ES2197672T3 - Procedimiento de preparacion de una solucion para pulverizacion nasal que contiene una o varias hormonas sexuales y una ciclodextrina. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de una solucion para pulverizacion nasal que contiene una o varias hormonas sexuales y una ciclodextrina.Info
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Abstract
Procedimiento de preparación de una solución para pulverización nasal que contiene una o varias hormonas sexuales y una ciclodextrina caracterizada porque: - la ciclodextrina se disuelve en agua purificada con una concentración comprendida entre 100 y 1000 mg/ml, - la o las hormonas se añaden al calentar la solución a una temperatura comprendida entre los 40 y los 90ºC, - se añade agua purificada hasta obtener la concentración final de hormona o hormonas deseada, extemporáneamente o después de la liofilización de la solución anterior.
Description
Procedimiento de preparación de una solución para
pulverización nasal que contiene una o varias hormonas sexuales y
una ciclodextrina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de preparación de una solución para pulverización
nasal que contiene una o varias hormonas sexuales y una
ciclodextrina.
La administración por vía nasal de hormonas
sexuales presenta numerosas ventajas en relación con otras vías de
administración clásicamente utilizadas.
Para la mujer, la carencia de estrógenos es
responsable a corto plazo de trastornos climatéricos en el 70% de
las mujeres, a más largo plazo de osteoporosis en el 30% de ellas y
de un aumento del riesgo cardiovascular. El tratamiento sustitutivo
de la menopausia sigue encontrando dificultades que solo se
mejoraron en parte con las formas farmacéuticas actualmente
disponibles.
Los comprimidos que están ampliamente utilizados
tienen la ventaja de la antigüedad y de la sencillez pero les falta
flexibilidad en su dosificación para la adaptación posológica.
Además, el fenómeno de primer paso intestinal y hepático es
responsable de sus inconvenientes metabólicos. Los sistemas
transdérmicos permiten evitar este fenómeno de primer paso pero
presentan importantes inconvenientes tales como la mala tolerancia
local, la variabilidad de las dosis despachadas y la difícil
adaptación de las dosis. La vía nasal permite una administración de
principio activo con objetivo sistémico al evitar el fenómeno del
primer paso hepático y al permitir a la vez una adaptación cómoda de
las dosis administradas por simple modificación del número de
pulverizaciones.
La patente EP 349 091 describe una formulación
destinada a la administración nasal para las mujeres, de hormonas
sexuales tales como el
17-\beta-estradiol o la
progesterona y que contiene una ciclodextrina.
Sin embargo, el desarrollo de tal formulación
implica que la preparación de una solución para pulverización nasal
cumpla con las obligaciones industriales de tal manera que sean
admisibles para el registro de un producto y permitan la obtención
de mejores rendimientos, la fiabilidad, la reproductibilidad y la
seguridad necesarias a cualquier procedimiento industrial.
Por otra parte, la solución nasal tal y como se
describe en la patente EP 349 091 contiene, como es a menudo el
caso, un agente conservador como el cloruro de benzalconio. Sin
embargo, cuando se trata de un estudio de la eficacia antimicrobiana
del cloruro de benzalconio en una formulación nasal que contiene el
17-\beta-estradiol y una
ciclodextrina parcialmente metalada, se demostró que la eficacia
antimicrobiana de este conservador no era suficiente. Por otra
parte, ya que el cloruro de benzalconio puede conllevar reacciones
alérgicas, era necesario preparar soluciones estériles sin
conservador y respetar las obligaciones industriales citadas con
anterioridad.
Por último, las soluciones para la administración
nasal de hormonas sexuales se deben de realizar con un solvente
farmacológicamente aceptable y que no conlleve fenómenos de
irritación de la mucosa nasal. En este caso, una solución acuosa con
pH fisiológico es la mejor alternativa. Sin embargo, las hormonas
son, en la mayoría de ellas, insolubles en el agua. La utilización
de una ciclodextrina tal y como se describe en la patente EP 349 091
permite solubilizar en medio acuoso estos compuestos lipófilos por
formación de un complejo de inclusión.
El problema que había que resolver entonces, era
el procedimiento de preparación industrial de esta solución acuosa,
lo que es el objeto de la presente invención. Más específicamente,
este procedimiento se refiere a la preparación de una solución
acuosa nasal que contiene una o varias hormonas sexuales y una
ciclodextrina.
Entre las hormonas sexuales utilizables en las
composiciones farmacéuticas preparadas según el procedimiento de la
invención, se puede citar a título no limitativo los estrógenos
esteroideos naturales como el estradiol, la estrona y sus derivados,
los estrógenos esteroideos de síntesis como el
etinil-estradiol, los progestativos como la
progesterona, los pregnanos derivados de la progesterona o de la
17-\alpha-OH-progesterona
como la didrogesterona, el acetato de clormadinona, la
medrogesterona, el acetato de medroxi-progesterona,
las norpregnanos como la demegestona, la promegestona, el acetato
de nomegestrol o los derivados de la
19-nortestosterona como la noretisterona, el
diacetato de etinodiol, el norgestrel, el levonorgestrel, el
desogestrel, el gestodeno, o el norgestimato y por fin los
andrógenos como la testosterona y sus derivados.
Más específicamente, las composiciones
farmacéuticas nasales preparadas según el procedimiento de la
invención son las que contienen una ciclodextrina parcialmente
metilada.
Una composición preferida preparada según el
procedimiento de la invención es una composición que contiene
estradiol, una mezcla de estradiol / progestativo o un andrógeno y
una ciclodextrina parcialmente metilada y de manera randomizada.
Cuando la composición contiene un progestativo,
el progestativo preferido es la nerotisterona (acetato).
Teniendo en cuenta la insolubilidad de las
hormonas en medio acuoso, el complejo de inclusión una o varias
hormonas / ciclodextrina se puede preparar de manera clásica
mediante disolución de la ciclodextrina y de la hormona o de las
hormonas en medio etanol puro, lo que permite la solubilización de
las hormonas y de esta manera la formación de un complejo de
inclusión. El etanol se evapora entonces en vacío hacia los 40ºC y
se obtiene la solución acuosa mediante adición de agua purificada al
complejo así formado. Este procedimiento clásico no se puede
contemplar ni se recomienda a nivel industrial. En efecto, necesita
la evaporación a gran escala de etanol absoluto y su recuperación en
vacío impone la utilización de material industrial antideflagrante,
lo que, además del peligro que eso conlleva, aumenta
considerablemente el coste industrial de la fabricación de la
solución.
Por otra parte la utilización de un solvente como
el etanol impone una dosificación de solventes residuales, lo que
es, claro esta, una limitación suplementaria en la fabricación.
Este tipo de procedimiento clásico no resulta
satisfactorio, y el solicitante ha buscado ultimar un procedimiento
de preparación de esta solución para la administración nasal que ya
no utilice solvente del tipo del etanol, lo que es el objeto de la
presente invención.
Más particularmente, este procedimiento se
caracteriza porque la ciclodextrina se disuelve en agua purificada
con una concentración comprendida entre 100 y 1000 mg/ml. Se añaden
entonces a esta solución la hormona o las hormonas al calentar la
solución a una temperatura comprendida entre 40 y 90ºC. Se forma
entonces el complejo de inclusión. Se añade entonces agua purificada
hasta obtener la concentración final deseada de una o varias
hormonas, bien sea de manera extemporánea, bien sea después de la
liofilización de la solución anterior.
A esta solución final se le añade eventualmente
entonces cloruro sódico para obtener una solución fisiológica cuyo
pH se puede ajustar para mimar el pH nasal.
En este procedimiento de preparación, la
ciclodextrina se disuelve en agua purificada con una concentración
preferentemente comprendida entre 400 y 500 mg/ml.
La hormona o las hormonas se añaden a
continuación a esta solución de ciclodextrina a una temperatura
preferentemente comprendida entre los 70 y los 90ºC.
Este procedimiento presenta la ventaja esencial
de obtener directamente una solución acuosa en la cual el complejo
es estable y no se vuelve a disociar con el paso del tiempo. Esto se
obtiene mediante ajuste de la concentración de la ciclodextrina en
el agua y de la temperatura.
En efecto, cuando esta solución se prepara a
temperatura ambiente, la ciclodextrina se disuelve pero sea cual sea
la concentración de la ciclodextrina en el agua, la adición de la
hormona o de las hormonas conduce a una suspensión que no se
solubiliza aún al cabo de varias horas de agitación: no hay pues
formación del complejo.
Cuando se intenta preparar la solución a una
temperatura comprendida entre los 40 y 90ºC, y cuando la
ciclodextrina se disuelve en el agua purificada a una concentración
inferior a 100 mg/ml, el complejo no se forma aún al cabo de varias
horas de agitación.
Para concentraciones de ciclodextrina
comprendidas entre 100 mg/ml y 1000 mg/ml, el complejo no se forma o
se forma mal si la temperatura es inferior a los 40ºC.
Los conocimientos derivados de estado del arte no
permitían de ninguna manera, prever o imaginar este procedimiento de
preparación, objeto de la presente invención.
Las concentraciones relativas de ciclodextrina y
de una o varias hormonas depende, claro esta, de la naturaleza de la
ciclodextrina en sí y de la hormona o de las hormonas.
Las
metil-\beta-ciclodextrinas son las
que mejor se adaptan a la solubilización de hormonas como el
estradiol. A título de ejemplo, hace falta 10 moles de
hidroxi-propil-\beta-ciclodextrina
para hacer un complejo de una mol de estradiol mientras que 2 moles
de metil-\beta-ciclodextrina
bastan para hacer un complejo de una mol de estradiol.
Las ciclodextrinas preferidas según la invención
son las ciclodextrinas parcialmente metiladas de manera randomizada.
La ciclodextrina parcialmente metilada y randomizada es
preferentemente la ciclodextrina cuyo grado medio de sustitución por
grupos metilos es próximo a 1,7.
Un modo de realización particular de la invención
consiste pues a disolver una ciclodextrina parcialmente metilada de
manera randomizada en agua purificada a una concentración próxima de
los 400 mg/ml, y preferentemente entre 400 y 500 mg/ml, y añadir la
cantidad necesaria de estradiol a una temperatura próxima a los
80ºC.
El complejo se forma entonces y la solución final
se obtiene mediante adición de agua purificada hasta la obtención de
la concentración de estradiol deseada para la formulación acuosa
nasal. En un modo de realización particular, la concentración final
de estradiol es igual a aproximadamente 2,14 mg/ml.
Más particularmente la solución contiene cloruro
sódico y su pH se ha ajustado a 6.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención
pero no la limitan de ningún modo.
(RAMEB / ciclodextrina cuyo grado medio de
sustitución por los grupos metilos se aproxima a
1,7).
La concentración final de estradiol debe ser
igual a aproximadamente 2,14 mg/ml de solución. Compuestos para 20 l
de solución acuosa final:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Estradiol hemihidrato. . . . \+ 42,86 g.\cr RAMEB . . . . . . . .
. . . . . .\+ 418,92
g.\cr}
Fase
A
Se añade a un litro de agua purificada el RAMEB y
el conjunto se agita hasta su completa disolución. El estradiol se
añade entonces a esta solución y el conjunto se calienta a 80ºC y se
agita hasta disolución completa.
Fase
B
Se añaden a la solución obtenida en la fase A, 18
l de agua purificada. Se agita el conjunto unos minutos y a
continuación se añaden 180 g de cloruro sódico a la solución
anterior. Después de la disolución completa del cloruro sódico, el
pH se ajusta a 6 y el volumen total de la solución se completa a 20
l mediante adición de agua purificada. Con fines de esterilización,
el conjunto se filtra sobre membrana de acetato de celulosa de 0,2
\mum de porosidad.
(RAMEB / ciclodextrina cuyo grado medio de
sustitución por grupos metilos próximos a
1,7).
La concentración final de estradiol debe ser
igual a aproximadamente 2,14 mg/ml de solución, la concentración
final de acetato de noretisterona debe ser igual a aproximadamente
6,39 mg/ml de solución. Componentes para 20 l de solución acuosa
final:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Estradiol hemihidrato. . . . \+ 42,86 g.\cr Noretisterona
acetato. . . . \+ 127,8 g.\cr RAMEB. . . . . . . . . . . . . . \+
1500
g.\cr}
Fase
A
Se añade a tres litros de agua purificada, el
RAMEB y el conjunto se agita hasta disolución completa. El estradiol
y el acetato de noretisterona se añaden entonces a esta solución y
el conjunto se calienta a 80ºC y se agita hasta su disolución
completa.
Fase
B
Se añaden 16 l de agua purificada a la solución
obtenida en la fase A. El conjunto se agita unos minutos y se añaden
a la solución anterior 180 g. de cloruro sódico. Tras la disolución
completa del cloruro sódico, el pH se ajusta a 6 y el volumen total
de la solución se completa a 20 l mediante adición de agua
purificada. Con el fin de esterilización, el conjunto se filtra
sobre membrana de acetato de celulosa de 0,2 \mum de
porosidad.
(RAMEB / ciclodextrina cuyo grado medio de
sustitución por grupos metilos es próximo a
1,7).
La concentración final de progesterona debe de
ser igual a aproximadamente 8,86 mg/ml de solución. Componentes para
20 l de solución acuosa final:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Progesterona. . . . . . . . . . . . \+ 177,2 g.\cr RAMEB. . . . .
. . . . . . . . . . \+ 1500
g.\cr}
Fase
A
A tres litros de agua purificada, se añade el
RAMEB y el conjunto se agita hasta disolución completa. Se añade
entonces la progesterona esta solución y se calienta a 80ºC y se
agita hasta disolución completa.
Fase
B
A la solución obtenida en la fase A se añaden 16
litros de agua purificada. El conjunto se agita unos minutos y a
continuación se añaden 180 g. de cloruro sódico a la solución
anterior. Después de la disolución completa del cloruro sódico, el
pH se ajusta a 6 y el volumen total de la solución se completa a 20
litros mediante adición de agua purificada. Con fines de
esterilización, el conjunto se filtra sobre membrana de acetato de
celulosa de 0,2 \mum de porosidad.
(RAMEB / ciclodextrina cuyo grado medio de
sustitución por grupos metilos es próximo a
1,7).
La concentración final de testosterona debe de
ser igual a aproximadamente 2,20 mg/ml de solución. Compuestos para
20 l de solución acuosa final:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Testosterona. . . . . . . . . . . . . \+ 43,92 g.\cr RAMEB. . . .
. . . . . . . . . . . . \+ 418,92
g.\cr}
Fase
A
A un litro de agua purificada se añade el RAMEB y
el conjunto se agita hasta disolución completa. El estradiol se
añade entonces a esta solución y el conjunto se calienta a 80ºC y se
agita hasta su disolución completa.
Fase
B
A la solución obtenida en la fase A se añaden 18
litros de agua purificada. El conjunto se agita unos minutos y a
continuación se añaden a la solución anterior 180 g. de cloruro
sódico. Después de la disolución completa del cloruro sódico, el pH
se ajusta a 6 y el volumen total de la solución se completa a 20
litros mediante adición de agua purificada. Con fines de
esterilización, el conjunto se filtra sobre membrana de acetato de
celulosa de 0,2 \mum de porosidad.
Claims (12)
1. Procedimiento de preparación de una solución
para pulverización nasal que contiene una o varias hormonas sexuales
y una ciclodextrina caracterizada porque:
- -
- la ciclodextrina se disuelve en agua purificada con una concentración comprendida entre 100 y 1000 mg/ml,
- -
- la o las hormonas se añaden al calentar la solución a una temperatura comprendida entre los 40 y los 90ºC,
- -
- se añade agua purificada hasta obtener la concentración final de hormona o hormonas deseada, extemporáneamente o después de la liofilización de la solución anterior.
2. Procedimiento según la reivindicación 1
caracterizado porque la ciclodextrina se disuelve en agua
purificada con una concentración comprendida entre 400 y 500 mg/ml y
que la o las hormonas se añaden a una temperatura comprendida entre
los 70ºC y los 90ºC.
3. Procedimiento de preparación según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 caracterizado porque
la ciclodextrina es una ciclodextrina parcialmente metilada.
4. Procedimiento de preparación según la
reivindicación 3 caracterizado porque la ciclodextrina es
parcialmente metilada y de manera randomizada.
5. Procedimiento de preparación según la
reivindicación 4 caracterizada porque la ciclodextrina
parcialmente metilada y de manera randomizada presenta un grado
medio de sustitución por grupos metilos próximos a 1,7
6. Procedimiento de preparación según una
cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, ó 5
caracterizado porque la hormona sexual utilizada es el
estradiol.
7. Procedimiento de preparación según una
cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 ó 5
caracterizado porque las hormonas sexuales utilizadas son el
estradiol y / o un progestativo.
8. Procedimiento de preparación según la
reivindicación 7 caracterizado porque el progestativo es un
derivado de la 19-nortestosterona.
9. Procedimiento de preparación según la
reivindicación 8 caracterizado porque el progestativo es el
acetato de noretisterona.
10. Procedimiento de preparación según una
cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, ó 5
caracterizado porque la hormona es la testosterona.
11. Procedimiento de preparación según una
cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, ó 6
caracterizado porque:
- -
- se prepara una solución acuosa de \beta-ciclodextrina parcialmente metilada y de manera randomizada de concentración comprendida entre 400 y 500 mg/ml,
- -
- se añade bajo agitación el estradiol y se calienta esta solución a los 80ºC,
- -
- se completa el volumen por adición de agua purificada para obtener una concentración final de estradiol igual a aproximadamente 2,14 mg/ml.
12. Procedimiento de preparación de una solución
acuosa nasal de estradiol según la reivindicación 11
caracterizado porque esta solución contiene igualmente
cloruro sódico y que su pH se ajustó a 6.
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