UU., capítulo 39:
soluciones, emulsiones, suspensiones y extractos).
A partir de lo anterior, está claro que se
emplean varios ensayos para describir la presente invención. En
orden arbitrario, son: medida del tamaño de partícula medio, el
ensayo de disolución antes indicado y la valoración de la
bioequivalencia. A continuación se describen estos ensayos.
- La distribución del tamaño de partícula se determina por Espectroscopia de Difracción por Láser.
- Medidor del tamaño de partícula de difracción de láser equipado con una unidad de dispersión de muestra.
- 1.
- Polisorbato 80, tipo analítico.
- 2.
- Agua, calidad purificada (concentración de partículas >10 m es < 1 por mL).
- 3.
- Solución de polisorbato 0,05%.
Se disuelven 0,5 gramos de polisorbato 80 (I) en
1,0 litro de agua (2).
- 4.
- Líquido de suspensión.
Se añaden 50 mg de muestra de tibolona a 500 ml
de solución de polisorbato (3) y se satura por agitación durante al
menos 60 minutos.
Se filtra el líquido sobrenadante y se utiliza la
solución filtrada.
- Medidor del tamaño de partícula: Malvern Mastersizer S o equivalente
- Tipo de lente: 300RF (intervalo 0,05 \mum - 900 \mum)
- Longitud de haz activo: 2,4 mm
- Unidad de dispersión de muestra: Malvern MS1 o equivalente
- Velocidad de flujo de muestra: ¾ de la velocidad de flujo máxima
- Barrido
- -
- número de muestra: 10000
- -
- número de fondo: 10000
- Presentación: Fraunhofer
- Modelo de análisis: Polidispersión.
- Se homogeniza la muestra en un recipiente de muestra.
- Se transfieren aproximadamente 30 mg de la muestra a un recipiente de vidrio de 10 ml.
- Se añaden aproximadamente 2 ml del líquido en suspensión (4) y se cierra el recipiente.
- Se suspende la muestra en un baño de ultrasonido para completar la desaglomeración.
Se rellena la unidad de dispersión de muestra con
el líquido en suspensión (4) y se mide el fondo en blanco.
Se añade la cantidad requerida de la suspensión
de muestra homogénea, gota a gota, en la unidad de dispersión de
muestra y se analiza.
- Se calcula el tamaño de partícula medio en el que el d_{(4,3)} = diámetro volumen-medio de la partícula en \mum.
- Tras la disolución, se determina la tibolona por cromatografía de líquidos en fase inversa.
- 1.
- Cromatógrafo de líquidos con un comportamiento de columna de temperatura controlada y detector de absorción de longitud de onda variable.
- 2.
- Aparato de disolución 2 con arreglo a USP - DISSOLUTION <711> (pala).
- 1.
- Agua, tipo HPLC USP/ACS adecuado para análisis de elución de gradiente o equivalente.
- (v.g.- milli-Q).
- 2.
- Metanol, reactivo analítico.
- 3.
- Solución de lauril sulfato sódico 99%, Merck o equivalente.
- 4.
- Medio de disolución: solución de lauril sulfato sódico 0,25% en peso.
Se elimina el aire disuelto del agua (1)
purgándolo con helio o equivalente antes de añadir lauril sulfato
sódico (3).
Se pesan 10 g de lauril sulfato sódico (3) y se
disuelve en 2,0 litros de agua caliente (1).
Se enfría a temperatura ambiente y se diluye con
4,0 litros con agua (1) a temperatura ambiente.
Se mezcla cuidadosamente con el fin de prevenir
la formación de jabonadura.
- 5.
- Tibolona, patrón de referencia.
- 6.
- Elementos de profundización adecuados en el caso de cápsulas.
- Peso exacto aproximadamente 25 mg de tibolona (5) y transferencia a un recipiente volumétrico de 50 ml.
- Se disuelve y se diluye hasta el volumen con metanol (2).
- Se transfiere 1,0 ml de esta solución a un recipiente volumétrico de 100 mL.
- Se diluye hasta un volumen con un medio de disolución (4).
- Se mezcla cuidadosamente con el fin de evitar la formación de jabonadura.
Se pesan con precisión aproximadamente 2,5 mg de
tibolona y se transfiere a una cápsula de gelatina. Se añaden
aproximadamente 20 perlas de vidrio, se cierra la cápsula y se
mezcla suavemente.
Se lleva la cápsula al medio de disolución
utilizando un par de pinzas y se abre la cápsula para comenzar la
disolución.
Para la forma de dosis farmacéutica sometida a
ensayo, la cantidad final de tibolona añadida al medio de disolución
debe ser 2,5 mg. Si la dosis contiene menos de 2,5 mg de tibolona
por dosis unitaria, se deberán añadir dosis unitarias extra al
medio.
- Se añade una tableta al medio de disolución para comenzar la disolución.
Se coloca la cápsula en un elemento de
profundización adecuado y se añade el elemento de profundización con
la cápsula al medio de disolución para comenzar la disolución.
Se prepara la solución de ensayo con arreglo a
USP-Disolución <711>.
Se retiran aproximadamente 10 ml de la solución
de ensayo utilizando una jeringuilla de vidrio equipada con una
cánula de acero inoxidable (o dispositivo de vidrio
equivalente).
Inmediatamente después se centrifuga la solución
y se utiliza el sobrenadante transparente.
- Aparato: USP - Aparato de disolución 2
- Medio de disolución: véase reactivos Nº 4
- Volumen de medio de disolución: 500 ml
- Temperatura: 37 \pm \mu0,5ºC
- Velocidad: 0,83 Hz (50 r.p.m.)
- Tiempo de muestreo: 5, 10, 15, 30 y 45 minutos después del comienzo.
- Columna: Hypersil ODS, 5 \mum, 100 x 4,6 mm o equivalente.
- Temperatura de columna: 40ºC
- Fase móvil: metanol + agua (77 + 23 v/v)
- Velocidad de flujo: 0,5 ml/min.
- Detector: Detector de absorción de longitud de onda variable, 205 nm, intervalo abs. aproximadamente 0,1 AUFS
- Volumen de inyección: 200 \mul
- Número de inyecciones: soluciones de referencia: 3
- Soluciones de ensayo: 2
- Medio de disolución: 1
- El tiempo de retención indicador para tibolona es 5,0 minutos.
- Se altera la concentración de agua de la fase móvil si hay alguna impureza que co-eluya con tibolona.
- 1.
- Desviación típica relativa de inyecciones de las soluciones de referencia: RSD 3%.
- 2.
- Relación de los factores de respuesta medios de las 2 soluciones de referencia: 0,97 Q 1,03.
- 3.
- Respuesta de los picos en el cromotograma del medio de disolución en la posición de tibolona: <3% en relación con la respuesta del pico de tibolona en el cromatograma de la solución de referencia.
- Se calcula la cantidad de tibolona disuelta en la muestra.
Para determinar la 3\alpha-OH
tibolona, se puede utilizar 3\alpha-OH tibolona
deuterada como patrón interno. Se pueden extraer muestras de plasma
con extracción en fase sólida, e sililar después y determinar la
cantidad con cromatografía de gas por capilaridad con detección
espectrométrica de masas en el modo CI. El límite inferior de la
determinación cuantitativa fue 0,1 ng/ml.
Para valorar la bioequivalencia de un producto de
tibolona polimórfico (indicado como tratamiento de ensayo) y un
tratamiento de referencia (como Livial®) deberá realizarse un
estudio cruzado en dos sentidos de dosis única (2,5 mg). El período
de lavado entre los dos tratamientos deberá ser de al menos siete
días. El número total de sujetos deberá ser al menos 22, es decir 11
sujetos por secuencia. Los sujetos deberán ser mujeres
post-menopáusicas, de edades comprendidas entre 55 y
65 años, y mental y físicamente sanas. Tras la administración de una
dosis única, se deberán tomar muestras de sangre a las 0 (antes de
la dosis), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 20 y 24 horas después
de la dosis. Se deberán determinar las concentraciones de
3\alpha-OH tibolona en el plasma con arreglo al
método antes descrito. En función de las concentraciones en plasma
de 3\alpha-OH tibolona, se deberán calcular las
concentraciones pico (C_{max}) y el área bajo la curva de
concentración en plasma frente al tiempo desde cero hasta el punto
de tiempo de la última concentración medible
(AUC_{0}-t_{último}) así como el área bajo la
curva de la concentración en plasma frente al tiempo desde cero
extrapolado al infinito (AUC_{0}-\infty). Se
deberá valorar la bioequivalencia en función de C_{max},
AUX_{0}-t_{último} y
AUC_{0}-\infty utilizando márgenes de confianza
del 90% para la relación entre el tratamiento de referencia y el
ensayo derivado del Análisis de Varianza sobre valores de parámetro
de log_{e} transformado. Las formulaciones se consideran como
bioequivalentes cuando los márgenes de confianza 90% para las
relaciones mencionadas de C_{max},
AUC_{0}-t_{último} y
AUC_{0}-\infty están totalmente contenidas
dentro del intervalo de aceptación 0,80 - 0,125.
La invención quedará ilustrada a continuación
haciendo referencia a los siguientes ejemplos y figuras.
Se preparan formas de dosis sólidas de tibolona
polimórfica a través de un proceso similar al descrito en US
5.037.817.
Composición de las
tabletas
| Ingrediente | Cantidad |
| Tibolona | 2,5 mg |
| Almidón de patata | 10 mg |
| Palmitato de ascorbilo | 0,2 mg |
| Estearato de magnesio | 0,5 mg |
| Lactosa | 86,8 mg |
| Masa de tableta | 100 mg |
Se prepara un granulado básico por granulado de
una mezcla de lactosa (diluyente), almidón de patata (90% de la
cantidad total; disgregante) y mucílago de almidón de patata (10% de
la cantidad total; aglutinante) en un granulador de lecho
fluidizado. Tras el granulado, se pasa el granulado básico a través
de un tamiz. Se mezcla parte del granulado (aproximadamente 10%
peso/peso del tamaño de lote final) con tibolona y palmitato de
ascorbilo utilizando una mezcladora adecuada y después se pasa a
través de un tamiz de pre-mezcla. Se mezclan la
mezcla previa de tibolona y el resto del granulado básico en una
mezcladora adecuada. Se añade el estearato de magnesio y se mezcla.
Se comprime la mezcla en de tabletas de 100 mg.
De este modo, se preparan tres lotes (lote A, B y
C), analizándose la única diferencia de material entre ellos como el
tamaño de partícula de la tibolona polimórfica utilizada. Véase la
tabla expuesta más adelante.
\newpage
En dicha tabla se incluye además un lote (lote M)
de formas de dosis sólidas que incluyen tibolona, representativa
para el producto comercializado.
Se obtiene una solución de tibolona del siguiente
modo. Se disuelve tibolona en etanol 96%. La concentración final de
tibolona en la solución es 1 mg/ml. Se mezcla la solución y se
rellenan con ella viales de 5 ml, 2,5 ml/vial. Instrucciones de
dilución: se debe diluir el contenido del vial con 2,5 ml de
disolvente (agua para inyección) hasta un volumen total de 5 ml
antes de su uso.
| Lote | \begin{minipage}[t]{25mm}Tamaño de partícula inicial tibolona d_{(4,3)} (\mu m)\end{minipage} | \begin{minipage}[t]{22mm}Tamiz mezcla previa (\mu m)\end{minipage} | \begin{minipage}[t]{25mm}Tamaño de partícula medio de tibolona en forma de dosis (\mu m)\end{minipage} | Forma I (%) | Forma II (%) |
| M | - | - | 14 \mum | 98 | 2 |
| A | 45 | 125 | 19,3 \mum | 89 | 11 |
| B | 102 | 125 | 22,8 \mum | 79 | 21 |
| C | 102 | 250 | 48,2 \mum | 79 | 21 |
| (comparativo) | |||||
| S (solución) | \begin{minipage}[t]{23mm}Solución según ejemplo 2\end{minipage} |
Se someten a ensayo los lotes de tibolona de
ejemplos 1 y 2 para determinar la biodisponibilidad relativa de
3\alpha-OH tibolona. Este ensayo se lleva a cabo
en forma de un estudio cruzado en dos direcciones de dosis única
(2,5 mg), tal como se ha descrito anteriormente, cumpliendo
exactamente los requisitos del mismo. En las figuras 2 y 3 se
representan los resultados.
La figura 1 proporciona la correlación entre el
tamaño de partícula de tibolona polimorfica y la disolución de
tableta, tal como se ha descrito anteriormente de tabletas
preparadas con arreglo al ejemplo 1.
En la figura 2 se muestra la biodisponibilidad
relativa de 3\alpha-OH tibolona. En el eje Y se
representa el Área bajo la Curva de la relación de la concentración
en plasma frente al tiempo (AUC), siendo la solución (lote S) la
referencia a 100%. A partir del gráfico queda claro que los lotes M,
A y B presentaban una biodisponibilidad inesperada de
3\alpha-OH tibolona, al menos equivalente a la del
lote de solución S.
En la figura 3 se muestra el AUC de
3\alpha-OH tibolona y 3\beta-OH
tibolona para los lotes M, A y S, del siguiente modo:
(1) es una barra en la que se indica el AUC de
3\alpha-OH tibolona tras la administración del
lote M;
(2) es una barra en la que se indica el AUC para
3\alpha-OH tibolona tras la administración de un
lote A;
(3) es una barra que indica el AUC para
3\alpha-OH tibolona tras la administración del
lote S;
(4) es una barra que indica el AUC para
3\beta-OH tibolona tras la administración del lote
M;
(5) es una barra que indica el AUC para
3\beta-OH tibolona tras la administración del lote
A;
(6) es una barra que indica el AUC para
3\beta-OH tibolona tras la administración del lote
S;
Al observar la altura relativa de las barras, se
puede deducir que el efecto de la mejor biodisponibilidad de
3\alpha-OH tibolona que resulta de la
administración de lotes M y A, no se observa para
3\beta-OH tibolona.
Claims (7)
1. Una forma de dosis farmacéutica de liberación
inmediata que comprende como sustancia activa, tibolona polimórfica
y excipientes farmacéuticamente aceptables, teniendo la tibolona
polimórfica un tamaño de partícula medio por debajo de 22,8 \mum
en la forma de dosis.
2. Una forma de dosis farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que el tamaño de partícula medio de la
tibolona polimórfica en la forma de dosis está por debajo de 20
\mum.
3. Un método para producir una forma de dosis
farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2 que comprende:
la obtención de partículas de tibolona de
tibolona polimórfica que tienen un tamaño de partícula medio por
debajo de 22,8 \mum en la forma de dosis;
el mezclado de dichas partículas de tibolona con
al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para obtener una
mezcla; y
compresión de dicha mezcla para formar una
formulación farmacéutica sólida.
4. Un método según la reivindicación 3 en el que
la obtención de dichas partículas de tibolona comprende el triturado
de tibolona polimórfica sólida para producir partículas de tibolona
que tienen un tamaño de partícula medio por debajo de 22,8 \mum en
la forma de dosis.
5. El método según la reivindicación 3, en el que
la obtención de dichas partículas de tibolona comprende la síntesis
de partículas de tibolona polimórficas que tienen un tamaño de
partícula medio por debajo de 22,8 \mum en la forma de dosis.
6. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 5, en el que la obtención de dichas partículas
de tibolona comprende la obtención de partículas de tibolona que
tienen un tamaño de partícula medio por debajo de 20 \mum en la
forma de dosis.
7. El uso de tibolona polimórfica para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de
dolencias menopáusicas o post-menopáusicas
incluyendo osteoporosis, teniendo la tibolona polimórfica un tamaño
de partícula medio tal como se ha definido en la memoria descriptiva
por debajo de 22,8 \mum en la forma de dosis.
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