ES2289143T3 - Metodos para aumentar los niveles de testosterona endogena. - Google Patents

Metodos para aumentar los niveles de testosterona endogena. Download PDF

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Sean Mckenna
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Abstract

Uso de un compuesto de pirazol de la siguiente Fórmula IB: en la que cada uno de R1 y R2 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido; alquenilo opcionalmente sustituido; alquinilo opcionalmente sustituido; arilo carbocíclico opcionalmente sustituido; aralquilo opcionalmente sustituido; un grupo heteroaromático o heteroalicíclico opcionalmente sustituido; o un grupo heteroaralquilo o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; X es un grupo alquileno opcionalmente sustituido; alquenileno opcionalmente sustituido; alquinileno opcionalmente sustituido; heteroalquileno opcionalmente sustituido; heteroalquenileno opcionalmente sustituido; heteroalquinileno opcionalmente sustituido; alicíclico opcionalmente sustituido; arilo carbocíclico opcionalmente sustituido; aralquilo opcionalmente sustituido; heteroaromático opcionalmente sustituido; heteroalicíclico opcionalmente sustituido; heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; Y es amino opcionalmente sustituido; metileno opcionalmente sustituido; carbonilo; o sulfonilo; Z es una alquilamina opcionalmente sustituida; un aminoácido; o una glicina; cada uno de m y n es independientemente 0 ó 1; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección, trastorno o enfermedad que implica deficiencia de testosterona.

Description

Métodos para aumentar los niveles de testosterona endógena.
Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso de compuestos de pirazol sustituidos para aumentar la producción de testosterona endógena. Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades en las que el paciente se beneficiaría por un aumento de los niveles de testosterona endógena.
2. Antecedentes
La testosterona es el representante más importante de las hormonas sexuales masculinas denominadas colectivamente andrógenos. Usando colesterol como base, las gónadas masculinas (testículos) producen entre 4 y 10 mg de testosterona al día. La hormona de liberación de gonadotropina (GnRH) producida por el hipotálamo estimula la liberación de gonadotropinas, hormona luteinizante (LH) y hormona estimuladora del folículo (FSH). En los testículos, las células de Leydig sintetizan y secretan testosterona en respuesta a LH, que está contrarregulada por influencias de retroalimentación de la testosterona y sus metabolitos. Durante la pubertad, los niveles de testosterona están en su punto máximo de toda la vida. Empiezan a reducirse a la edad de aproximadamente 23 años.
La testosterona es responsable de tres funciones importantes en animales.
1) El desarrollo de características sexuales secundarias masculinas, lo cual también recibe el nombre de función androgénica de la testosterona. Algunos ejemplos de estas características son aumento del crecimiento del vello corporal, crecimiento de barba, voz grave, aumento de la producción de las glándulas sebáceas, desarrollo del pene, agresividad, conducta sexual, libido y la maduración del esperma.
2) Promoción de la biosíntesis de proteínas que son responsables de las altas características anabólicas de la testosterona. Acelera el aumento de músculo, aumenta la formación de glóbulos rojos, acelera la regeneración y acelera el tiempo de recuperación después de sufrir una lesión o enfermedad. También estimula el metabolismo entero que tiene como resultado la combustión de grasa corporal.
3) Inhibición del ciclo de regulación de las gónadas, incluyendo el eje hipotalamohipofisiario testicular, que regula la cantidad de testosterona producida en el organismo. Si el nivel de testosterona en sangre es alto, los testículos enviarán una señal al hipotálamo para que éste libere menos LHRH (hormona de liberación de la hormona luteinizante). De esta manera, la hipófisis libera menos gonadotropina. Por consiguiente, las células de Leydig de los testículos reducen la producción de testosterona. En otras palabras, si se tiene demasiada testosterona, el propio cuerpo reducirá o incluso detendrá su producción hasta que vuelva a sus niveles normales.
El hipogonadismo masculino con una deficiencia de testosterona es un trastorno relativamente común en la práctica clínica y tiene efectos significativos sobre la fertilidad, función sexual y la salud general de los pacientes. El hipogonadismo puede producirse por trastornos de los testículos (primario), de la pituitaria (secundario) o del hipotálamo (terciario). La deficiencia de testosterona puede producirse como resultado de la disfunción de las células de Leydig por una enfermedad primaria de los testículos, de una secreción insuficiente de LH por enfermedades de la pituitaria, o de una secreción insuficiente de GnRH desde el hipotálamo. La identificación de la causa de la deficiencia de testosterona con ensayos de laboratorio hace que sea posible adaptar una terapia de reemplazo satisfactoria para hombres con deficiencia de andrógenos. Algunos casos de este trastorno son relativamente comunes, mientras que otros son raros. El síndrome de Klinefelter, por ejemplo, se produce en aproximadamente 1 de cada 500 hombres; es un trastorno testicular primario que produce tanto deficiencia de andrógenos como infertilidad. En hombres con síntomas clínicos de hipogonadismo primario o secundario, la deficiencia de testosterona puede tratarse con reemplazo de hormonas. La infertilidad en hombres con una enfermedad testicular primaria de los túbulos seminíferos, tales como el síndrome de Klinefelter, es irreversible.
El reemplazo de hormonas para el tratamiento del hipogonadismo masculino depende tanto de la causa como de la fase de desarrollo sexual del paciente. En niños prepubertales y hombres con hipogonadismo primario y secundario, está indicada la terapia de reemplazo de andrógenos para estimular y mantener las características sexuales secundarias normales, la función sexual y la conducta sexual. Se dispone de varias opciones para la terapia de reemplazo y éstas incluyen la administración por inyección, la administración oral y parches transdérmicos. El objetivo final es normalizar de forma segura la fisiología, lo cual beneficia al paciente, con el menor coste posible.
Los ésteres de testosterona para inyección -enantato o cipionato de testosterona- son preparaciones eficaces, seguras y relativamente baratas de andrógenos, pero producen concentraciones suprafisiológicas prematuras de testosterona y pueden tener una mayor tendencia a producir ginecomastia y policitemias que los sistemas de testosterona transdérmicos. La administración transdérmica de testosterona produce mayores concentraciones de testosterona y estradiol que las fisiológicas con una variación circadiana. Sin embargo, los sistemas transdérmicos son más caros que las preparaciones de éster de testosterona. Los sistemas transdérmicos permiten el control de la respuesta terapéutica por medio de la evaluación de las concentraciones de testosterona aproximadamente 12 horas después de la aplicación. El parche escrotal tiene menos reacciones cutáneas que el parche no escrotal, pero produce concentraciones suprafisiológicas de DHT. Las preparaciones orales y sublinguales producen concentraciones de testosterona que fluctúan ampliamente. El derivado oral de testosterona produce concentraciones impredecibles de testosterona y puede producir toxicidad hepática y reducir el colesterol-HDL de forma más espectacular que las formulaciones de pre-testosterona.
Cuando está indicada una terapia de reemplazo de testosterona, un principio general seguro es imitar las concentraciones normales de testosterona (350-1050 ng/dl) y sus metabolitos activos; evitando de esta manera las elevadas concentraciones no fisiológicas de testosterona en suero para prevenir posibles efectos secundarios o las bajas concentraciones para prevenir la deficiencia de andrógenos. Cuando se consiguen estos objetivos de la terapia, pueden esperarse respuestas fisiológicas a la terapia de reemplazo de andrógenos que permitan la virilización en individuos prepuberales del sexo masculino y la restauración o conservación de la virilización en hombres postpuberales. El tratamiento no debería tener efectos adversos sobre la próstata, los lípidos en suero, o el sistema cardiovascular, el hígado y la función pulmonar; debería permitir la autoadministración, y debería ser conveniente, producir molestias mínimas, y ser razonable. Ninguna de las terapias de reemplazo de andrógenos disponibles actualmente consigue la situación ideal.
Por lo tanto, sería deseable disponer de nuevos agentes y métodos para tratar afecciones, trastornos o enfermedades en pacientes que se beneficiarían de un aumento de los niveles endógenos de testosterona.
Compendio de la invención
Se ha descubierto que ciertos compuestos de pirazol sustituidos son agentes potentes para aumentar los niveles de testosterona endógena. Los compuestos de la invención son particularmente útiles para el tratamiento del hipogonadismo masculino.
Los compuestos de pirazol de la invención están sustituidos con elementos distintos de hidrógeno en una o más posiciones del anillo de pirazol, y preferiblemente están sustituidos en las posiciones 1, 3, 4 y/o 5 del anillo con un sustituyente que no es hidrógeno. Los compuestos de pirazol típicos de la invención están sustituidos al menos en la posición 5 del anillo con un elemento distinto de hidrógeno.
Por ejemplo, se describen compuestos de pirazol sustituidos de la siguiente Fórmula I:
1
en la que R^{1} es hidrógeno; alquilo opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 1 a aproximadamente 20 carbonos, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 12 carbonos; alquenilo opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono; alquinilo opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono; arilo carbocíclico opcionalmente sustituido que tiene al menos aproximadamente 6 átomos de carbono en el anillo; aralquilo opcionalmente sustituido que tiene al menos aproximadamente 6 átomos de carbono en el anillo; un grupo heteroaromático o heteroalicíclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 3 anillos, de 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos (N, O o S); o un grupo heteroaralquilo o heteroaliciclilalquilo opcionalmente sustituido, que tiene de 1 a 3 anillos, de 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos (N, O o S);
cada uno de R^{2} y R^{3} es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 1 a aproximadamente 20 carbonos, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 12 carbonos; alquenilo opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono; alquinilo opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono; alcoxi opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono; alquiltio opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 12átomos de carbono; alquilsulfinilo opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono; alquilsulfonilo opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono; arilo carbocíclico opcionalmente sustituido que tiene al menos aproximadamente 6 átomos de carbono en el anillo; aralquilo opcionalmente sustituido que tiene al menos aproximadamente 6 átomos de carbono en el anillo; un grupo heteroaromático o heteroalicíclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 3 anillos, de 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos (particularmente 1-3 átomos de N, O y/o S); o un grupo heteroaralquilo o heteroaliciclilalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 3 anillos, de 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos (particularmente 1-3 átomos de N, O y/o S);
donde preferiblemente al menos uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} es distinto de hidrógeno y más preferiblemente al menos dos de R^{1}, R^{2} y R^{3} son distintos de hidrógeno;
X es alquileno opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 1 a aproximadamente 12 carbonos en la cadena, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 carbonos en la cadena, aún más preferiblemente de 3 a aproximadamente 6 carbonos en la cadena alquileno; alquenileno opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 carbonos en la cadena, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 carbonos en la cadena, aún más preferiblemente de 3 a aproximadamente 6 carbonos en la cadena alquenileno; alquinileno opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 carbonos en la cadena, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 carbonos en la cadena, aún más preferiblemente de 3 a aproximadamente 6 carbonos en la cadena alquinileno; heteroalquileno opcionalmente sustituido, que tiene preferiblemente de 1 a aproximadamente 12 carbonos en la cadena, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 carbonos en la cadena, aún más preferiblemente de 3 a aproximadamente 6 carbonos en la cadena heteroalquileno y un total de 4 ó 5 átomos en la cadena heteroalquileno incluyendo los heteroátomos (particularmente átomos de N, O y/o S); heteroalquenileno opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 carbonos en la cadena, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 carbonos en la cadena, aún más preferiblemente de 3 a aproximadamente 6 carbonos en la cadena heteroalquenileno y un total de 4 ó 5 átomos en la cadena heteroalquenileno (particularmente átomos de N, O y/o S); heteroalquinileno opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 carbonos en la cadena, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 carbonos en la cadena, aún más preferiblemente 4 ó 5 carbonos en la cadena heteroalquinileno y un total de 4 ó 5 átomos en la cadena heteroalquinileno incluyendo los heteroátomos (particularmente átomos de N, O y/o S); o X es opcionalmente un grupo alicíclico, arilo carbocíclico opcionalmente sustituido; heteroalicíclico opcionalmente sustituido, heteroaromático opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido o heteroaliciclilalquilo opcionalmente sustituido, teniendo cada uno de ellos preferiblemente 3-10 carbonos o heteroátomos en un anillo, más preferiblemente uno o más anillos de 5 ó 6 miembros, y 1-3 átomos de N, O o S;
Y es amino opcionalmente sustituido; metileno opcionalmente sustituido (por ejemplo, metileno sin sustituir, CH_{2}), carbonilo (C=O); o sulfonilo (SO_{2});
Z es una alquilamina opcionalmente sustituida; un aminoácido (aminoácido natural o no natural) incluyendo un \beta-aminoácido; o una glicina; o un derivado de los mismos, unido al resto de la molécula por su resto amino o ácido carboxílico dependiendo de la naturaleza de Y; m es 0 (cuando no está presente ningún grupo X) o 1, y preferiblemente m es 1; n es 0 (cuando no está presente ningún grupo Y) o 1, y preferiblemente n es 1; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos ejemplares de Fórmula 1 incluyen los de la siguiente Fórmula I':
2
en la que cada uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} es independientemente hidrógeno; alquilo opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 1 a aproximadamente 20 carbonos, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 12 carbonos; alquenilo opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono; alquinilo opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono; alcoxi opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono; alquiltio opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono; alquilsulfinilo opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono; alquilsulfonilo opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferiblemente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono; arilo carbocíclico opcionalmente sustituido que tiene al menos 6 átomos de carbono en el anillo; aralquilo opcionalmente sustituido que tiene al menos 6 átomos en el anillo; un grupo heteroaromático o heteroalicíclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 3 anillos, de 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos (N, O o S); o heteroaralquilo o heteroaliciclilalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 3 anillos, de 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos (particularmente N, O o S);
X es alquileno opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 1 a aproximadamente 12 carbonos en la cadena, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 carbonos en la cadena, aún más preferiblemente de 3 a aproximadamente 6 carbonos en la cadena alquileno; alquenileno opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 carbonos en la cadena, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 carbonos en la cadena, aún más preferiblemente de 3 a aproximadamente 6 carbonos en la cadena alquenileno; alquinileno opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 carbonos en la cadena, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 carbonos en la cadena, aún más preferiblemente de 3 a aproximadamente 6 carbonos en la cadena alquinileno; heteroalquileno opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 1 a aproximadamente 12 carbonos en la cadena, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 carbonos en la cadena, aún más preferiblemente de 3 a aproximadamente 6 carbonos en la cadena heteroalquileno y un total de 4 ó 5 átomos en la cadena heteroalquileno (incluyendo los átomos de N, O o S); heteroalquenileno opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 carbonos en la cadena, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 carbonos en la cadena, aún más preferiblemente de 3 a aproximadamente 6 carbonos en la cadena heteroalquenileno y un total de 4 ó 5 átomos en la cadena heteroalquenileno (incluyendo los átomos de N, O o S); heteroalquinileno opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 carbonos en la cadena, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 carbonos en la cadena, aún más preferiblemente de 3 a aproximadamente 6 carbonos en la cadena heteroalquinileno y un total de 4 ó 5 átomos en la cadena heteroalquinileno (incluyendo los átomos de N, O o S);
o X es un grupo alicíclico opcionalmente sustituido; arilo carbocíclico opcionalmente sustituido; aralquilo opcionalmente sustituido; heteroaromático opcionalmente sustituido; heteroalicíclico opcionalmente sustituido; heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o heteroaliciclilalquilo opcionalmente sustituido, teniendo cada uno de ellos preferiblemente de 3 a 10 carbonos o heteroátomos (N, O o S) en un anillo, más preferiblemente uno o más anillos de 5 ó 6 miembros, y 1-3 átomos de N, O o S;
Y es amino opcionalmente sustituido; metileno opcionalmente sustituido; carbonilo; o sulfonilo;
Z es una alquilamina opcionalmente sustituida; un aminoácido (aminoácido natural o no natural) incluyendo un \beta-aminoácido; o una glicina; m es 0 (cuando no está presente ningún grupo X) o 1, y preferiblemente m es 1; n es 0 (cuando no está presente ningún grupo Y) o 1, y preferiblemente n es 1; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos ejemplares de Fórmula I también incluyen aquellos en los que el nitrógeno del anillo de pirazol tiene un sustituyente que no es hidrógeno, tales como los compuestos de la siguiente Fórmula IA:
3
en la que R^{1} es un sustituyente que no es hidrógeno seleccionado entre el mismo grupo que se ha definido para R^{1} en la Fórmula I anterior; R^{2}, R^{3}, X, Y, Z, m y n son los mismos que se han definido en la Fórmula I anterior; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los grupos de compuestos R^{1} preferidos de Fórmula IA incluyen alquilo opcionalmente sustituido; alquenilo opcionalmente sustituido; arilo carbocíclico opcionalmente sustituido; arilalquilo opcionalmente sustituido; un grupo heteroarómatico opcionalmente sustituido; un grupo heteroalicíclico opcionalmente sustituido; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; o un grupo heteroaliciclilalquilo opcionalmente sustituido.
Los compuestos de la invención son compuestos de la siguiente Fórmula IB:
4
en la que cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente alquilo opcionalmente sustituido; alquenilo opcionalmente sustituido; alquinilo opcionalmente sustituido; arilo carbocíclico opcionalmente sustituido; aralquilo opcionalmente sustituido; un grupo heteroaromático o heteroalicíclico opcionalmente sustituido; o un grupo heteroaralquilo o heteroaliciclilalquilo opcionalmente sustituido;
X es alquileno opcionalmente sustituido; alquenileno opcionalmente sustituido; alquinileno opcionalmente sustituido; heteroalquileno opcionalmente sustituido; heteroalquenileno opcionalmente sustituido; heteroalquinileno opcionalmente sustituido; un grupo alicíclico opcionalmente sustituido; arilo carbocíclico opcionalmente sustituido; aralquilo opcionalmente sustituido; un grupo heteroaromático opcionalmente sustituido; un grupo heteroalicíclico opcionalmente sustituido; heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o un grupo heteroaliciclilalquilo opcionalmente sustituido;
Y es amino opcionalmente sustituido; metileno opcionalmente sustituido; carbonilo; o sulfonilo;
Z es una alquilamina opcionalmente sustituida; un aminoácido; o una glicina; cada uno de m y n es independientemente 0 ó 1; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección, trastorno o enfermedad que implica deficiencia de testosterona.
Son compuestos preferidos de la invención los compuestos de la siguiente Fórmula IC:
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5 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo, heteroarilo y alquilarilo;
R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo;
R^{3} es hidrógeno;
X se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, alquilo, heteroalquilo, aminoalquilo, ariloheteroalquilo, aminoalquilfenilo y heterocicloalquilalquilo;
Y es carbonilo;
Z se selecciona entre el grupo que consiste en alquilamina sustituida, -NH-CH(C(O)-NH_{2})_{0-1}-(CH_{2})_{0-2}-Phe-OH, -NH-CH(C(O)-NH_{2})_{0-1}-(CH_{2})_{0-2}-Phe-O-alquilo, -NH-CH(C(O)-NH_{2})_{0-1}-(CH_{2})_{0-2}-Phe-NH_{2}, -NH-CH(C(O)-NH_{2})_{0-1}-(CH_{2})_{0-2}-Phe-NH-C(O)CH_{3} y -NMe-CH(C(O)-NCH_{3})-CH_{2}-Phe-OH, un amino derivado de un aminoácido unido por el grupo \alpha-amino al resto de la molécula; y
n es 1.
Son sustituyentes R^{1} preferidos en los compuestos de fórmula IC los que se seleccionan entre el grupo que consiste en fenilo, -Phe-butilo, -Phe-propilo, -Phe-(CH_{2})_{2}-CH, bencilbutilo, piridinilo, propilo y hexilo.
Son sustituyentes R^{2} preferidos de los compuestos de fórmula IC los que se seleccionan entre el grupo que consiste en piridilo, isoquinolinilo, quinolinilo, furilo, dimetilamino fenilo y pirazinilo.
Son sustituyentes X preferidos en los compuestos de fórmula IC los que se seleccionan entre el grupo que consiste en fenileno, tienileno, etileno, propileno, pentileno, -CH_{2}-NH-, -CH_{2}-NH-CH_{2}, -CH_{2}-NH-CH_{2}-CH_{2}, -CH_{2}-NH-Phe, -CH_{2}-piperidin- y -NH-(CH_{2})_{3}-.
Son sustituyentes Z preferidos de los compuestos de fórmula IC los que se seleccionan entre el grupo que consiste en tirosinamida, treonamida, serinamida, hidroximetil fenilalanamida (estando estos derivados de aminoácidos unidos por el grupo \alpha-amino al resto de la molécula), -NMe-CH(C(O)-NCH_{3})-CH_{2}-Phe-OH, -NH-CH(C(O)NH_{2})-(CH_{2})_{2}-Phe-OH, -NH-CH(PheOH)-C(O)-NH_{2}, -NH-(CH_{2})_{2}-Phe-OH y -NH-CH(C(O)NH_{2})-(CH_{2})-Phe-O-t-bu.
Una realización particularmente preferida de la invención es un derivado de pirazol de acuerdo con la fórmula IC, en la que R^{1} es 4-t-butilfenilo; R^{2} es piridinilo; R^{3} es hidrógeno; X es propileno; Y es carbonilo; Z es tirosinamida unida por el grupo \alpha-amino al resto de la molécula; y n es 1.
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Otros compuestos preferidos de la invención también incluyen pirazoles de fórmula ID:
6
en la que
R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo, arilo y alquilarilo, y heteroarilo;
R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo;
R^{3} es hidrógeno;
X se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, alquilo, heteroalquilo, aminoalquilo, arilalquilo, arilheteroalquilo, aminoalquilfenilo y heterocicloalquilalquilo;
Y es carbonilo;
Z se selecciona entre el grupo que consiste en alquilamina, -NH-CH(C(O)-NH_{2})_{0-1}-(CH_{2})_{0-2}-Phe-OH, -NH-CH(C(O)-NH_{2})_{0-1}-(CH_{2})_{0-2}-Phe-O-alquilo, -NH-CH(C(O)-NH_{2})_{0-1}-(CH_{2})_{0-2}-Phe-NH_{2}, -NH-CH(C(O)-NH_{2})_{0-1}-(CH_{2})_{0-2}-Phe-NH-C(O)CH_{3}, -NMe-CH(C(O)-NCH_{3})-CH_{2}-Phe-OH, un amino derivado de aminoácido unido por el grupo \alpha-amino al resto de la molécula; n es 1.
Los sustituyentes R^{1} preferidos, R^{2} preferidos, X y Z de la fórmula ID son los que se han definido como preferidos para la fórmula IC.
Una realización particularmente preferida de la invención es un derivado de pirazol de acuerdo con la fórmula ID, en la que R^{1} es 4-t-butil fenilo; R^{2} es piridinilo; R^{3} es hidrógeno; X es propileno; Y es carbonilo; Z es tirosinamida unida por el grupo \alpha-amino al resto de la molécula; y n es 1.
También se describen compuestos de la siguiente Fórmula IE:
7
en la que cada uno de R^{1} y R^{2} es un sustituyente que no es hidrógeno seleccionado independientemente entre el mismo grupo que se ha definido en la Fórmula I anterior;
R^{3}, X, Y, m y n son los mismos que se han definido en la Fórmula I anterior;
R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, que tiene preferiblemente de 1 a aproximadamente 20 carbonos, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 12 carbonos; alquenilo opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono; alquinilo opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono; arilo carbocíclico opcionalmente sustituido que tiene al menos aproximadamente 6 átomos de carbono en el anillo; aralquilo opcionalmente sustituido que tiene al menos aproximadamente 6 átomos de carbono en el anillo; un grupo heteroaromático o heteroalicíclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 3 anillos, de 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos; o un grupo heteroaralquilo o heteroaliciclilalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 3 anillos, de 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos, más preferiblemente uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno; y
Q se omite (no existe) o es -(CH_{2})_{p}-CO-A-R^{7}, donde p es 0, 1 ó 2, A es O o NH y R^{7} es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 1 a aproximadamente 20 carbonos, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 12 carbonos; alquenilo opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono; alquinilo opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono; arilo carbocíclico opcionalmente sustituido que tiene al menos aproximadamente 6 átomos de carbono en el anillo; aralquilo opcionalmente sustituido que tiene al menos aproximadamente 6 átomos de carbono en el anillo; un grupo heteroaromático o heteroalicíclico opcionalmente sustituido de 1 a 3 anillos, de 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos (particularmente 1-3 átomos de N, O y/o S); o un grupo heteroaralquilo o heteroaliciclilalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 3 anillos, de 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos (particularmente 1-3 átomos de N, O y/o S); y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
También se describen compuestos de la siguiente Fórmula IF
8
en la que cada uno de R^{1} y R^{2} es un sustituyente no hidrógeno seleccionado independientemente entre el mismo grupo que se ha definido en la Fórmula I anterior; R^{3}, Y y n son los mismos que se han definido en la Fórmula I anterior; X es heteroalquileno opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 1 a 12 carbonos en la cadena, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 carbonos en la cadena, aún más preferiblemente de 3 a aproximadamente 6 carbonos en la cadena heteroalquileno y un total de 4 ó 5 átomos en la cadena heteroalquileno incluyendo los átomos de N, O y/o S; heteroalquenileno opcionalmente sustituido, que tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 carbonos en la cadena, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 carbonos en la cadena, aún más preferiblemente de 3 a aproximadamente 6 carbonos en la cadena heteroalquenileno y un total de 4 ó 5 átomos en la cadena heteroalquenileno incluyendo los átomos de N, O y/o S; heteroalquinileno opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 carbonos en la cadena, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 carbonos en la cadena, aún más preferiblemente 4 ó 5 carbonos en la cadena heteroalquinileno y un total de 4 ó 5 átomos en la cadena heteroalquinileno incluyendo los átomos de N, O y/o S.
R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 1 a aproximadamente 20 carbonos, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 12 carbonos; alquenilo opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono; alquinilo opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono; arilo carbocíclico opcionalmente sustituido que tiene al menos aproximadamente 6 átomos de carbono en el anillo, aralquilo opcionalmente sustituido que tiene al menos aproximadamente 6 átomos de carbono en el anillo; un grupo heteroaromático o heteroalicíclico opcionalmente sustituido de 1 a 3 anillos, de 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos (particularmente 1-3 átomos de N, O y/o S); o un grupo heteroaralquilo o heteroaliciclilalquilo opcionalmente sustituido, que tiene de 1 a 3 anillos, de 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos (particularmente, 1-3 átomos de N, O y/o S), más preferiblemente uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno; y
Q se omite (no existe) o es -(CH_{2})_{p}-CO-A-R^{7}, donde p es 0, 1 ó 2, A es O o NH y R^{7} es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 1 a aproximadamente 20 carbonos, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 12 carbonos; alquenilo opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono; alquinilo opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono; arilo carbocíclico opcionalmente sustituido que tiene al menos aproximadamente 6 átomos de carbono en el anillo; aralquilo opcionalmente sustituido que tiene al menos aproximadamente 6 átomos de carbono en el anillo; un grupo heteroaromático o heteroalicíclico opcionalmente sustituido de 1 a 3 anillos, de 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos (particularmente 1-3 átomos de N, O y/o S); o un grupo heteroaralquilo o heteroaliciclilalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 3 anillos, de 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos (particularmente 1-3 átomos de N, O y/o S); y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
También se describen compuestos de la siguiente Fórmula IG:
9
en la que cada uno de R^{1} y R^{2} es un sustituyente no hidrógeno seleccionado independientemente entre el mismo grupo que se ha definido en la Fórmula I anterior;
R^{3}, Y y n son los mismos que se han definido en la Fórmula I anterior;
X es opcionalmente un grupo alicíclico, arilo carbocíclico opcionalmente sustituido; heteroalicíclico opcionalmente sustituido, heteroaromático opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido o heteroaliciclilalquilo opcionalmente sustituido, teniendo cada uno de ellos preferiblemente 3-10 carbonos o heteroátomos en un anillo, más preferiblemente uno o más anillos de 5 ó 6 miembros, y 1-3 átomos de N, O o S; R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 1 a aproximadamente 20 carbonos, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 12 carbonos; alquenilo opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono; alquinilo opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono; arilo carbocíclico opcionalmente sustituido que tiene al menos aproximadamente 6 átomos de carbono en el anillo; aralquilo opcionalmente sustituido que tiene al menos aproximadamente 6 átomos de carbono en el anillo; un grupo heteroaromático o heteroalicíclico opcionalmente sustituido de 1 a 3 anillos, de 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos (particularmente 1-3 átomos de N, O y/o S); o un grupo heteroaralquilo o heteroaliciclilalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 3 anillos, de 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos (particularmente 1-3 átomos de N, O y/o S), más preferiblemente uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno; y
Q se omite (no existe) o es -(CH_{2})_{p}-CO-A-R^{7} donde p es 0, 1 ó 2, A es O o NH y R^{7} es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 1 a aproximadamente 20 carbonos, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 12 carbonos; alquenilo opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono; alquinilo opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono; arilo carbocíclico opcionalmente sustituido que tiene al menos aproximadamente 6 átomos de carbono en el anillo; aralquilo opcionalmente sustituido que tiene al menos aproximadamente 6 átomos de carbono en el anillo; un grupo heteroaromático o heteroalicíclico opcionalmente sustituido de 1 a 3 anillos, de 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos; (particularmente 1-3 átomos de N, O y/o S); o un grupo heteroaralquilo o heteroaliciclilalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 3 anillos, de 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos (particularmente 1-3 átomos de N, O y/o S); y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los grupos R^{1} preferidos de los compuestos de pirazol de Fórmulas I, I', IA, IB, IC, IE, IF y IG son alquilo opcionalmente sustituido, arilo carbocíclico opcionalmente sustituido, aralquilo (o arilalquilo) opcionalmente sustituido tal como bencilo opcionalmente sustituido, y un grupo heteroaromático opcionalmente sustituido, particularmente fenilo opcionalmente sustituido, bencilo, piridilo y naftilo. En general, los grupos R^{1} preferidos incluyen alquilo C_{1-16}, alquilo ramificado tal como propilo, butilo, pentilo y similares, particularmente alquilo ramificado tal como i-propilo, t-butilo, sec-pentilo y similares, y fenilo opcionalmente sustituido, tal como fenilo que tiene uno o más sustituyentes alquilo C_{1-16}, por ejemplo, propilo, butilo, incluyendo t-butilo, y similares. Los grupos R^{1} particularmente preferidos tienen un tamaño (volumen molecular) más significativo tal como alquilo C_{4-16}, preferiblemente ramificado tal como t-butilo, isopentilo y similares, y arilo carbocíclico sustituido, particularmente con sustituyentes de anillo ramificado tales como fenilo sustituido con t-butilo, isopentilo, trifluorometilo, CF_{3}CH_{2}- y similares.
Los grupos R^{2} preferidos de los compuestos de Fórmulas I, I', IA, IB, IC, IE, IF y IG incluyen arilo carbocíclico opcionalmente sustituido, particularmente fenilo y naftilo opcionalmente sustituido, y un grupo heteroaromático y heteroalicíclico opcionalmente sustituido, particularmente heterociclilos que contienen nitrógeno tales como piridilo, tetrahidropiridilo, quinolina, isoquinolina, piperidina y similares.
Los grupo enlazadores X preferidos de los compuestos de Fórmulas I, I', IA, IB y IE son grupos alquileno, particularmente grupos alquileno que tienen 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono en la cadena (es decir, -CH_{2}-), más preferiblemente 4 ó 5 átomos de carbono en la cadena. Los grupos enlazadores X preferidos de los compuestos de Fórmulas I, I', IA, IB y IE incluyen arilo carbocíclico, grupos heteroaromáticos, alicíclicos y heteroalicíclicos, particularmente grupos que tienen de 3 a 10 miembros de anillo, más particularmente 4-6 miembros de anillo, tales como grupos fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo y piridilo opcionalmente sustituidos. Un grupo Y preferido es carbonilo.
Los grupos Z preferidos de los compuestos de Fórmulas I, I', IA, IB, IC, IE, IF y IG comprenden restos hidroxi, particularmente restos fenólicos. Las aminas sustituidas y los aminoácidos naturales y no naturales son generalmente grupos Z preferidos. Por ejemplo, los grupos Z preferidos incluyen alquilamina C_{1-12} opcionalmente sustituida, preferiblemente sustituida con un grupo fenólico en la cadena alquilo, tal como -NH(CH_{2})_{1-8}C_{6}H_{4}OH. Los grupos Z preferidos incluyen grupos tirosina y otros grupos aminofenilo tales como -NHCH(CH_{2}C_{6}H_{4}OH)C(=O)NH_{2}; -NH{CH_{2}C_{6}H_{3}-(N=C-NH)}C(=O)NH_{2}; NH{CH_{2}C_{6}H_{3}-(N=N-NH-)}C(=O)NH_{2} donde en tales grupos el resto fenólico puede estar sustituido en cualquier posición disponible del anillo de fenilo, y preferiblemente el hidroxilo es un sustituyente meta o para. Específicamente, los grupos Z preferidos incluyen tirosina, homotirosina, 4-hidroxi-\alpha-fenilglicina, 4-amino-fenilalanina, 4-hidroximetil-fenilalanina, 4-acetil-amino-fenilalanina, meta-tirosina, \beta-homo-tirosina, treonina, serina y 4-hidroxi-fenil-etilamina.
Además, a menos que se indique otra cosa en este documento, se entiende que las Fórmulas I, I', IA, IB, IC, IE, IF y IG anteriores incluyen todos los regioisómeros posibles de los pirazoles representados, incluso en el caso de las Fórmulas IA, IB, IC, IE, IF y IG en las que se representa el regioisómero preferido.
Los compuestos particulares de la invención incluyen:
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}-N,N-dimetiltirosinamida;
N-(3-[1-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-3-il-1H-pirazol-3-il]propanoil)tirosinamida;
N-(3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-3-il]propanoil)tirosinamida;
N-[4-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)benzoil]tirosinamida;
N-{5-[1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{6-[1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}-3-hidroxifenilalaninamida;
N-[1-(aminocarbonil)-3-(4-hidroxifenil)propil]-5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]penta-
namida;
N-[5-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)pentanoil]tirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}serinamida;
N-{6-[1-(4-iso-propilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}serinamida;
N-{6-[1-(4-iso-propilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}treonamida;
N-{5-[1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]hexanamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}-N-metiltirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}-4-(hidroximetil)fenilalaninamida;
4-amino-N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}fenilalaninamida;
4-(acetilamino)-N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}fenilalaninamida;
4-(aminocarbonil)-N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}fenilalaninamida;
N-butil-N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}treoninamida;
N-[2-amino-1-(4-hidroxifenil)-2-oxoetil]-6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanamida;
N-({5-[1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]tien-2-il}carbonil)tirosinamida;
N-[2-amino-1-(4-hidroxifenil)-2-oxoetil]-4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]benzamida;
4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]benzamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-[4-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)benzoil]tirosinamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-quinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{3-[3-isoquinolin-3-il-1-(4-propilfenil)-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilbencil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilbencil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-[3-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)benzoil]tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosinamida;
N-[(1-butil-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)metil]gliciltirosinamida;
N-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]metil}gliciltirosinamida;
N-[(1-butil-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)metil]-beta-alaniltirosinamida;
N-(3-{[(1-butil-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)metil]amino}benzoil)tirosinamida;
N-[3-({[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]metil}amino)benzoil]tirosinamida;
N-({1-[(1-butil-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)metil]piperidin-4-il}carbonil)tirosinamida;
N-[(1-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]metil}piperidin-4-il)carbonil]tirosinamida;
N-2-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]metil}-N-1-[2-(4-hidroxifenil)etil]glicinamida;
N-3-[(1-butil-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)metil]-N-1-[2-(4-hidroxifenil)etil]-beta-alaninamida;
4-{[(1-butil-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)metil]amino}-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]benzamida; o un isómero ópticamente activo, racemato o tautómero de los mismos, y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Los compuestos preferidos adicionales incluyen:
N-({3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propoxi}acetil)}tirosinamida;
4-[2-({3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propil}amino)etil]fenol;
N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propil}tirosinamida;
N-acetil-N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propil}tirosinamida;
N-({3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propoxi}acetil)tirosinamida;
4-[2-({3-[1-(4-terc-butilfeni)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propil}amino)etil]fenol;
N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propil}tirosinamida;
N-acetil-N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propil}tirosinamida;
3-[(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)amino]-4-(4-hidroxifenil)butanamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosi-
namida;
N-(3-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}propil)tirosinamida;
N-acetil-N-(3-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}propil)tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-(1-oxidopiridin-4-il)-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosinamida;
4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]butanamida;
4-{2-[(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}butil)amino]etil}fenol;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)-N-(2-hidroxietil)tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-(1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosi-
namida;
(3R)-3-[(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)amino]-4-(4-hidroxifenil)butanamida;
N-(3-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}propil)tirosinamida;
N-acetil-N-(3-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}propil)tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-(1-oxidopiridin-3-il)-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosinamida;
4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]butanamida;
4-{2-[(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}butil)amino]etil}fenol;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)-N-(2-hidroxietil)tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]oxi}butanoil)tirosinamida; o un isómero ópticamente activo, racemato o tautómero de los mismos, y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de pirazol sustituidos de la invención son útiles para el tratamiento de diversas afecciones, trastornos o enfermedades en mamíferos del sexo masculino, particularmente en seres humanos. Los métodos terapéuticos de la invención comprenden, en general, administrar una cantidad eficaz de uno o más compuestos de pirazol sustituidos como se describe en este documento a un mamífero que lo necesita, tal como un mamífero que se sospecha que padece deficiencia de testosterona, particularmente un ser humano que se sospecha que padece deficiencia de testosterona. Los compuestos de la invención serán útiles para el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades tratadas actualmente con la administración exógena de preparaciones de testosterona, incluyendo infertilidad masculina y trastornos de la espermatogénesis masculina.
Los compuestos preferidos de la invención muestran una actividad de inducción de testosterona significativamente superior en un ensayo convencional en comparación con los controles, tal como el ensayo del Ejemplo 1 que se muestra a continuación.
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de pirazol sustituidos de la invención y un vehículo adecuado para las composiciones. Otros aspectos de la invención se describen infra.
Descripción detallada de la invención
Actualmente se ha descubierto que ciertos compuestos de pirazol sustituidos, incluyendo los compuestos de las Fórmulas I, I', IA, IB, IC, IE, IF y IG anteriores, son útiles para el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades en las que los pacientes se beneficiarían aumentando los niveles de testosterona endógena.
Los grupos sustituyentes de alquilo adecuados de los compuestos de la invención (que incluyen los compuestos de Fórmulas I, I', IA, IB, IC, IE, IF y IG como se han definido anteriormente) típicamente tienen de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, aún más preferiblemente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Como se usa en este documento, el término alquilo, a menos que se modifique de otra manera, se refiere a grupos cíclicos y no cíclicos, aunque, por supuesto, los grupos cíclicos comprenderán al menos tres miembros de carbono en el anillo. Los grupos alquenilo y alquinilo preferidos de los compuestos de la invención tienen uno o más enlaces insaturados y típicamente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono, aún más preferiblemente 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Los términos alquenilo y alquinilo, como se usan en este documento, se refieren a grupos cíclicos y no cíclicos, aunque generalmente se prefieren más grupos no cíclicos lineales o ramificados. Los grupos alcoxi preferidos de los compuestos de la invención incluyen grupos que tienen uno o más enlaces oxígeno y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y aún más preferiblemente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Los grupos alquiltio preferidos de los compuestos de la invención incluyen los grupos que tienen uno o más enlaces tioéter y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y aún más preferiblemente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Los grupos alquilsulfinilo preferidos de los compuestos de la invención incluyen los grupos que tienen uno o más grupos sulfóxido (SO) y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y aún más preferiblemente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Los grupos alquilsulfonilo preferidos de los compuestos de la invención incluyen los grupos que tienen uno o más grupos sulfonilo (SO_{2}) y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y aún más preferiblemente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Los grupos aminoalquilo preferidos incluyen los grupos que tienen uno o más grupos amina primaria, secundaria y/o terciaria y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, aún más preferiblemente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. En general, son más preferidos los grupos amina secundaria y terciaria que los restos de amina primaria. Los grupos heteroaromáticos adecuados de los compuestos de la invención contienen uno o más átomos de N, O o S e incluyen, por ejemplo, cumarinilo, incluyendo 8-cumarinilo, quinolinilo, incluyendo 8-quinolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, oxidiazolilo, triazol, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo y benzotiazol. Los grupos heteroalicíclicos adecuados de los compuestos de la invención contienen uno o más átomos de N, O o S e incluyen, por ejemplo, grupos tetrahidrofuranilo, tienilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino y pirrolidinilo. Los grupos arilo carbocíclico adecuados de los compuestos de la invención incluyen compuestos de uno y múltiples anillos, incluyendo compuestos de múltiples anillos que contienen grupos arilo separados y/o condensados. Los grupos arilo carbocíclico típicos de los compuestos de la invención contienen de 1 a 3 anillos separados o condensados y de 6 a aproximadamente 18 átomos de carbono en el anillo. Específicamente, los grupos arilo carbocíclico preferidos incluyen fenilo; naftilo, incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo; bifenilo; fenantrilo; antracilo; y acenaftilo. Los grupos carbocíclicos sustituidos son particularmente adecuados, incluyendo fenilo sustituido, tal como fenilo 2-sustituido, fenilo 3-sustituido, fenilo 4-sustituido, fenilo 2,3-sustituido, fenilo 2,4-sustituido y fenilo 2,4-sustituido; y naftilo sustituido, incluyendo naftilo sustituido en las posiciones 5, 6 y/o 7.
Los grupos aralquilo adecuados de los compuestos de la invención incluyen compuestos de uno y múltiples anillos, incluyendo compuestos de múltiples anillos que contienen grupos arilo separados y/o condensados. Los grupos aralquilo típicos contienen de 1 a 3 anillos separados o condensados y de 6 a aproximadamente 18 átomos de carbono en el anillo. Los grupos aralquilo preferidos incluyen bencilo y metilenonaftilo (-CH_{2}-naftilo) y otros grupos aralquilo carbocíclicos, como se ha analizado anteriormente.
Los grupos heteroaralquilo adecuados de los compuestos de la invención incluyen compuestos de uno y múltiples anillos, incluyendo compuestos de múltiples anillos que contienen grupos heteroaromáticos separados y/o condensados, donde tales grupos están sustituidos en un enlace alquilo. Más preferiblemente, un grupo heteroaralquilo contiene un grupo heteroaromático que tiene de 1 a 3 anillos, de 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos (N, O o S), sustituido en un enlace alquilo. Los grupos heteroaromáticos adecuados sustituidos en un enlace alquilo incluyen, por ejemplo, cumarinilo, incluyendo 8-cumarinilo, quinolinilo, incluyendo 8-quinolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, oxidizolilo, triazol, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo y benzotiazol.
Los grupos heteroaliciclilalquilo adecuados de los compuestos de la invención incluyen compuestos de uno y múltiples anillos, donde tales grupos están sustituidos en un enlace alquilo. Más preferiblemente, un grupo heterociclilalquilo contiene al menos un anillo que tiene de 3 a 8 miembros en el anillo y de 1 a 3 heteroátomos (N, O o S), sustituido en un enlace alquilo. Los grupos heteroalicíclicos adecuados sustituidos en un enlace alquilo incluyen, por ejemplo, grupos tetrahidrofuranilo, tienilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino y pirroli-
dinilo.
Como se ha analizado anteriormente, son grupos enlazadores X particularmente preferidos alquileno, particularmente que tiene 4 ó 5 carbonos en la cadena, tal como -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-. Los grupos enlazadores X pueden contener uno o más dobles o triples enlaces carbono-carbono en la cadena, es decir, enlace alquenileno, alquinileno, heteroalquenileno o heteroalquinileno. Tales grupos X insaturados contienen típicamente 1, 2 ó 3 múltiples enlaces carbono-carbono, más típicamente 1 ó 2 múltiples enlaces carbono-carbono. Un grupo X que es heteroalquileno, heteroalquenileno o heteroalquinileno contiene uno o más átomos de N, O o S en la cadena enlazadora, más típicamente 1 ó 2 átomos de N, O o S en la cadena. Un grupo enlazador X también puede ser preferiblemente arilo carbocíclico o un grupo heteroaromático, particularmente anillos de 3-10 miembros o anillos condensados, más típicamente anillos de 4, 5 y 6 miembros con cero, uno o más átomos de N, O o S tales como anillos o-, m-, p-fenilo, piridilo, furilo, tiofenilo y pirrolidinilo opcionalmente sustituidos.
Como se ha analizado anteriormente, los grupos R, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, X, Y y Z están opcionalmente sustituidos. Un grupo R, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, X, Y y Z "sustituido" u otro sustituyente puede estar sustituido con un elemento distinto de hidrógeno en una o más posiciones disponibles, típicamente 1 a 3 ó 4 posiciones, con uno o más grupos adecuados tales como los descritos en este documento. Los grupos adecuados que pueden estar presentes en un grupo R, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, X, Y y Z u otro sustituyente incluyen, por ejemplo, halógeno tal como flúor, cloro, bromo y yodo; ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoílo, tal como un grupo alcanoílo C_{1-6} tal como acilo y similares; carboxamido; grupos alquilo incluyendo los grupos que tienen de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, o 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; grupos alquenilo y alquinilo, incluyendo grupos que tienen uno o más enlaces insaturados y de 2 a aproximadamente 12 carbonos, o 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; grupos alcoxi que tienen uno o más enlaces oxígeno y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, o 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; ariloxi tal como fenoxi; grupos alquiltio, incluyendo los restos que tienen uno o más enlaces tioéter y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, o 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo, incluyendo los restos que tienen uno o más enlaces sulfinilo y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, o 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfonilo, incluyendo los restos que tienen uno o más enlaces sulfonilo y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, o 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo, tales como los grupos que tienen uno o más átomos de N y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, o 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; arilo carbocíclico que tiene 6 o más carbonos, particularmente fenilo (por ejemplo, un grupo R que es un resto bifenilo sustituido o sin sustituir); aralquilo que tiene de 1 a 3 anillos separados o condensados y de 6 a aproximadamente 18 átomos de carbono en el anillo, siendo bencilo un grupo preferido; aralcoxi que tiene de 1 a 3 anillos separados o condensados y de 6 a aproximadamente 18 átomos de carbono en el anillo, siendo O-bencilo un grupo preferido; o un grupo heteroaromático o heteroalicíclico que tiene de 1 a 3 anillos separados o condensados con 3 a aproximadamente 8 miembros por anillo y uno o más átomos de N, O o S, por ejemplo, cumarinilo, quinolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino y pirrolidinilo.
Los sustituyentes de anillos carbocíclicos o heteroaromáticos preferidos de los compuestos de la invención incluyen halógeno (F, Cl, Br e I; hidroxilo; azido; alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a aproximadamente 12 carbonos tal como metilo, etilo, propilo y butilo y grupos ramificados tales como isopropilo, sec-butilo y terc-butilo, e incluyendo alquilo halogenado, particularmente fluoro-alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; alcoxi opcionalmente sustituido que tiene de 1 a aproximadamente 12 carbonos tal como metoxi, etoxi, propoxi y butoxi, e incluyendo alcoxi halogenado, particularmente fluoro-alcoxi que tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; alquiltio opcionalmente sustituido que tiene de 1 a aproximadamente 6 carbonos tal como metiltio y etiltio; alquilsulfinilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a aproximadamente 6 carbonos tal como metilsulfinilo (-S(O)CH_{3}) y etilsulfinilo (-S(O)CH_{2}CH_{3}); alquilsulfonilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a aproximadamente 6 carbonos tal como metilsulfonilo (-S(O)_{2}CH_{3}) y etilsulfonilo (-S(O)_{2}CH_{2}CH_{3}); y arilalcoxi opcionalmente sustituido tal como benciloxi (C_{6}H_{5}CH_{2}O-).
Debe apreciarse que los grupos sustituyentes alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo y aminoalquilo descritos anteriormente incluyen grupos en los que un heteroátomo está unido directamente a un sistema de anillo, tal como un grupo arilo carbocíclico o un grupo heteroalicíclico o heteroaromático, así como grupos en los que un heteroátomo del grupo está separado de dicho sistema de anillos por un enlace alquileno, por ejemplo de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono.
Dos compuestos particularmente preferidos de la invención son los siguientes:
[1-Carbamoil-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-amida del ácido 5-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-piridin-3-il-2H-pirazol-3-il]-pentanoico
10
y [1-carbamoil-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-amida del ácido 5-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il]-pentanoico
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11 
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Los compuestos de la invención pueden prepararse fácilmente. Por ejemplo, los pirazoles sustituidos adecuados como reactivos de partida están disponibles en el mercado. En general, se prefieren pirazoles que tienen un sustituyente no hidrógeno en la posición 3 y/o 5 que puede estar funcionalizado adicionalmente para proporcionar un compuesto deseado de la invención. El anillo de pirazol puede sustituirse fácilmente con restos deseados por reacciones de adición de anillos conocidas para proporcionar los sustituyentes R^{1}, R^{2} y R^{3}. Por ejemplo, los sustituyentes no hidrógeno R^{2} y R^{3} pueden proporcionarse por reacciones de tipo Friedel-Crafts o reacciones de acoplamiento de Suzuki. Véanse también en las Patentes de Estados Unidos 5.986.104; 5.744.493; y 5.486.618, procedimientos de preparación de pirazoles sustituidos. Véase también la Solicitud de Patente de Estados Unidos 09/860.658, presentada el 19 de mayo de 2001; incorporada en este documento como referencia.
Los pirazoles adecuados para el uso en la preparación de compuestos de la invención también pueden sintetizarse fácilmente. Por ejemplo, los reactivos de pirazol pueden sintetizarse, por ejemplo, por reacción de un compuesto de \beta-dicarbonilo con la hidrazina sustituida correspondiente o por reacción del dianión de una metilhidrazona con el cloruro de ácido o anhídrido de ácido correspondiente. Para una descripción más extensa de la síntesis de pirazoles, véase Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2ª edición, A.R. Katritzky y A.F. Pozharskii, Pergamon, 2000 o Comprehensive Heterocyclic Chemistry III; A.R. Katritzky, C.W. Rees, E.F.V. Scriven, 1ª Edición, 1996).
Los compuestos de pirazol sustituidos de la invención también pueden prepararse fácilmente por procedimientos de síntesis combinatoria. Para el análisis de los procedimientos combinatorios, véase, por ejemplo, I. Chaiken et al., Molecular Diversity and Combinatorial Chemistry, (ACS, 1996); B. Bunn, The Combinatorial Index, (Academic Press 1998). Véase también A Marzinzik et al., Tetrahedron Letters, 37(7): 1003-1006 (1996); Marzinzik et al, J. Org. Chem., 63: 723-727 (1998); y Marzinzik et al. documento WO 9815532 A1 19980416, en relación con una síntesis combinatoria en fase sólida de pirazoles. Véanse también en los ejemplos que se muestran a continuación, una síntesis ejemplar preferida de compuestos de pirazol de la invención.
Más particularmente, los compuestos de la invención, incluyendo regioisómeros específicos, pueden prepararse de manera adecuada por procedimientos de síntesis combinatoria como se indica en los siguientes Esquemas ejemplares 1, 2 (ejemplos de mezcla de isómeros) y 3 (como un ejemplo de regioisómero específico). Debe apreciarse que los compuestos mostrados en los siguientes Esquemas son únicamente ejemplares, y puede emplearse una diversidad de otros compuestos de manera similar a la descrita a continuación. Además, aunque en algunos casos los Esquemas detallan ciertas condiciones de reacción preferidas, se entenderá que también pueden ser adecuadas condiciones alternativas.
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Esquema 1
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12 
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Por lo tanto, como se representa en el Esquema 1 anterior, la amina 1 unida a la resina se hace reaccionar con un aminoácido protegido para proporcionar 2 que se hace reaccionar con un ceto-ácido para proporcionar la metilcetona 4. Esa metilcetona se hace reaccionar con un éster sustituido (proporciona el sustituyente R^{2} de Fórmula I) en presencia de una base fuerte para producir la di-cetona 5. Los grupos ceto adyacentes con metileno interpuesto reaccionan con una hidrazina para proporcionar el pirazol sustituido como mezclas regioisoméricas 6A y 6B.
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Esquema 2
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13 
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El Esquema 2 anterior representa otra ruta para la síntesis combinatoria de los compuestos de la invención. En resumen, el aldehído 7 unido a la resina se funcionaliza para dar la amina secundaria 8, que se hace reaccionar después con un ceto-ácido para proporcionar la amina terciaria 9 con funcionalidad metil cetona. La reacción con un éster en presencia de una base fuerte proporciona el compuesto 10 que tiene grupos ceto adyacentes con metileno interpuesto que puede hacerse reaccionar con una hidrazina para proporcionar el pirazol sustituido 11 y su isómero. El tratamiento con un ácido fuerte libera el pirazol 12 de la resina.
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Esquema 3
14
El Esquema 3 anterior representa una síntesis selectiva del regioisómero específico por un método combinatorio. La metil cetona 13 unida a la resina al reaccionar con un aldehído apropiado en presencia de Li(OH) da como resultado la cetona \alpha,\beta-insaturada 14 que por reacción adicional con hidrazina da como resultado un regioisómero específico 15, que puede liberarse del soporte de resina en presencia de ácido para proporcionar el pirazol 16.
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Esquema 4
15 
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El Esquema 4 anterior representa la síntesis por métodos combinatorios de bibliotecas de pirazol que contienen un heteroátomo en la cadena lateral, particularmente compuestos de Fórmulas I, I', y IA, en los que R^{1} y R^{2} son como se han definido anteriormente para las Fórmulas I, I' y IA, R^{3} es H, X es una cadena de heteroalquileno e Y es CO y Z es tirosina. Debe reconocerse que aunque todas las reacciones mostradas representan tirosina como el aminoácido (Z = Tyr), usando el aminoácido apropiado en la primera etapa de acoplamiento pueden prepararse otros derivados de aminoácido. En el esquema 4, W es alquilo C_{1}-C_{4} o radical 1,3- o 1,4-fenilo. Todas las reacciones mostradas representan reacciones de acoplamiento convencionales que conocen los especialistas en la técnica. Los pirazoles con ácido carboxílico o carboxaldehído en la posición 3 (ó 5) pueden prepararse mediante procedimientos convencionales de la bibliografía como se representa a continuación.
16
Como ya se ha mencionado, los compuestos de la invención incluyendo regioisómeros específicos pueden prepararse mediante procedimientos sintéticos en fase de solución como se resume en los siguientes Esquemas ejemplares 5 y 6.
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Esquema 5
17
Los compuestos de fórmula general 20 en los que R^{1} y R^{2} tienen la misma definición que en la Fórmula I pueden obtenerse por reacción del \beta-dicetoalcohol 19 con la hidrazina adecuada como se representa en el esquema 5. Este procedimiento es uno preferido ya que da lugar a una mejor regioselectividad en favor del regioisómero de pirazol 20-B (véase W.V. Murray, Tetrahedron Lett, 34, p. 1863, 1993). El hidroxialquil pirazol obtenido de esta manera puede oxidarse y hacerse reaccionar con una amina o aminoácido ZNH_{2} donde Z se define como en la Fórmula I usando condiciones de amidación convencionales (HATU o EDC/HOAT/DIEA, por ejemplo) para dar los compuestos 21. La homologación mediante uno o dos carbonos usando métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica seguido de una etapa de amidación puede proporcionar compuestos 22.
Como un ejemplo de dicha transformación, el derivado de hidroxialquilo 19 puede tratarse en primer lugar con yodo en presencia de trifenilfosfina e imidazol, después con el anión de terc-butiloxiacetato y finalmente con ácido trifluoroacético para dar el ácido carboxílico correspondiente. Los compuestos de fórmula 22 en los que n=3 pueden obtenerse a partir de dicho ácido carboxílico por acoplamiento con la amina o aminoácido apropiado ZNH_{2} usando condiciones convencionales (tales como HATU o EDC/HOAT/DIEA).
Un segundo método sintético preferido para obtener los pirazoles de la presente invención se describe en el esquema 6. Implica la preparación de la hidrazona 24 a partir de un derivado de acetilo 23, donde R^{1} y R^{2} tienen la misma definición que en la Fórmula I y la hidrazina apropiada. El dianión de la hidrazona se hace reaccionar después con un anhídrido (RCO)_{2}O para dar el pirazol 25 donde R es (X)_{m}-(Y)_{n}-Z definido como en la Fórmula I o un precursor sintético que puede transformarse fácilmente en (X)_{m}-(Y)_{n}-Z por método bien conocidos por los especialistas en la técnica. Un ejemplo de las condiciones que pueden usarse para dicha transformación pueden encontrarse en S.R. Stauffer, Y. Huang, C.J. Coletta, R. Tedesco, J. A Katzenellenbogen, Biorg. Med. Chem. 2001, 9, 141-150.
Esquema 6
18
En el caso de compuestos de la Fórmula IC anterior, los métodos adecuados para la preparación incluyen los ejemplificados en los siguientes Esquemas 7 y 8.
Esquema 7
19 
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Como se muestra en el Esquema 7 anterior, los compuestos de fórmula general 29 y 30 en los que R^{1}, R^{2} y Z se definen como en la Fórmula I anterior, A es O o NH y q es un número entre 1 y 6, pueden obtenerse por alquilación de un intermedio tal como 28 con un reactivo tal como L-(CH_{2})_{q}-NH-P en el que L es un grupo saliente (como OMs, OTs, Cl, Br o I) y P un grupo protector apropiado. Después de las apropiadas etapas de protección/desprotección, el intermedio obtenido de esta manera puede someterse a condiciones convencionales de amidación bien conocidas por los especialistas en la técnica. Dependiendo de la naturaleza de A, el intermedio 28 puede obtenerse por reacción con la hidrazina adecuada R^{1}NHNH_{2} a partir del \beta-cetoéster 26 si A es O o del \beta-ceto-nitrilo si A es NH. Los ejemplos de condiciones específicas para estas reacciones pueden encontrarse en la Solicitud Internacional PCT 9712884 y en M.J. Fray, D.J. Bull, M. Kinns, J. Chem. Research (S), p. 11 (1992).
Algunos compuestos de Fórmula I-C anterior pueden obtenerse fácilmente a partir de los intermedios 20-A y B (véase el Esquema 5) usando métodos sintéticos bien conocidos por los especialistas en la técnica. El Esquema 8 mostrado a continuación ilustra uno de los posibles métodos que producen los compuestos 32-A y B en los que R^{1}, R^{2} y Z se definen como en la Fórmula I. Debe entenderse que los métodos mostrados en los esquemas 7 y 8 son únicamente ejemplares y que puede emplearse otros muchos métodos para obtener los compuestos de Fórmula I-C.
Esquema 8
20
Como se ha descrito anteriormente, la presente invención incluye métodos para tratar la deficiencia de testosterona en mamíferos del sexo masculino, tales como primates, particularmente seres humanos. Los compuestos de la invención serán útiles para el tratamiento de estados de infertilidad que actualmente se tratan con reemplazo de testosterona, incluyendo trastornos de infertilidad masculina y trastornos de la espermatogénesis masculina.
Los métodos terapéuticos de la invención generalmente comprenden la administración de una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la invención a un sujeto, incluyendo un mamífero, tal como un primate, especialmente un ser humano, en necesidad de dicho tratamiento.
Los candidatos típicos para el tratamiento de acuerdo con los métodos de la invención son personas que padecen o que se sospecha que padecen una deficiencia de testosterona. Los compuestos de la invención también pueden administrarse a individuos del sexo masculino para facilitar una espermatogénesis adecuada.
Los métodos de tratamiento de la invención también serán útiles para el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades de deficiencia de testosterona en mamíferos distintos de seres humanos tales como caballos y ganado, por ejemplo, ganado bovino, ovejas, vacas y similares.
Una realización preferida de la invención consiste en el uso de compuestos de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos o enfermedades que requieren la administración exógena de una preparación de testosterona, tal como el síndrome de desgaste progresivo del SIDA, distrofia muscular, caquexia, envejecimiento, deficiencia de testosterona e infertilidad.
Otra realización preferida de la invención consiste en el uso de compuestos de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos de fertilidad, preferiblemente infertilidad masculina y espermatogénesis.
Otra realización preferida de la invención consiste en los usos indicados previamente en los que el medicamento comprende además uno o más agentes de fertilidad para uso simultáneo, secuencial o separado.
Los compuestos de la invención pueden administrarse como una formulación de "cóctel", es decir, la administración coordinada de uno o más compuestos de la invención junto con uno o más agentes terapéuticos activos distintos, particularmente uno o más agentes de fertilidad conocidos.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse por una diversidad de vías, tal como la vía oral o por inyección, por ejemplo, por inyección intramuscular, intraperitoneal, subcutánea o intravenosa, o tópicamente, tal como por vía transdérmica, vaginal y similares. Los compuestos de la invención pueden administrarse convenientemente a un sujeto en forma protonada y soluble en agua, por ejemplo, como una sal farmacéuticamente aceptable de un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo, hidrocloruro, sulfato, hemisulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, citrato, maleato, mesilato, etc.
Los compuestos de la invención pueden emplearse, solos o junto con uno o más agentes terapéuticos como se ha descrito anteriormente, como una composición farmacéutica en mezcla con un excipiente convencional, es decir, sustancias de vehículo orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptables adecuadas para aplicación oral, parenteral, entérica o tópica que no reaccionen de manera perjudicial con los compuestos activos y no sean perjudiciales para el receptor de los mismos. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, pero sin limitación, agua, soluciones de sal, alcohol, aceites vegetales, polietilenglicoles, gelatina, lactosa, amilosa, estearato de magnesio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, aceite de perfume, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de petroethral, hidroximetil-celulosa, polivinilpirrolidona, etc. Las preparaciones farmacéuticas pueden esterilizarse y, si se desea, mezclarse con agentes auxiliares, por ejemplo, lubricantes, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, sales para influir sobre la presión osmótica, tampones, colorantes, aromatizantes y/o sustancias aromáticas y similares que no reaccionen de forma perjudicial con los compuestos activos.
Para la administración oral, pueden formularse composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de pirazol sustituidos de la invención, tales como, por ejemplo, comprimidos, trociscos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, capsulas duras o blandas, jarabes, elixires y similares. Típicamente, son adecuados comprimidos, grageas o cápsulas que tienen un aglutinante de vehículo de talco y/o carbohidrato o similares, siendo el vehículo preferiblemente lactosa y/o almidón de maíz y/o almidón de patata. Pude usarse un jarabe, elixir o similar donde se emplea un vehículo edulcorado. Pueden formularse composiciones de liberación sostenida incluyendo aquellas en las que el componente activo se protege con recubrimientos degradables de manera diferencial, por ejemplo, por microencapsulación, recubrimientos múltiples, etc.
Para la aplicación parenteral, por ejemplo, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular, son particularmente adecuadas soluciones, preferiblemente soluciones oleosas o acuosas así como suspensiones, emulsiones o implantes, incluyendo supositorios. Las ampollas son dosificaciones unitarias convenientes.
Para aplicaciones tópicas, pueden prepararse formulaciones en una crema o pomada tópica que contiene uno o más compuestos de la invención. Cuando se formulan como una pomada, uno o más compuestos de la invención convenientemente pueden emplearse con una base parafínica o una base miscible con agua. Dichos uno o más compuestos también pueden formularse con una base de crema de aceite en agua. Otras formulaciones tópicas adecuadas incluyen, por ejemplo, grageas y parches dérmicos.
Se apreciará que las cantidades preferidas reales de los compuestos activos usados en una terapia dada variarán de acuerdo con el compuesto específico que se esté utilizando, las composiciones particulares formuladas, el modo de aplicación, el sitio de administración particular, etc. Las proporciones de administración óptimas para un protocolo de administración dado pueden averiguarse fácilmente por los especialistas en la técnica usando ensayos de determinación de la dosificación convencionales realizados con respecto a las directrices anteriores. Véase también Remington's Pharmaceutical Sciences. En general, una dosis eficaz adecuada de uno o más compuestos de la invención, particularmente cuando se usa el compuesto o compuestos más potente de la invención, estará en el intervalo de 0,01 a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal del receptor al día, preferiblemente en el intervalo de 0,01 a 20 miligramos por kilogramo de peso corporal del receptor al día, más preferiblemente en el intervalo de 0,05 a 4 miligramos por kilogramo de peso corporal del receptor al día. La dosis deseada convenientemente se administra una vez al día, o se administran varias subdosis, por ejemplo de 2 a 4 subdosis, a los intervalos apropiados a lo largo del día, o con otro programa apropiado. Estas subdosis pueden administrarse como formas de dosificación unitarias, por ejemplo, que contienen de 0,05 a 10 miligramos de compuesto o compuestos de la invención, por dosificación unitaria.
El texto entero de todos los documentos citados aquí se incorpora como referencia en este documento. Los siguientes ejemplos no limitantes son ilustrativos de la invención.
Ejemplo 1 Actividad de Inducción de Testosterona In vivo
La actividad de inducción de testosterona se determinó como se indica a continuación: el día 1, en ratas Sprague-Dawley maduras se implantó por vía subcutánea en la región escapular un solo gránulo de liberación a lo largo de 7 días que contenía 7,5 miligramos de dietilestilbestrol (DES) para reprimir la liberación de hormona luteinizante endógena y la posterior producción de testosterona. Dos días después de la implantación del gránulo de DES, a las ratas se les inyectó por vía intraperitoneal Compuesto A a 0, 1, 4 u 8 mg/kg o Compuesto B a 0, 1, 2 y 4 mg/kg. En cada grupo de tratamiento se usaron tres ratas. Se extrajeron muestras de sangre de las ratas por rotura del plexo retroorbital dos horas después de la administración de los Compuestos. Se recogió suero de la sangre por centrifugación y se congeló a -80 grados centígrados hasta el momento del ensayo. Los niveles de testosterona en suero se determinaron usando un inmunoensayo de testosterona selectivo. Las concentraciones medias de testosterona y las desviaciones típicas se determinaron usando el programa de software Microsoft Excel. Como se ve en la Tabla 1 presentada a continuación, los resultados demuestran que los compuestos de ensayo inducen mayores concentraciones de testosterona en ratas macho adultas tratadas con DES. El compuesto A es [1-carbamoil-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-amida del ácido 5-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-piridin-3-il-2H-pirazol-3-il]-pentanoico y el Compuesto B es [1-carbamoil-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-amida del ácido 5-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il]-pentanoico.
TABLA 1
21
Ejemplo 2 Síntesis de N-(5-[1-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-3-il-1H-pirazol-3-il]pentanoil)tirosinamida (1-A) y N-(5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil)tirosinamida (1-B) en fase sólida
22
La resina Rink amida (30 g, carga = 0,65 mmol/g) se agitó en un vaso de péptidos grande en una solución de piperidina al 20% en DMF (200 ml) durante 30 min. Esta operación se repitió 2 veces. La resina se lavó después con DMF (3 x), NMP (2 x), MeOH (2 x) y BCM (2 x) y se secó al vacío durante 30 minutos. La resina desprotegida se transfirió a un recipiente de 1 l y se agitó durante 27 h en una solución que contenía Fmoc-Tyr(tBu)-OH (90 g), HATU (74 g) y DIEA (60 ml) en 360 ml de DMF. Después de este tiempo, la resina se transfirió a un recipiente de péptidos, se lavó con DMF (3 x), DCM (2 x), MeOH (2 x), DMF (1 x), DCM (1 x) y se secó al vacío durante 15 min. Después se agitó en una solución de piperidina al 20% en DMF (200 ml) durante 30 min 3 veces, se lavó con DMF (3 x), NMP (2 x), MeOH (2 x), DCM (2 x) y se secó al vacío durante 15 min. Para la siguiente etapa, la resina se transfirió de nuevo a un recipiente de 1 l y se agitó durante 48 h en una solución de ácido acetilvalérico (28,1 g), HATU (74,1 g) y DIEA (66 ml) en DMF (360 ml). Se siguió el mismo procedimiento de lavado que para la etapa de acoplamiento precedente. La resina se secó al vacío y se dividió en dos porciones de aproximadamente 32 g (porción 1) y 31 g (porción 2).
La porción 1 se transfirió a un recipiente de 1 l, se lavó abundantemente con una solución que contenía nitrógeno de metilnicotinato (40 g) en 200 ml de DMA. Después se añadió hidruro sódico al 95% (70 g) en pequeñas porciones a la mezcla con lavado abundante constante con nitrógeno. El recipiente se puso en un baño de hielo y se agitó a mano hasta que se detuvo la liberación de hidrógeno. Después se calentó a 85ºC durante 2 horas con agitación manual ocasional. Después de este tiempo, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió lentamente en un vaso de precipitados que contenía hielo y una solución de ácido acético al 15% en agua. Se realizó la transferencia a un recipiente de péptidos antes de las etapas convencionales de lavado y secado. Los 18 g de resina obtenidos de esta manera se vertieron en un recipiente de 1 l que contenía hidrocloruro de 4-terc-butilfenilhidrazina (39,1 g) y DIEA (33,1 ml) en DMA (360 ml) y se calentaron durante 24 horas a 80ºC. El recipiente se enfrió a temperatura ambiente y la resina se lavó y se secó siguiendo un procedimiento convencional. Finalmente, se escindió con 100 ml de DCM/TFA (2:1) y el residuo se concentró a presión reducida. Se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución ligeramente básica (pH \sim8,5-9 obtenida con NH_{4}OH diluido). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar 3,65 g de producto bruto (rendimiento \sim70%). Este producto bruto contenía una mezcla de los dos posibles regioisómeros de pirazol 1A y IB con una proporción aproximadamente 9:1. Los dos regioisómeros se separaron por HPLC de fase inversa usando una columna DELTAPAK C_{18} con un gradiente lineal de TFA al 0,1% agua/acetonitrilo 95:5 a 60:40 en una hora.
Las estructuras se asignaron por experimentos Overhauser nucleares realizados en un aparato de RMN JEOL a 400 MHz. Se mostraron picos cruzados de NOE entre el protón 5 y el protón 1 y 4 para el isómero A, lo que indica que el anillo de fenilo está cerca del anillo de piridina y no se observó efecto NOE entre los protones para el isómero B.
Isómero 1-A (más polar): sal trifluoroacetato de N-(5-[1-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-3-il-1H-pirazol-3-il]pentanoil)tirosinamida
^{1}H RMN (DMSO): 1,28 (s, 9H), 1,55 (m, 4H), 2,12 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,63 (m, 3H), 2,86 (dd, J = 5,3 y 13,9 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 5,60 (s a, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,62 ( d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51 (dd, J = 8,1 y 5,1 Hz, 1H), 7,75 (dt, J = 8,1 y 2,2 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 2,2 y 0,73 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 4,9 y 1,5 Hz, 1H).
MS (ESI, pos.): 540 (M+1)
Isómero 1-B (menos polar): sal trifluoroacetato de N-(5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil)tirosinamida
^{1}H RMN (DMSO): 1,34 (s, 9H), 1,47 (m, 4H), 2,05 (t, J = 9,1 Hz, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,64 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,84 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 6,30 (s a, 1H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,98 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,1 y 5,5 Hz, 1H), 8,72 (dt, J = 8,4 y 1,46 Hz, 1H), 8,76 (dd, J = 5,49 y 1,46 Hz, 1H), 9,24 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
MS (ESI, pos.): 540 (M+1)
Ejemplo 3 Síntesis de N-(5-[1-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il]pentanoil)tirosinamida (2-A) y N-5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil)tirosinamida (2-B)
23
Estos compuestos se sintetizaron a partir de la porción 2 (31 g) de resina obtenida en el Ejemplo 1 anterior siguiendo exactamente el mismo procedimiento. Todos los reactivos y cantidades fueron iguales excepto que el metilnicotinato se reemplazó por metilisonicotinato.
Se obtuvieron 2,5 g de producto bruto (rendimiento del 48%) y contenían una mezcla de los dos posibles regioisómeros de pirazol 2A y 2B con una proporción de aproximadamente 9:1. Los dos regioisómeros se separaron usando las mismas condiciones que las descritas en el ejemplo I. Las estructuras se asignaron por analogía con los compuestos 1A y 1B.
Isómero 2-A (más polar): sal trifluoroacetato de N-(5-[1-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il]pentanoil)tirosinamida
^{1}H RMN (DMSO): 1,29 (s, 9H), 1,52 (m, 4H), 2,10 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,55 (m, 3H), 2,83 (dd, J = 4,4 y 14,3 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 6,61 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,01 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,45 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 9,2 (s a, 1H).
MS (ESI, pos.): 540 (M+1)
Isómero 2-B (menos polar): sal trifluoroacetato de N-(5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil)tirosinamida
^{1}H RMN (DMSO): 1,34 (s, 9H), 1,43 (m, 4H), 2,04 (t, J = 9,1 Hz, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 2,83 (dd, J = 3,3 y 9,2 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 6,58 ( d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,98 (m, 3H), 7,14 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,49 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 8,78 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 9,2 (s a, 1H).
MS (ESl, pos.): 540 (M+1)
Análisis elemental: C_{32}H_{37}N_{5}O_{3}.TFA.1,5 H_{2}O, teórico: C, 59,99%; H, 6,07%: N, 10,29%; experimental: C, 60,12%; H, 5,95%: N, 10,27%.
Ejemplo 4 Síntesis combinatoria de una biblioteca de pirazol de la invención
Se sintetizó una biblioteca de \sim2500 pirazoles por química Fmoc/t-butilo usando tecnología IRORI AccuTag/Robin. 20 microkans en tres recipientes de vidrio que contenían resina Fmoc Rink Amida MBHA (25 mg, 0,59 mmol/g) se trataron con piperidina al 20%/DMF (30 ml, 3 x 30 min) y después se enjuagaron con DMF y se acilaron con solución 0,1 M de Fmoc-aminoácido (3 mmol) en DMF (30 ml), HATU (3 mmol) y DIEA (6 mmol) a temperatura ambiente durante 16 horas, y se aclararon con DMF. El Fmoc se retiró con piperidina al 20%/DMF (100 ml, 3 x 30 min), y se aclaró con DMF. 30 microkans en dos recipientes de vidrio con resina se acilaron con solución 0,1 M de ácido acetilcarboxílico (4,5 mmol) en DMF (45 ml), HATU (4,5 mmol) y DIEA (9 mmol) a temperatura ambiente durante 16 horas y después se enjuagaron con DMF. Se realizó condensación de Claisen con 30 microkans en dos recipientes de vidrio con solución 0,25 M de éster (11,25 mmol), NaH al 95% (11,25 mmol) en DMA a 90ºC en el horno durante 2 horas. Los microkans se lavaron (DMA, MeOH, DMF y CH_{2}Cl_{2}) y se secaron a presión reducida. Se realizó una ciclación con 12 microkans en 5 recipientes de vidrio con solución 0,125 M de hidrazina (2,25 mmol), DIEA (2,25 mmol) en DMA (18 ml) a 80ºC en el horno durante 24 horas, se aclararon y se secaron a presión reducida. La escisión final de la resina se realizó con TFA a las 2 horas en el bloque de escisión IRORI. El residuo se co-evaporó después con CH_{3}CN a presión reducida.
Todos los pirazoles brutos se analizaron por HPLC de fase inversa usando una columna DELTAPAK C_{18}, 5 \muM, eluida con un gradiente lineal de TFA al 0,1% en CH_{3}CN/agua (0% CH_{3}CN/100% agua) a TFA al 0,1% en CH_{3}CN/agua (100% CH_{3}CN/0% agua) durante un periodo de 30 minutos con un caudal de 1,5 ml/minuto. La pureza de las muestra se determinó y se descubrió que contenían esencialmente el pirazol con una pureza de 60% como una mezcla de regioisómeros. Las masas se confirmaron por ionización por análisis espectral de masas con ionización por desorción de láser asistida por matriz en tiempo de vuelo (MALDI-TOF, PE Biosystem, Inc.). Generalmente los pirazoles daban la masa de MH+ o M+Na^{+} o dentro del error experimental del valor calculado.
Ejemplo 5 Purificación de compuestos
Los pirazoles brutos preparados en el Ejemplo 3 anterior se purificaron por HPLC de fase inversa usando una columna DELTAPAK C_{18}, 5 \muM, eluida con un gradiente lineal de TFA al 0,1% en CH_{3}CN/agua (0% CH_{3}CN/100% agua) a TFA al 0,1% en CH_{3}CN/agua (100% CH_{3}CN/0% agua) durante un periodo de 30 minutos con un caudal de 15 ml/minuto. La pureza de las muestras se determinó y se descubrió que contenían esencialmente un componente. Las masas se confirmaron por ionización por análisis espectral de masas con ionización por desorción de láser asistida por matriz en tiempo de vuelo (MALDI-TOF, PE Biosystem, Inc.). Generalmente los pirazoles dieron la masa de MH^{+} o M+Na^{+} o sin error experimental del valor calculado.
Por ejemplo, se prepararon los siguientes compuestos por este procedimiento:
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida, [M+H] = 540;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida, [M+H] = 540;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida, [M+H] = 540;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida, [M+H] = 540;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida, [M+H] = 540;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}N,N-dimetiltirosinamida, [M+H] = 554;
N-[4-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)benzoil]tirosinamida, [M+H] = 534;
N-{5-[1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida, [M+H] = 526;
N-{6-[1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida [M+H] = 540;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}-3-hidroxifenilalaninamida, [M+H] = 554;
N-[1-(aminocarbonil)-3-(4-hidroxifenil)propil]-5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]pentanamida, [M+H] = 554;
N-[5-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)pentanoil]tirosinamida, [M+H] = 514;
N-{6[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}serinamida, [M+H] = 478;
N-{6-[1-(4-iso-propilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}serinamida, [M+H] = 464;
N-{6-[1-(4-iso-propilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}treonamida, [M+H] = 478;
N-{5-[1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida, [M+H] = 526;
6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]hexanamida, [M+H] = 511;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida, [M+H] = 554;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida, [M+H] = 590;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida, [M+H] = 604;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}-N-metiltirosinamida, [M+H] = 568;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}-4-(hidroximetil)fenilalaninamida, [M+H] =
568;
4-amino-N-{6[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}fenilalaninamida, [M+H] = 553;
4-(acetilamino)-N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}fenilalaninamida, [M+H] =
595;
4-(aminocarbonil)-N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-5-il]hexanoil}fenilalaninamida, [M+H] = 581;
N-butil-N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida, [M+H] = 610;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}treonamida, [M+H] = 492;
N-[2-amino-1-(4-hidroxifenil)\sim2-oxoetil]-6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanamida,
[M+H] = 540;
N-({5-[1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]tien-2-il}carbonil)tirosinamida, [M+H] = 552;
N-[2-amino-1-(4-hidroxifenil)-2-oxoetil]-4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]benzamida, [M+H] = 546;
4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol--5-il]-N-[2-(4-hidroxifenil)etil] benzamida, [M+H] = 517;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida, [M+H] = 608;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida, [M+H] = 540;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida, [M+H] = 574;
N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida, [M+H] = 610;
N-[4-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)benzoil]tirosinamida, [M+H] = 534;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-quinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida, [M+H] = 624;
N-{3-[3-isoquinolin-3-il-1-(4-propilfenil)-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida, [M+H] = 610;
N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida, [M+H] = 560;
N-{4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida, [M+H] = 560;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida, [M+H] = 554;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida, [M+H] = 574;
N-{5-[1-(4-terc-butilbencil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida, [M+H] = 554;
N-[3-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)benzoil]tirosinamida, [M+H] = 534;
N-{4-[1-butil-3-(2-furil)-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida, [M+H] = 473;
N-{5-[1-butil-3-(2-furil)-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida, [M+H] = 453;
N-{3-[3-(2-furil)-1-(4-isopropilfenil)-1H-pirazol-5-il]propanoil}tirosinamida, [M+H] = 487;
N-(4-{1-(4-terc-butilfenil)-3-[3-(dimetilamino)fenil]-1H-pirazol-5-il}benzoil)tirosinamida, [M+H] = 602;
N-[1-(aminocarbonil)-3-(4-hidroxifenil)propil]-4-[3-(2-furil)-1-(4-isopropilfenil)-1H-pirazol-5-il]benzamida,
[M+H] = 549;
N-[1-aminocarbonil)-3-(4-hidroxifenil)propil]-5-{1-(4-terc-butilfenil)-3-[3-(dimetilamino)fenil]-1H-pirazol-5-
il}pentanamida, [M+H] = 596;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-(2-furil)-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida, [M+H] = 529;
N-[1-(aminocarbonil)-3-(4-hidroxifenil)propil]-4-[3-(2-furil)-1-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]benzamida, [M+H] = 508;
N-(4-{3-[3-(dimetilamino)fenil]-1-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il}benzoil)tirosinamida, [M+H] = 547;
N-(5-{1-butil-3-[3-(dimetilamino)fenil]-1H-pirazol-5-il}pentanoil)tirosinamida, [M+H] = 506;
N-(5-{1-(4-terc-butilfenil)-3-[3-(dimetilamino)fenil]-1H-pirazol-5-il}pentanoil)tirosinamida, [M+H] = 582;
N-[5-(1-butil-3-quinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)pentanoil]tirosinamida, [M+H] = 514;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-quinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida, [M+H] = 590;
N-[5-(1-butil-3-quinolin-6-il-1H-pirazol-5-il)pentanoil]tirosinamida, [M+H] = 514;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-quinolin-6-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida, [M+H] = 590;
N-{5-[1-(4-terc-butilbencil)-3-quinolin-6-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida, [M+H] = 604;
N-[5-(1-hexil-3-pirazin-2-il-1H-pirazol-5-il)pentanoil]tirosinamida, [M+H] =493;
N-[(1-butil-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)metil]gliciltirosinamida, [M+H] = 451;
N-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]metil}gliciltirosinamida, [M+H] = 527;
N-[(1-butil-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)metil]-beta-alaniltirosinamida, [M+H] = 465;
N-(3-{[(1-butil-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)metil]amino}benzoil)tirosinamida, [M+H] = 513;
N-[3-({[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]metil}amino)benzoil]tirosinamida, [M+H] = 589;
N-({1-[(1-butil-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)metil]piperidin-4-il}carbonil)tirosinamida [M+H] = 505;
N-[(1-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]metil}piperidin-4-il)carbonil]tirosinamida, [M+H] =
581;
N-2-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]metil}-N-1-[2-(4-hidroxifenil)etil]glicinamida, [M+H] = 484;
N-3-[(1-butil-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)metil]-N-1-[2-(4-hidroxifenil)etil]-beta-alaninamida, [M+H] = 422;
4-{[(1-butil-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)metil]amino}-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]benzamida, [M+H] = 470.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 Síntesis regioselectiva de pirazoles
Se desprotegió resina Rink amida protegida con Fmoc disponible en el mercado (0,7 g) con piperidina al 20% en DMF, se aclaró y se aciló con solución 0,5 M de Fmoc-aminoácido (10 equiv.)/HATU (10 equiv.)/DIEA (20 equiv.) durante una noche en DMF a temperatura ambiente, se aclaró con DMF. El grupo Fmoc se retiró con piperidina al 20%/DMF y la resina se aclaró con DMF, se aciló con solución 0,5 M de ácido acetilcarboxílico (10 equiv.)/HATU (10 equiv.)/DIEA (20 equiv.) durante una noche a temperatura ambiente y se aclaró con DMF. A la resina se le añadió LiOH.H_{2}O (40 equivalentes) en DMF anhidra y se añadieron 40 equivalentes de aldehído. La resina se agitó durante 16 horas, se filtró y se lavó con ácido acético glacial, DMA, I-PrOH, DCM. La cetona \alpha,\beta-insaturada resultante se cicló a pirazol añadiendo la solución 0,5 M de 4-t-butil fenil hidrazina en DMSO y permitiendo que la reacción transcurriera durante 16 h. La resina se lavó con DMA, i-PrOH, DCM y se secó antes de tratarla con TFA para liberar el producto pirazol deseado de la resina. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa.
Ejemplo 7 Síntesis en fase de solución Síntesis de N-(3-[1-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-3-il-1H-pirazol-3-il]propanoil)tirosinamida (3-A) y N-(3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]propanoil)tirosinamida (3-B)
24
Compuesto 3-A
6-Hidroxi-1-(3-piridinil)-hexan-1,3-diona
Una solución de \gamma-butirolactona (1,92 ml, 2,15 g, 25,0 mmol), suspensión al 60% de hidruro sódico en aceite mineral (300 mg, 7,50 mmol) y 3-acetilpiridina (551 \mul, 606 mg, 5,00 mmol) en dimetilsulfóxido (4 ml) y tetrahidrofurano (36 ml) se agitó durante una noche a 25ºC. Se añadió etanol (4 ml) para destruir el exceso de hidruro sódico y la mezcla de reacción se absorbió sobre gel de sílice (10 g). La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (75 g), eluyendo con DCM/MeOH/NH_{4}OH (96/4/1), dio 1,14 g de un aceite amarillo que contenía el compuesto 3-A (0,62 g, 60%),
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 4,8,1,5 Hz, 1H), 8,09 (dt, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,1,4,8 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,64 (t, J = 6,2, 2H), 2,5 (m, 2H), 1,88 (t, J = 6,2, 2H).
MS (ESI, +):208 (M + 1)
Compuesto 3-B
3-{1-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-3-il-1H-pirazol-3-il}propan-1-ol y 3-{1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il}propan-1-ol
Una solución del compuesto 3-A (370 mg, 1,79 mmol) e hidrocloruro de 4-terc-butilfenilhidrazina (359 mg, 1,79 mmol) en metanol absoluto (10 ml) se agitó durante una noche a 25ºC. La mezcla de reacción se adsorbió después sobre gel de sílice (5 g) y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (60 g), eluyendo con DCM/MeOH/NH_{4}OH (96/4/1), para dar 709 mg de un aceite amarillo que contenía el pirazol 3-B (dos regioisómeros, 452 mg, 75%, proporción 24/76) y DMSO. Una alícuota de esta mezcla se purificó en una columna de HPLC preparativa Deltapack C18, usando un gradiente de agua/acetonitrilo de 95/5 a 50/50 en 60 min, para dar muestras puras de los dos regioisómeros.
Regioisómero más polar;
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,80 (s, 1H), 8,76 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,1), 7,70 (dd, J = 8,1, 5,4 Hz, 1H),7,43 (d, J = 7,7 Hz,2H), 7,16(d, J = ,1 Hz, 2H), 6,60(s, 1H), 4,48 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,23 (pent, J = 7,0 Hz, 2H), 1,32 (s, 9H). MS (ESI, +); 336 (M + 1)
Regioisómero menos polar (parcialmente salificado con trifluoroacetato):
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,30 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,73 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 6,81 (s, 0,6H), 6,77 (s, 0,4H), 4,36 (t, J = 6,0 Hz, 1,2H), 3,71 (t, J = 6,0 Hz, 0,8H),2,83 (t, J = 7,7 Hz, 1,2H), 2,81 (t, J = 8,0 Hz), 2,10 (pent, J = 7,7 Hz, 1,2H), 1,92 (pent, J = 7,3 Hz, 0,8H), 1,36 (s, 9H). MS (ESI, +):336 (M+1)
Compuesto 3-C
Ácido 3-{1-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-3-il-1H-pirazol-3-il}propanoico y 3-{1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il- 1H-pirazol-3-il}propanoico
A una solución de pirazoles 3-B (168 mg, 0,500 mmol) en acetona (4 ml) se le añadió una solución de H_{2}Cr_{2}O_{7} 2 N (0,75 ml) a 10ºC. La mezcla se agitó durante 1 h, y el sólido se decantó de la solución, se concentró y se filtró a través de una columna C18 con una mezcla 95/5 de agua/acetonitrilo. Una vez concentrado, el residuo llevó directamente a la siguiente etapa.
MS (ESI, +): 350 (M + 1)
Compuesto 3
N-(3-[1-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-3-il-1H-pirazol-3-il]propanoil)tirosinamida (3-A) y N-(3-[1-(4-terc-butil- fenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]propanoil)tirosinamida (3-B)
A una solución de compuestos 3-C (150 mg, 0,43 mmol), hidrocloruro de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (104 mg, 0,54 mmol), HOAT (73 mg, 0,54 mmol) y N,N-diisopropiletilamida (229 \mul, 174 mg, 1,35 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se le añadió O-(terc-butil)tirosinamida (128 mg, 0,54 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 25ºC, después se diluyó con una solución de amoniaco 0,1 N (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El producto bruto obtenido de esta manera se disolvió en diclorometano (5 ml) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente en presencia de ácido trifluoroacético (2 ml). La mezcla de reacción se concentró y se inyectó en una columna de HPLC Deltapack C18 para su purificación usando un gradiente lineal de TFA al 0,1% agua/acetonitrilo de 95/5 a 60/40 durante 60 min para dar los dos posibles regioisómeros cuyas estructuras se asignaron por analogía con los compuestos 1-A y 1-B.
N-(3[1-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-3-il-1H-pirazol-3-il]propanoil)tirosinamida (3-A)
^{1}H RMN (DMSO): \delta 8,54 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,61 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,56 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 2,90 - 2,75 (m, 3H), 2,64 (dd, J = 13,9, 9,9 Hz, 1H), 2,50 (m, 2H), 1,28 (s, 9H).
MS (ESI, +):512 (M+1)
N-(3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]propanoil)tirosinamida (3-B)
^{1}H RMN (DMSO): \delta 9,15 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,51 (d, J-=7,3 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,99 (4 J = 8,4 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,34 (m, 1H), 2,88 - 2,79 (m, 3 H), 2,63 (dd, J = 14,3,10,2 Hz, 1H), 2,50 (m, 3H) 1,34 (s, 9H).
MS (ESI, +): 512 (M+1)
Ejemplo 8 Síntesis de la sal trifluoroacetato de N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosinamida 
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Compuesto 7a
N-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]-trifluoroacetamida
Se disolvió N-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]-amina (1,05 g, 3,60 mmol) obtenida siguiendo el procedimiento de la bibliografía (J. Chem. Research (S), 10, 1992) en piridina, después se añadió lentamente anhídrido trifluoroacético (530 \mul, 3,78 mmol) y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 12 h. La piridina se concentró a presión reducida y el aceite pardo resultante se disolvió en acetato de etilo y se lavó dos veces con agua y dos veces con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar 1,17 g de material bruto. Este material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida con DCM/MeOH/NH_{4}OH (95/5/1 después 85/5/1). Se aislaron 387 mg (rendimiento = 28%) de material puro junto con los productos de degradación.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,34 (s, 9H), 7,21 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,72 (m, 2H), 8,47 (m, 1H), 8,58 (m, 2H).
MS (ESI, +): 389 (M+1)
Compuesto 7b
Ácido 4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il] (trifluoroacetil)amino}butanoico
Una solución del compuesto 7a (387 mg, 1,0 mmol) y etil-4-bromobutirato (780 mg, 4 mmol) en acetona (15 ml) se calentó a reflujo en presencia de carbonato potásico (553 mg, 4,0 mmol) y yoduro potásico (183 mg, 1,1 mmol). Después de 48 h, la reacción se completó, la acetona se retiró a presión reducida y el producto bruto se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera (2 x) y finalmente se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró.
El producto bruto (930 mg) se purificó por cromatografía ultrarrápida con DCM/MeOH/NH_{4}OH 90/10/1. Se aislaron 354 mg de un bonito polvo amarillo (rendimiento = 70%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,25 (t, J = 6,2 Hz, 3H), 1,35 (s, 9H), 2,12 (m, 2H), 2,35 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,12 (c, J = 6,2 Hz, 2H), 4,34 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,7 Hz,2H), 8,03 (m, 4H), 8,31 (d, J = 6,2 Hz, 2H).
MS (ESI, +): 503 (M+1)
Compuesto 7c
Sal potásica del ácido 4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoico
Una solución del éster 7b (234 mg, 0,47 mmol) en metanol/agua, (1:1, 10 ml) se calentó a reflujo durante 8 h en presencia de carbonato potásico (195 mg, 1,41 mmol). Después, la mezcla se concentró a presión reducida, se añadió tolueno y se retiró a presión reducida. El producto bruto obtenido de esta manera (398 mg) se analizó (véase a continuación) y se envió directamente a la siguiente etapa.
^{1}H RMN (DMSO): 1,34 (s, 9H), 1,82 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,01 (t, 3 = 6,3 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 5,75, s, 1H), 6,32 (s, 1H), 7,58 (s, 4H), 8,33 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 8,98 (d, J = 5,5 Hz, 2H).
MS (ESI, +): 379 (M+1)
Compuesto 7d
O-(terc-butil)tirosinamida
Se disolvió N-Fmoc-O-terc-butil-tirosina (3,27 g, 7,12 mmol) en dioxano (15 ml). Se añadieron hidrogenocarbonato amónico (732 mg, 9,26 mmol), di-terc-butil-dicarbonato (2,02 g, 9,26 mmol) y piridina (0,4 ml) y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 12 h. Después se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera (2 x), ácido sulfúrico al 5% (1 x) y salmuera de nuevo. Se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto bruto obtenido de esta manera (3,17 g) se disolvió en diclorometano (50 ml) y dietilamina (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida con DCM/MeOH/NH_{4}OH (95/5/1 después 90/10/1) para dar 1,37 g del compuesto deseado (rendimiento = 81%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,32 (s, 9H), 2,66 (dd, J = 9,5 y 13,6 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 3,7 y 13,9 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 4,0 y 9,5 Hz, 1H), 5,40 (m, 1H), 6,93 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,10 (d, J = 7,3 Hz, 2H).
MS (ESI, +): 237 (M+1)
Compuesto 7e
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)-O-(terc-butil)tirosinamida
El compuesto 7c (170 mg, 0,45 mmol) se hizo reaccionar con hidrocloruro de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (104 mg, 0,54 mmol), HOAT (73 mg, 0,54 mmol) y diisopropilamida (230 \mul, 1,35 mmol) en dimetilformamida (6 ml). Después se añadió O-(terc-butil)tirosinamida 7d (118 mg, 0,50 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la reacción (48 h), se diluyó con acetato de etilo y agua. Las dos capas se separaron y parecía que el producto estaba esencialmente en la fase acuosa. Este último se concentró y se inyectó en una columna de HPLC Deltapack C18 para purificación usando un gradiente de agua/acetonitrilo de 95/5 a 40/60 durante 60 min. Se aislaron 96 mg de compuesto puro después de la liofilización (rendimiento = 36%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,25 (s, 9H), 1,35 (s, 9H), 2,20-2,43 (m, 4H), 2,90 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 3,18 (d a, J = 10,6 Hz, 1H), 4,27-4,52 (m, 7H), 6,20 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,50 (m, 4H), 8,18 (m, 2H), 8,29 (m, 1H), 8,53 (m, 1H). MS (ESI, +): 597 (M+1)
Compuesto 7
El compuesto 7e (89 mg, 0,15 mmol) se disolvió en diclorometano y se añadió ácido trifluoroacético. La mezcla se agitó durante una noche y se concentró para dar 103 mg de un sólido pardo (rendimiento cuantitativo).
^{1}H RMN (DMSO): 0,82 (m, 2H), 1,33 (s, 9H), 2,13 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 4,19-4,38 (m, 3H), 5,81 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,63 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,00 (d, 3 = 6,6 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,58 (s a, 4H), 7,69 (m, 2H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 8,85 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 9,16 (s, 1H).
La invención se ha descrito en detalle con referencia a las realizaciones preferidas de la misma. Sin embargo, los especialistas en la técnica entenderán que, tras considerar la descripción, pueden realizar modificaciones y mejoras dentro del espíritu y alcance de la invención.

Claims (21)

1. Uso de un compuesto de pirazol de la siguiente Fórmula IB:
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en la que cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente alquilo opcionalmente sustituido; alquenilo opcionalmente sustituido; alquinilo opcionalmente sustituido; arilo carbocíclico opcionalmente sustituido; aralquilo opcionalmente sustituido; un grupo heteroaromático o heteroalicíclico opcionalmente sustituido; o un grupo heteroaralquilo o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido;
X es un grupo alquileno opcionalmente sustituido; alquenileno opcionalmente sustituido; alquinileno opcionalmente sustituido; heteroalquileno opcionalmente sustituido; heteroalquenileno opcionalmente sustituido; heteroalquinileno opcionalmente sustituido; alicíclico opcionalmente sustituido; arilo carbocíclico opcionalmente sustituido; aralquilo opcionalmente sustituido; heteroaromático opcionalmente sustituido; heteroalicíclico opcionalmente sustituido; heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido;
Y es amino opcionalmente sustituido; metileno opcionalmente sustituido; carbonilo; o sulfonilo;
Z es una alquilamina opcionalmente sustituida; un aminoácido; o una glicina; cada uno de m y n es independientemente 0 ó 1; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección, trastorno o enfermedad que implica deficiencia de testosterona.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de pirazol es de la siguiente Fórmula IC:
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en la que R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo; R^{2} es arilo o heteroarilo; R^{3} es hidrógeno; X es arilo, heteroarilo, alquilo, heteroalquilo, aminoalquilo, ariloheteroalquilo, aminoalquilfenilo, heterocicloalquilalquilo; Y es carbonilo; Z es una alquilamina sustituida, -NH-CH(C(O)-NH_{2})_{0-1}-(CH_{2})_{0-2}-Phe-OH, -NH-CH(C(O)-NH_{2})_{0-1}-
(CH_{2})_{0-2}-Phe-O-alquilo, -NH-CH(C(O)-NH_{2})_{0-1}-(CH_{2})_{0-2}-Phe-NH_{2}, -NH-CH(C(O)-NH_{2})_{0-2}-Phe-NH-C(O)CH_{3},
-NMe-CH(C(O)-NCH_{3})-CH_{2}-Phe-OH, un amino derivado de aminoácido unido por el grupo \alpha-amino al resto de la molécula; y n es 1.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R^{1} es fenilo, -Phe-butilo, -Phe-propilo, -Phe-(CH_{2})_{2}-CH, -bencil-butilo, piridinilo, propilo, hexilo; R^{2} es piridinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, furilo, dimetilaminofenilo, pirazinilo; X es fenileno, tienileno, etileno, propileno, pentileno, -CH_{2}-NH-, -CH_{2}-NH-CH_{2}, -CH_{2}-NH-CH_{2}-CH_{2}, -CH_{2}-NH-Phe, -CH_{2}-piperidin-, -NH-(CH_{2})_{3}-; Z es tirosinamida, treonamida, serinamida, hidroximetilfenilalanamida (donde estos derivados de aminoácido se unen por el grupo \alpha-amino al resto de la molécula), -NMe-CH(C(O)-NCH_{3})-CH_{2}-Phe-OH, -NH-CH(C(O)NH_{2})-(CH_{2})_{2}-Phe-OH, -NH-CH(PheOH)-C(O)-NH_{2}, -NH-(CH_{2})_{2}-Phe-OH y -NH-CH(C(O)NH_{2}HCH_{2})_{2}-Phe-O-t-bu; y n es 1.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R^{1} es 4-t-butilfenilo; R^{2} es piridinilo; R^{3} es hidrógeno; X es propileno; Y es carbonilo; Z es tirosinamida unida por el grupo \alpha-amino al resto de la molécula; y n es 1.
\newpage
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de pirazol es de la siguiente Fórmula ID:
28
en la que R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo; R^{2} es arilo o heteroarilo; R^{3} es hidrógeno; X es arilo, heteroarilo, alquilo, heteroalquilo, amino alquilo, arilalquilo, arilheteroalquilo, aminoalquilfenilo, heterocicloalquilalquilo; Y es carbonilo; Z es una alquilamina sustituida, -NH-CH(C(O)-NH_{2})_{0-1}-(CH_{2})_{0-2}-Phe-OH y -NH-CH(C(O)-NH_{2})_{0-1}-(CH_{2})_{0-2}-Phe-O-alquilo, -NH-CH(C(O)-NH_{2})_{0-1}-(CH_{2})_{0-2}-Phe- NH_{2}, -NH-CH(C(O)-NH_{2})_{0-1}-(CH_{2})_{0-2}-Phe-NH-C(O)CH_{3}, -NMe-CH(C(O)-NCH_{3})-CH_{2}-Phe-OH, un amino derivado de aminoácido unido por el grupo \alpha-amino al resto de la molécula; y n es 1.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R^{1} es fenilo, -Phe-butilo, -Phe-propilo, -Phe-(CH_{2})_{2}-CH, -bencil-butilo, piridinilo, propilo, hexilo; R^{2} es piridinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, furilo, dimetilaminofenilo, pirazinilo; X es fenileno, tienileno, etileno, propileno, pentileno, -CH_{2}-NH-, -CH_{2}NH-CH_{2}, -CH_{2}-NH-CH_{2}-CH_{2}, -CH_{2}-NH-Phe, -CH_{2}-piperidin-, -NH-(CH_{2})_{3}-; Z es tirosinamida, treonamida, serinamida, hidroximetilfenilalanamida (estando estos derivados de aminoácidos unidos por el grupo \alpha-amino al resto de la molécula), -NMe-CH(C(O)-NCH_{3})-CH_{2}-Phe-OH, -NH-CH(C(O)NH_{2})-(CH_{2}) 2-Phe-OH, -NH-CH(PheOH)-C(O)-NH_{2}, -NH-(CH_{2})_{2}-Phe-OH y -NH-CH(C(O)NH_{2})-(CH_{2})_{2}-Phe-O-t-bu; y n es 1.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R^{1} es t-butilfenilo; R^{2} es piridinilo; R^{3} es hidrógeno; X es propileno; Y es carbonilo; Z es tirosinamida unida por el grupo \alpha-amino al resto de la molécula; y n es 1.
8. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{2} es distinto de hidrógeno.
9. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R^{1} es alquilo opcionalmente sustituido, arilo carbocíclico opcionalmente sustituido o arilalquilo opcionalmente sustituido.
10. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R^{2} es arilo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heteroaromático y heteroalicíclico opcionalmente sustituido.
11. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que X es un alquileno opcionalmente sustituido.
12. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que X es un arilo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heteroaromático opcionalmente sustituido.
13. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que X es un arilo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heteroalquileno opcionalmente sustituido.
14. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que X es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
15. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que X es fenilo opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido; o fenilamino opcionalmente sustituido.
16. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que 2 es un resto fenólico.
17. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que Z es un grupo tirosina.
18. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}-N,N-dimetiltirosinamida;
N-(3-[1-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-3-il-1H-pirazol-3-il]propanoil)tirosinamida;
N-(3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]propanoil)tirosinamida;
N-[4-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)benzoil]tirosinamida;
N-{5-[1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{6-[1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}-3-hidroxifenilalaninamida;
N-[1-(aminocarbonil)-3-(4-hidroxifenil)propil]-5-[1-(4-terc-butilfenil)3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]pentanamida;
N-[5-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)pentanoil]tirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}serinamida;
N-{6-[1-(4-iso-propilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}serinamida;
N-{6-[1-(4-iso-propilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil)treonamida;
N-{5-[1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]hexanamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}-N-metiltirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}-4-(hidroximetil)fenilalaninamida;
4-amino-N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}fenilalaninamida;
4-(acetilamino)-N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}fenilalaninamida;
4-(aminocarbonil)-N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}fenilalaninamida;
N-butil-N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}treonamida;
N-[2-amino-1-(4-hidroxifenil)-2-oxoetil]-6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanamida;
N-({5-[1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]tien-2-il}carbonil)tirosinamida;
N-[2-amino-1-(4-hidroxifenil)-2-oxoetil]-4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]benzamida;
4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]benzamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-[4-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)benzoil]tirosinamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-quinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{3-[3-isoquinolin-3-il-1-(4-propilfenil)-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilbencil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilbencil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-l]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-[3-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)benzoil]tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosinamida;
N-({3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propoxi}acetil)tirosinamida;
4-[2-({3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propil}amino)etil]fenol;
N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propil}tirosinamida;
N-acetil-N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propil}tirosinamida;
3-[(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)amino]-4-(4-hidroxifenil)butanamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosi-
namida;
N-(3-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}propil)tirosinamida;
N-acetil-N-(3-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}propil)tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-(1-oxidopiridin-4-il)-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosinamida;
4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]butanamida;
4-{2-[(4-{[1-(-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}butil)amino]etil}fenol;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)-N-(2-hidroxietil)tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-(1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosi-
namida;
(3R)-3-[(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)amino]-4-(4-hidroxifenil)butanamida;
N-(3-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}propil)tirosinamida;
N-acetil-N-(3-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}propil)tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-(1-oxidopiridin-3-il)-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosinamida;
4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]butanamida;
4-{2-[(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}butil)amino]etil}fenol;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)-N-(2-hidroxietil)tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]oxi}butanoil)tirosinamida; o un isómero óptico, racemato o tautómero de uno cualquiera de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los mismos.
19. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que el compuesto es [1-carbamoil-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-amida del ácido 5-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-piridin-3-il-2H-pirazol-3-il]-pentanoico o [1-carbamoil-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-amida del ácido 5-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il]-pentanoico.
20. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, donde el trastorno tratado es un trastorno de la espermatogénesis.
21. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, donde el trastorno o enfermedad se selecciona entre desgaste progresivo del SIDA, distrofia muscular o caquexia.
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