ES2198139T3 - Compuestos de dibenzotiofeno y procedimientos de uso de los mismos. - Google Patents
Compuestos de dibenzotiofeno y procedimientos de uso de los mismos.Info
- Publication number
- ES2198139T3 ES2198139T3 ES99930662T ES99930662T ES2198139T3 ES 2198139 T3 ES2198139 T3 ES 2198139T3 ES 99930662 T ES99930662 T ES 99930662T ES 99930662 T ES99930662 T ES 99930662T ES 2198139 T3 ES2198139 T3 ES 2198139T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- compounds
- formula
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/76—Dibenzothiophenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula: **FORMULA** en la que R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C1-C6, oxialquilo, arilo, alquilarilo, aminoalquilo, aminoarilo, oxiarilo, oxiarilalquilo, o un halógeno; A y B se seleccionan cada uno entre el grupo H, alquilo C1-C6, oxialquilo, y el grupo amidina (II) **FORMULA** al menos uno de los grupos A y B comprenden el grupo amidina (II), en el que: cada R5 se selecciona independientemente entre H, hidroxilo, alquilo C1-C6, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, cicloalquilo, arilo, o alquilarilo; o dos grupos R5 juntos representan un alquilo C2 a C10, hidroxialquilo, o alquileno; y R6 es H, hidroxilo, alquilo C1-C6, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, cicloalquilo, hidroxicicloalquilo, alcoxicicloalquilo, arilo, o alquilarilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Compuestos de dibenzotiofeno y procedimientos de
uso de los mismos.
La presente invención se refiere a
dibenzotiofenos dicatiónicos, y al uso de los mismos en el
tratamiento de la neumonía por Pneuomocystis carinii.
Se ha demostrado que numerosas diamidinas
aromáticas se unen al surco menor del ADN, y presentan una útil
actividad antimicrobiana. Se han propuesto varias hipótesis del
modo de acción antimicrobiana de las arilamidinas. Sin embargo, es
creciente la evidencia de que estos compuestos actúan mediante la
formación de complejos con el ADN y la subsiguiente inhibición de
las enzimas microbianas dependientes del ADN. Se ha demostrado una
intervención en el control de la transcripción y parece ser un modo
de acción plausible para agentes de unión al surco menor
estructuralmente diverso. (Das, B.P.; Boykin, D.W., J. Med.
Chem. 1977, 20, 531-536; Boykin, D.W. et
al., J. Med. Chem. 1995, 36, 912-916;
Kumar, A et al., Eur. J. Med. Chem. 1996, 31,
767-773; Lombardy, R.J. et al., J. Med.
Chem. 1996, 31, 912-916; Tidwell, R.R. et
al., Antimicrob. Agents Chemother. 1993, 37,
1713-1716; Tidwell, R.R.; Bell, C.A.,
Pentamidine and Related Compounds in Treatment of Pneumocystis
carinii Infection, ``Pneumocystis carinii'', Ed. Marcel Decker;
New York, 1993, 561-583; Henderson, D.; Hurley,
L.H., Nature Med. 1995, 1, 525-527; Mote, J.
Jr. et al., J. Mol. Biol. 1994, 226,
725-737; Boykin, D.W., et al., J. Med.
Chem. 1998, 41, 12-129).
La solicitud PCT Nº WO96/4011 (de 19 de
Diciembre 1996) describe carbazoles dicatiónicos sustituidos y su
uso en el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis carinii
(abreviadamente en inglés PCP), Cryptococcus neoformans,
Cryptosporidium parvum, y Candida albicans.
J.Moffatt, J. Chem. Soc. 1951,
625-626, describe el
3:6-diamidinobenzofurano, y su uso en el
tratamiento como tripanocida.
Un primer aspecto de la presente invención es un
compuesto que tiene la fórmula:
en la
que
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se
seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste
en H, alquilo C_{1}-C_{6}, oxialquilo, arilo,
alquilarilo, aminoalquilo, aminoarilo, oxiarilo, oxiarilalquilo, o
un halógeno;
A y B se seleccionan cada uno entre el grupo que
consiste en H, alquilo C_{1}- C_{6}, oxialquilo, y el grupo
amidina (II)
al menos uno de los grupos A y B comprenden el
grupo amidina
(II),
en el que:
cada R_{5} se selecciona independientemente
entre el grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo, hidroxialquilo,
aminoalquilo, alquilaminoalquilo, cicloalquilo, arilo, o
alquilarilo; o dos grupos R_{5} juntos representan un alquilo
C_{2} a C_{10}, hidroxialquilo, o alquileno; y
R_{6} es H, hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo, hidroxialquilo,
aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, cicloalquilo,
hidroxicicloalquilo, alcoxicicloalquilo, arilo, o alquilarilo;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Un segundo aspecto de la presente invención es un
compuesto de fórmula I para uso como un medicamento en el
tratamiento de la neumonía por Pneumocystis carinii en un
sujeto en necesidad de tal tratamiento.
en la
que
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se
seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste
en H, alquilo C_{1}-C_{6}, oxialquilo, arilo,
alquilarilo, aminoalquilo, aminoarilo, oxiarilo, oxiarilalquilo, o
un halógeno;
A y B se seleccionan cada uno entre el grupo que
consiste en H, alquilo C_{1}- C_{6}, oxialquilo, y el grupo
amidina (II)
al menos uno de los grupos A y B comprenden el
grupo amidina
(II),
en el que:
cada R_{5} se selecciona independientemente
entre el grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo, hidroxialquilo,
aminoalquilo, alquilaminoalquilo, cicloalquilo, arilo, o
alquilarilo; o dos grupos R_{5} juntos representan un alquilo
C_{2} a C_{10}, hidroxialquilo, o alquileno; y
R_{6} es H, hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo, hidroxialquilo,
aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, cicloalquilo,
hidroxicicloalquilo, alcoxicicloalquilo, arilo, o alquilarilo;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Un tercer aspecto de la presente invención prevee
el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis
carinii en un sujeto en necesidad de tal tratamiento.
en la
que:
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se
seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste
en H, alquilo C_{1}-C_{6}, oxialquilo, arilo,
alquilarilo, aminoalquilo, aminoarilo, oxiarilo, oxiarilalquilo, o
un halógeno;
A y B se seleccionan cada uno entre el grupo que
consiste en H, alquilo C_{1}- C_{6}, oxialquilo, y el grupo
amidina (II)
al menos uno de los grupos A y B comprenden el
grupo amidina
(II),
en el que:
cada R_{5} se selecciona independientemente
entre el grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo, hidroxialquilo,
aminoalquilo, alquilaminoalquilo, cicloalquilo, arilo, o
alquilarilo; o dos grupos R_{5} juntos representan un alquilo
C_{2} a C_{10}, hidroxialquilo, o alquileno; y
R_{6} es H, hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo, hidroxialquilo,
aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, cicloalquilo,
hidroxicicloalquilo, alcoxicicloalquilo, arilo, o alquilarilo;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Los siguientes y otros objetos y aspectos de la
presente invención se explican con detalle en la memoria
descriptiva indicada a continuación.
La expresión ``alquilo inferior'', como se
utiliza en esta memoria, se refiere a un alquilo
C_{1}-C_{6 }lineal o ramificado, tal como
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
sec-utilo, iso-butilo,
tert-butilo, pentilo, isopentilo, y hexilo.
Normalmente se prefieren los grupos isoalquilo, tales como
isopropilo, isobutilo, isopentilo, y similares. La expresión
``alcoxilo inferior'' u ``oxialquilo'' como se utiliza en esta
memoria, se refiere a un alcoxilo C_{1}-C_{6
}lineal o ramificado, tal como metoxilo, etoxilo, propiloxilo,
butiloxilo, isopropiloxilo, y t-butiloxilo.
Normalmente se prefiere el metoxilo.
Como se ha indicado anteriormente, los
procedimientos de la presente invención son útiles para tratar de
la neumonía por Pneumocystis carinii. Los procedimientos de
la presente invención son útiles para tratar estos estados en los
que inhiben el inicio, crecimiento o difusión del estado, causan la
regresión del estado, curan el estado, o mejoran el estado general
de un sujeto afectado por, o en riesgo de contraer el estado
patológico.
En una realización de lo anterior, A y B son cada
uno:
en el
que
R_{1} es H, R_{2} es H o un alquilo inferior,
R_{3} es H, R_{4} es H, R_{5} es H, y R_{6} es un
isoalquilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra realización de lo anterior, A y B son
cada uno:
en el
que
R_{1} es H, R_{2} es H, R_{3} es H, R_{4}
es H, R_{5} es H, y R_{6} es un alcoxialquilo
C_{3}-C_{8}; y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
En otra realización de lo anterior, A y B son
cada uno:
en el
que
R_{1} es H, R_{2} es H o un alquilo inferior,
R_{3} es H, R_{4} es H, R_{5} es H, y R_{6} es un
hidroxialquilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra realización de lo anterior, A y B son
cada uno:
en el
que
R_{1} es H, R_{2} es H o un alquilo inferior,
R_{3} es H, R_{4} es H, R_{5} es H, y R_{6} es
propoxietilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra realización de lo anterior, A y B son
cada uno:
en el
que
R_{1} es H, R_{2} es H o un alquilo inferior,
R_{3} es H, R_{4} es H, R_{5} es H, y R_{6} es
propoxisopropilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra realización de lo anterior, A y B son
cada uno:
en el
que
R_{1} es H, R_{2} es H o un alquilo inferior,
R_{3} es H, R_{4} es H, R_{5} es H, y R_{6} es un arilo o
alquilarilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra realización de lo anterior, A y B son
cada uno:
en el
que
R_{1} es H, R_{2} es H o un alquilo inferior,
R_{3} es H, R_{4} es H, R_{5} es H, y R_{6} es un
alquilcicloalquilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los sujetos a tratar mediante los procedimientos
de la presente invención son típicamente sujetos humanos aunque los
procedimientos de la presente invención pueden ser útiles con
cualquier sujeto adecuado para los expertos en la técnica. Como se
ha indicado anteriormente, la presente invención proporciona
formulaciones farmacéuticas que comprenden los compuestos
mencionados anteriormente de Fórmula (I), o sus sales
farmacéuticamente aceptables, en vehículos farmacéuticamente
aceptables para una administración en aerosol, oral o parenteral
como se describe con mayor detalle a continuación. También, la
presente invención proporciona tales compuestos, o sus sales, los
cuales han sido liofilizados y pueden reconstituirse para formar
formulaciones farmacéuticamente aceptables para administración como
inyección intravenosa o intramuscular.
La dosis terapéuticamente efectiva de cualquier
compuesto específico, cuyo uso está en el alcance de la presente
invención, variará en cierto de un compuesto a otro, de un paciente
a otro, y dependerá del estado del paciente y de la vía de
administración. De manera general, una dosificación de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg tendrá eficacia
terapéutica, siendo potencialmente empleadas dosificaciones
todavía más altas para administración oral y/o en aerosol. La
toxicidad concerniente al nivel más alto puede restringir las dosis
intravenosas a un nivel inferior tal como hasta aproximadamente 10
mg/kg, estando calculados todos los pesos con referencia al peso de
la base activa, incluyendo los casos en los que se emplea una
sal.
Típicamente se empleará una dosificación de
aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg para la
administración intravenosa o intramuscular. Se puede emplear una
dosificación de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 50
mg/kg para la administración oral. La duración del tratamiento es
normalmente de una vez al día durante un período de dos a tres
semanas o hasta que el estado patológico esté esencialmente
controlado. Se pueden usar dosis inferiores administradas con menor
frecuencia para prevenir o reducir la incidencia o recurrencia de
la infección.
De acuerdo con el presente procedimiento, un
compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, se puede administrar oralmente o por inhalación en
forma de sólido, o se puede administrar intramuscular o
intravenosamente en forma de solución, suspensión o emulsión.
Alternativamente, el compuesto o la sal se puede también
administrar por inhalación, intravenosa o intramuscularmente en
forma de suspensión liposómica. Cuando se administra mediante
inhalación el compuesto o la sal debe estar en forma de una
pluralidad de partículas sólidas o gotículas que tienen un tamaño
de partícula de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 micras,
preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 2
micras.
Además de proporcionar un procedimiento para
tratar la neumonía por Pneumocystis carinii, los compuestos
de Fórmula (I) también proporcionan un procedimiento para la
profilaxis frente a la neumonía por Pneumocystis carinii en
un paciente inmunocomprometido, tal como uno que padece SIDA, que
ha tenido al menos un episodio de la neumonía por Pneumocystis
carinii, pero que en el momento del tratamiento no presenta
signos de neumonía. Como la neumonía por Pneumocystis
carinii es una enfermedad potencialmente devastadora, en
especial para los pacientes inmunocomprometidos, es preferible
evitar el inicio de la neumonía por Pneumocystis carinii,
comparado con el tratamiento de la enfermedad después de que se ha
hecho sintomática. Por ello, la presente invención proporciona un
procedimiento para la profilaxis frente a la neumonía por
Pneumocystis carinii que comprende administrar al paciente
una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I)
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las formas para la
administración del compuesto o de la sal de acuerdo con este
procedimiento pueden ser las mismas que las utilizadas con el fin
de tratar realmente a un paciente que padece la neumonía por
Pneumocystis carinii.
Un aspecto útil adicional de la presente
invención es un procedimiento para la profilaxis incluso frente a
un episodio inicial de neumonía por Pneumocystis carinii en
un paciente inmunocomprometido que nunca ha experimentado un
episodio de la neumonía por Pneumocystis carinii. A este
respecto, un paciente que ha sido diagnosticado como
inmunocomprometido, tal como un paciente que sufre SIDA o ARC
(complejo relacionado con el SIDA), incluso antes del comienzo de un
episodio inicial de neumonía por Pneumocystis carinii, puede
evitar o retrasar el padecimiento de la infección al haberse
administrado una cantidad profilácticamente efectiva de un
compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables. El compuesto o la sal se puede administrar de la misma
manera que en el tratamiento de los pacientes que sufren la neumonía
por Pneumocystis carinii.
La presente invención también proporciona nuevas
composiciones farmacéuticas adecuadas para la inyección intravenosa
o intramuscular. Las composiciones farmacéuticas comprenden un
compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, en cualquier vehículo farmacéuticamente aceptable. Si
se desea una solución, el vehículo de elección es el agua en lo
referente a compuestos o sales solubles en agua. Con respecto a los
compuestos o sales insolubles en agua, un vehículo orgánico, tal
como glicerol, propilénglicol, polietilénglicol, o sus mezclas,
puede ser adecuado. En última instancia el vehículo orgánico puede
contener una cantidad sustancial de agua. La solución en cada caso
se puede esterilizar luego de cualquier manera adecuada,
preferiblemente mediante filtración a través de un filtro de 0,22
micras. Subsiguientemente a la esterilización se pueden llenar los
receptáculos adecuados, tales como viales de vidrio despirogenados
con la solución. Por supuesto, el llenado se debe hacer mediante un
procedimiento aséptico. Después se pueden colocar los cierres
esterilizados en los viales y, si se desea, se pueden liofilizar
los contenidos de los viales.
Además de los compuestos de Fórmula (I) o sus
sales, las composiciones farmacéuticas pueden contener otros
aditivos, tales como los aditivos para ajustar el pH. En
particular, los agentes para ajustar el pH útiles incluyen ácidos,
tales como ácido clorhídrico, bases o tampones, tales como lactato
sódico, acetato sódico, fosfato sódico, citrato sódico, borato
sódico o gluconato sódico. Además, las composiciones pueden
contener conservantes microbianos. Los conservantes microbianos
útiles incluyen metilparabeno, propilparabeno, y alcohol bencílico.
El conservante microbiano se emplea típicamente cuando la
formulación se coloca en un vial diseñado para uso multidosis. Por
supuesto, como se ha indicado, las composiciones farmacéuticas de
la presente invención se pueden liofilizar utilizando técnicas bien
conocidas en la técnica.
En otro aspecto más de la presente invención se
proporciona una composición inyectable, estable, estéril que
comprende un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales, en una
forma de dosificación unitaria en un recipiente sellado. El
compuesto o la sal se proporciona en forma de un liofilizado que
puede ser reconstituido con un vehículo adecuado farmacéuticamente
aceptable para formar una composición líquida adecuada para
inyección en el ser humano. La forma de dosificación unitaria
típicamente comprende de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 10
gramos del compuesto o de la sal. Cuando el compuesto o la sal es
sustancialmente insoluble en agua se puede emplear una cantidad
suficiente de agente emulsionante que sea fisiológicamente
aceptable, en suficiente cantidad para emulsionar el compuesto o la
sal en un vehículo acuoso. Uno de tales agentes emulsionantes es la
fosfatidilcolina.
Se pueden preparar otras composiciones
farmacéuticas a partir de los compuestos de Fórmula (I), o sus
sales, tales como emulsiones de base acuosa. En tal caso, la
composición contendrá una cantidad suficiente de agente
emulsionante farmacéuticamente aceptable para emulsionar la cantidad
deseada del compuesto de Fórmula (I) o su sal. Particularmente los
agentes emulsionantes útiles incluyen las fosfatidilcolinas y la
lecitina.
Además, la presente invención proporciona
formulaciones liposómicas de los compuestos de Fórmula (I) y sus
sales. La tecnología para la formación de las suspensiones
liposómicas se conoce bien en la técnica. Cuando el compuesto de
Fórmula (I) o sus sales es una sal hidrosoluble, se puede incorporar
el mismo en las vesículas lipídicas utilizando la tecnología
liposómica convencional. En tal caso, debido a la solubilidad en
agua del compuesto o de la sal, el compuesto o la sal se
introducirán sustancialmente dentro del centro hidrofílico o núcleo
de los liposomas. La capa lípidica empleada puede ser de cualquier
composición convencional y puede contener bien colesterol o bien
puede estar libre de colesterol. Cuando el compuesto o la sal de
interés es soluble en agua, empleando otra vez la tecnología de
formación de liposoma convencional, la sal puede penetrar
sustancialmentedentro de la bicapa lipídica hidrófoba que forma la
estructura del liposoma. En cada caso, los liposomas que se producen
se pueden reducir de tamaño a través del empleo de técnicas
estándar de sonicación y homogeneización.
Por supuesto, las formulaciones liposómicas que
contienen los compuestos de Fórmula (I) o sus sales se pueden
liofilizar para producir un liofilizado que puede reconstituirse
con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como agua, para
regenerar la suspensión liposómica.
También se proporcionan formulaciones
farmacéuticasque son adecuadas para la administración en forma de
aerosol, por inhalación. Estas formulaciones comprenden una
solución o suspensión del compuesto de Fórmula (I) deseado o una de
sus sales o una pluralidad de partículas sólidas del compuesto o de
la sal. La formulación deseada puede colocarse en una pequeña
cámara y nebulizarse. La nebulización se puede hacer mediante aire
comprimido o mediante energía ultrasónica para formar una
pluralidad de gotículas o partículas sólidas que comprenden los
compuestos o las sales. Las gotículas líquidas o las partículas
sólidas deben tener un tamaño de partícula en el intervalo de
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 micras. Las partículas
sólidas se pueden obtener procesando el compuesto sólido de Fórmula
(I) o una de sus sales de cualquier manera adecuada conocida en la
técnica, tal como la micronización. Más preferiblemente, el tamaño
de las partículas sólidas o de las gotículas será de
aproximadamente 1 a aproximadamente 2 micras. A este respecto, los
nebulizadores comerciales están dispuestos para lograr este
fin.
Preferiblemente, cuando una formulación
farmacéutica aceptable para administración mediante aerosol está en
forma de líquido, la formulación comprenderá un compuesto de
Fórmula (I) soluble en agua, o una de sus sales, en un vehículo que
comprende agua. Puede estar presente un detergente que disminuya la
tensión superficial de la formulación suficientemente para dar como
resultado la formación de gotículas dentro del intervalo de tamaño
deseado cuando se somete a nebulización.
Como se ha indicado, la presente invención
proporciona compuestos y sales tanto solubles en agua como
insolubles en agua. Como se usa en la presente memoria descriptiva,
la expresión ``soluble en agua'' sirve para definir cualquier
composición que es soluble en agua en una cantidad de
aproximadamente 50 mg/ml, o mayor. También, como se utiliza en la
presente memoria descriptiva, la expresión ``insoluble en agua''
sirve para definir cualquier composición que tiene una solubilidad
en agua de menos de aproximadamente 20 mg/ml. Para ciertas
aplicaciones pueden ser deseables compuestos o sales solubles en
agua mientras que para otras aplicaciones pueden ser deseables
compuestos o sales insolubles en agua.
Como se ha indicado, los compuestos utilizados en
la presente invención pueden estar presentes como sales
farmacéuticamente aceptables. Tales sales incluyen las sales
gluconato, lactato, acetato, tartrato, citrato, fosfato, borato,
nitrato, sulfato e hidrocloruro.
Las sales de la presente invención pueden
prepararse, en general, haciendo reaccionar en solución dos
equivalentes del compuesto base con el ácido deseado. Después de que
se completa la reacción se cristalizan las sales en solución
mediante la adición de una cantidad apropiada de disolvente en el
que la sal es insoluble.
Los compuestos de la presente invención son
útiles no sólo en los procedimientos para tratar la neumonía por
Pneuomocystis carinii, sino también en los procedimientos
para inhibir enzimas tales como la topoisomerasa. Los compuestos
de Fórmula (I) son particularmente útiles para inhibir la
topoisomerasa H. Veáse, S. Doucc-Racy, et
al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:7152 (1986).
La presente invención se explica con mayor
detalle en los siguientes ejemplos no limitantes. Los compuestos se
numeran y describen separadamente en cada ejemplo.
Este ejemplo investiga la actividad frente a la
PCP de los dibenzotiofenos dicatiónicos. Varios compuestos
mostraron una potente actividad frente a la PCP cuando se
administraron intravenosamente, y una diamidoxima exhibió actividad
oral.
Los 2,8-bis dibenzotiofenos
catiónicos se prepararon a partir de dibenzotiofeno (Esquema 1). El
dibenzotiofeno se bromó siguiendo un procedimiento conocido
(Campaigne, E.; Ashby, J. J. Heterocyclic Chem. 1969, 6,
517-522), y el intermedio
2,8-dibromo se sometió a cianodesbromación para dar
el dinitrilo 10 (DuVernet, R.B. et al., J. Amer.
Chem. Soc. 1978, 100, 2457-2464). Los
compuestos 1-4 se prepararon mediante una
síntesis estándar de Pinner (Patrick, D.A. et al., Eur.
J. Med. Chem. 1997, 32, 781- 793.; Tidwell, R.R.; et
al., J. Med. Chem. 1990, 33,
1252-1257; Pinner, A.; Klein, F. Chem. Ver.
1877, 10, 1889-1897; Pinner, A.; Klein, F.
Chem. Ver. 1878, 11, 4-11; Pinner, A.
Chem. Ver. 1883, 16, 352-363) a partir de
10. Se eligió la síntesis de Pinner para las amidoximas
3 y 4 por la experiencia previa con carbazol y análogos de
dibenzofurano, los cuales no se pudieron preparar por reacción
directa de los precursores de dinitrilo con hidroxilamina (Clement,
B., et al., Drug. Res. 1985, 35(II),
1009-1014). La sal hemimaleato 3 se preparó
originalmente ya que se predijo que la sal dihidrocloruro 4
tenía una solubilidad en agua limitada. Sorprendentemente, el
tratamiento de la base libre de 3 con exceso de ácido
maleico dio la sal monohemimaleato en lugar del hemimaleato
esperado. La sal dihidrocloruro 4, sin embargo, demostró ser
suficientemente soluble en agua para el ensayo de PCP. La
imidazolina 5 se preparó convenientemente mediante fusión
neta del dinitrilo 10 con una mezcla de etiléndiamina y
dihidrocloruro de etiléndiamina a 300ºC.
^{a}Símbolos: (a) EtOH, HCl,
1,4-dioxano -5 a 25ºC, luego una amina apropiada,
EtOH; (b)H_{2}N(CH_{2})_{2}NH_{2}
\bullet2HCl, H_{2}N(CH_{2})_{2}NH_{2},
300ºC, 30 minutos; (c) H_{2}O_{2} al 30 %, TFA, 16 horas; (d)
H_{2}, Pd/C al 10%, EtOH, 2 horas, luego EtOH/HCl; (e)
NaNO_{2}, HCl acuoso, 0ºC, 45 minutos, luego CuBr, HBr al 48%,
\Delta, 2 horas; (f) CuCN,
1-metil-2-pirrolidinona,
3 horas.
Se anticipó que los análogos sulfona de los
dibenzotiofenos dicatiónicos serían más solubles en agua que los
correspondientes dibenzotiofenos, por ello se preparó la sulfona
representativa 6. El procedimiento más eficaz para preparar
6 resultó ser la oxidación de 5. El compuesto
10 (DuVernet, R.B. et al., J. Amer. Chem. Soc.
1978, 100, 2457-2464) y su precursor
dibromado (Campaigne, E.; Ashby, J. J. Heterocyclic Chem.
1969, 6, 517-522) se oxidaron con éxito a las
correspondientes sulfonas (con rendimientos del 77 y del 90%,
respectivamente) utilizando peróxido de hidrógeno al 30% en ácido
acético (Gilman, H.; Esman, D.L. J. Org. Chem. 1954,
76, 5786-5787; Kruber, O. Chem. Ver.
1920, 53, 1566- 1567). Sin embargo estos intermedios
resultaron ser extremadamente insolubles en disolventes orgánicos.
Un intento de la síntesis de Pinner empezando con el análogo de
sulfona de 10 falló para dar la amidina deseada. La oxidación
con peróxido de hidrógeno de 5 en ácido acético fue lenta,
presumiblemente debido a la baja solubilidad en ácido acético del
material de partida. La oxidación de 5 a 6
transcurrió bien cuando se utilizó ácido trifluoracético en lugar
de ácido acético. La sal ditrifluoracetato resultante se convirtió
en la base libre utilizando hidróxido sódico, y luego en la sal
dihidrocloruro utilizando HCl etanólico.
La preparación de los
3,7-dicationes 7-9 fue menos
sencilla. La bibliografía proporcionó pocas referencias para las
reacciones de cierre del anillo que originan los dibenzotiofenos
con los sustituyentes en los lugares deseados. Un enfoque diferente
implicaría la sustitución electrofílica (en las posiciones 3 y 7)
de la sulfona o derivado sulfóxido del dibenzotiofeno. El
intermedio dibromado 13 se preparó mediante dibromación de
la dibenzotiofeno sulfona (Kruber, O. Chem. Ver.
1920, 53, 1566-1567; Cullinane, N.M. et
al., J. Chem. Soc. 1936,
1435-1437), seguida de una reducción con hidruro de
litio y aluminio del resto sulfona (Gerdil, R.; Lucken, E.A.C.,
J. Am. Chem. Soc. 1965, 87) Ambos de estos procedimientos
referidos resultaron ser difíciles de reproducir. La etapa de
bromación, que requiere reflujo en bromo puro, produjo una mezcla
de productos mono y dibromados, cuya separación se impidió por su
pobre solubilidad. La reducción con hidruro dio como resultado una
combinación de productos de desoxigenación y desbromación. Por ello
se abandonó el enfoque de la sulfona en favor del enfoque del
sulfóxido, puesto que se conoce que los sulfóxidos sufren una
sustitución y reducción en condiciones moderadas (Brown, R.K. et
al., J. Org. Chem. 1952, 74,
1165-1167) El intento de oxidación del
dibenzotiofeno por un procedimiento conocido de cloración -
hidrólisis (Brown, R.K. et al., J. Org.Chem.
1948, 70, 1748-1749) dio como resultado el
2,8- diclorodibenzotiofeno. El sulfóxido de dibenzotiofeno se
preparó con éxito mediante oxidación con nitrato amónico cérico del
dibenzotiofeno (Ho, T.-L.; Wong, C.M., Synthesis 1972,
561-562). Parece que no está descrita en la
bibliografía la bromación directa del sulfóxido de dibenzotiofeno.
Un intento de bromación utilizando varios disolventes no dio como
resultado ninguna reacción, o en mezclas de productos utilizando
bromo puro. El sulfóxido se nitró al intermedio 11 mediante
un procedimiento conocido (Brown, R. K. et al., J. Org.
Chem. 1952, 74, 1165-1167). Los mismos
autores describieron la reducción con cloruro estanioso de
11 a 12 (aislado como base libre). Esta reacción
resultó ser difícil de reproducir.
Un procedimiento más conveniente fue la
hidrogenación de 11 catalizada por paladio en etanol, con
aislamiento de 12 en forma de sal dihidrocloruro. El mejor
procedimiento para preparar 14 a partir de 12 fue a
través del intermedio 13. La sal dihidrocloruro 12
se sometió rápidamente a bis- diazotización con nitrato sódico en
HCl acuoso, y se hizo reaccionar la sal de diazonio con una
solución de bromuro de cobre (I) en HBr al 48% para dar el
intermedio dibromado 13. La reacción de 13 con
cianuro de cobre (I) en
1-metil-2-pirrolidinona
(DuVernet, R.B. et al., J. Amer. Chem. Soc.
1978, 100, 2457-2464) dio el dinitrilo
14. El dinitrilo se sometió a condiciones estándar de Pinner
para dar las 3,7-diaminas
7-9.
La actividad de los compuestos frente a la PCP en
el modelo de rata de la enfermadad se muestra en la Tabla
1. La actividad se expresa como el porcentaje de quistes
contados en los grupos tratados comparados con los testigos no
tratados. Todos los compuestos de la selección inicial se
administraron mediante inyección en vena de la cola a una dosis de
10 \mumol/kg/día durante 14 días. Se comparó la eficacia de los
compuestos de ensayo con la del compuesto anti-PCP
estándar, pentamidina, con la mitad de la dosis de pentamidina. Se
encontró que tres de los nueve compuestos ensayados son más
potentes que el fármaco estándar. Es también notable que ninguno de
los compuestos presentó una toxicidad significativa en el modelo de
rata a la dosis del ensayo de selección (10 \mumol/kg). Los
compuestos 1, 2, y 8 resultaron ser altamente potentes
frente al organismo, produciendo una reducción mayor del 99% en la
carga parasitaria.
Entre los derivados
2,8-sustituidos, la diamidina 1 y la
bis-N- isopropilamidina 2 fueron muy
potentes. Se realizó un estudio de respuesta a la dosis con el
compuesto 2. No se observó ninguna toxicidad cuando la dosis
era inferior a 5 \mumol/kg, y todavía se observó una reducción
mayor del 99% de la carga parasitaria a 2,5 \mumol/kg. La
diimidazolina 5 mostró una actividad baja. El análogo de
sulfona 6 fue inactivo. Entre los compuestos
3,7-sustituidos, la
bis-N-isopropilamidina 8 fue
muy activa, mientras que la diamidina 7 fue sólo ligeramente
activa.
Las diamidoximas 3 y 4 resultaron
actuar como profármacos de 1 in vivo. Tanto la sal
hemimaleato 3 como la sal dihidrocloruro 4 fueron
aproximadamente tan activas como la pentamidina cuando se
administran intravenosamente. Sin embargo, 4 resultó ser
sustancialmente menos tóxico y algo más potente que 3 cuando
los profármacos se dan oralmente. La diamidoxima 9 resultó
ser inactiva tanto por administración intravenosa como por
administración oral. Este resultado era esperado debido a la muy
baja actividad de la correspondiente diamidina 7.
Las observaciones más notables de
estructura-actividad surgen al comparar las
actividades anti-PCP de los debenzotiofenos con las
del dibenzofurano y los carbazoles (Patrick, D.A. et al.,
Eur. J. Med. Chem. 1997, 32, 781- 793; Hall, J. E.
et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1998,
42, 666-674). Las diamidoximas 3 y 4
resultaron ser profármacos de 1 biodisponibles oralmente.
Por el contrario, las carbazol diamidoximas fueron inactivas o sólo
ligeramente activas, incluso aunque las correspondientes amidinas
fueron altamente activas. Las actividades de los dibenzotiofenos son
cualitativamente similares a las de los dibenzofuranos, pero los
dibenzotiofenos son algo más activos. Ambos grupos mostraron una
buena actividad para las 2,8- y
3,7-bis-N-isopropilamidinas
y las 2,8-diamidinas. Ambos grupos mostraron una
actividad reducida o ausencia de actividad para las diimidazolinas y
las 3,7- diamidinas. Por el contrario, las 3,6- y
2,7-diimidazolinas de carbazol y las
2,7-diamidinas fueron altamente activas. Otra
notable observación fue la disminución de la actividad que resulta
de la sustitución del átomo de azufre del dibenzotiofeno por un
grupo sulfona.
| Compuesto^{a} | Posición | R^{b} | X | Pneumocystis carinii | ||
| de R | ||||||
| Dosis^{c} | Toxicidad^{d} | % de Solución | ||||
| salina testigo | ||||||
| \pm error estándar^{e} | ||||||
| Solución salina | ||||||
| Testigo | - | - | - | - | 0 | 100,00\pm14,86 |
| Pentamidina | - | - | - | 22,0 | ++ | 0,74\pm0,12 |
| 1 | 2,8 | Am | S | 10,0 | 0 | 0,10\pm0,03 |
| 2 | 2,8 | iPr-Am | S | 10,0 | + | 0,01\pm0,01 |
| 5,0 | 0 | 0,04\pm0,01 | ||||
| 2,5 | 0 | 0,19\pm0,10 | ||||
| 1,0 | 0 | 12,76\pm4,02 | ||||
| 0,1 | 0 | 94,78\pm28,30 | ||||
| 3 | 2,8 | AmOH | S | 10,0^{g} | + | 1,30\pm0,84 |
| 33,0^{g,h} | ++ | 6,07\pm2,35 | ||||
| 4 | 2,8 | AmOH | S | 10,0^{g} | + | 0,82\pm0,45 |
| 33,0^{g,h} | 0 | 0,85\pm0,59 | ||||
| 5 | 2,8 | Im | S | 10,0 | 0 | 28,03\pm12,72 |
| 6 | 2,8 | Im | SO_{2} | 10,0 | 0 | 93,48\pm9,58 |
| 7 | 3,7 | Am | S | 10,0 | 0 | 35,95\pm9,59 |
| 8 | 3,7 | iPrAm | S | 10,0 | + | 0,04\pm0,02 |
| 9 | 3,7 | AmOH | S | 10,0^{g} | + | 111,64\pm76,53 |
| 33,0^{g,h} | 0 | 45,56\pm26,12 |
^{a} Todos los compuestos se aislaron en forma
de sal dihidrocloruro, con la excepción de 3, que se aisló en forma
de sal
monohemimaleato.
^{c} Expresado como \mumol/kg/día,
suministrado intravenosamente en la vena de la cola a por lo menos
8 ratas una vez al día durante 14 días, a no ser que se indique
otra cosa. ^{d} Los registros de toxicidad son evaluaciones
subjetivas de la toxicidad manifiesta en ratas inmunosuprimidas con
dexametasona.Un registro de ``0'' indica unos efectos perjudiciales
no observables a partir de la dosificación. Un registro de ``+''
indica una ligera hipoactividad con los compuestos 2 y
8, e inflamación de la cola con los compuestos 3, 4 y
9. Un registro de ``++'' indica hipoactividad, disnea y ataxia
con la pentamidina y una toxicidad crónica que dio como resultado
2 de 8 animales muertos con el compuesto 3. ^{e} Los
recuentos de quistes/g de pulmón fueron 69,18x10^{6} para el
grupo testigo de solución salina 0,51x10^{6} para el grupo de
pentamidina. Estos registros se reunieron a lo largo de los
experimentos que implican los compuestos 1-9.
Solución salina: n = 55; pentamidina: n = 52. ^{f} Cambio en el
punto de fusión determinado en ADN de timo de ternera. ^{g}
Dosis dada a 4 ratas. ^{h} Dosis dada mediante sonda oral. ^{i}
Ensayado en forma de sal ditrifluoracetato.
Todos los compuestos que fueron activos frente a
la PCP, excepto los profármacos de amidoxima, se unieron a ADN de
timo de ternera, como se demostró mediante el cambio de por lo
menos 5ºC en la fusión térmica. Los compuestos 1, 2, y
8, que fueron altamente activos frente a la PCP, mostraron
valores de \DeltaTm de 12,4, 6,4, y 14,5ºC, respectivamente. La
sulfona 6, que fue inactiva frente a la PCP, mostró un valor
de \DeltaTm de 2,3ºC. Por otra parte, los compuestos 5 y
7 se unieron estrechamente al ADN, con valores de \DeltaTm
de 19,0 y 15,0ºC, respectivamente, pero fueron débilmente activos o
inactivos frente a la PCP. Aunque se requería la capacidad de las
moléculas para unirse al ADN para la actividad
anti-PCP, no se observó ninguna relación
cuantitativa entre la actividad anti-PCP y la fuerza
de la unión al ADN.
La actividad anti-PCP de los
compuestos se determinó utilizando un procedimiento estándar
(Tidwell, R.R. et al., Antimicrob. Agents Chemother.
1993, 37, 1713-1716) según fue la unión de
las moléculas al ADN determinada mediante la fusión térmica del ADN
de timo de ternera (Tidwell, R.R. et al., Antimicrob.
Agents Chemother. 1993, 37,
1713-1716).
Los puntos de fusión no corregidos se midieron en
un aparato capilar de punto de fusión Thomas Hoover o un aparato
Mel-Temp II. Los espectros IR se registraron en
dispersiones Nujol o en sedimentos de KBr en un espectrofotómetro
Perkin- Elmer 1320. Los espectros de ^{1}H-RMN se
registraron en espectrómetros Varian XL 400 y Bruker
AMX-500 MHz. El etanol anhidro se destiló sobre Mg
inmediantamente antes de su utilización. La isopropilamina se
destiló sobre KOH previamente a su utilización. Las soluciones
etanólicas de hidroxilamina se prepararon tratando las soluciones
de hidrocloruro de hidroxilamina con cantidades equimolares de
etóxido sódico (solución al 21% en alcohol desnaturalizado), y
filtrando el cloruro sódico resultante. Los productos de reacción
se secaron sobre P_{2}O_{5} a 77 ó 110ºC a 0,2 mm de Hg. A no
ser que se indique de otra manera, las reacciones se controlaron
mediante TLC en sílice o mediante HPLC de fase inversa. Los
cromatogramas de HPLC se registraron como se ha descrito
anteriormente (Patrick, D.A. et al., Eur. J. Med. Chem.
1977, 32, 781-793) con las siguientes
modificaciones. Se utilizó una columna Dupont Zorbax Rx CB (3,5
\mu, 3,0 mm x 15 cm). Las fases móviles consistían en mezclas de
acetonitrilo (3,75-67,5% v/v) en agua que contenía
cloruro de tetrametilamonio, heptanosulfonato sódico y tampón
fosfato pH 2,5 (cada uno 10 mM). En el procedimiento A la
concentración de acetonitrilo se mantuvo en 3,75% durante 0,5
minutos, incrementado al 45% siguiendo un gradiente lineal durante
12,5 minutos, incrementado inmediatamente al 67,5% siguiendo un
gradiente lineal durante 3 minutos, mantenido luego en 67,5%
durante 4,5 minutos. El procedimiento B fue idéntico al
procedimiento A, excepto en que las concentraciones de acetonitrilo
fueron 5, 47, 68 y 68% en los correspondientes puntos de tiempo. El
espectro de masas FAB se registró en un espectrómetro VG
70-SEQ Hybrid (disparador de iones cesio, 30 KV).
Los microanálisis se llevaron a cabo por Atlantic Microlab,
Norcross, GA., y estaban dentro del + 0,4% de los valores
calculados. Los intermedios 10 y 11 se prepararon
cada uno en dos etapas a partir de dibenzotiofeno utilizando
procedimientos conocidos (Campaigne, E.; Ashby, J. J.
Heterocyclic Chem. 1969, 6, 517-522;
DuVernet, R.B. et al., J. Amer. Chem. Soc.
1978, 100, 2457-2464; Brown, R.K. et
al., J. Org. Chem. 1952, 74,
1165-1167; Ho, T.-L-; Wong, C. M., Synthesis
1972, 561-562). El dibenzotiofeno se
adquirió en Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI.
Procedimiento A. Se enfrió en un baño de hielo y
sal una suspensión agitada del dinitrilo y etanol anhidro en
1,4-dioxano en un matraz de tres bocas equipado con
un tubo interior para cloruro de hidrógeno, un termómetro, y un
tubo de secado. El cloruro de hidrógeno se introdujo en el sistema a
una velocidad tal que la temperatura de la mezcla de reacción no
excediera de 5ºC, hasta que el sistema se saturó con HCl. Después
se taponó la mezcla de reacción herméticamente y se agitó a
temperatura ambiente hasta que el nitrilo no fue detectable
mediante IR o HPLC. La mezcla de reacción se diluyó con éter, El
imidato bruto se filtró en N_{2}, luego se hizo reaccionar
inmediatamente con la amina apropiada.
El procedimiento B fue similar al procedimiento
A, excepto en que el dioxano primero se saturó rápidamente con
cloruro de hidrógeno independientemente de la temperatura. La
solución se enfrió a 0ºC antes de que se añadieran el nitrilo y el
etanol. El cloruro de hidrógeno se hizo pasar lentamente a través
del sistema durante 15-30 minutos para asegurar la
saturación completa.
El imidato se preparó a partir de
2,8-dicianodibenzotiofeno (10, 2,35 g, 10,0
mmol), etanol (2,98 g, 64,7 mmol) y 1,4-dioxano (150
ml) por el procedimiento A. Al cabo de 19 días el diimidato bruto
(3,66 g, 91,4%) se filtró en nitrógeno y se añadió a una solución
de amoníaco (12,48 g, 7,33 mmol) en etanol anhidro (100 ml) en un
matraz cerrado. La mezcla se agitó durante toda la noche a
40-55ºC. La mezcla de reacción se concentró, y el
producto bruto se filtró y se lavó con éter. El producto bruto se
disolvió casi completamente en agua caliente (150 ml) y se filtró a
través de un capa de Norit-A (4-5 cm
de espesor) sobre una almohadilla de celita 545. El filtrado se
concentró hasta aproximadamente 25 ml. El sólido resultante se
trituró con etanol y se filtró. Varias cristalizaciones en
acetona-agua dieron un polvo blanco (0,75 g, 22%):
p.f. >300ºC; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 9,50 (br s, 8 H), 9,14 (s, 2 H), 8,39 (d, J= 8,4 Hz, 2 H),
8,04 (d, J= 8,4 Hz, 2 H); EM-FAB m/z 269 (MH^{+}
de base libre); HPLC (procedimiento A) t_{R} 10,48 minutos (96,2%
de área). Análisis
(C_{14}H_{13}N_{4}S\bullet2HCl\bulletH_{2}O) C, H,
N.
El imidato se preparó a partir de
2,8-dicianodibenzotiofeno (10, 2,36 g, 10,1
mmol), etanol anhidro (5,0 ml, 86 mmol) y
1,4-dioxano (200 ml) por el procedimiento B. El
imidato bruto (4,30 g, 107%) se filtró al cabo de 27 días. Una
porción del imidato bruto (2,06 g) se agitó una noche a temperatura
ambiente en una solución de isopropilamina (10 ml, 235 mmol) en
nitrógeno. El precipitado resultante se filtró para dar un sólido
blanco (1,10 g, 53,7%): p.f.>300ºC; ^{1}H RMN (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,8 (v br s, 6 H), 9,05 (s, 2
H), 8,36 (d, J= 8,4 Hz, 2 H), 7,94 (d, J =8,4 Hz, 2 H), 4,19 (m, 2
H), 1,34 (d, J= 6,3 Hz, 12 H); EM-FAB m/z 353
(MH^{+} de base libre); HPLC (procedimiento A) t_{R} 11,80
minutos (98,6% de área). Análisis
(C_{20}H_{24}N_{4}S\bullet2HCl\bulletH_{2}O) C, H, N, S,
Cl.
El imidato se preparó a partir de
2,8-dicianodibenzotiofeno (10, 2,36 g, 10,1
mmol), etanol (5,0 ml, 85 mmol) y 1,4-dioxano (150
ml) por el procedimiento A. Al cabo de 29 días el imidato bruto
(4,77 g, 119%) se filtró y se agitó a reflujo durante 6 horas en
una solución de hidroxilamina preparada a partir de hidrocloruro de
hidroxilamina (7,15 g, 123 mmol), y etóxido sódico (37 ml de una
solución al 21%, 99 mmol) y etanol (100 ml). El producto bruto se
filtró y se disolvió en una solución alcohólica de HCl. Tras la
adición de éter se formó un precipitado. Una solución acuosa del
sólido filtrada se trató con una solución de NaHCO_{3} al 10%
para precipitar la base libre. Una suspensión etanólica del sólido
(0,52 g) se trató con una solución de ácido maleico (1,00 g) en
etanol (8 ml). Todos los sólidos se disolvieron y se formó un nuevo
precipitado en forma de sal hemimaleato (0,41 g, 4,2%): p.f.;
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO- d_{6}) \delta 10,10 (br s, 2 H),
8,72 (s, 2 H), 8,11 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 7,86 (dd, J =8,4 y 1,6 Hz,
2 H), 6,85 (br s, 3,5 H), 6,13 (s, 2 H); EM-FAB de
alta resolución m/z 301,0753 (m/z calculado 301,0759 para
C_{14}H_{13}N_{4}S); HPLC (procedimiento A) t_{R} 10,68
minutos (92,9% de área). Análisis
(C_{14}H_{12}N_{4}O_{2}S\bulletC_{4}H_{4}O_{4}) C,
H, N, S.
El imidato se preparó a partir de
2,8-dicianodibenzotiofeno (10, 2,00 g, 8,54
mmol), etanol (3,0 ml, 51 mmol) y 1,4-dioxano (120
ml) por el procedimiento B. Al cabo de 24 días el imidato, bruto se
filtró y se agitó a reflujo durante 6 horas en una solución de
hidroxilamina preparada a partir de hidrocloruro de hidroxilamina
(6,09 g, 87,3 mmol), y etóxido sódico (32 ml de una solución al
21%, 85 mmol) y etanol (85 ml): El producto bruto se filtró y se
lavó con éter, luego se convirtió en la sal dihidrocloruro por
tratamiento con etanol y HCl etanólico. La sal dihidrocloruro bruta
se recristalizó en etanol - éter para dar un sólido blanco (1,68 g,
52%): p.f.>300ºC; ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,10 (br s, 2 H), 8,81 (d,
J = 1,4 Hz, 2 H), 8,21 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 7,90 (dd, J =8,5 y 1,4
Hz, 2 H), 7,62 (v br, 3 H), 6,85 (v br s, 4 H);
EM-FAB m/z 301 (MH^{+} de base libre); HPLC
(procedimiento B) t_{R} 9,93 minutos (95,4% de área). Análisis
(C_{14}H_{12}N_{4}O_{2}S\bullet2HCl\bulletH\bulletH_{2}O)
C, H, N, S, Cl.
Una suspensión de
2,8-dicianodibenzotiofeno finamente pulverizado
(10, 1,78 g, 5,02 mmol), y dididrocloruro de etiléndiamina
(8,86 g, 66,6 mmol) en etiléndiamina (10 ml, 150 mmol) en un vaso
de precipitados de 50 ml se calentó a 310ºC en un baño de arena
durante 30 minutos con agitación manual ocasional. La mezcla de
reacción se disolvió casi completamente en agua caliente
(aproximadamente 100 ml) y se filtró a través de una celita 545. El
filtrado se enfrió en un baño de hielo, luego se alcalinizó con una
solución de NaOH 2 N (75 ml). La base libre se filtró, se secó
parcialmente, y se suspendió en etanol caliente (50 ml). La mezcla
se trató con HCl etanólico (10 ml), y el sólido no disuelto se
filtró para dar (en forma de sal dihidrocloruro) microcristales de
color beige (1,41 g, 81%): p.f. >330ºC; ^{1}H RMN (500 MHz,
TFA-d) \delta 8,96 (s, 2 H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz,
2 H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,27 (s, 8 H); ^{1}H RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,08 (s, 4 H), 9,23 (d,
J = 21,6 Hz, 2 H), 8,42 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 8,18 (dd, J =8,4 y 1,6
Hz, 2 H), 4,07 (s, 8 H); m/z 321 (MH^{+} de base libre); HPLC
(procedimiento A) t_{R} 11,023 minutos (95,5% de área). Análisis
(C_{18}H_{16}N_{4}S\bullet2HCl\bulletH_{2}O) C, H, N, S,
Cl.
Se añadió peróxido de hidrógeno (5 ml de una
solución al 30%) a una solución de dihidrocloruro de
2,8-bis(2-imidazolinil)dibenzotiofeno
(10, 0,67 g, 1,7 mmol) en ñacido trifluoracético (10 ml). Dio como
resultado una reacción exotérmica. Se añadió otra porción (5 ml) de
la solución de peróxido y la mezcla se agitó una noche a
temperatura ambiente. El análisis de HPLC mostró una mezcla del
producto deseado y el pretendido sulfóxido intermedio. Otra porción
de la solución de peróxido (10 ml) y la reacción se dejó proseguir
durante un total de 40 horas. La mezcla de reacción se basificó con
una solución de NaOH 2 N. La base libre resultante (0,53 g,
rendimiento del 89%) se filtró, se lavó con agua, y se secó. El
sólido se disolvió casi completamente en etanol caliente (80 ml) y
se filtró a través de celita 545. El fistrado se concentró hasta
aproximadamente 40 ml y se trató con HCl etanólico (10 ml) para dar
cristales color marfil (0,51 g, 71%): %): p.f. >300ºC; ^{1}H
RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,30 (s, 4
H), 9,05 (s, 2 H), 8,47 (d, J= 8,1 Hz, 2 H), 8,31 (dd, J =8,1 y 1,4
Hz, 2 H), 4,09 (s, 8 H); m/z 353 (MH^{+} de base libre); HPLC
(procedimiento A) t_{R} 10,09 minutos (98,3% de área). Análisis
(C_{18}H_{16}N_{4}O_{2}S\bullet2HCl\bullet0,5H_{2}O)
C, H, N, Cl.
El imidato intermedio se preparó a partir de
3,7-dicianodibenzotiofeno (14, 3,52 g, 15,0
mmol), etanol (10 ml, 170 mmol) y 1,4-dioxano (225
ml) mediante el procedimiento B. Al cabo de 9 días se recogió el
imidato bruto (5,70 g, 96% de recuperación). Se añadió una alicuota
(2,87 g) del imidato bruto al etanol anhidro (63 ml) saturado con
amoníaco. El sólido se disolvió y se formó un nuevo precipitado. La
mezcla se agitó una noche a temperatura ambiente en un matraz
cerrado. El producto bruto se filtró, se suspendió en etanol y se
trató con HCl etanólico. La recristalización en agua - alcohol
isopropílico dio un sólido blanco (0,63 g, 26%): p.f.
385-388ºC; ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,65 (s, 4 H), 9,43 (2, 4
H), 8,78 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 8,69 (2, 2 H), 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 2
H); m/z 269 (MH^{+} de base libre); HPLC (procedimiento B)
t_{R} 9,16 minutos (98,14% de área). Análisis
(C_{14}H_{12}N_{4}S\bullet2HCl\bullet0,25H_{2}O) C, H,
N, S, Cl.
Una alicuota (2,87 g) del imidato bruto descrito
anteriormente se suspendió en etanol (30 ml) y se diluyó con
isopropilamina (20 ml, 230 mmol). Los sólidos se disolvieron y se
formó un precipitado después de que se hubo agitado una noche a
temperatura ambiente. El exceso de amina se destiló. La mezcla de
reacción enfriada se diluyó con éter y el producto crudo se filtró.
La recristalización en agua – alcohol isopropílico dio cristales
blancos (1,51 g, 49%): %): p.f. 337-338ºC; ^{1}H
RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,86 (d, J =
8,3 Hz, 2 H), 9,70 (s, 2 H), 9,37 (s, 2 H), 8,75 (d, J = 8,4 Hz, 2
H), 8,59 (s, 2 H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) 4,16 (m, 2 H), 1,32
(d, J = 6,2 Hz, 12 H); m/z 353 (MH^{+} de base libre); HPLC
(procedimiento B) t_{R} 11,12 minutos (95,6% de área). Análisis
(C_{20}H_{24}N_{4}S\bullet2HCl) C, H, N, S, Cl.
El imidato intermedio se preparó a partir de
3,7-dicianodibenzotiofeno 14, 1,00 g, 4,26
mmol), etanol (5,5 ml, 94 mmol), y 1,4-dioxano (75
ml) por el procedimiento B. Al cabo de 5 días el imidato bruto
(1,66 g, 97% de recuperación) se recogió y se suspendió en etanol
anhidro (15 ml). La suspensión se diluyó con una solución de
hidroxilamina preparada a partir de hidroxilamina (3,5 g, 50 mmol),
etóxido sódico (solución al 21% en alcohol desnaturalizado, 18 ml,
48 mmol), y etanol (60 ml). Los sólidos se disolvieron y se formó un
nuevo precipitado. Al cabo de 2,5 horas la mezcla se diluyó con
éter y el producto bruto se filtró. Una suspensión del producto
bruto en agua (10 ml) se diluyó con HCl 2 N (2-3
ml) hasta que el sólido se disolvió. La solución turbia se filtró,
y el filtrado se diluyó con HCL concentrado (20 ml). El precipitado
resultante se filtró para dar un sólido blanco (0,58 g, 36%): %):
p.f. >300ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 11,44 (br s, 2 H), 9,20 (br s, 3 H), 8,74 (d, J = 8,4 Hz,
2 H), 8,59 (d, J = 1,5 Hz 2 H), 7,91 (dd, J = 8,4 y 1,5 Hz, 2 H);
EM- FAB de alta resolución m/z 301,0730 (m/z calculado 301,0759 para
C_{14}H_{13}N_{4}O_{2}S); HPLC (procedimiento B) t_{R}
8,87 minutos (96,4% de área). Análisis
(C_{14}H_{12}N_{4}O_{2}S\bullet2HCl\bullet0,85H_{2}O)
C, H, N, S, Cl.
Se hidrogenó el
3,7-dinitro-5-oxodibenzotiofeno
(11, 9,60 g, 33,1 mmol) en cuatro lotes a 31,023 bar en
paladio sobre carbono al 10% en etanol. En cada lote se utilizaron
300 ml de etanol y de 0,4 a 0,5 g de catalizador, y el tiempo de
reacción fue 2 horas. Después de cada hidrogenación se filtró el
catalizador y el filtrado se trató inmediatamente con HCl etanólico
(10-15 ml) para dar un precipitado blanco. Los
precipitados reunidos se recogieron para dar un sólido blanco (8,68
g, 91,5%): %): p.f. 280ºC; ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,36 (d, J = 8,4 Hz, 2 H),
7,92 (s, 2 H), 7,42 (dd, J = 8,4 y 1,6 Hz, 2 H); HPLC
(procedimiento B) t_{R} 9,58 minutos (96,2% de área).
Una suspensión de dihidrocloruro de
3,7-diaminodibenzotiofeno (12, 7,32 g, 25,5
mmol) en agua (50 ml) y HCL concentrado (13 ml) se enfrió en un baño
de hielo - sal a 5ºC. Se añadió gota a gota una solución de nitrito
sódico (5,27 g, 76, 4 mmol) en agua (15 ml) a una velocidad tal que
la temperatura de la mezcla de reacción no excediera de 10ºC. Al
cabo de 45 minutos la mezcla de reacción se vertió en una solución
de bromuro de cobre (I) en HBr al 48% (90 ml). La mezcla se calentó
a reflujo durante 2 horas, se enfrió, y se vertió en hielo - agua
(volumen total aproximadamente 1500 ml): El precipitado amarillo
resultante se filtró, se secó, y se sublimó (168ºC, 0,2 mm de Hg)
para dar un sólido amarillo pálido (6,84 g, 78,6%): p.f.
171-173ºC ((Gerdil, R.; Lucken, E.A.C., J. Amer.
Chem. Soc. 1965, 87)^{7} 180ºC); ^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,98 (d, J = 1,7 Hz, 2 H), 7,96 (d,
J = 8,6 Hz, 2 H), 7,58 (dd, J = 8,6 y 1,7 Hz, 2 H)
Se agitó en nitrógeno una solución a reflujo de
3,7-dibromodibenzotiofeno ( 13, 1,56 g, 4,56
mmol) y cianuro de cobre (I) (1,27 g, 14,2 mmol) en
1-metil- 2-pirrolidinona (10 ml)
durante 3 horas. La mezcla de reacción enfriada se trató con una
solución de FeCl_{3} (3,29 g) en HCl concentrado (10 ml). Después
de la exotérmica inicial se agitó la mezcla con calor durante 1
hora. La mezcla se vertió sobre hielo. El precipitado gris
resultante se filtró, se secó y se sublimó (280ºC, 0,3 mm de Hg)
para dar un polvo blanco (0,89 g, 84%): %): p.f. >330ºC; ^{1}H
RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,76 (s, 2 H),
8,71 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 8,01 (dd, J = 8,2 y 1,4 Hz 2 H); HPLC
(procedimiento B) t_{R} 16,84 minutos (93,5% de área). Análisis
(C_{14}H_{6}N_{2}S\bullet0,25H_{2}O) C, H, N.
Análisis calculado para
C_{14}H_{13}N_{4}S\bullet2HCl\bulletH_{2}O: C, 46,80;
H, 4,99; N, 15,59.
Encontrado: C, 46,99; H, 4,53; N, 15,46.
Análisis calculado para
C_{20}H_{24}N_{4}S\bullet2HCl\bulletH_{2}O: C, 56,47;
H, 6,16; N, 13,17; S, 7,54; Cl, 16,67.
Encontrado: C, 56,24; H, 6,22; N, 12,99; S, 7,32;
Cl, 16,44.
Análisis calculado para
C_{14}H_{12}N_{4}O_{2}S\bulletC_{4}H_{4}O_{4}: C,
91,92; H, 3,87; N, 13,45; S, 7,70.
Encontrado: C, 51,89; H, 3,90; N, 13,24; S,
7,57.
Análisis calculado para
C_{14}H_{12}N_{4}O_{2}S\bullet2HCl\bullet2H_{2}O: C,
42,98; H, 4,12; N, 14,32; S, 8,19; Cl, 18,12.
Encontrado: C, 43,05; H, 4,10; N, 14,17; S, 8,31;
Cl, 17.98.
Análisis calculado para
C_{18}H_{16}N_{4}S\bullet2HCl\bulletH_{2}O: C, 52,56;
H, 4,90; N, 13,62; S, 7,79; Cl, 17,24.
Encontrado: C, 52,88; H, 5,26; N, 13,60; S, 7,78;
Cl, 17,23.
Análisis calculado para
C_{18}H_{16}N_{4}O_{2}S\bullet2HCl\bullet0,5H_{2}O: C,
49,78; H, 4,41; N, 12,90; Cl, 16,32.
Encontrado: C, 49,78; H, 4,52; N, 12,78; Cl,
16,21.
Análisis calculado para
C_{14}H_{12}N_{4}S\bullet2HCl\bullet0,25H_{2}O: C,
48,63; H, 4,23; N, 16,20; S, 9,27; Cl, 20,51.
Encontrado: C, 48,91; H, 4,17; N, 15,85; S, 9,31;
Cl, 20,33.
Análisis calculado para
C_{20}H_{24}N_{4}S\bullet2HCl: C, 56,47; H, 6,16; N, 13,17;
S, 7,54; Cl, 16,67.
Encontrado: C, 56,45; H, 6,22; N, 13,12; S, 7,55;
Cl, 16,61.
Análisis calculado para
C_{14}H_{12}N_{4}O_{2}S\bullet2HCl\bullet0,85H_{2}O:
C, 43,27; H, 4,07; N, 14,42; S, 8,25; Cl, 18,25.
Encontrado: C, 43,65; H, 4,12; N, 14,05; S, 8,22;
Cl, 18,25.
Microanálisis no realizado
Microanálisis no realizado
\newpage
Análisis calculado para
C_{14}H_{6}N_{2}S\bullet0,25 H_{2}O: C, 70,42; H, 2,74;
N, 11,73.
Encontrado: C, 70,39; H, 2,59; N, 11,51.
Lo que sigue es ilustrativo de la presente
invención, y no debe interpretarse como limitante de la misma. La
invención se define mediante las siguientes reivindicaciones.
Claims (7)
1. Un compuesto que tiene la fórmula:
en la
que
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se
seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo
C_{1}-C_{6}, oxialquilo, arilo, alquilarilo,
aminoalquilo, aminoarilo, oxiarilo, oxiarilalquilo, o un
halógeno;
A y B se seleccionan cada uno entre el grupo H,
alquilo C_{1}-C_{6}, oxialquilo, y el grupo
amidina
(II)
al menos uno de los grupos A y B comprenden el
grupo amidina
(II),
en el
que:
cada R_{5} se selecciona independientemente
entre H, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo,
cicloalquilo, arilo, o alquilarilo; o dos grupos R_{5} juntos
representan un alquilo C_{2} a C_{10}, hidroxialquilo, o
alquileno;
y
R_{6} es H, hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo, hidroxialquilo,
aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, cicloalquilo,
hidroxicicloalquilo, alcoxicicloalquilo, arilo, o
alquilarilo;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que A y B son cada uno (II)
R_{1} es H, R_{2} es H o alquilo
C_{1}-C_{6}, R_{3} es H, R_{4} es H, y
R_{6} es un isoalquilo, alquilhidroxilo, arilo, alquilarilo o
alquilcicloalquilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que R_{2} es H y R_{6} es un alcoxialquilo
C_{3}-C_{8}.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en el que R_{6} es un propoxietilo o propoxiisopropilo.
5. Un compuesto de fórmula I según la
reivindicación 1, para uso como medicamento en el tratamiento de la
neumonía por Pneumocystis carinii en un sujeto en necesidad
de tal tratamiento.
6. Un compuesto de fórmula I según la
reivindicación 2 ó 3, para uso como medicamento en el tratamiento
de la neumonía por Pneumocystis carinii en un sujeto en
necesidad de tal tratamiento.
7. El uso de un compuesto de fórmula I en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la neumonía
por Pneumocystis carinii en un sujeto en necesidad de tal
tratamiento.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9727398P | 1998-08-20 | 1998-08-20 | |
| US97273P | 1998-08-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2198139T3 true ES2198139T3 (es) | 2004-01-16 |
Family
ID=22262567
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99930662T Expired - Lifetime ES2198139T3 (es) | 1998-08-20 | 1999-06-24 | Compuestos de dibenzotiofeno y procedimientos de uso de los mismos. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6172104B1 (es) |
| EP (1) | EP1105381B1 (es) |
| JP (1) | JP2003523927A (es) |
| AT (1) | ATE239003T1 (es) |
| AU (1) | AU758563B2 (es) |
| CA (1) | CA2340912C (es) |
| DE (1) | DE69907476T2 (es) |
| ES (1) | ES2198139T3 (es) |
| WO (1) | WO2000010990A2 (es) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2784678B1 (fr) * | 1998-09-23 | 2002-11-29 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives de n-(iminomethyl)amines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| US6569853B1 (en) * | 2000-11-06 | 2003-05-27 | Combinatorx, Incorporated | Combinations of chlorpromazine and pentamidine for the treatment of neoplastic disorders |
| GB2380192B8 (en) * | 2001-02-09 | 2005-09-14 | Sumitomo Chemical Co | Phenylacetylene compounds liquid crystal compositions polymers optically anisotropic products & optical & liquid crystal elements derived therefrom |
| JP2002255960A (ja) * | 2001-02-27 | 2002-09-11 | Sumitomo Chem Co Ltd | ジベンゾチオフェン化合物、中間体およびその製造方法 |
| US6825228B2 (en) | 2001-06-13 | 2004-11-30 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Benzothiophene compounds having antiinfective activity |
| MXPA04001153A (es) * | 2001-08-31 | 2005-02-17 | Neurochem Int Ltd | Derivados de amidina para tratar la amiloidosis. |
| SG124249A1 (en) * | 2001-12-07 | 2006-08-30 | Sumitomo Chemical Co | New polymer and polymer light-emitting device using the same |
| JP4957669B2 (ja) * | 2002-03-15 | 2012-06-20 | 住友化学株式会社 | 高分子化合物およびそれを用いた高分子発光素子 |
| AU2003258022A1 (en) | 2002-08-02 | 2004-02-23 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Biaryl compounds having anti-infective activity |
| WO2004039318A2 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-13 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Anti-infective biaryl compounds |
| CA2508769A1 (en) | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Oscient Pharmaceuticals Corporation | Antibacterial compounds having a (pyrrole carboxamide)-(benzamide)-(imidazole carboxamide) motif |
| US20050054708A1 (en) * | 2003-07-28 | 2005-03-10 | Nichols Matthew James | Combinations of drugs for the treatment of neoplasms |
| US20050080075A1 (en) * | 2003-08-25 | 2005-04-14 | Nichols M. James | Formulations, conjugates, and combinations of drugs for the treatment of neoplasms |
| US20050158320A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-07-21 | Nichols M. J. | Combinations for the treatment of proliferative diseases |
| US20050100508A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-12 | Nichols M. J. | Methods for identifying drug combinations for the treatment of proliferative diseases |
| CN1886367A (zh) * | 2003-11-24 | 2006-12-27 | 北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校 | 稠环双阳离子抗原生动物药物及其前药 |
| US7262223B2 (en) * | 2004-01-23 | 2007-08-28 | Neurochem (International) Limited | Amidine derivatives for treating amyloidosis |
| US7365193B2 (en) | 2004-02-04 | 2008-04-29 | Abbott Laboratories | Amino-substituted tricyclic derivatives and methods of use |
| EP1732527A2 (en) * | 2004-03-17 | 2006-12-20 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Use and administration of bacterial efflux pump inhibitors |
| US7994225B2 (en) * | 2004-03-17 | 2011-08-09 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Bacterial efflux pump inhibitors for the treatment of ophthalmic and otic infections |
| DE102004031656A1 (de) * | 2004-06-30 | 2006-01-19 | Merck Patent Gmbh | Tetrahydrochinoline |
| GB0619325D0 (en) * | 2006-09-30 | 2006-11-08 | Univ Strathclyde | New compounds |
| US20090092574A1 (en) | 2006-12-29 | 2009-04-09 | Scott Richard W | Ophthalmic And Otic Compositions Of Facially Amphiphilic Polymers And Oligomers And Uses Thereof |
| DE102007013854A1 (de) | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Merck Patent Gmbh | Tetrahydrochinoline |
| DE102007013856A1 (de) | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Merck Patent Gmbh | Substituierte Tetrahydropyrrolochinoline |
| DE102007013855A1 (de) | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Merck Patent Gmbh | Substituierte Tetrahydrochinoline |
| MX2011000971A (es) * | 2008-07-28 | 2011-06-24 | Polymedix Inc | Compuestos antipaludicos. |
| TWI478915B (zh) * | 2008-10-27 | 2015-04-01 | Cellceutix Corp | 宿主防禦之合成模擬物及其用途 |
| WO2011084970A1 (en) * | 2010-01-07 | 2011-07-14 | Polymedix Inc. | Anti-heparin compounds |
| RU2606128C2 (ru) | 2011-05-16 | 2017-01-10 | Селлсьютикс Корпорейшн | Соединения для применения в лечении мукозита |
| US11771694B2 (en) | 2020-06-05 | 2023-10-03 | Innovation Pharmaceuticals Inc. | Arylamide compounds for treatment and prevention of viral infections |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2500734A (en) * | 1946-06-13 | 1950-03-14 | Gen Electric | Process of preparing 2-ethyldibenzofuran |
| GB932813A (en) * | 1960-12-01 | 1963-07-31 | Monsanto Chemicals | New heterocyclic chemical compounds |
| GB951797A (en) * | 1960-12-20 | 1964-03-11 | Monsanto Chemicals | Heterocyclic compounds |
| US4362883A (en) * | 1981-10-28 | 1982-12-07 | The Halcon Sd Group, Inc. | Preparation of dibenzofuran |
| AU626033B2 (en) | 1988-10-25 | 1992-07-23 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Army, The | Methods for the treatment and prophylaxis of pneumocystis carinii pneumonia and other diseases and compounds and formulations for use in said methods |
| IL115875A (en) * | 1994-11-14 | 2000-12-06 | Univ Georgia State Res Found | Methods of inhibiting pneumocystis carinii pneumonia giardia lamblia and cryptosporidium parvum in an animal subject and compounds useful therefor |
| US5668167A (en) * | 1995-06-07 | 1997-09-16 | Duke University | Methods of treating microbial infections |
| ES2211958T3 (es) | 1995-06-07 | 2004-07-16 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Carbazoles para tratar infecciones microbianas. |
| US5723495A (en) | 1995-11-16 | 1998-03-03 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Benzamidoxime prodrugs as antipneumocystic agents |
-
1999
- 1999-06-24 CA CA002340912A patent/CA2340912C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-24 WO PCT/US1999/014313 patent/WO2000010990A2/en not_active Ceased
- 1999-06-24 EP EP99930662A patent/EP1105381B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-24 US US09/344,143 patent/US6172104B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-24 JP JP2000566263A patent/JP2003523927A/ja active Pending
- 1999-06-24 AU AU47152/99A patent/AU758563B2/en not_active Ceased
- 1999-06-24 DE DE69907476T patent/DE69907476T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-24 AT AT99930662T patent/ATE239003T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-06-24 ES ES99930662T patent/ES2198139T3/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69907476D1 (de) | 2003-06-05 |
| AU4715299A (en) | 2000-03-14 |
| AU758563B2 (en) | 2003-03-27 |
| DE69907476T2 (de) | 2004-04-15 |
| EP1105381A1 (en) | 2001-06-13 |
| ATE239003T1 (de) | 2003-05-15 |
| CA2340912C (en) | 2008-11-18 |
| WO2000010990A3 (en) | 2003-04-17 |
| WO2000010990A2 (en) | 2000-03-02 |
| EP1105381B1 (en) | 2003-05-02 |
| US6172104B1 (en) | 2001-01-09 |
| JP2003523927A (ja) | 2003-08-12 |
| CA2340912A1 (en) | 2000-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1105381B1 (en) | Dibenzothiophene compounds and methods of use thereof | |
| JP7838004B2 (ja) | Ｐｏｌｙｂｒｏｍｏ－１（ｐｂｒｍ１）の小分子分解剤 | |
| JP4523281B2 (ja) | Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬として有用なヒドロキシナフチリジノンカルボキサミド類 | |
| JP5932008B2 (ja) | Ｎａｄｐｈオキシダーゼインヒビターとしてのピラゾロピリジン誘導体を含む医薬製剤 | |
| ES2437346T3 (es) | Procedimiento para la producción de derivado de diamina | |
| KR20060127909A (ko) | 호흡기 다핵체 바이러스 감염 치료용 다환 물질 | |
| WO2011135303A2 (en) | Ubiquitination modulators | |
| CN102762563A (zh) | 作为nadph氧化酶抑制剂的吡唑并哌啶衍生物 | |
| CN113768870B (zh) | 含青蒿琥酯的组合物及其应用 | |
| ES2236734T3 (es) | Metodos para combatir la neumonia pneumocystis carinii y compuestos utiles para ello. | |
| WO2013134371A1 (en) | Methods and compounds to be used in the treatment of neurodegenerative diseases | |
| ES2289143T3 (es) | Metodos para aumentar los niveles de testosterona endogena. | |
| ES2554360T3 (es) | Bencenosulfonato de 2-[[[2-[(hidroxiacetil)amino]-4-piridinil]metil]tio]-n-[4 (trifluorometoxi)fenil]-3-piridincarboxamida, cristales del mismo, polimorfos del mismo y procesos para la producción del mismo | |
| EP3424925A1 (en) | Novel hdac6 inhibitors, with improved solubility and their uses | |
| ES2316001T3 (es) | Derivados de 5,5-bis-(4-amidinofenil)-2,2' bifurano y compuestos relacionados como agentes antiprotozoos, y prodrogas de los mismos. | |
| US7799799B2 (en) | Indolizine derivatives, method for preparing same, and therapeutic compositions comprising same | |
| EP0792271B1 (en) | Furan derivatives for inhibiting pneumocystis carinii pneumonia, giardia lamblia and cryptosporidium parvum | |
| ES2463190B1 (es) | Formas cristalinas de sartanes tales como telmisartán con betabloqueantes | |
| ES2211958T3 (es) | Carbazoles para tratar infecciones microbianas. | |
| ES2219395T3 (es) | Sal anhidra. | |
| CN118440052B (zh) | 一种化合物及其在制备tyk2激酶抑制剂中的用途 | |
| CN1444585A (zh) | 晶体治疗剂 | |
| WO2023226614A1 (zh) | N-(吡啶-2-基)吡啶-2-硫代酰胺或其盐在制备抗缺氧药物中的用途 | |
| WO2024175053A1 (zh) | 治疗或预防败血症或与败血症相关的病情的化合物 | |
| US20240317717A1 (en) | Sulfonamide compounds and the use thereof in the treatment of cancer |