ES2197696T3 - Derivados de melatonina y medicamento que comprende dichos derivados. - Google Patents
Derivados de melatonina y medicamento que comprende dichos derivados.Info
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Abstract
Derivado de melatonina de fórmula **FORMULA** en la cual: R1 representa H, un grupo alquilo en C1 a C4 o un grupo alcoxi en C1 a C4. R2 representa H o un grupo alquilo en C1 a C4 R3 representa H, metilo o un átomo de un halógeno, R4, R5 representan individualmente H o un átomo de un halógeno, R6 representa H o un grupo alquilo en C1-C4 o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
Description
Derivados de melatonina y medicamento que
comprende dichos derivados.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de melatonina susceptibles de liberar en las condiciones
fisiológicas el monóxido de nitrógeno (NO) y la melatonina.
La misma tiene también por objeto dichos
derivados de la melatonina para su aplicación como sustancias
terapéuticamente activas.
El monóxido de nitrógeno es un producto de las
NO-sintetasas en todos los órganos animales, en
donde juega unos papeles variados en el mantenimiento de las
funciones fisiológicas pero sobre todo en las situaciones
patológicas en las que es sintetizado en cantidades muy superiores.
Es un agente vasodilatador, antiagregante de las plaquetas y de los
leucocitos con otros tipos celulares. Interviene en las
transmisiones nerviosas, ni colinérgicas, ni adrenérgicas, pero
también en los procesos de exitotoxicidad del glutamato en el
sistema nervioso. En los procesos neurodegenerativos, es todavía
difícil ver cuál es la parte de la intervención que corresponde al
NO y/o a los derivados del oxígeno. Según ciertos autores, el NO
tendría más bien un papel protector de las neuronas y un papel
protector antioxidante combinándose con los radicales oxigenados.
Sin embargo, cuando se junta con el superóxido, genera el
peroxinitrito que a su vez realiza unas modificaciones de
macromoléculas y muy en particular del ADN. La fragmentación del
ADN constituye una fase del proceso de la apoptosis.
Como el NO es una excelente trampa de los aniones
superóxido generando el peroxinitrito, la protección de los tejidos
sólo puede estar asegurada en presencia de compuestos susceptibles
de atrapar el peroxinitrito, tales como la melatonina.
La melatonina o
N-acetil-5-metoxitriptamina
es una hormona sintetizada en la glándula pineal y en la retina
sobre todo durante la noche y en los animales jóvenes. Su nivel
decrece con la edad y durante el desarrollo de la enfermedad de
Alzheimer. Controla las funciones fisiológicas asociadas al ritmo
circadiano e interviene en la respuesta inmunitaria.
Recientemente, se ha propuesto que su papel
esencial sea el de atrapar los radicales y los oxidantes fuertes.
Esas interacciones no exigen el reconocimiento por parte de unos
receptores específicos pero intervienen en los procesos
fisiopatológicos del mundo de los seres vivos. Esta hipótesis se
basa sobre unos resultados experimentales directos pero también
sobre los efectos de la protección por la melatonina de los daños
oxidativos de las proteínas, lípidos membranarios y ADN, debidos a
unos procesos radicalarios. En particular, la melatonina impide
generalmente la peroxidación lipídica tanto in vitro como
in vivo.
El radical hidróxilo es la especie tóxica mayor
que proviene del oxígeno en los organismos vivos. Su proporción
aumenta con la edad. Es el responsable del inicio de reacciones
radicalarias encadenadas que caracterizan el estrés oxidativo. No
existe ningún sistema enzimático específico capaz de inactivarlo
como es el caso para el anión superóxido. Es el papel de los
antioxidantes (vitaminas C y E, el glutatión, el caroteno, etc.).
La melatonina se encuentra entre los más eficaces puesto que
reacciona con este radical a una velocidad próxima al limite de
difusión. Por el contrario, no reacciona o lo hace muy lentamente
con el anión superóxido.
Interviene también en el equilibrio
oxido-reductivo manteniendo la homeostasis del
glutatión e iniciando la síntesis de los genes de las enzimas
antioxidantes.
Sus propiedades permiten explicar porqué la
melatonina reduce la toxicidad del glutamato en los cultivos
neuronales y los efectos indeseables durante las quimioterapias
anticancerígenas. En este caso, sus efectos terapéuticos se añaden
a sus propiedades onco-estáticas observadas en unos
cultivos de células humanas cancerosas y sobre ciertos tipos de
cáncer.
Por último, unos resultados recientes parecen
alentar el uso de la melatonina en la profilaxis de la aparición de
úlceras gástricas y de la migraña.
Entre los donantes de NO conocidos actualmente,
sólo los diaceniodiolatos, llamados generalmente NONOatos liberan
de forma espontánea y cuantitativa sus grupos nitrosilo en forma de
NO.
Los otros donantes de NO liberan NO después de
las etapas reductoras u oxidantes. Los únicos utilizados como
medicamentos vasodilatadores en las enfermedades cardiovasculares,
los nitratos orgánicos y los sidnonímidos presentan unos mecanismos
de degradación complejos in vitro y mal conocidos in
vivo. Los nitratos orgánicos son metabolizados a nivel de la
pared de los vasos sanguíneos. La molsidomina o la pirsidomina son
hidrolizadas por vía enzimática en el hígado y liberan unos
compuestos activos que generan espontáneamente NO así como el anión
superóxido, in vitro.
De todas formas, ninguno de estos compuestos
libera simultáneamente un antioxidante susceptible en particular de
atrapar el peroxinitrito y el monóxido de nitrógeno.
Se conocen por otra parte por las
solicitudes de patentes EP-A-513
702 y EP-A-543 659 unos derivados
de melatonina utilizados como medicamentos.
Es por lo tanto deseable elaborar unos compuestos
capaces a la vez de relargar los dos antioxidantes: el monóxido de
nitrógeno y un antioxidante en particular susceptible de atrapar el
peroxinitrito. Además, unos compuestos de este tipo deben presentar
un carácter lipófilo suficiente para ser fisiológicamente
aceptables en particular para atravesar la barrera
hematoencefálica.
Los compuestos objeto de la presente invención
resuelven simultáneamente los problemas mencionados
anteriormente.
Según la invención, el derivado de melatonina
responde a la fórmula:
en la
cual:
R_{1} representa H, un grupo alquilo en C_{1}
a C_{4} o un grupo alcoxi en C_{1} a C_{4}.
R_{2} representa H o un grupo alquilo en
C_{1} a C_{4}
R_{3} representa H, metilo o un átomo de un
halógeno,
R_{4}, R_{5} representan individualmente H o
un átomo de un halógeno,
R_{6} representa H o un grupo alquilo en
C_{1}-C_{4}
o una sal farmacéuticamente aceptable de
éste.
Preferentemente R_{2}=H; R_{6}=CH_{3};
R_{1}=CH_{3}.
Según una variante preferida de la invención, el
derivado de melatonina responde a la fórmula:
La invención tiene también por objeto los
compuestos de fórmula I ó II para su aplicación como sustancias
terapéuticamente activas.
Tiene también por objeto una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de formula I ó II así como
un excipiente farmacológicamente aceptable.
Entre las aplicaciones terapéuticas, se citan las
enfermedades cardiovasculares, las
isquemias-reperfusiones, las enfermedades
parasitarias, las enfermedades inflamatorias, las enfermedades
neurodegenerativas en particular la enfermedad de Alzheimer, las
miopatías, las anemias falciformes.
La invención tiene también por objeto un
procedimiento de preparación de los derivados de melatonina de
fórmula I, caracterizado porque se pone en contacto en solución
orgánica prótica un precursor de fórmula:
en la cual R_{1} a R_{6} tienen el mismo
significado que las indicadas para la fórmula I, con una solución
acuosa de nitrito de sodio y a continuación se alcaliniza de manera
que se obtenga un derivado según la
invención.
El derivado de melatonina de fórmula II se
prepara de la siguiente forma:
A una solución de melatonina en ácido acético y
metanol, enfriada a 4ºC, se añade una solución acuosa de nitrito de
sodio. Después de la alcalinización mediante una solución saturada
de bicarbonato de sodio, la N1-nitrosomelatonina es
extraída con diclorometano, la solución orgánica es secada mediante
sulfato de magnesio, y a continuación evaporada a presión reducida.
El residuo es recuperado en acetato de etilo y hexano hasta la
obtención de cristales. Los cristales son recuperados por
filtración, secados y conservados al abrigo de la luz a temperatura
ambiente.
Este compuesto presenta un punto de fusión de:
138ºC.
Un análisis cromatográfico sobre columna Hypersil
C18, elución con ayuda de un gradiente de 10 a 50% de acetonitrilo y
0,05% de ácido trifluoroacético en 50 minutos, detección 215 nm,
conduce a un pico en 431, mientras que el pico de la melatonina
está en 258.
La banda característica del espectro de absorción
luminosa del producto en solución fosfato de pH 4 a pH 9 está
situada en 346 nm.
Se observa un pico destacable (m/z M +`H^{+} =
262) por espectrometría de masa por ``fast atomic
bombardment''.
El análisis elemental del carbono, protón y
nitrógeno corresponde a la masa molar 261 y a la fórmula
C_{13}H_{15}N_{3}O_{3}.
Se ha comparado la actividad biológica del
derivado de fórmula I con el dipropilentriamina NONOato (A), la
melatonina (B) y una mezcla de dipropilentriamina NONOato y
melatonina (1/2) (C) sobre la preparación celular de la
proliferación celular de la descendencia P 815.
Las células son incubadas con los productos en el
medio RPMI con rojo de fenol durante 7 horas. La timidina tritiada
es añadida después de 3 horas de incubación.
Los resultados son indicados en la curva de la
única figura adjunta en donde se ha indicado en abcisas la
concentración de producto (\muM) y en ordenadas la radioactividad
asociada al ADN (cpm).
El IC_{50} para el compuesto de fórmula I se
produce para una concentración de 280 \muM, el IC_{50} para el
dipropilenetriamina NONOato (A) es de 150 \muM.
Se constata por lo tanto que el derivado de
melatonina según la invención revela una actividad comparable a la
del dipropilenetriamina NONOato.
Claims (7)
1. Derivado de melatonina de fórmula
en la
cual:
R_{1} representa H, un grupo alquilo en C_{1}
a C_{4} o un grupo alcoxi en C_{1} a C_{4}.
R_{2} representa H o un grupo alquilo en
C_{1} a C_{4}
R_{3} representa H, metilo o un átomo de un
halógeno,
R_{4}, R_{5} representan individualmente H o
un átomo de un halógeno,
R_{6} representa H o un grupo alquilo en
C_{1}-C_{4}
o una sal farmacéuticamente aceptable de
éste.
2. Derivado de melatonina según la reivindicación
1, caracterizado porque R_{2}=H; R_{6}=CH_{3};
R_{1}=CH_{3}.
3. Derivado de melatonina según la reivindicación
2, de fórmula:
4. Derivado de melatonina según una de las
reivindicaciones 1 a 3, para su aplicación como sustancia
terapéuticamente activa.
5. Derivado de melatonina según una de las
reivindicaciones 1 a 3, para su aplicación como sustancia
terapéuticamente activa en el tratamiento de enfermedades
cardiovasculares, las isquemias-reperfusión, las
enfermedades parasitarias, las enfermedades inflamatorias, las
enfermedades neurodegenerativas en particular la enfermedad de
Alzheimer, las miopatías, las anemias falciformes.
6. Composición farmacéutica caracterizada
porque comprende un derivado de melatonina de fórmula I según la
reivindicación 1, y un excipiente farmacéuticamente activo.
\newpage
7. Procedimiento de preparación de un derivado de
melatonina según la reivindicación 1, caracterizado porque
se pone en contacto en solución orgánica prótica un precursor de
fórmula:
en la cual R_{1} a R_{6} tienen el mismo
significado que en la reivindicación 1, con una solución acuosa de
nitrito de sodio y a continuación se alcaliniza de manera que se
obtenga un derivado según una de las reivindicaciones 1 a
3.
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