ES2197875T3 - Proceso para la preparacion de espiro. - Google Patents
Proceso para la preparacion de espiro.Info
- Publication number
- ES2197875T3 ES2197875T3 ES00949823T ES00949823T ES2197875T3 ES 2197875 T3 ES2197875 T3 ES 2197875T3 ES 00949823 T ES00949823 T ES 00949823T ES 00949823 T ES00949823 T ES 00949823T ES 2197875 T3 ES2197875 T3 ES 2197875T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- acid
- indole
- cyclohexane
- formula
- alkoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- -1 C1-4 Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- OXNGKCPRVRBHPO-XLMUYGLTSA-N alpha-L-Fucp-(1->2)-beta-D-Galp-(1->3)-[alpha-L-Fucp-(1->4)]-beta-D-GlcpNAc Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]2NC(C)=O)O[C@H]2[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O2)O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OXNGKCPRVRBHPO-XLMUYGLTSA-N 0.000 claims abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 claims description 2
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 abstract description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Proceso para la preparación de derivados del espiro[cis-4-(f-hidroxi-etiloxi)ciclohexano[3H]indol]-2¿[1¿H]-one de fórmula I. **(Fórmula)** donde R, y R, representan independientemente el uno del otro el hidrógeno, C1-4, alquilo, C1-4, alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4, polifluoro alquilo, C1-4 polifluoro alcoxi, C3-7, cicloalquiloxi, C3-7, cicloalquiltio, fenoxi, benziloxi o un grupo nitro mediante reducción de un derivado del diespiro[(1, 3-dioxolano)-2, 4¿-ciclohexano-1¿3¿- [3H]indol]-2¿[1¿H]-one de fórmula general **(Fórmula)** donde R, y R2 son según se los define más arriba, lo que comprende efectuar la reducción a) con cianoborohidruro de sodio en la presencia de un ácido Lewis, o b) con borohidruro de sodio en la presencia de un ácido fuerte.
Description
Proceso para la preparación de espiro.
La presenta invención tiene como objeto un
proceso para la preparación de derivados del
espiro[cis-4-(B-
hidroxi-etiloxi)ciclohexano-[3H]indol]-2'[1'H]-one
de fórmula general I.
El
espiro[cis-4-(\beta-hidroxi-etiloxi)ciclohexano-
1,3'-(5'-etoxi)-
[3H]indol]-2'[1'H]-one
es un importante intermediario del agente antagonista de la
vasopresina V2, SR 121463. En la solicitud de patente de WO 9715556
se describen la preparación de este último compuesto y de su
intermediario de fórmula I.
De conformidad con el proceso descrito en la
solicitud de patente mencionada, los compuestos de fórmula general
I se preparan a partir de los compuestos de fórmula general II
utilizando un agente reductor de borohidruro de
zinc en la presencia de clorotrimetilsilano en la mezcla de
diclorometano y éter dietílico. Por este método, se obtiene el
isómero cis deseado con un rendimiento del 50-54%.
El tiempo de reacción es largo, aproximadamente de 20 horas; el
reactivo borohidruro de zinc se tiene que preparar in situ
(también requiere unas 20 horas) y el éter dietílico no se puede
sustituir por ningún otro
solvente.
Sorprendentemente, hemos descubierto que la
reacción se puede conseguir en condiciones más simples.
El objeto de nuestra invención es un proceso para
la preparación de derivados de fórmula I del espiro
[cis-4-(\beta-hidroxi-etiloxi)ciclohexano-[3H]indol]
-2'[1'H]-one,
- donde
R_{1} y R_{2} representan independientemente
el uno del otro el hidrógeno, C_{1-4} alquilo,
C_{1-4} alcoxi, C_{1-4}
alquiltio, C_{1-4} polifluoro alquilo,
C_{1-4} polifluoro alcoxi,
C_{3-7} cicloalquiloxi, C_{3-7}
cicloalquiltio, fenoxi, benziloxi o un grupo nitro mediante
reducción de un derivado del
diespiro[(1,3-dioxolano)-2,4'-ciclohexano-1'3''-
[3H]indol]-2''[1''H-one de fórmula
general II,
donde R_{1} y R_{2} son según se los define
más arriba, lo que comprende efectuar la
reducción
- a)
- con cianoborohidruro de sodio en la presencia de un ácido Lewis, o
- b)
- con borohidruro de sodio en la presencia de un ácido fuerte.
Las agentes reductores cianoborohidruro de sodio
y borohidruro de sodio se pueden adquirir en el mercado.
En el proceso según la presente invención, en el
caso del ácido Lewis se puede utilizar cloruro de aluminio, cloruro
de zinc, cloruro de hierro/III, y preferentemente eterato de
trifluoruro de boro; en el caso de un ácido orgánico fuerte se
puede utilizar ácido trifluoroacético, ácido dicloroacético, ácido
metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, y preferentemente
ácido tricloroacético.
Otra ventaja del proceso de la presente invención
es que se puede eliminar el uso del éter dietílico como solvente,
pues para los solventes se pueden utilizar hidrocarburos
halogenados, y preferentemente el diclorometano.
Mediante el método de la presente invención, se
puede obtener el isómero cis puro con un rendimiento del
67-75%
Los siguientes ejemplos presentan más detalles de
la invención.
1) A una solución hecha de 121,3 g de
diespiro[(1,3-dioxolano)-2,4'-ciclohexano-1'3''-(5''-
etoxi)-[3H]indol]-2''[1''H]-one
en 1000 ml de diclorometano, bajo atmósfera inerte, se les añaden
37,2 g de cianoborohidro de sodio, y luego, gota a gota, a -5°C,
170,3 g de eterato de trifluoruro de boro. Entonces de deja que la
mezcla reactiva se caliente hasta temperatura ambiente (aprox. 45
minutos) y se la agita a dicha temperatura durante 1,5 horas. A la
suspensión diluida se le añaden gota a gota 500 ml de solución de
hidróxido de sodio al 10% y después de agitarla durante 30 minutos,
se destila el diclorometano. Después de dejar una vez más que se
enfríe hasta la temperatura ambiente, se añaden a la mezcla acuosa,
lentamente, 500 ml de etanol, y luego se agita dicha mezcla y se la
calienta a temperatura de reflujo durante 1 hora. El etanol se
destila en vacío, el residuo se diluye con 300 ml de agua, se lo
extrae con 4 x 100 ml de diclorometano, se lo lava con 2 x 250 ml
de agua, se lo seca con sulfato de sodio y se lo evapora. Se
disuelve el aceite marrón residual bajo reflujo en 350 ml de
tolueno, se lo clarifica con carbono activo y se lo filtra. Se
filtran los cristales de precipitación. Los 100,6 g (82%)
resultantes de producto se recristalizan a partir de 300 ml de
tolueno.
Así se obtienen 91 g de producto de la pureza
apropiada. Rendimiento: 74,5%.
Ratio de los isómeros (HPLC): cis: 95,5%; trans
1,8%.
2) Se disuelven 9,1 g de
diespiro[(1,3-dioxolano)-
2,4'-ciclohexano-1'3''-(5''-etoxi)-[3H]
indol]-2''[1''H]- one en 100 ml de
diclorometano y se añaden a la solución 3,4 g de borohidruro de
sodio y 0,6 g de cloruro de benciltrietilamonio. A esta mezcla, a
temperatura ambiente, en un período de 1 hora, se le añade una
solución de 29,4 g de ácido tricloroacético en 50 ml de
diclorometano. La mezcla se agita durante otra hora y luego se le
añaden 130 ml de solución 1 N de hidróxido de sodio. Después de
agitarla durante 30 minutos, se destila el etanol al vacío, se
diluye el residuo en 100 ml de agua y se lo extrae con
diclorometano. La fase orgánica se evapora y se cristaliza el
residuo oleoso a partir de 50 ml de tolueno. Así se obtienen 6,25 g
de producto,
Pf: 123-124°C. Rendimiento:
68%.
Ratio de los isómeros (HPLC): cis 98,7%, trans
1%.
Claims (4)
1. Proceso para la preparación de derivados del
espiro[cis-4-(\beta-hidroxi-etiloxi)ciclohexano-
[3H]indol]-2'[1'H]-one
de fórmula I.
- donde
R_{1} y R_{2} representan independientemente
el uno del otro el hidrógeno, C_{1-4} alquilo,
C_{1-4} alcoxi, C_{1-4}
alquiltio, C_{1-4} polifluoro alquilo,
C_{1-4} polifluoro alcoxi,
C_{3-7} cicloalquiloxi, C_{3-7}
cicloalquiltio, fenoxi, benziloxi o un grupo nitro mediante
reducción de un derivado del
diespiro[(1,3-dioxolano)-2,4'-ciclohexano-1'3''-
[3H]indol]-2''[1''H]-one
de fórmula general II,
donde R_{1} y R_{2} son según se los define
más arriba, lo que comprende efectuar la
reducción
- a)
- con cianoborohidruro de sodio en la presencia de un ácido Lewis, o
- b)
- con borohidruro de sodio en la presencia de un ácido fuerte.
2. El proceso de conformidad con la
reivindicación 1, que comprende el uso como ácido Lewis de cloruro
de aluminio, cloruro de zinc, cloruro de hierro/III, y
preferentemente eterato de trifluoruro de boro.
3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
que comprende el uso como ácido orgánico fuerte de ácido
trifluoroacético, ácido dicloroacético, ácido metanosulfónico,
ácido trifluorometanosulfónico, y preferentemente ácido
tricloroacético.
4. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
que comprende el uso como solventes de hidrocarburos halogenados,
y preferentemente de diclorometano.
\vbox to 2cm{\vss}
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9902377A HU225703B1 (en) | 1999-07-15 | 1999-07-15 | Process for producing spiro[cis-4-(betha-hydroxy-ethyloxi)-cyclohexane-[3h]indole]-2'[1'h]-one derivatives |
| HU9902377P | 1999-07-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2197875T3 true ES2197875T3 (es) | 2004-01-16 |
Family
ID=89998747
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00949823T Expired - Lifetime ES2197875T3 (es) | 1999-07-15 | 2000-07-13 | Proceso para la preparacion de espiro. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6541643B1 (es) |
| EP (1) | EP1200403B1 (es) |
| JP (1) | JP2003505370A (es) |
| CN (1) | CN1156447C (es) |
| AT (1) | ATE240296T1 (es) |
| AU (1) | AU6308200A (es) |
| BR (1) | BR0012427B1 (es) |
| CA (1) | CA2378082C (es) |
| CZ (1) | CZ300095B6 (es) |
| DE (1) | DE60002727T2 (es) |
| ES (1) | ES2197875T3 (es) |
| HR (1) | HRP20020140B1 (es) |
| HU (1) | HU225703B1 (es) |
| MX (1) | MXPA01013343A (es) |
| PL (1) | PL198516B1 (es) |
| SK (1) | SK285322B6 (es) |
| WO (1) | WO2001005759A2 (es) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101018934B1 (ko) * | 2005-09-28 | 2011-03-02 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 바소프레신 수용체 길항물질로서인돌-3-일-카보닐-아자스피로 유도체 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2740136B1 (fr) | 1995-10-24 | 1998-01-09 | Sanofi Sa | Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
-
1999
- 1999-07-15 HU HU9902377A patent/HU225703B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-13 CA CA002378082A patent/CA2378082C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-13 BR BRPI0012427-3A patent/BR0012427B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-07-13 AU AU63082/00A patent/AU6308200A/en not_active Abandoned
- 2000-07-13 JP JP2001511420A patent/JP2003505370A/ja active Pending
- 2000-07-13 SK SK45-2002A patent/SK285322B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-07-13 CN CNB008102996A patent/CN1156447C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-13 US US10/030,649 patent/US6541643B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-13 HR HR20020140A patent/HRP20020140B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-07-13 EP EP00949823A patent/EP1200403B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-13 WO PCT/HU2000/000079 patent/WO2001005759A2/en not_active Ceased
- 2000-07-13 AT AT00949823T patent/ATE240296T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-07-13 MX MXPA01013343A patent/MXPA01013343A/es active IP Right Grant
- 2000-07-13 PL PL352475A patent/PL198516B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-07-13 DE DE60002727T patent/DE60002727T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-13 ES ES00949823T patent/ES2197875T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-13 CZ CZ20020166A patent/CZ300095B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2001005759A3 (en) | 2001-07-19 |
| PL198516B1 (pl) | 2008-06-30 |
| ATE240296T1 (de) | 2003-05-15 |
| HU225703B1 (en) | 2007-06-28 |
| SK285322B6 (sk) | 2006-11-03 |
| EP1200403A2 (en) | 2002-05-02 |
| MXPA01013343A (es) | 2002-08-20 |
| CZ2002166A3 (cs) | 2002-11-13 |
| HUP9902377A3 (en) | 2002-11-28 |
| BR0012427B1 (pt) | 2011-05-17 |
| EP1200403B1 (en) | 2003-05-14 |
| CA2378082C (en) | 2007-12-04 |
| BR0012427A (pt) | 2002-03-26 |
| CN1156447C (zh) | 2004-07-07 |
| JP2003505370A (ja) | 2003-02-12 |
| CZ300095B6 (cs) | 2009-01-28 |
| HRP20020140B1 (hr) | 2010-09-30 |
| AU6308200A (en) | 2001-02-05 |
| HRP20020140A2 (en) | 2003-12-31 |
| CA2378082A1 (en) | 2001-01-25 |
| DE60002727D1 (de) | 2003-06-18 |
| DE60002727T2 (de) | 2004-01-29 |
| HU9902377D0 (en) | 1999-10-28 |
| HUP9902377A2 (hu) | 2001-05-28 |
| CN1360575A (zh) | 2002-07-24 |
| US6541643B1 (en) | 2003-04-01 |
| SK452002A3 (en) | 2003-10-07 |
| PL352475A1 (en) | 2003-08-25 |
| WO2001005759A2 (en) | 2001-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI63571B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt verkande racemiska eller diastereomera och optiskt aktiva 2-tetrahydrofurfuryl-(1r/s 5r/s 9r/s)-2'-hydroxi-5,9-dimetyl-6,7-bensomorfaner och deras syraadditionssalter | |
| ES2233834T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de citalopram racemico y/o citalopram-s o -r por separacion de una mezcla de citalopram-r y -s. | |
| RU2109743C1 (ru) | Производные галантамина и фармацевтическая композиция | |
| CZ26294A3 (en) | Derivatives of geneserine and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| SU1678212A3 (ru) | Способ получени тиазолотриазоловых сульфонамидов | |
| ES2197875T3 (es) | Proceso para la preparacion de espiro. | |
| HU184194B (en) | Process for producing new ethers containing chiralic carbon atoms | |
| DK157921B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 3-indolpyrodruesukker eller 5-oh-derivatet deraf | |
| EP0281242B1 (en) | Beta-alkylmelatonins | |
| Martín‐León et al. | On the cyclization to the elusive amino‐4H‐pyran ring some new facts | |
| BR112013016028B1 (pt) | Oxindóis substituídos por triazinila, seus usos e seu processo de produção | |
| Sharma et al. | A facile synthesis of N-phenyl-6-hydroxy-3-bromo-4-arylazo quinolin-2-ones under phase transfer catalytic conditions and studies on their antimicrobial activities | |
| CS230562B2 (en) | Production method of halogen n-/mepkaptoacyl/proline derivatives | |
| US4204998A (en) | N-Amino indole derivatives having pharmacological activity | |
| Lokshin et al. | Synthesis of photochromic spirooxazines from 1-amino-2-naphthols | |
| US8080663B2 (en) | Process for the preparation of 2-methylspiro(1,3-oxathiolane-5,3′)quiniclidine | |
| Rosen et al. | The Synthesis of Spin Labeled Acetylcholine Analogs | |
| PT93504A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de tetra-hidronaftaleno e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| ES2197106T3 (es) | Proceso para la preparacion de espiro. | |
| US9708530B2 (en) | Organic phosphorescent materials and methods for their preparation and use | |
| AU630771B2 (en) | Process for preparing synergistins | |
| IL130801A (en) | History of acridine, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| Potekhin et al. | Synthesis and Molecular Structure of 1, 5-Dimethyl-3, 7-di-tert-butyl-3, 7-diazabicyclo [3.3. 1] nonan-9-one | |
| KR840001937B1 (ko) | 치환된 4-아미노-2,6-디아릴-테트라하이드로티오피란의 제조방법 | |
| ES2265781B1 (es) | Procedimiento para la obtencion de besilato de amlodipina. |