ES2307154T3 - Preparacion farmaceutica para aplicacion a la piel que contiene drospirenona. - Google Patents

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Abstract

Preparación farmacéutica para aplicación a la piel que contiene drospirenona, caracterizada porque la cantidad de drospirenona contenida en la preparación en su estado inicial no sobrepasa la solubilidad de saturación, mientras que la solubilidad de saturación de la drospirenona después de la aplicación de la preparación en la piel es sobrepasada por separación de componentes promotores de disolución de la preparación.

Description

Preparación farmacéutica para aplicación a la piel que contiene drospirenona.
Campo técnico
La presente invención se refiere a una preparación farmacéutica para aplicación a la piel que contiene drospirenona. En este caso, la cantidad de drospirenona contenida en la preparación en su estado inicial no sobrepasa la solubilidad de saturación, mientras que la solubilidad de saturación de la drospirenona después de la aplicación de la preparación en la piel se sobrepasa por separación de componentes promotores de solubilidad.
Técnica anterior
Las hormonas esteroidales se administran hoy en día ya en un gran número por vía transdérmica. Esto se realiza en el marco de la terapia hormonal sustitutiva en el hombre y la mujer o sólo para prevención de la concepción en la mujer.
A pesar de la multiplicidad de las formas de medicamentos transdérmicos, se trata hasta ahora solamente de un pequeño número de principios activos esteroidales, que se administran por esta vía: del grupo de los estrógenos esto afecta a estradiol y etinilestradiol (p.ej. Estraderm, Climara®, Fern7, OrthoEVRA®, EstraDOT); en el caso de los gestágenos se trata de levonolgestrel, noretisterona y acetato de noretisterona (p.ej. Fern7 Combi, CombiPATCH) así como Norelgestromín.
En andrología está disponible testosterona en forma de medicamentos transdérmicas (p.ej. Androderm®, Testo-
derm®, Testogel®).
La factibilidad de la aplicación transdérmica no se basa sin embargo en la buena penetración en la piel de las hormonas esteroidales, sino exclusivamente en su elevada potencia activa. Etinilestradiol y levonorgestrel despliegan su efecto ya a dosis diarias comprendidas en el campo de 20 a 50 \mug por día. El acetato de noretisterona pertenece, ya con una dosis diaria transdérmica típica de 125-250 \mug/d, a los agentes débilmente activos.
Entre los gestágenos aplicados terapéuticamente hoy en día se encuentran dienogest y drospirenona por lo que se refiere a la dosis diaria necesaria a las sustancias menos potentes, dado que los mismos deben aplicarse en dosis diarias típicas por vía oral de 2 a 3 mg, a fin de desplegar por ejemplo su acción anticonceptiva. En contraposición a los denominados gestágenos de alta potencia como p.ej. gestodén o norelgestromín, cuya dosis diaria se encuentra en el campo inferior de dos dígitos de los microgramos, drospirenona y dienogest debían considerarse hasta ahora como inadecuados para la administración transdérmica.
La única hormona esteroidal que puede administrarse hasta ahora por vía transdérmica con dosis diarias en el campo de los miligramos es la testosterona. Sin embargo, los productos de parches comerciales Testoderm® y Androderm® son conocidos a causa de su pequeña compatibilidad local o por la escasa aceptación por los pacientes debido al lugar de aplicación -en la bolsa testicular (Testoderm®)- o al tamaño del parche necesario de 74 cm^{2} (Androderm®, dos parches aplicados simultáneamente).
Por otra parte, está disponible para la terapia transdérmica con testosterona el preparado de gel Testogel®, que asimismo hace posible la resorción de aproximadamente 5-10 mg de testosterona por día con un pequeño potencial de irritación local y comodidad de aplicación mejorada.
Por la bibliografía de patentes se conocen un gran número de preparaciones farmacéuticas para aplicación en la piel que contienen gestágenos.
El documento US 5352457 describe sistemas transdérmicos para la administración de progesterona.
El documento WO 97/11680 A1 describe un dispensador para la administración de gestágenos y estrógenos.
La memoria descriptiva de patente DE 199 06 152 A1 reivindica inicialmente sistemas de depósito, en los cuales el principio activo está disuelto en disolventes fácilmente volátiles, como etanol. Se describe la administración transdérmica de principios activos por medio de sistemas de matriz adhesivos.
El documento WO 99/15156 A1 describe un proceso para la preparación de una forma de administración transdérmica, en el cual el/los principios activos pueden ser hormonas esteroidales y éstas se encuentran en la matriz sobre el soporte en estado saturado o sobresaturado.
Exposición de la invención
El objeto de la invención es encontrar formas de administración transdérmica de gestágenos menos potentes para aplicación a la piel.
De acuerdo con la invención, el objetivo se resuelve por una preparación farmacéutica para la aplicación a la piel que contiene drospirenona, en la cual la cantidad de drospirenona contenida en la preparación en su estado inicial no sobrepasa la solubilidad de saturación, y la solubilidad de saturación de la drospirenona después de la aplicación de la preparación a la piel se sobrepasa por la separación de componentes promotores de solubilidad de la preparación.
De acuerdo con la invención, la solubilidad de saturación de la drospirenona en la preparación durante la aplicación se sobrepasa al menos en un factor de 5, preferiblemente al menos en un factor de 10.
Asimismo, la solubilidad de saturación de la drospirenona en la preparación durante la aplicación puede sobrepasarse ya al cabo de 1 hora al menos en un factor de 2, preferiblemente al menos en un factor de 5.
La preparación farmacéutica puede contener etanol o isopropanol.
De acuerdo con la invención, la preparación farmacéutica puede contener, referido a drospirenona, un aditivo inhibidor de la cristalización y/o al menos un acelerador de la permeación.
Se ha encontrado que en el caso del aditivo inhibidor de la cristalización se trata de una polivinilpirrolidona soluble.
La preparación farmacéutica puede ser una preparación semisólida en forma de un gel que contiene alcohol o una preparación líquida que contiene alcohol en forma de una loción, una espuma o un spray.
También puede tratarse, en el caso de la preparación líquida o semisólida que contiene alcohol, de un constituyente de un parche transdérmico del tipo de un sistema de depósito.
Adicionalmente, se ha encontrado que la solubilidad de saturación de la drospirenona en la preparación durante la aplicación se sobrepasa al menos en un factor de 1,5, preferiblemente al menos en un factor de 2, y que la preparación alcohólica incluye un contenido de alcohol de al menos 60% (m/m), preferiblemente de al menos 65% (m/m).
Además de drospirenona, puede estar contenido también un estrógeno.
Se ha encontrado también, que el estrógeno contenido durante la aplicación a la piel pasa asimismo del estado subsaturado o exactamente saturado, al estado sobresaturado.
El estrógeno puede ser etinilestradiol.
En la forma de realización particularmente preferida de la invención se trata de un gel transdérmico que contiene etanol y agua. El principio activo drospirenona está totalmente disuelto. Para garantizar una solubilidad suficiente de la drospirenona con contenidos de preferiblemente 0,2-2% (m/m) de modo particularmente preferible 0,5 a 1% (m/m) en el gel, se prevé adicionalmente un contenido de etanol de al menos 60% (m/m), de modo particularmente preferible hasta al menos 65% (m/m).
Debido al alto contenido de alcohol están indicados, además de los formadores de gel iónicos a base de ácido poliacrílico (Carbómeros o Carbopoles, p.ej. Carbopol 940, 941 ó 980), formadores de gel del grupo de los derivados de celulosa, por ejemplo hidroximetil-, hidroxi-etil- o hidroxipropilcelulosa.
Como otros aditivos están indicados sobre todo aceleradores de la permeación, agentes de restitución de la grasa natural de la piel y antioxidantes.
A fin de hacer posible la sobresaturación de los sistemas correspondientes a la invención de drospirenona durante la aplicación, se prefiere el empleo de un grupo de adyuvantes de peso molecular bajo, que por una parte exhiben un poder disolvente satisfactorio para la drospirenona, y adicionalmente, bien sea por su alta volatilidad o bien por su penetración particularmente satisfactoria en la piel en las condiciones de la aplicación se desprenden de la preparación, con lo cual se produce una sobresaturación de drospirenona. Por último, estos adyuvantes preferidos exhiben además una tolerancia toxicológica satisfactoria en la aplicación a la piel.
Dichos agentes se seleccionan preferiblemente pero sin carácter exclusivo, del grupo de etanol, isopropanol (2-propanol), 1,2-propanodiol (propilenglicol), dipropilenglicol, 1,3-butanodiol, dietilenglicolmonometil- y -etiléter, carbonato de propileno e isopropilidenglicerol, así como constituyentes monoterpénicos de aceites esenciales.
Estos promotores de disolución que se desprenden fácilmente de la formulación por evaporación o absorción transdérmica de la drospirenona pueden, en caso necesario, combinarse con uno o más co-disolventes, que no son fácilmente evaporables ni satisfactoriamente absorbibles por vía dérmica.
Una forma de realización adicionalmente preferida de la presente invención son sistemas transdérmicos de tipo depósito.
Para la preparación semisólida contenida son válidas las mismas realizaciones que para los geles transdérmicos.
La producción de sistemas de depósito y su manipulación pueden realizarse de manera conocida.
Se ha comprobado que la drospirenona en el caso de la aplicación en un vehículo hidro-etanólico a través de la piel del ratón in vitro tiene una permeabilidad aproximadamente tan satisfactoria como la testosterona. De ello puede deducirse que en el caso de la aplicación a humanos pueden alcanzarse también dosis diarias de drospirenona en el campo inferior de los miligramos análogamente al caso de la testosterona.
Este descubrimiento inesperado está asociado probablemente a una medida muy alta de sobresaturación del principio activo durante el secado del vehículo en el caso de la aplicación. De hecho, si bien se discute el mecanismo de la sobresaturación por evaporación particularmente del contenido de alcohol de los geles, lociones o sprays transdérmicos, se han comprobado no obstante en el caso de las formulaciones correspondientes a la invención grados de saturación de drospirenona inesperadamente altos convenientes y factibles.
Determinación del factor de sobresaturación, que se produce durante la aplicación de la preparación en cuestión:
- Para geles semisólidos, lociones, espumas y sprays:
Para simplificación de los análisis y particularmente del tratamiento de las muestras analíticas, las determinaciones de la solubilidad de drospirenona en estas preparaciones o de los residuos que se producen por secado de las mismas se realizan sobre una base semiteórica. El planteamiento semiteórico consiste en que, para esta consideración, se tienen en cuenta únicamente los constituyentes líquidos de la formulación. En el caso de geles, lociones y sprays, la proporción del polímero formador de gel o película o espesante es insignificante cuantitativamente por regla general, pero en muchos casos perturba considerablemente el tratamiento analítico de las muestras. En el contexto de esta invención se considera sustitutivamente una solución de prueba basada exclusivamente en los componentes líquidos para las preparaciones mencionadas.
En el caso concreto de la formulación del Ejemplo 2 se considera sustitutivamente la mezcla siguiente:
- Ejemplo de solución de prueba (antes del secado)
1
* Suma de 20,0 g de agua más 3,55 g de agua procedente de 3,70 g de NaOH 0,1 N
(No se emplea NaOH, dado que éste es adecuado solamente en presencia del polímero, en cuya ausencia debería proporcionarse en cambio un medio disgregante fuertemente alcalino.
La determinación de la solubilidad de la drospirenona en la solución de prueba antes del secado se realiza como sigue:
Se mezclan bajo agitación aproximadamente 10 g de solución de prueba pesada con una barra de agitación magnética con drospirenona hasta que se forma un sedimento claramente visible. Esta solución se agita durante al menos 24 horas, después de lo cual debe estar presente todavía el sedimento. En caso contrario se añade más drospirenona y se repite el procedimiento. Una vez finalizado el procedimiento de agitación se retiran aprox. 1,0 ml de la solución de prueba, y se pasan a un recipiente tomamuestras automático de 1,5 ml con tapón roscado. La muestra se centrifuga a continuación durante 10 minutos a 3000 g como mínimo, a fin de separar en el fondo de la muestra la drospirenona no disuelta. En una parte alícuota del sobrenadante obtenido se determina a continuación la concentración de la drospirenona con un método HPLC apropiado. El valor determinado corresponde a la solubilidad de saturación de la drospirenona en la mezcla de test antes del secado (drospirenona_{S1} [mg/ml]).
Para las preparaciones correspondientes a la invención se cumple la condición drospirenona_{init} menor/igual drospi-
renona_{S1}, donde drospirenona_{init} [mg/ml] es la concentración inicial de drospirenona en la preparación.
- La determinación de solubilidad de la drospirenona en la mezcla líquida de test después del secado se realiza como sigue:
La solución de prueba se extiende con un espesor de capa de aproximadamente 50 \mum sobre un soporte plano inerte y se seca durante un periodo de tiempo definido a aprox. 32ºC (temperatura de la superficie de la piel) en las condiciones del ambiente sin tapar.
El periodo de tiempo depende de la duración de aplicación prevista; para aplicación una sola vez al día, el mismo corresponde a 24 horas. Puede seleccionarse también un periodo de tiempo más corto, cuando por ejemplo el grado de secado debe determinarse en un periodo de tiempo más corto que el final de la aplicación.
El espesor de capa de 50 \mum se define para el campo de validez de esta invención como espesor de capa estándar para aplicación transdérmica de geles, lociones o sprays. En el caso del Testogel comercial se aplican p.ej. 5 ml de gel en el brazo. Para el espesor de capa estándar aquí definido de 50 \mum resulta para 5 ml una superficie teórica de aplicación de aproximadamente 90 cm^{2} (densidad supuesta del gel aprox. 0,9 g/cm^{3}) con lo que resulta una aproximación suficiente a la aplicación in vivo.
En el caso del ejemplo de la solución de prueba anterior, se extienden aproximadamente 4,36 g de la solución de prueba pesada exactamente (peso = G_{P1}), en una cápsula de Petri tarada con 10 cm de diámetro (correspondiente a 78,53 cm^{2}), con lo que se obtiene un espesor de capa de aproximadamente 50 \mum.
Se seca esta mezcla sobre una plancha caliente a aprox. 32ºC en un periodo de tiempo de 24 horas (lo que corresponde a la aplicación una sola vez al día). La cantidad de solución de prueba y el diámetro de la cápsula se dan a modo de ejemplo y sin carácter limitante. Los valores pueden variar dentro del contexto descrito. La mezcla de test no se mueve ni se mezcla mecánicamente durante la prueba, sino que se deja en reposo. No se realiza circulación alguna especial de aire sobre la muestra.
Al final del ensayo se determina el peso del residuo seco de la solución de prueba (peso = G_{P2}).
A partir de los valores obtenidos se calcula el factor de secado de la solución de prueba según la ecuación 1:
Ecuación 1F_{E} = G_{P1}/G_{P2}
Se cargan inicialmente de la solución de prueba en la formulación antes del secado aproximadamente 250,0 g, pesados exactamente (peso = G_{R1}) en un matraz tarado de boca ancha de 500 ml.
A continuación, se concentra esta mezcla de reacción en un evaporador rotativo a 32ºC y a presión subatmosférica, hasta que la cantidad residual de la preparación se mantiene en la misma relación en peso referida a la cantidad de partida que la que se encontraría después del secado en una cápsula Petri durante un periodo de tiempo definido, es decir hasta que la cantidad en peso que queda en el matraz (peso = G_{R2}) satisface la ecuación 2:
Ecuación 2G_{R2} = G_{R1}/F_{E}
La mezcla de reacción incrementada de la solución de prueba en el evaporador rotativo sirve para la obtención de una cantidad de residuo suficientemente grande para la determinación subsiguiente de la solubilidad de la drospirenona. Se opera de nuevo a 32ºC, para reproducir las condiciones de evaporación en la superficie de la piel en una forma cuantitativamente acelerada pero cualitativamente lo menos falseada posible.
De la cantidad de residuo obtenida finalmente en el matraz se retira 1,0 g* y se lleva a un vaso tomamuestras automático de 1,5 ml con tapón roscado. Se añaden a este residuo 100 mg de drospirenona. A continuación se trata esta mezcla de reacción durante una hora en un baño de ultrasonidos. Después de ello se deja en reposo la muestra durante 24 horas en las condiciones del ambiente. Se centrifuga la muestra posteriormente durante 10 minutos a 3000 g como mínimo, para separar la drospirenona no disuelta en el fondo de la muestra. En una parte alícuota del sobrenadante obtenido se determina luego la concentración de la drospirenona con un método HPLC apropiado. El valor obtenido corresponde a la solubilidad de saturación de la drospirenona en la solución de prueba secada (drospirenona_{S2} [mg/ml]).
* En el caso de que pueda tomarse menos de 1 gramo, típicamente para F_{E} > 200, la mezcla de reacción puede aumentarse correspondientemente en el evaporador rotativo o la determinación subsiguiente se reduce por ejemplo para 50 mg de drospirenona en 0,5 g de solución de prueba seca.
\vskip1.000000\baselineskip
El factor de sobresaturación F_{SS} referido a drospirenona en la solución de prueba durante el secado se calcula según la ecuación 3, donde la concentración inicial de drospirenona en la preparación interviene como drospirenona_{init} [mg/ml]:
Ecuación 3F_{SS} = drospirenona_{init} [mg/ml] \ x \ F_{E}/drospirenona_{S2} [mg/ml]
Al factor de sobresaturación F_{SS} así determinado se hace referencia en las reivindicaciones de esta solicitud de patente.
\newpage
Un valor para F_{SS} de 5 significa por ejemplo, que la solubilidad de saturación de la drospirenona durante la aplicación de la preparación se sobrepasa en un factor de 5.
- Para parches transdérmicos de tipo depósito:
Se considera la solubilidad de la drospirenona en la formulación del depósito de principio activo.
Es válido nuevamente el planteamiento semiteórico de que se ensaya de modo sustitutivo una solución de prueba exclusivamente a base de los constituyentes líquidos para la formulación del depósito semisólido.
La determinación de la solubilidad de saturación en la preparación de depósito se realiza sobre esta base análogamente a la determinación de drospirenona_{S1} [mg/ml] en geles, lociones y sprays, como anteriormente.
El factor de secado F_{E} interviene en este caso para determinación del factor de concentración F_{C}, dado que el depósito se seca por permeación transdémica de constituyentes líquidos.
La superficie que suministra el principio activo del sistema de depósito se tapa con esta película, y el sistema de depósito se pesa en esta disposición (G_{RS1}). Después de ello, el sistema de depósito se deja expuesto durante el periodo de tiempo previsto en agua pura a una temperatura de 32ºC como líquido aceptor. El periodo de tiempo previsto es de 24 horas en el caso de un sistema para aplicación una sola vez al día.
Después de ello se pesa el sistema (G_{RS2}).
A partir de la pérdida de peso determinada se obtiene el factor de secado F_{E} en la preparación de depósito según la ecuación 4:
Ecuación 4F_{E} = G_{RF}/(G_{RF}-(G_{RS1}-G_{RS2})),
donde G_{RF} es el peso de la cantidad de la formulación de depósito que contiene el principio activo contenida en el sistema de depósito antes del ensayo.
La determinación de la solubilidad de saturación de la drospirenona en la formulación de depósito concentrada (drospirenona_{S2}) y el factor de sobresaturación F_{SS} se realizan análogamente a las realizaciones en el caso de geles, lociones y sprays de acuerdo con la ecuación 1, donde interviene F_{C} en lugar de F_{E}.
Ejemplos de realización Ejemplo 1 Gel hidro-etanólico
2
Se mezcla la drospirenona directamente con el Testogel obtenible comercialmente y se disuelve en este completamente.
El Testogel corresponde en su formulación al Androgel®:
3
Ejemplo 2 Gel hidro-etanólico a base de poliacrilato
4
La preparación se realiza de la manera conocida por los expertos por disolución/mezcladura de todos los componentes y neutralización subsiguiente del formador de gel con solución diluida de hidróxido de sodio, con lo que tiene lugar la formación de gel. El miristato de isopropilo sirve como agente de restitución de la grasa natural de la piel.
La sobresaturación de drospirenona tiene lugar durante la aplicación por la evaporación del etanol.
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Ejemplo 3 Gel hidro-etanólico a base de celulosa con adición de inhibidor de la cristalización 
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5 
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La preparación se realiza de la manera conocida por los expertos mezclando inicialmente el formador de gel metilcelulosa con agua y alcohol y añadiendo a continuación los agentes adyuvantes y los principios activos.
El oleato de etilo sirve como acelerador de la permeación.
La sobresaturación de drospirenona tiene lugar durante la aplicación por la evaporación del etanol.
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Ejemplo 4 Parche transdérmico del tipo de un sistema de depósito
6
De un parche de Androderm pesado exactamente con anterioridad se retira la cubierta protectora y se deja evaporar el contenido en las condiciones del ambiente con la membrana que se encuentra ahora al descubierto orientada hacia arriba, hasta que se han evaporado aproximadamente 180 mg del contenido. Después de ello se tapa de nuevo el depósito con la película protectora. Este pretratamiento es necesario a fin de procurar sitio suficiente en el depósito para la adición de la solución de drospirenona que se describe a continuación.
Se disuelven 100 mg de drospirenona en 4 ml de etanol de 96% con intervención de ultrasonidos. De esta solución se aplican aproximadamente 500 \mul en una sola inyección de 1 ml con cánula de acero añadida (0,9 x 40 mm). Con esta jeringuilla se pincha a continuación en el depósito del parche de Androderm y se inyectan en el depósito aproximadamente 200 \mul de solución. Esto se hace posible por punción de una abertura de ventilación adicional en el punto en el que se encuentra la burbuja de aire en el depósito semisólido.
Los dos puntos de inyección se tapan luego con una pieza de papel celo Tesa. El contenido del depósito se mezcla por amasado cuidadoso con los dedos durante unos minutos. hasta la utilización experimental, el sistema se deja en equilibrio al menos 24 horas en las condiciones del ambiente.
La sobresaturación de drospirenona tiene lugar durante la aplicación del sistema esencialmente por la resorción transdérmica del etanol, que transcurre de modo esencialmente más rápido que la de la drospirenona.
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Ejemplo 5 Spray transdérmico
7 
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La sobresaturación de drospirenona tiene lugar durante la aplicación esencialmente por la evaporación del etanol. El dimetiléter sirve como propelente para el spray.
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Ejemplo 6
Se estudió la formulación del Ejemplo 1 en relación con la permeación de la drospirenona comparada con testosterona a través de la piel del ratón - véase la Figura 1.
Se aplicaron aproximadamente 200 mg de la preparación del Ejemplo 1 sobre piel de ratones lampiños, que se había fijado como membrana de permeación en celdas de permeación Franz modificadas.
Los resultados que se muestran en la Figura 1 son los valores medios de n = 7 experimentos.
Piel: Piel de ratón lampiño, HsdCpb NMRI-nu/nu, Harlan Bioservice, Walsrode.
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Medio aceptor para las celdas Franz
9
10
En los momentos de 3, 6, 9, 12, 15 y 18 horas se tomaron muestras de 100 \mul en cada caso por medio de un sistema de toma de muestras automático del medio aceptor de las celdas Franz y se inyectaron en un aparato automático de HPLC.
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Método HPLC
11
Longitud de onda de detección (UV): 244 nm (testosterona), 261 nm (drospirenona).
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Ejemplo 7
Se ensayó la formulación del Ejemplo 1 con respecto a la permeación de drospirenona en comparación con testosterona sobre piel humana (piel del abdomen de mujeres procedente de reducción cosmética, dermatomizada hasta aprox. 450 \mum de espesor de capa) - véase la Figura 2.
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TABLA 1 Permeación de testosterona procedente del Ejemplo 1 a través de la piel humana: Permeación media acumulada [\mug/cm^{2}] de testosterona al 1% en Testogel (K2053) a través de piel humana dermatomizada
12
TABLA 2 Permeación de drospirenona procedente del Ejemplo 1 a través de la piel humana: Permeación media acumulada [\mug/cm^{2}] de drospirenona al 1% en testogel (K2053) a través de piel humana dermatomizada
13
A partir de estos datos puede deducirse que en el caso de la aplicación sobre piel humana la permeación de la drospirenona es todavía hasta 40% de la correspondiente a la testosterona. Después que se ha aprobado la administración de 5 a 10 mg de Testogel por día, puede deducirse que se pueden administrar aproximadamente 3-5 mg/día de drospirenona por vía transdérmica en esta forma. Con ello se hace posible la aplicación transdérmica de cantidades de drospirenona que actúan como anticonceptivo.

Claims (15)

1. Preparación farmacéutica para aplicación a la piel que contiene drospirenona,
caracterizada porque
la cantidad de drospirenona contenida en la preparación en su estado inicial no sobrepasa la solubilidad de saturación, mientras que la solubilidad de saturación de la drospirenona después de la aplicación de la preparación en la piel es sobrepasada por separación de componentes promotores de disolución de la preparación.
2. Preparación farmacéutica según la reivindicación 1,
caracterizada porque la solubilidad de saturación de la drospirenona en la preparación durante la aplicación se sobrepasa al menos en un factor de 5, preferiblemente al menos en un factor de 10.
3. Preparación farmacéutica según la reivindicación 2,
caracterizada porque la solubilidad de saturación de la drospirenona en la preparación durante la aplicación se sobrepasa ya al cabo de una hora al menos en un factor de 2, preferiblemente al menos en un factor de 5.
4. Preparación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones anteriores,
caracterizada porque la misma contiene etanol o isopropanol.
5. Preparación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones anteriores,
caracterizada porque está contenido un aditivo inhibidor de la cristalización, referido a la drospirenona.
6. Preparación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones anteriores,
caracterizada porque en el caso del aditivo inhibidor de la cristalización se trata de una polivinilpirrolidona soluble.
7. Preparación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones anteriores,
caracterizada porque contiene al menos un acelerador de la permeación.
8. Preparación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones anteriores,
caracterizada porque se trata de una preparación semisólida en forma de un gel que contiene alcohol.
9. Preparación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones anteriores,
caracterizada porque se trata de una preparación líquida que contiene alcohol en forma de una loción, una espuma o un spray.
10. Preparación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones anteriores,
caracterizada porque se trata de una preparación líquida o semisólida que contiene alcohol como constituyente de un parche transdérmico del tipo de un sistema de depósito.
11. Preparación farmacéutica según la reivindicación 10,
caracterizada porque la solubilidad de saturación de la drospirenona en la preparación durante la aplicación se sobrepasa al menos en un factor de 1,5, preferiblemente al menos en un factor de 2.
12. Preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones 9 a 11,
caracterizada porque la preparación alcohólica contiene alcohol de al menos 60% (m/m), preferiblemente de al menos 65% (m/m).
13. Preparación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones anteriores,
caracterizada porque además de la drospirenona está contenido un estrógeno.
14. Preparación farmacéutica según la reivindicación 13,
caracterizada porque el estrógeno contenido durante la aplicación a la piel pasa asimismo del estado subsaturado o exactamente saturado al estado sobresaturado.
15. Preparación farmacéutica según la reivindicación 13 ó 14,
caracterizada porque en el caso del estrógeno se trata de etinilestradiol.
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