ES2198146T3 - Derivados de triazolpiridazina para mejorar la cognicion. - Google Patents
Derivados de triazolpiridazina para mejorar la cognicion.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula IIB, o una sal del mismo: en la que: R1 representa un anillo heteroaromático de cinco miembros opcionalmente sustituido seleccionado entre pirrol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, pirazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol y tetrazol; o R1 representa un anillo heteroaromático de seis miembros opcionalmente sustituido seleccionado entre pirazina, pirimidina y piridazina; y R2 representa cianoalquilo C1-6, hidroxialquilo C1- 6, cicloalquilalquilo C1-6, propargilo, heterocicloalquil(C3-7)carbonilalquilo C1-6, arilalquilo C1-6, o heteroarilalquilo C1-6, pudiendo estar cualquiera de los grupos opcionalmente sustituidos; y Z2 es piridilo, butilo terciario, ciclobutilo o metilciclobutilo.
Description
Derivados de triazolpiridazina para tratar la
ansiedad y mejorar la cognición.
La presente invención trata de una clase de
derivados de triazolpiridazina sustituidos y de su uso en terapia.
Más particularmente, esta invención trata de derivados de
1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina
sustituidos que son ligandos para receptores de GABA_{A} y son por
lo tanto útiles en la terapia de estados mentales deletéreos.
Los receptores del neurotransmisor inhibidor
principal, ácido gamma-aminobutírico (GABA), se
dividen en dos clases principales: (1) receptores de GABA_{A},
que son miembros de la superfamilia de canales iónicos controlados
por un ligando; y (2) receptores de GABA_{B}, que pueden ser
miembros de la superfamilia de receptores asociados a la proteína G.
Desde que se clonaron las primeras subunidades de receptores de
GABA_{A} individuales que codifican para ADNc, el número de
miembros conocidos de la familia de los mamíferos ha aumentado
hasta trece (seis subunidades \alpha, tres subunidades \beta,
tres subunidades \gamma y una subunidad \delta). Puede que haya
más subunidades por descubrir; sin embargo, no se ha informado de
ninguna desde 1993.
Aunque el conocimiento de la diversidad de la
familia de genes receptores de GABA_{A} representa un gran paso
adelante en nuestra comprensión de este canal iónico controlado por
un ligando, la comprensión del grado de diversidad de subtipo
todavía se encuentra en una etapa inicial. Se ha indicado que una
subunidad \alpha, una subunidad \beta y una subunidad \gamma
constituyen los requisitos mínimos para formar un receptor de
GABA_{A} funcional completo expresado al transfectar
temporalmente ADNc en las células. Según se indicó anteriormente,
también existe una subunidad \delta, pero sólo está presente en
un grado menor en las poblaciones de receptores de GABA_{A}.
Los estudios del tamaño del receptor y la
visualización mediante espectroscopía electrónica concluyen que,
como otros miembros de la familia de canales iónicos controlados por
un ligando, el receptor de GABA_{A} nativo existe en forma
pentamérica. La selección de al menos una subunidad \alpha, una
\beta y una \gamma de un repertorio de trece deja un margen para
la posible existencia de más de 10.000 combinaciones de subunidades
pentaméricas. Además, este cálculo pasa por alto las permutaciones
adicionales que serían posibles si la disposición de las
subunidades alrededor del canal iónico no tuviera restricciones (es
decir, podría haber 120 variantes posibles para un receptor
compuesto de cinco subunidades diferentes).
Los montajes de subtipos de receptores que
existen incluyen, entre muchos otros, \alpha1\beta2\gamma2,
\alpha2\beta2/3\gamma2, \alpha3\beta\gamma2/3,
\alpha2\beta\gamma1, \alpha5\beta3\gamma2/3,
\alpha6\beta\gamma2, \alpha6\beta\delta y
\alpha4\beta\delta. Los montajes de subtipos que contienen una
subunidad \alpha1 están presentes en la mayoría de las áreas del
cerebro y se cree que suponen más de 40% de receptores de
GABA_{A} en la rata. Se cree que los montajes de subtipos que
contienen subunidades \alpha2 y \alpha3 suponen respectivamente
aproximadamente 25% y 17% de receptores de GABA_{A} en la rata.
Los montajes de subtipos que contienen una subunidad \alpha5 se
expresan predominantemente en el hipocampo y el córtex y se cree
que representan aproximadamente 4% de receptores de GABA_{A} en
la rata.
Una propiedad característica de todos los
receptores de GABA_{A} conocidos es la presencia de varios sitios
modulatorios, uno de los cuales es el sitio de unión de
benzodiazepina (BZ). El sitio de unión de BZ es el más explorado de
los sitios modulatorios de los receptores de GABA_{A}, y es el
sitio a través del cual los fármacos ansiolíticos como diazepam y
temazepam ejercen su efecto. Antes de la clonación de la familia de
genes receptores de GABA_{A}, el centro de unión de
benzodiazepina se subdividió históricamente en dos subtipos, BZ1 y
BZ2, en base a los estudios de unión de radioligandos. El subtipo
BZ1 ha mostrado ser farmacológicamente equivalente a un receptor de
GABA_{A} que comprende la subunidad \alpha1 en combinación con
una subunidad \beta y \gamma2. Este es el subtipo de receptor
de GABA_{A} más abundante, y se cree que representa casi la mitad
de todos los receptores de GABA_{A} en el cerebro.
Los subtipos \alpha2\beta\gamma1 y
\alpha3\beta\gamma2/3 son otras dos poblaciones principales.
Éstos conjuntamente constituyen aproximadamente 35% adicional del
repertorio de receptores de GABA_{A} total. Farmacológicamente
esta combinación parece ser equivalente al subtipo BZ2 según se
definió previamente mediante unión de radioligando, aunque el
subtipo BZ2 también puede incluir ciertos montajes de subtipos que
contienen \alpha5. El papel fisiológico de estos subtipos hasta
ahora no ha estado claro debido a que no se conocían suficientes
agonistas o antagonistas selectivos.
Ahora se cree que los agentes que actúan como
agonistas de BZ en las subunidades \alpha1\beta\gamma2,
\alpha2\beta\gamma2 o \alpha3\beta\gamma2 poseerán
propiedades ansiolíticas deseables. Los compuestos que son
moduladores del sitio de unión de benzodiazepina del receptor de
GABA_{A} al actuar como agonistas de BZ se denominan en lo
sucesivo ``agonistas del receptor de GABA_{A}''. Los agonistas
del receptor de GABA_{A} \alpha1 selectivos alpidem y zolpidem se
prescriben clínicamente como agentes hipnóticos, sugiriéndose que
al menos algo de la sedación asociada con los fármacos ansiolíticos
conocidos que actúan en el sitio de unión de BZ1 se consigue
mediante receptores de GABA_{A} que contienen la subunidad
\alpha1. Por consiguiente, se considera que los agonistas del
receptor de GABA_{A} que se unen más efectivamente a la subunidad
\alpha2 y/o \alpha3 que a la \alpha1 serán efectivos en el
tratamiento de la ansiedad con una propensión reducida a causar
sedación. Además, los agentes que son antagonistas o agonistas
inversos en \alpha1 se pueden emplear para anular la sedación o
hipnosis causada por agonistas de \alpha1.
El documento
WO-A-9804559 describe derivados de
1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina
7,8-anillo condensado que tienen un resto fenilo,
tiofeno, furano o piridina en la posición 3 para tratar la
ansiedad.
El documento
WO-A-9937647, citable sólo por
motivos de novedad, describe derivados de
1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina
que tienen un grupo piridin-3-ilo o
piridin-3-ilfenilo en la posición 3
para tratar la ansiedad.
En el documento
DE-A-2741763, y en las patentes de
Estados Unidos 4.260.755, 4.260.756 y 4.654.343, se describen varias
clases de derivados de
1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina
que se supone que son útiles como agentes ansiolíticos. Los
compuestos descritos en el documento
DE-A-2741763 y en las patentes de
Estados Unidos 4.260.755 y 4.654.343 poseen un sustituyente fenilo
en la posición 6 del sistema del anillo triazolpiridazina. El
compuesto descrito en la patente de Estados Unidos 4.260.756,
mientras tanto, posee un resto heteroarilo en la posición 6 u 8. En
ninguna de estas publicaciones, sin embargo, hay ninguna
descripción o indicio de derivados de 1,2,4-triazol
[4,3-b]piridazina en los que el sustituyente
en la posición 6 esté conectado mediante un átomo de oxígeno unido
directamente.
Los documentos
EP-A-0085840 y
EP-A-0134946 describen series
relacionadas de derivados de
1,2,4-triazol[4,3-a]ftalazina
que se indica que poseen actividad antiansiedad. Sin embargo, no
hay ninguna descripción o indicio en ninguna de estas publicaciones
para sustituir el resto benzo del sistema del anillo de
triazol-ftalazina con ninguna otra
funcionalidad.
La presente invención proporciona una clase de
derivados de triazolpiridazina que posee propiedades de unión
deseables en varios subtipos receptores de GABA_{A}. Los
compuestos de acuerdo con la presente invención tienen buena
afinidad como ligandos para las subunidades \alpha2 y/o \alpha3
del receptor de GABA_{A} humano. Los compuestos de esta invención
pueden mostrar una unión más efectiva a la subunidad \alpha2 y/o
\alpha3 que a la subunidad \alpha1. Preferiblemente, los
compuestos de la invención mostrarán selectividad funcional en
términos de una eficacia selectiva para la subunidad \alpha2 y/o
\alpha3 relativa a la subunidad \alpha1.
Varias enfermedades de demencia como la
enfermedad de Alzheimer se caracterizan por un deterioro progresivo
en la cognición de los enfermos. Claramente sería deseable mejorar
la cognición en individuos deseosos de tal tratamiento, por ejemplo
para individuos que sufren una enfermedad de demencia.
McNamara y Skelton han informado en
Psychobiology, 21:101-108, que el agonista inverso
del receptor de benzodiazepina \beta-CCM mejoró el
aprendizaje espacial en el laberinto acuático de Morris. Sin
embargo, \beta-CCM y otros agonistas inversos del
receptor de benzodiazepina convencionales son proconvulsionantes o
convulsionantes lo que deja claro que no se pueden usar como
agentes que mejoran la cognición en humanos.
Sin embargo, ahora hemos descubierto que es
posible obtener medicamentos que tienen efectos que mejoran la
cognición que se pueden emplear con menos riesgo de efectos
proconvulsionantes previamente descritos con agonistas inversos
parciales o completos del receptor de benzodiazepina.
Ahora se ha descubierto que el uso de un agonista
inverso parcial o completo del receptor de \alpha5 que está
relativamente libre de actividad en los sitios de unión del
receptor \alpha1 y/o \alpha2 y/o \alpha3 se puede usar para
proporcionar un medicamento que es útil para mejorar la cognición
pero en el que se reduce o elimina la actividad proconvulsionante.
También se pueden usar los agonistas inversos en \alpha5 que no
están libres de actividad en \alpha1 y/o \alpha2 y/o \alpha3
pero que son funcionalmente selectivos para \alpha5. Se prefieren
los agonistas inversos que son selectivos para \alpha5 y están
relativamente libres de actividad en los sitios de unión del
receptor \alpha1, \alpha2 y \alpha3.
Las solicitudes de patente europea 0085840 y
0134946 describen series relacionadas de derivados de
1,2,4-triazol[3,4-a]ftalazina
que indican que poseen actividad antiansiedad. Sin embargo, no hay
ninguna descripción ni indicio en ninguna de estas publicaciones de
los compuestos de la presente invención, ni de que los compuestos
descritos en las solicitudes tengan algunas propiedades para
mejorar la cognición.
La presente invención proporciona un compuesto de
fórmula IIB, o una sal de éste:
en la
que:
R^{1} representa un anillo heteroaromático de
cinco miembros opcionalmente sustituido seleccionado entre pirrol,
oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, pirazol, oxadiazol,
tiadiazol, triazol y tetrazol; o
R^{1} representa un anillo heteroaromático de
seis miembros opcionalmente sustituido seleccionado entre pirazina,
pirimidina y piridazina; y
R^{2} representa cianoalquilo
C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6},
cicloalquilalquilo C_{1-6}, propargilo,
heterocicloalquil (C_{3-7})carbonilalquilo
C_{1-6}, arilalquilo C_{1-6}, o
heteroarilalquilo C_{1-6}, pudiendo estar
cualquiera los grupos opcionalmente sustituido; y
Z^{2} es piridilo, butilo terciario,
ciclobutilo o metilciclobutilo.
Los grupos R^{1} y R^{2} pueden estar sin
sustituir, o sustituidos por uno o más, convenientemente por uno o
dos, sustituyentes. En general, los grupos Z, R^{1} y R^{2}
estarán sin sustituir o monosustituidos. Los ejemplos de los
sustituyentes opcionales en los grupos Z, R^{1} y R^{2} incluyen
alquilo C_{1-6}, arilalquilo
C_{1-6}, piridilalquilo C_{1-6},
halógeno, haloalquilo C_{1-6}, ciano,
cianoalquilo C_{1-6}, hidroxi, hidroximetilo,
alcoxi C_{1-6},
cicloalquil(C_{3-7})alcoxi
C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-7},
aminoalquilo C_{1-6},
dialquil(C_{1-6})aminoalquilo
C_{1-6},
dialquil(C_{1-6})aminocarbonilalquilo
C_{1-6}, N-alquil
(C_{1-6})piperidinilo, pirrolidinilalquilo
C_{1-6}, piperazinilalquilo
C_{1-6}, morfolinilalquilo
C_{1-6},
dialquil(C_{1-6})morfolinilalquilo
C_{1-6} e imidazolilalquilo
C_{1-6}. Se puede oxidar un átomo de nitrógeno en
un heterociclo, es decir, se puede sustituir un nitrógeno por un
átomo de oxígeno.
Según se usa en la presente invención, la
expresión ``alquilo C_{1-6}'' incluye grupos
metilo y etilo, y grupos propilo, butilo, pentilo y hexilo de
cadena lineal o ramificada. Los grupos alquilo particulares son
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
tert-butilo y
1,1-dimetilpropilo. Las expresiones derivadas como
``alcoxi C_{1-6}'' se construyen en
consecuencia.
Los grupos cicloalquilo C_{3-7}
típicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo.
La expresión
``cicloalquil(C_{3-7})alquilo
C_{1-6}'' según se usa en la presente invención
incluye ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y
ciclohexilmetilo.
Los grupos cicloalquenilo
C_{4-7} típicos incluyen ciclobutenilo,
ciclopentenilo y ciclohexenilo.
Los grupos bicicloalquilo
C_{6-12} típicos incluyen
biciclo[2.1.1]hexilo.
Los grupos arilo típicos incluyen fenilo y
naftilo, preferiblemente fenilo.
La expresión ``arilalquilo
C_{1-6}'' según se usa en la presente invención
incluye bencilo, feniletilo, fenilpropilo y naftilmetilo.
Los grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen
grupos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
morfolinilo y tiomorfolinilo.
Los grupos heteroarilo adecuados incluyen grupos
piridinilo, quinolidino, isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, quinoxalinilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo,
tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo,
benzimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo y
tetrazolilo.
La expresión ``heteroarilalquilo
C_{1-6}'' según se usa en la presente invención
incluye furilmetilo, furiletilo, tienilmetilo, tieniletilo,
pirazolilmetilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo, isoxazolilmetilo,
tiazolilmetilo, tiazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo,
benzimidazolilmetilo, oxadiazolilmetilo, oxadiazoliletilo,
tiadiazolilmetilo, tiadiazoliletilo, triazolilmetilo,
triazoliletilo, tetrazolilmetilo, tetrazoliletilo, piridinilmetilo,
piridiniletilo, piridazinilmetilo, pirimidinilmetilo,
pirazinilmetilo, quinolinilmetilo, isoquinolinilmetilo y
quinoxalinilmetilo.
El término ``halógeno'' según se usa en la
presente invención incluye flúor, cloro, bromo y yodo, especialmente
flúor o cloro.
Para el uso en medicina, las sales de los
compuestos de fórmula I serán sales farmacéuticamente aceptables.
Otras sales podrían, sin embargo, ser útiles en la preparación de
los compuestos según la invención o de sus sales farmacéuticamente
aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de esta invención incluyen sales de adición ácida que,
por ejemplo, se pueden formar al mezclar una solución del compuesto
según la invención con una sal de un ácido farmacéuticamente
aceptable como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico,
ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido
tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los
compuestos de la invención llevan un resto ácido, las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden incluir sales de
metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio o potasio; sales de
metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y
sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo sales
de amonio cuaternarias.
Cuando los compuestos según la invención tienen
al menos un centro asimétrico, pueden por consiguiente existir como
enantiómeros. Cuando los compuestos según la invención poseen dos o
más centros asimétricos, pueden además existir como
diastereoisómeros. Debe comprenderse que todos isómeros y mezclas de
los mismos en cualquier proporción se engloban dentro del alcance de
la presente invención.
Con respecto a los compuestos de fórmula (IIB),
R^{1} es preferiblemente un anillo heteroaromático de cinco
miembros opcionalmente sustituido seleccionado entre oxazol, tiazol,
isoxazol, isotiazol, imidazol, pirazol, oxadiazol, tiadiazol,
triazol y tetrazol en los que los sustituyentes opcionales se
seleccionan entre alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halógeno, haloalquilo
C_{1-6}, hidroxi, cicloalquilo
C_{3-7} y cicloalcoxi C_{3-7}.
Preferiblemente los sustituyentes opcionales se seleccionan entre
alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, y halógeno y más preferiblemente se
seleccionan entre metilo y cloro, especialmente metilo.
Los compuestos de esta subclase son
particularmente útiles para mejorar la cognición, particularmente en
un individuo que sufre la enfermedad de Alzheimer.
Preferiblemente R^{1} no está sustituido o está
monosustituido y más preferiblemente está monosustituido.
R^{1} es más preferiblemente un isoxazol u
oxadiazol opcionalmente sustituido como un
isoxazol-3-ilo o un
1,2,4-oxadiazol-3-ilo.
R^{1} es de este modo preferiblemente un grupo metilisoxazol,
isoxazol, cloroisoxazol o metiloxadiazol, particularmente un grupo
5-metilisoxazol-3-ilo,
5-cloroisoxazol-3-ilo,
isoxazol-3-ilo o
5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo.
R^{1} también puede ser
5-etoxiisoxazol-3-ilo.
Con respecto a los compuestos de fórmula (IIB),
R^{2} es preferiblemente un heteroarilalquilo
C_{1-6}. El grupo heteroarilo es preferiblemente
un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4
heteroátomos elegidos independientemente entre oxígeno, nitrógeno y
azufre, siendo como máximo uno de los heteroátomos oxígeno o azufre,
o un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1, 2, ó 3
átomos de nitrógeno, estando el anillo heteroaromético opcionalmente
sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente elegidos
entre alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halógeno, fenilalquilo
C_{1-6}, amino e hidroxi.
Cuando R^{2} incluye piridilo puede estar en la
forma del N-óxido.
R^{2} es preferiblemente piridinilmetilo,
triazolilmetilo o imidazolilmetilo.
Cuando R^{2} está sustituido está
preferiblemente monosustituido.
Los sustituyentes preferidos en R^{2} son
grupos alquilo C_{1-6} como metilo. De este modo
se favorece la monosustitución por metilo (especialmente cuando
R^{2} incluye un anillo heteroaromático de cinco miembros). Cuando
R^{2} incluye un anillo heteroaromático de seis miembros
preferiblemente no está sustituido.
Los ejemplos particulares de R^{2} incluyen
pirid-2-ilo,
1-metil-1,2,3-triazol-4-ilo,
1-benzilimidazol-2-ilo,
2-metil-1,2,4-triazol-3-ilo,
1-metil-1,2,4-triazol-3-ilo
y
3-metil-1,2,3-triazol-4-ilo.
Otros ejemplos son
1-metil-1,2,3-triazol-4-ilo
y
1-metil-1,2,3-triazol-5-ilo.
Z^{2} puede ser butilo terciario, ciclobutilo o
metilciclobutilo. Cuando Z^{2} es piridilo es preferiblemente
pirid-4-ilo.
De este modo, una subclase preferida de
compuestos de fórmula (IIB) es en la que:
Z^{2} es como se define anteriormente;
R^{1} es isoxazol u oxadiazol opcionalmente
sustituido por cloro o metilo; y
R^{2} es piridinilmetilo; o imidazolilmetilo o
triazolilmetilo opcionalmente sustituido por metilo o bencilo y
preferiblemente sustituido por metilo;
Cuando Z^{2} es un grupo metilciclobutilo, es
particularmente preferido 1-metilciclobutilo. En
particular, Z^{2} es preferiblemente un grupo butilo
terciario.
Los compuestos específicos dentro del alcance de
esta subclase incluyen:
7-t-butil-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(2-piridilmetiloxi)-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
y
7-t-butil-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
y sales de los mismos.
\newpage
Otros compuestos específicos dentro del alcance
de esta subclase incluyen:
7-t-butil-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(1-bencilimidazol-2-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi
1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-isoxazol-3-il-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-isoxazol-3-il-6-(1-metil-1,2,4-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-isoxazol-3-il-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-isoxazol-3-il-6-(3-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-cloroisoxazol-3-il)-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-c-butil-3-(5-metilisoxazol-3-il-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-c-butil-3-(5-metilisoxazol-3-il-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-(1-metilciclobutil)-3-isoxazol-3-il-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-(1-metilciclobutil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-(1-metilciclobutil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
y
7-t-butil-3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
y sales de los mismos
Más compuestos específicos dentro del alcance de
esta subclase incluyen
7-(1-metilciclobutil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-(1-metilciclobutil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(1-bencilimidazol-2-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-(1-metilciclobutil)-3-(5-cloroisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-5-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-(1-metilciclobutil)-3-(5-cloroisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-(1-metilciclobutil)-3-(5-cloroisoxazol-3-il)-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-(1-metilciclobutil)-3-(5-cloroisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-(1-metilciclobutil)-3-(5-cloroisoxazol-3-il)-6-(1-bencilimidazol-2-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-etoxiisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-5-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-etoxiisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-etoxiisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-etoxiisoxazol-3-il)-6-(1-bencilimidazol-2-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-cloroisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-5-il)metiloxi)-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-cloroisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-cloroisoxazol-3-il)-6-(1-bencilimidazol-2-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-pirid-4-il-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-pirid-3-il-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-pirid-2-il-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-pirid-4-il-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-5-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-pirid-3-il-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-5-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-pirid-2-il-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-5-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-pirid-4-il-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-pirid-3-il-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-pirid-2-il-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-pirid-4-il-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,4-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
y
7-pirid-3-il-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
y sales de los mismos.
Más compuestos específicos de la presente
invención son:
7-t-butil-3-(5-cloroisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-etoxiisoxazol-3-il)-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-ciclobutil-3-(isoxazol-3-il)-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(isoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-ciclobutil-3-(isoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-ciclobutil-3-(isoxazol-3-il)-6-(3-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-ciclobutil-3-(isoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-ciclobutil-3-(isoxazol-3-il)-6-(1-bencilimidazol-2-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-ciclobutil-3-(5-metil-isoxazol-3-il)-6-(1-bencilimidazol-2-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-ciclobutil-3-(5-metil-isoxazol-3-il)-6-(3-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-ciclobutil-3-(5-metil-isoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-ciclobutil-3-(5-cloroisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-ciclobutil-3-(5-cloroisoxazol-3-il)-6-(1-bencilimidazol-2-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-ciclobutil-3-(5-cloroisoxazol-3-il)-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-ciclobutil-3-(5-cloroisoxazol-3-il)-6-(3-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-ciclobutil-3-(5-cloroisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-ciclobutil-3-(5-etoxiisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-ciclobutil-3-(5-etoxiisoxazol-3-il)-6-(1-bencilimidazol-2-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-ciclobutil-3-(5-etoxiisoxazol-3-il)-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-ciclobutil-3-(5-etoxiisoxazol-3-il)-6-(3-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-ciclobutil-3-(5-etoxiisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(isoxazol-3-il)-6-(1-bencilimidazol-2-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-metil-isoxazol-3-il)-6-(3-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-(3-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-(1-bencilimidazol-2-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-1-metilciclobutil-3-(isoxazol-3-il)-6-(3-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-1-metilciclobutil-3-(isoxazol-3-il)-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-1-metilciclobutil-3-(isoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-1-metilciclobutil-3-(isoxazol-3-il)-6-(1-bencilimidazol-2-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-1-metilciclobutil-3-(5-etoxiisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-1-metilciclobutil-3-(5-etoxiisoxazol-3-il)-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butilmetil-3-(isoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-pirid-4-il-3-(5-metil-isoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-cloroisoxazol-3-il)-6-(3-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-pirid-2-il-3-(isoxazol-3-il)-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-pirid-2-il-3-(isoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-pirid-4-il-3-(isoxazol-3-il)-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-metil-isoxazol-3-il)-6-(piridazin-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-metil-isoxazol-3-il)-6-(1-metilimidazol-2-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(3-metilisoxazol-5-il)-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(3-metilisoxazol-5-il)-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(3-metilisoxazol-5-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(3-etil-1,2,4-oxadizol-5-il)-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(3-etil-1,2,4-oxadizol-5-il)-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(1-metilpirrol-2-il)-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(1-metilpirrol-2-il)-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(1-metilpirrol-2-il)-6-(3-metoxipiridin-2-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(2-butil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos
Para provocar sus efectos relativos al
comportamiento, los compuestos de la invención serán sustancias
penetrantes en el cerebro; en otras palabras, estos compuestos serán
capaces de cruzar la llamada ``barrera hematoencefálica''.
Preferiblemente, los compuestos de la invención serán capaces de
aplicar su acción terapéutica beneficiosa tras la administración
por vía oral.
La invención también proporciona composiciones
farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención
en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente estas composiciones están en formas de dosificación
unitaria como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvo, gránulos,
soluciones o suspensiones parenterales asépticas, aerosol
dosificador o nebulizadores de líquidos, gotas, ampollas,
dispositivos auto-inyectores o supositorios; para la
administración por vía oral, parenteral, intranasal, sublingual o
rectal, o para la administración mediante inhalación o insuflación.
Para preparar composiciones sólidas como comprimidos, el ingrediente
activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo
ingredientes para la formación de comprimidos convencionales como
almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido
esteárico, estearato magnésico, fosfato dicálcico o gomas, y otros
diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una
composición de preformulación sólida que contiene una mezcla
homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal
farmacéuticamente aceptable de ésta. Cuando se denominan estas
composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere decir que
el ingrediente activo se dispersa uniformemente por toda la
composición de modo que la composición pueda subdividirse fácilmente
en formas de dosificación unitarias igualmente efectivas como
comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación
sólida se subdivide entonces en formas de dosificación unitarias del
tipo descrito anteriormente que contienen entre 0,1 y
aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente
invención. Las formas de dosificación unitaria típicas contienen
entre 1 y 100 mg, por ejemplo, 1, 2, 5, 10, 25, 50 ó 100 mg, del
ingrediente activo. Los comprimidos o píldoras de la nueva
composición se pueden recubrir o de lo contrario pueden estar
compuestas para proporcionar una forma de dosificación que
proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el
comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación
interna y uno de dosificación externa, estando este último en forma
de envoltura sobre el anterior. Los dos componentes pueden estar
separados por una capa entérica que sirve para resistir la
desintegración en el estómago y permite al componente interno pasar
intacto al duodeno o retrasarse en la liberación. Se pueden usar una
variedad de materiales para tales capas o revestimientos entéricos,
como materiales que incluyen varios ácidos poliméricos y mezclas de
ácidos poliméricos con tales materiales como goma laca, alcohol
cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que se pueden
incorporar las nuevas composiciones de la presente invención para la
administración por vía oral o por inyección incluyen soluciones
acuosas, jarabes apropiadamente aromatizados, suspensiones acuosas o
aceitosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles como
aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o
aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos
similares. Los agentes de dispersión o de suspensión para las
suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales como
tragacanto, arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de
sodio, metilcelulosa, polivinil-pirrolidona o
gelatina.
Los compuestos de la presente invención tienen
una buena afinidad de unión (K_{i}) para la subunidad \alpha5.
En una realización preferida los compuestos de la invención son
selectivos respecto a la unión para la subunidad \alpha5 respecto
a las subunidades \alpha1, \alpha2 y \alpha3. En otra
realización preferida los compuestos son funcionalmente selectivos
para la subunidad \alpha5 como agonistas inversos parciales o
completos mientras que son sustancialmente antagonistas en las
subunidades \alpha1, \alpha2 y \alpha3. En particular los
compuestos de fórmula IIB son generalmente agonistas inversos de la
subunidad \alpha5.
La mejora de la cognición puede mostrarse al
probar los compuestos en el laberinto acuático de Morris según
informan McNamara y Skelton, Psychobiology,
21:101-108. La eficacia funcional en los distintos
subtipos de receptores se puede calcular mediante el procedimiento
descrito en el documento
WO-A-9625948.
La presente invención también proporciona un
compuesto de la invención para usar en un procedimiento para el
tratamiento del cuerpo humano. Preferiblemente el tratamiento es
para una dolencia asociada con los receptores de GABA_{A} que
comprenden la subunidad \alpha5 y/o para la mejora de la
cognición. Preferiblemente la dolencia es un déficit neurológico con
un trastorno cognitivo asociado como una enfermedad de demencia
como la enfermedad de Alzheimer. Otras dolencias a tratar incluyen
déficits de la cognición debidos a herida traumática, trastorno
cerebro vascular, enfermedad de Parkinson, síndrome de Down,
déficit de memoria relacionados con la edad, trastorno con déficit
de atención y similares.
De este modo, por ejemplo, los compuestos de la
presente invención se pueden usar en diversos trastornos del sistema
nervioso central. Tales trastornos incluyen delirio, demencia,
trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos. Los ejemplos de
delirio son delirio debido a intoxicación por sustancia o por
eliminación de una sustancia, delirio debido a múltiples etiologías
y delirio NEOM (o especificado de otro modo). Los ejemplos de
demencia son: demencia del tipo Alzheimer con aparición temprana que
puede darse sin complicaciones o con delirio, ilusiones o estado de
ánimo deprimido; demencia vascular que puede darse sin
complicaciones o con delirio, ilusiones o estado de ánimo
deprimido; demencia debida a la enfermedad del VIH; demencia debida
a trauma craneal; demencia debida a la enfermedad de Parkinson;
demencia debida a la enfermedad de
Creutzfeld-Jakob; demencia que es persistente a una
sustancia inducida o debida a múltiples etiologías; y demencia NEOM.
Los ejemplos de los trastornos amnésicos son trastorno amnésico
debido a una dolencia médica particular o persistente a una
sustancia inducida o un trastorno amnésico NOEM.
Estos compuestos que no son agonistas inversos en
el subtipo \alpha5 se pueden usar como antagonistas del alcohol o
para tratar la obesidad.
La presente invención proporciona además el uso
de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un
medicamento para la mejora de la cognición, preferiblemente en un
humano que sufre una enfermedad de demencia como la enfermedad de
Alzheimer.
También se describe un procedimiento para el
tratamiento de un individuo que sufre un déficit de cognición, como
el que resulta de una enfermedad de demencia como la enfermedad de
Alzheimer, que comprende la administración a ese individuo de una
cantidad efectiva de un compuesto según la presente invención.
Para la mejora de la cognición, un nivel de
dosificación adecuado está entre aproximadamente 0,01 y 250 mg/kg
por día, preferiblemente entre aproximadamente 0,01 y 100 mg/kg por
día, y especialmente entre aproximadamente 0,01 y 5 mg/kg de peso
corporal por día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen
de 1 a 4 veces al día. En algunos casos, sin embargo, se puede usar
una dosificación fuera de estos límites.
Se prefiere que los compuestos de la presente
invención se muelan, por ejemplo usando una mano de almirez y un
mortero o un equivalente industrial de éste, hasta un tamaño de
partícula entre 1 y 10 \muM, y preferiblemente menor de 5 \muM,
antes de la formulación. Los compuestos se pueden micronizar o
sonicar por procedimientos conocidos en la técnica o nanonizar, por
ejemplo mediante procedimientos descritos en el documento
US-A-5145684.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención se pueden preparar mediante un procedimiento que comprende
la reacción de un compuesto de fórmula III con un compuesto de
fórmula IV:
en la que Z, R^{1} y R^{2} son como los
definidos anteriormente; y L^{1} representa un grupo saliente
adecuado.
El grupo saliente L^{1} es normalmente un átomo
halógeno, especialmente cloro.
La reacción entre los compuestos III y IV se
efectúa convenientemente al agitar los reactivos en un disolvente
adecuado, normalmente
N,N-dimetil-formamida, en
presencia de una base fuerte como hidruro sódico,
bis(trimetilsilil)amida de litio o hexametildisilazano
de litio.
Los intermedios de fórmula III anteriores se
pueden preparar al reaccionar un compuesto de fórmula V con una
cantidad sustancialmente equimolar de un derivado de hidrazina de
fórmula VI:
en la que Z, R^{1} y L^{1} son como los
definidos anteriormente, y L^{2} representa un grupo saliente
adecuado; seguido, si es necesario, de la separación de la mezcla
de isómeros resultante por medios
convencionales.
El grupo saliente L^{2} es normalmente un átomo
halógeno, especialmente cloro. En los intermedios de fórmula V,
los grupos salientes L^{1} y L^{2} pueden ser iguales o
diferentes, pero son apropiadamente iguales, preferiblemente cloro
ambos.
La reacción entre los compuestos V y VI se
efectúa convenientemente al calentar la reacción en presencia de una
base como trietilamina, normalmente a reflujo en un disolvente
inerte como xileno o 1,4-dioxano.
La reacción entre los compuestos V y VI
normalmente dará lugar, según se indicó anteriormente, a una mezcla
de productos isoméricos dependiendo de si el derivado de hidrazina
VI desplaza el grupo saliente L^{1} o L^{2}. De este modo,
además del producto requerido de fórmula III, el compuesto isomérico
en el que el resto Z está en la posición adyacente se obtendrá
normalmente hasta cierto punto. Por esta razón será generalmente
necesario separar la mezcla de los isómeros resultante mediante
procedimientos convencionales tales como cromatografía.
\newpage
En otro procedimiento, los compuestos según la
invención se pueden preparar mediante un procedimiento que comprende
la reacción de un compuesto de fórmula VII con un compuesto de
fórmula VIII:
en la que Z, R^{1} y R^{2} son como los
definidos anteriormente; y L^{3} representa un grupo saliente
adecuado.
El grupo saliente L^{3} es apropiadamente un
átomo halógeno, normalmente cloro o bromo.
La reacción entre los compuestos VII y VIII se
efectúa convenientemente al agitar los reactivos en un disolvente
adecuado, normalmente N,N-dimetilformamida,
en presencia de una base fuerte como hidruro sódico.
Los intermedios de fórmula VII anteriores se
pueden preparar convenientemente al reaccionar un compuesto de
fórmula III como los definidos anteriormente con un hidróxido de un
metal alcalino, por ejemplo hidróxido sódico. La reacción se
efectúa convenientemente en un disolvente inerte como
1,4-dioxano acuoso, idealmente a la temperatura de
reflujo del disolvente.
En un procedimiento adicional, los compuestos
según la invención se pueden preparar mediante un procedimiento que
comprende la reacción de un compuesto de fórmula
Z-CO_{2}H con un compuesto de fórmula IX:
en la que Z, R^{1} y R^{2} son como los
anteriormente definidos; en presencia de nitrato de plata y
persulfato
amónico.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
condiciones ácidas en un disolvente adecuado, por ejemplo usando
ácido sulfúrico en acetonitrilo acuoso, normalmente a una
temperatura elevada, por ejemplo a la temperatura de reflujo del
disolvente.
Los intermedios de fórmula IX corresponden a los
compuestos de fórmula I como los definidos anteriormente en los que
Z es hidrógeno, y pueden prepararse, por consiguiente, mediante los
procedimientos análogos a los descritos anteriormente para preparar
los correspondientes compuestos de fórmula I.
\newpage
Los intermedios de fórmula V anteriores se pueden
preparar apropiadamente al reaccionar un compuesto de fórmula
Z-CO_{2}H con un compuesto de fórmula X:
en la que L^{1} y L^{2} son como los
definidos anteriormente; usando procedimientos análogos a los
descritos anteriormente para la reacción entre el compuesto de
fórmula Z-CO_{2}H y el compuesto
IX.
En otro procedimiento adicional, los compuestos
de fórmula I como los definidos anteriormente pueden prepararse
mediante un procedimiento que comprende la reacción de un compuesto
de fórmula XI con un compuesto de fórmula XII:
en la que Z, R^{1} y R^{2} son como los
definidos anteriormente, Alk representa un grupo alquilo
C_{1-6}, normalmente
n-butilo, y L^{4} representa un grupo
saliente adecuado; en presencia de un catalizador de un metal de
transición.
El grupo saliente L^{4} es apropiadamente un
átomo halógeno, por ejemplo bromo.
Un catalizador de un metal de transición adecuado
para usar en la reacción entre los compuestos XI y XII comprende
diclorobis(trifenilfosfina) de paladio (II).
La reacción entre los compuestos XI y XII se
efectúa convenientemente en un disolvente inerte como
N,N-diemtilformamida, normalmente a una
temperatura elevada.
Los intermedios de fórmula XI se pueden preparar
al reaccionar un compuesto de fórmula IV como los definidos
anteriormente con un compuesto de fórmula XIII:
en la que Z, L^{1} y L^{4} son como los
definidos anteriormente; en condiciones análogas a las descritas
anteriormente para la reacción entre los compuestos III y
IV.
En otro procedimiento adicional, los compuestos
de fórmula I como los definidos anteriormente se pueden preparar
mediante un procedimiento que comprende la reacción de un compuesto
de fórmula XVIII con un compuesto de fórmula XIX:
en la que R^{1}, R^{2}, L^{4}, Z y Alk son
como los definidos anteriormente con la excepción de que Alk es
normalmente
metilo.
Un catalizador de un metal de transición adecuado
para usar en la reacción entre los compuestos XVIII y XIX comprende
tetrakistrifenilfosfina de paladio (0).
La reacción entre los compuestos XVIII y XIX se
efectúa convenientemente en un disolvente como
N,N-dimetilformamida y en presencia de yoduro de
cobre.
El intermedio de fórmula XVIII se puede preparar
al hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV como los definidos
anteriormente con un compuesto de fórmula XX:
en la que R^{1}, L^{1} y L^{4} son como los
definidos anteriormente, en condiciones análogas a las descritas
anteriormente para la reacción entre los compuestos III y
IV.
Los intermedios de fórmula XX se pueden preparar
al reaccionar un compuesto de fórmula XXI con una cantidad
sustancialmente equimolar de un compuesto de fórmula XV como los
definidos anteriormente:
en la que L^{1} es como los definidos
anteriormente y P es un grupo protector como un grupo
trimetilsililo.
La reacción se lleva a cabo normalmente como la
reacción entre los compuestos XIV y XV anterior. El grupo protector
se elimina posteriormente y se sustituye por un grupo L^{4} como
los definidos anteriormente, por ejemplo al reaccionar con
(CCl_{2}Br)_{2} en presencia de trifenildifluoroestannato
de tetrabutilamonio en un disolvente como THF.
Cuando no están comercialmente disponibles, los
materiales de partida de fórmula IV, VI, VIII, X, XII, XIII, XIX y
XXI se pueden preparar mediante los procedimientos análogos a los
descritos en los ejemplos que acompañan, o mediante los
procedimientos convencionales muy conocidos de la técnica.
Según una metodología alternativa adicional, los
intermedios de fórmula (III) se pueden preparar al hacer reaccionar
un compuesto de fórmula (XIV) con un compuesto de fórmula (XV):
en la que Z, L^{1} y R^{1} son como los
definidos anteriormente, y W representa un grupo saliente adecuado
como alcoxi C_{1-6}, cloro o
hidroxi.
La reacción se lleva a cabo ventajosamente en un
disolvente orgánico inerte, generalmente en presencia de una base de
nitrógeno orgánica y preferiblemente en una atmósfera inerte como
nitrógeno. Los disolventes adecuados incluyen xileno, dioxano,
tetrahidrofurano e hidrocarburos halogenados alifáticos inferiores y
aromáticos. Las bases de nitrógeno orgánicas que se pueden emplear
incluyen trialquilaminas y piridina. La reacción se lleva a cabo
normalmente a un intervalo de temperatura entre-20ºC
y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, durante un
periodo de tiempo que depende de los reactivos empleados y la
temperatura a la que se lleva a cabo la reacción. El compuesto de
fórmula (XV) se puede activar al reaccionar con un compuesto como
cloruro
bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
o 1,1'-dicarbonildiimidazol antes de la reacción
con la hidrazina.
Alternativamente, los intermedios de fórmula
(III) en los que R^{1} es un grupo
isoxazol-3-il no sustituido o un
grupo isoxazol-3-il sustituido por
metilo, cloro o etoxi, se puede preparar a partir de una cloroxima
de fórmula (XVI):
mediante la reacción con un compuesto insaturado
apropiado para efectuar una reacción de ciclación. Generalmente, la
reacción se efectúa en presencia de una base como trietilamina en
un disolvente adecuado como
diclorometano.
De este modo, por ejemplo, cuando R^{1} es un
grupo
5-metilisoxazol-3-il,
un compuesto de fórmula (XVI) reacciona con
2-acetoxipropeno; o
2-(tert-butildimetilsililoxi)propeno; o
propino. Cuando R^{1} es un grupo
isoxazol-3-il sin sustituir, se
puede usar acetato de vinilo en xileno a reflujo. Cuando R^{1} es
un grupo
5-etoxiisoxazol-3-il,
se puede usar etil etinil éter. Se pueden incorporar otros
sustituyentes en el grupo isoxazolilo de una manera análoga.
Los compuestos de fórmula (XVI) se preparan
convenientemente a partir de la oxima correspondiente mediante una
reacción de cloración usando, por ejemplo,
N-clorosuccinimida en un disolvente como DMF.
La oxima se puede preparar en una reacción en dos
etapas a partir de un compuesto de fórmula (XIV) mediante una
reacción con ácido dicloroacético en un disolvente como tolueno a
reflujo, seguido de una reacción con clorhidrato de hidroxilamina en
presencia de un ácido como ácido trifluoroacético a reflujo.
Los compuestos de fórmula (XIV) se pueden
preparar a partir de un compuesto de fórmula (V) mediante la
reacción con monohidrato de hidrazina en un disolvente como etanol a
reflujo.
En un procedimiento alternativo, se pueden
preparar intermedios de fórmula (III) en los que R^{1} es un grupo
1,2,4-oxadiazolilo de una manera análoga a la
descrita previamente para los derivados de isoxazolilo, usando un
compuesto de fórmula (XVII):
De este modo, por ejemplo, para preparar un
compuesto de fórmula (III) en la que R^{1} es un grupo
5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
un compuesto de fórmula (XVII) puede reaccionar con cloruro de
acetilo en piridina o al calentar con ácido acético a reflujo. Se
pueden incorporar otros sustituyentes en el grupo oxadiazolilo
usando un cloruro de acilo apropiado o un ácido apropiado, o
mediante otros métodos conocidos por una persona experta en la
técnica.
Los compuestos de fórmula (XVII) se pueden
preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XVI) con
un hidróxido amónico en un disolvente como etanol.
Cuando no están comercialmente disponibles, los
compuestos de fórmula (XV) se pueden preparar mediante
procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos que
acompañan, o mediante los procedimientos convencionales conocidos en
la técnica.
Deberá comprenderse que cualquier compuesto de
fórmula I obtenido inicialmente de cualquiera de los procedimientos
anteriores puede elaborarse posteriormente, cuando resulte
apropiado, en otro compuesto adicional de fórmula I mediante las
técnicas conocidas. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I obtenido
inicialmente en la que R^{2} no está sustituido se puede convertir
en un compuesto correspondiente en la que R^{2} está sustituido,
normalmente mediante procedimientos de alquilación convencionales,
por ejemplo por tratamiento con un derivado haloalquilo en
presencia de hidruro sódico y
N,N-dimetilformamida, o con un derivado
hidroxialquilo en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato
de dietilo. Además, un compuesto de fórmula I obtenido inicialmente
en la que R^{2} representa cianoalquilo C_{1-6}
se puede convertir en el correspondiente análogo de
1,2,4-triazol-5-ilalquilo
C_{1-6} 3-sustituido mediante
tratamiento con el derivado de acil hidrazina apropiado en presencia
de una base como metóxido sódico. Similarmente, un compuesto de
fórmula I obtenido inicialmente en la que R^{2} representa un
resto propargilo opcionalmente sustituido se puede convertir en el
correspondiente análogo de 1,2,3-triazolilmetilo por
tratamiento con anión azida. Un compuesto de fórmula I obtenido
inicialmente en el que el sustituyente R^{2} está sustituido por
un átomo halógeno, por ejemplo cloro, se puede convertir en el
correspondiente compuesto en el que el sustituyente R^{2} está
sustituido por un resto dialquilamino C_{1-6} por
un tratamiento con el dialquilamino C_{1-6}
apropiado, normalmente con calentamiento en un disolvente como
1,4-dioxano en un tubo sellado.
Cuando los procedimientos anteriormente descritos
para la preparación de los compuestos según la invención dan lugar a
mezclas de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar
mediante técnicas convencionales como cromatografía de preparación.
Los nuevos compuestos se pueden preparar en forma racémica, o los
enantiómeros individuales se pueden preparar por síntesis
enantioespecífica o por resolución. Los nuevos compuestos pueden
resolverse, por ejemplo, en los enantiómeros que los componen
mediante técnicas convencionales como HPLC de preparación, o la
formación de pares de diastereoisómeros por formación de sal con un
ácido ópticamente activo, como ácido
(-)-di-p-toluil-d-tartárico
y/o ácido
(+)-di-p-toluil-l-tartárico,
seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base
libre. Los nuevos compuestos también se pueden resolver mediante
formación de ésteres diastereoméricos o amidas, seguido de
separación cromatográfica y eliminación del ayudante quiral.
Durante cualquiera de las secuencias sintéticas
anteriores puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos
sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas afectadas.
Esto se puede lograr por medio de grupos protectores
convencionales, como los descritos en Protective Groups in
Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y
T.W. Greene & P.G.M. Wuts, en Protective Groups in Organic
Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores
se pueden eliminar en una etapa posterior apropiada usando
procedimientos conocidos de la técnica.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación
de compuestos según la invención.
Los compuestos de acuerdo con esta invención
inhiben potencialmente la unión de
[^{3}H]-flumazenil al sitio de unión de
benzodiazepina de los receptores de GABA_{A} humanos que
contienen la subunidad \alpha2 o \alpha3 expresada establemente
en células Ltk.
\bullet Solución salina de tampón fosfato
(PBS)
\bullet Tampón de ensayo: KH_{2}PO_{4} 10
mM, KCl 100 mM, pH 7,4 a temperatura ambiente.
\bullet [^{3}H]-flumazenil
(18 nM para células \alpha1\beta3\gamma2; 18 nM para células
\alpha2\beta3\gamma2; 10 nM para células
\alpha3\beta3\gamma2) en el tampón de ensayo.
\bullet Flunitrazepam 100 \muM en el tampón
de ensayo.
\bullet Células resuspendidas en el tampón de
ensayo (1 cubeta hasta 10 ml)
Se retira el sobrenadante de las células. Se
añade PBS (aproximadamente 20 ml). Las células se limpian y se
colocan en un tubo de centrifugación de 50 ml. Se repite el
procedimiento con 10 ml de PBS adicionales para asegurar que se
retira la mayoría de las células. Las células se aglomeran por
centrifugación durante 20 minutos a 3.000 rpm en una centrifugadora
tipo benchtop, y luego se congelan si se desea. Los gránulos se
resuspenden en 10 ml de tampón por cubeta (25 cm x 25 cm) de
células.
Se puede llevar a cabo en placas de 96 pocillos
profundos o en tubos. Cada tubo contiene:
\bullet 300 \mul de tampón de ensayo
\bullet 50 \mul de
[^{3}H]-flumazenil (concentración final para
\alpha1\beta3\gamma2: 1,8 nM; para \alpha2\beta3\gamma2:
1,8 nM; para \alpha3\beta3\gamma2: 1,0 nM).
\bullet 50 \mul de tampón o vehículo
disolvente (por ejemplo DMSO al 10%) si los compuestos se disuelven
en DMSO al 10% (total); compuesto de prueba o flunitrazepan (para
determinar uniones no específicas), 10 \muM de concentración
final.
\bullet 100 \mul de células
Los ensayos se incubaron durante 1 hora a 40ºC,
entonces se filtraron usando un recolector de células Tomtec o
Brandel en los filtros tipo GF/B seguido de 3 lavados de 3 ml con
tampón de ensayo helado. Los filtros se secaron y se contaron por
conteo por escintilación de líquidos. Los valores esperados para
unión total son 3.000-4.000 dpm para conteos totales
y menos de 200 dpm para unión no específica si se usa el conteo por
escintilación de líquidos, o 1.500-2.000 dpm para
conteos totales y menos de 200 dpm para unión no específica si se
recuenta con escintilante sólido de meltilex. Los parámetros de
unión se determinan mediante un análisis por regresión no lineal de
mínimos cuadrados, a partir del cual se puede calcular la constante
de inhibición K_{i} para cada compuesto de prueba.
Los compuestos de los ejemplos que acompañan se
probaron en el ensayo anterior, y se encontró que todos poseen un
valor de K_{i} para el desplazamiento de
[^{3}H]-flumazenil de la subunidad \alpha2 y/o
\alpha3 del receptor de GABA_{A} humano de 100 nM o menos.
Además, los compuestos de los ejemplos
1-3 se probaron en el ensayo anterior para la unión
a la subunidad \alpha5 (10 nM para células
\alpha5\beta3\gamma2 usadas como reactivo proporcionando una
concentración final de 1,0 nM) y se encontró que posee un valor de
K_{i} para la subunidad \alpha5 de 100 nM o menos.
Se calentaron a reflujo durante 16 horas
4-t-butil-3,6-dicloropiridazina
(Samaritoni, J.G.; Org. Prep. & Proc. Intl., 1988,
20(2), 117-121) (16 g, 78 mmoles) y
monohidrato de hidrazina (24,7 ml, 780 mmoles) en etanol (250 ml).
Se eliminó el disolvente y se añadió ácido clorhídrico (5 M) y la
mezcla resultante se lavó con diclorometano. La fase acuosa se
vertió en hielo y se añadió hidróxido amónico hasta que la mezcla
fue básica. La mezcla se extrajo con diclorometano, se secó
(MgSO_{4}) se filtró y se evaporó para proporcionar un sólido
amarillo (9,5 g, 61%) RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,46 (9H, s, t Bu), 3,78 (2H, s a, NH_{2}), 6,84 (1H, s a,
NH), 7,10 (1H, s, ArH); EM (EE^{+}) m/e 201
[MH]^{+}.
Se añaden sucesivamente ácido
5-metilisoxazol-3-carboxílico
(318 mg, 2,5 mmoles), cloruro
bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
(637 mg, 2,5 mmoles) y trietilamina (505 mg, 5,0 mmoles) a una
mezcla de la hydrazinopiridazina precedente (500 mg, 2,5 mmoles) y
diclorometano (20 ml). La reacción se agitó durante 16 horas y se
separó entonces entre butanol y una solución de carbonato sódico.
El extracto de butanol se lavó con agua y se evaporó para dejar un
residuo que se suspendió en xileno. Se añadió clorhidrato de
trietilamina (386 mg) y la reacción se llevó a reflujo durante 16
horas. Se eliminó el xileno por evaporación y el residuo se
disolvió en diclorometano y se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna en gel de sílice mediante elución en
gradiente con metanol / diclorometano (metanol al 0,5%
\rightarrow 1,5% / diclorometano) para proporcionar el producto
del título (265 mg), RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,56 (9H, s, t-Bu), 2,59 (3H, s, Me), 6,86
(1H, s, ArH); EM [EE^{+}] m/e 292 [MH]^{+}.
Se agitó
piridina-2-metanol (224 mg, 2
mmoles) en N,N-dimetilformamida (15 ml) con
hidróxido sódico (60% de dispersión en aceite, 80 mg, 2 mmoles)
durante 2 horas. El cloruro de imina precedente (265 mg, 0,91
mmoles) se añadió y la mezcla se agitó durante 2 horas tras lo cual
se eliminó el disolvente por evaporación. El residuo se disolvió en
diclorometano y se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y
se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en
gel de sílice mediante elución en gradiente (metanol al
0,5-2% / diclorometano) para proporcionar el
compuesto del título (150 mg, 50%), RMN ^{1}H (360 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,47 (9H, s, t-Bu), 2,46
(3H, s, Me), 5,68 (2H, s, CH_{2}), 6,79 (1H, s, ArH), 7,28 (1H,
m, ArH), 7,67 (1H, d, J=7,7 Hz, ArH), 7,76 (1H, m, ArH), 7,98 (1H,
s, ArH), 8,66 (1H, m, ArH); EM [EE^{+}] m/e 365 [MH]^{+};
Anál. Encontrado: C, 62,41; H, 5,42; N, 22,52.
C_{19}H_{20}N_{6}O_{2} requiere C, 62,23; H, 5,57; N,
22,91%.
Se calentaron
4-t-butil-3-cloro-6-hidrazinopiridazina
(9,5 g, 48 mmoles) y ácido dicloroacético (20 ml) en tolueno (130
ml) bajo condiciones de Dean Stark durante 2,5 horas. Se eliminó el
tolueno y el residuo se vertió en agua para que el producto
precipitase como un sólido marrón. El producto se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 10% /
diclorometano como eluyente para proporcionar un sólido amarillo
(10,4 g, 74%). RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,59 (9H,
s, t-Bu), 6,01 (1H, s, CH), 8,37 (1H, s,
ArH); EM (EE^{+}) m/e 293 [MH]^{+}.
El producto precedente (10,4 g, 36 mmoles) se
trató con clorhidrato de hidroxilamina (24,8 g, 360 mmoles) en una
mezcla de ácido trifluoroacético (110 ml) y agua (100 ml) a reflujo
durante 24 horas. Se evaporó el ácido trifluoroacético y el residuo
sólido se filtró, se lavó con agua y se recristalizó en etanol para
proporcionar un sólido blanco (4,7 g, 52%), RMN ^{1}H (250 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 1,50 (9H, s,
t-Bu), 8,35 (1H, s, CH), 8,49 (1H, s, CH),
12,40 (1H, s, OH); EM (EE^{+}) m/e 254 [MH]^{+}.
La aldoxima precedente (4,7 g, 18,6 mmoles) se
suspendió en N,N-dimetilformamida. Se burbujearon
10 ml de aire saturado con cloruro de hidrógeno a través de la
mezcla de reacción y se añadió N-clorosuccinimida
(2,72 g, 20,4 mmoles). Se calentó la reacción hasta 50ºC y luego se
dejó enfriar y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se
vertió en agua para precipitar el producto como un sólido blanco
(3,9 g, 72%). RMN ^{1}H (250 MHz, d_{6}-DMSO)
\delta 1,50 (9H, s, t-Bu), 8,41 (1H, s,
ArH), 13,44 (1H, s, OH); EM (EE^{+}) m/e 288
[MH]^{+}.
Se condensó propino (aprox. 2ml) en diclorometano
(100 ml) y se añadió la cloroxima precedente (1,0 g, 3,5 mmoles)
seguida de una solución de trietilamina (0,5 ml) en diclorometano
(100 ml) durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua,
se secó y se evaporó para proporcionar un sólido que se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice que eluye con acetato de
etilo/diclorometano (3:7) para proporcionar un sólido de color crema
(0,88 g, 86%). RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,57 (9H,
s, t-Bu), 2,58 (3H, s, Me), 6,86 (1H, s,
ArH), 8,20 (1H, s, ArH); EM (EE^{+}) m/e 292
[MH]^{+}.
Preparado de un modo similar al ejemplo 1 (c)
usando
3-hidroximetil-1-metil-1,2,4-triazol,
p.f. 221-223ºC; RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,43 (9H, s, t-Bu), 2,58 (3H, s,
Me), 3,96 (3H, s, Me), 5,62 (2H, s, CH_{2}), 6,94 (1H, s, ArH),
7,97 (1H, s, ArH), 8,07 (1H, s, ArH); EM [EE^{+}] m/e 369
[MH]^{+}; Anál. Encontrado: C, 55,21; H, 5,18; N, 30,04.
C_{17}H_{20}N_{8}O_{2} requiere C, 55,43; H, 5,47; N,
30,42%.
Se agitaron juntos a 20ºC durante 1 hora
sulfonato de
t-butildimetilsililtrifluorometano (7,8 ml,
34 mmoles), trietilamina (4,7 ml, 34 mmoles) y acetona (2,5 ml, 34
mmoles). Se añadió la cloroxima del ejemplo 2 (c) (5 g, 17 mmoles)
y se añadió una solución de trietilamina (12 ml) en diclorometano
(120 ml) durante 1 hora. El disolvente se eliminó y el residuo se
disolvió en metanol (120 ml), ácido clorhídrico concentrado (36 ml)
y se agitó la mezcla durante 2 horas. Se eliminó el metanol y el
residuo se extrajo en diclorometano, se lavó con agua, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de
etilo/diclorometano como eluyente para proporcionar un sólido blanco
(4,2 g, 85%). RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,57 (9H,
s, t-Bu), 2,58 (3H, s, Me), 6,86 (1H, s,
ArH), 8,20 (1H, s, ArH). EM (EE^{+}) m/e 292
[MH]^{+}.
Preparado de un modo similar al ejemplo 1 (c)
usando
4-hidroximetil-1-metil-1,2,3-triazol,
p.f. 219-221ºC; RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,41 (9H, s, t-Bu), 2,60 (3H, s,
Me), 4,09 (3H, s, Me), 5,69 (2H, s, CH_{2}), 6,87 (1H, s, ArH),
7,94 (1H, s, ArH), 8,62 (1H, s, ArH). EM (EE^{+}) m/e 369
[MH]^{+}.
Los dos siguientes compuestos se fabricaron
mediante procedimientos análogos usando los materiales de partida
apropiados.
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,44
(9H, s, tBu), 3,95 (s, 3H, Me), 5,63 (s, 2H, CH_{2}), 7,35
(d, 1H, ArH), 7,98 (s, 1H, ArH), 8,10 (s, 1H, ArH), 8,64 (d, 1H,
ArH). P.f. 222-224ºC.
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO) \delta 1,45 (s, 3H,
CH_{3}), 1,72-1,74 (m, 1H, CH),
1,98-2,02 (m, 2H, CH_{3}),
2,06-2,10 (m, 1H, CH), 2,35-2,40 (m,
2H, CH_{2}), 2,58(s, 3H, CH_{3}), 4,07 (s, 3H,
CH_{2}), 5,55 (s, 2H, CH_{2}), 7,15 (s, 1H, ArH), 7,90 (s, 1H,
ArH), 8,28 (s, H, ArH). P.f. 246-248ºC.
Se añadió n-butillitio
(1,6 M/hexano) (200 ml, 0,32 moles) a
2,2,6,6-tetrametilpiperidina (54 ml, 0,32 moles) en
tetrahidrofurano (800 ml) a 0ºC. La reacción se agitó durante 0,25
horas y se enfrió hasta-78ºC. Se añadió
clorometilsilano (25 ml, 0,20 moles) en un lote. Se añadió
3,6-dicloropiridazina (24,0 g, 0,16 mmoles) en THF
(150 ml) gota a gota de modo que la temperatura interna no excedió
-65ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y se vertió en
hielo/ácido acético (60 ml). La mezcla se diluyó con agua (500 ml) y
se extrajo en acetato de etilo (300 ml), se secó (MgSO_{4}) y el
disolvente se evaporó en vacío. El aceite marrón se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice, que eluye con acetato de
etilo al 5% / hexano para proporcionar el compuesto del
título (30,2 g, 78%). RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta
0,00 (9H, s, 3 de CH_{3}), 7,05 (1H, s, Ar-H).
La piridazina precedente (30,2 g, 0,137 moles) se
disolvió en una mezcla de hidrazina 1 M en THF (409 ml, 0,409 moles)
y diisopropiletilamina (17,7 g, 0,137 moles) (purificado antes de
usar al pasar a través de alúmina activada). La mezcla de reacción
se calentó a reflujo durante 3 días. El disolvente se evaporó en
vacío, se absorbió en agua y se extrajo en diclorometano (3x).
Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron en vacío. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice, se eluyó con MeOH al 2,5% / DCM
para proporcionar el compuesto del título (18,1 g, 61%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,00
(9H, s, 3 de CH_{3}), 3,10 (2H, s a, NH_{2}), 6,08 (1H, s a,
NH), 6,75 (1H, s, Ar-H).
La hidrazina precedente (12,0 g, 0,056 moles) se
disolvió en diclorometano anhidro (300 ml) y se añadió trietilamina
(15,48 ml, 0,11 moles). La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se agitó
durante 3,25 h. Se añadieron ácido
5-metilisoxazol-3-carboxílico
(7,05 g, 0,056 moles) y cloruro
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
(14,11 g, 0,056 moles) por lotes y se dejó calentar la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua y
se filtró el precipitado. La mezcla se lavó con agua (3x),
dietiléter (2x) e isohexano (2x) y se secó en vacío durante
la noche para proporcionar el producto del título como un
sólido blanco (11,4 g, 63%).
RMN ^{1}H (360 MHz, d^{6} DMSO) \delta 0,36
(9H, s, 3 de CH_{3}), 2,50 (3H, s, CH_{3}), 6,62 (1H, s,
Ar-H), 7,07 (1H, s, Ar-H), 9,25 (1H,
s, NH), 10,8 (1H, s, NH).
Se calentó a reflujo la hidrazida precedente
(11,3 g, 0,035 mmoles) en xileno (150 ml)en condiciones de
Dean Stark durante 16 horas. Se evaporó el disolvente en
vacío y se purificó el producto bruto mediante cromatografía en
gel de sílice que eluye con acetato de etilo al 40% / hexano para
proporcionar el producto del título como un sólido marrón
(6,9 g, 65%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,47
(9H, s, 3 de CH_{3}), 2,58 (3H, d, J=0,8 Hz, CH_{3}), 6,87 (1H,
d, J=0,9 Hz, Ar-H), 8,31 (1H, s,
Ar-H).
Se añadió trifenildifluoroestannato de
tetrabutilamonio (14,45 g, 0,022 moles) a una solución agitada de
6-cloro-3-(5-metilisoxazol-3-il)-7-trimetilsilil[1,2,4]triazol
[4,3-b]piridazina (6,90 g, 0,022 moles) y
1,2-dibromotetrafluoroetano (13,42 ml, 0,112 moles)
en tetrahidrofurano anhidro (70 ml) a temperatura ambiente bajo
nitrógeno. La reacción se agitó durante 18 horas, se diluyó con
diclorometano y se filtró. El filtrado se evaporó en vacío y
el residuo se disolvió en acetonitrilo, se lavó con hexano (3x) y el
disolvente se evaporó en vacío. El material bruto se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice, que eluye con acetato de
etilo al 30% \rightarrow 100%/hexano (elución en gradiente). El
sólido amarillo resultante se disolvió en diclorometano caliente y
precipitó usando hexano para proporcionar el compuesto del
título (5,10 g, 80%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,59
(3H, d, J=0,7 Hz, CH_{3}), 6,85 (1H, d, J=0,8 Hz,
Ar-H), 8,47 (1H, s, Ar-H).
Se disolvió
4-hidroximetil-1-metil-1,2,3-triazol
(0,36 g, 3,2 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano y
N,N-dimetilformamida (3:1) (56 ml) y se enfrió
hasta-78ºC bajo nitrógeno. Se añadió
hexametildisilazano de litio (1,0 M en hexanos) (3,74 ml, 3,74
mmoles) y se agitó la reacción a-78ºC durante 0,5 h.
La cloropiridazina precedente (0,83 g, 2,7 mmoles) se añadió en un
lote y la reacción se dejó calentar a TA durante 4-5
h. Se evaporó el disolvente en vacío y el residuo se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice, que eluye con metanol al 3%
/ diclorometano, para proporcionar el compuesto del título
como un sólido blanco (0,75 g, 75%).
RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,60
(3H, s, CH_{3}), 4,10 (3H, s, CH_{3}), 5,68 (2H, s, CH_{2}),
6,88 (1H, s, Ar-H), 8,35 (1H, s,
Ar-H), 8,65 (1H, s, Ar-H).
El compuesto precedente (250 mg, 0,64 mmoles) y
4-trimetil estannil-piridina (6,50
mg, 2,6 mmoles) (preparados como en Yamamoto y col, Annu.
Rep. Tohoku. Coll. Pharm. 1981, 28, 71) se suspendieron en
N,N-dimetilformamida (15 ml) y la mezcla se purgó
con nitrógeno durante 0,25 horas. Se añadieron
tetrakis(trifenilfosfina) de paladio (0) (70 mg) y yoduro de
cobre (5 mg) y se calentó la reacción a 100ºC durante 1 h. Se
evaporó el disolvente en vacío y se formó una mezcla
azeotrópica con xileno (x2). El residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice, que eluye con metanol al 3
\rightarrow 8% / diclorometano. El sólido amarillo pálido
resultante recristalizó en una mezcla de acetato de
etilo/diclorometano/metanol para proporcionar el compuesto
del título (150 mg, 60%), p.f. 215-217ºC.
RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,62
(3H, s, CH_{3}), 4,09 (3H, s, CH_{3}), 5,67 (2H, s, CH_{2}),
6,91 (1H, d, J=0,7 Hz, Ar-H),
7,49-7,51 (2H, m, 2 de Ar-H), 8,11
(1H, s, Ar-H), 8,70 (1H, s, Ar-H),
8,75-8,78 (2H, m, 2 de Ar-H), EM
(EE^{+}) m/e 390 [MH]^{+}.
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula IIB, o una sal del
mismo:
en la
que:
R^{1} representa un anillo heteroaromático de
cinco miembros opcionalmente sustituido seleccionado entre pirrol,
oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, pirazol, oxadiazol,
tiadiazol, triazol y tetrazol; o
R^{1} representa un anillo heteroaromático de
seis miembros opcionalmente sustituido seleccionado entre pirazina,
pirimidina y piridazina; y
R^{2} representa cianoalquilo
C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6},
cicloalquilalquilo C_{1-6}, propargilo,
heterocicloalquil (C_{3-7})carbonilalquilo
C_{1-6}, arilalquilo C_{1-6}, o
heteroarilalquilo C_{1-6}, pudiendo estar
cualquiera de los grupos opcionalmente sustituidos; y
Z^{2} es piridilo, butilo terciario,
ciclobutilo o metilciclobutilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el
que:
R^{1} es isoxazol u oxadiazol opcionalmente
sustituido por cloro o metilo; y
R^{2} es piridinilmetilo; o imidazolilmetilo o
triazolilmetilo opcionalmente sustituido por metilo o bencilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 que
es:
7-t-butil-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(2-piridilmetiloxi)-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
o una sal de los mismos.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 que
es:
7-t-butil-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(1-bencilimidazol-2-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-isoxazol-3-il-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-isoxazol-3-il-6-(1-metil-1,2,4-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-isoxazol-3-il-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-isoxazol-3-il-6-(3-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-cloroisoxazol-3-il)-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-c-butil-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-c-butil-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-(1-metilciclobutil)-3-isoxazol-3-il-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-(1-metilciclobutil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-(1-metilciclobutil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
o una sal de los mismos.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 que
es:
7-(1-metilciclobutil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-(1-metilciclobutil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(1-bencilimidazol-2-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-(1-metilciclobutil)-3-(5-cloroisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-5-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-(1-metilciclobutil)-3-(5-cloroisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-(1-metilciclobutil)-3-(5-cloroisoxazol-3-il)-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-(1-metilciclobutil)-3-(5-cloroisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-(1-metilciclobutil)-3-(5-cloroisoxazol-3-il)-6-(1-bencilimidazol-2-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-etoxiisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-5-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-etoxiisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-etoxiisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-etoxiisoxazol-3-il)-6-(1-bencilimidazol-2-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-cloroisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-5-il)metiloxi)-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-cloroisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-cloroisoxazol-3-il)-6-(1-bencilimidazol-2-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-pirid-4-il-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-pirid-3-il-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-pirid-2-il-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-pirid-4-il-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-5-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-pirid-3-il-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-5-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-pirid-2-il-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-5-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-pirid-4-il-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-pirid-3-il-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-pirid-2-il-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-pirid-4-il-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,4-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-pirid-3-il-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
o una sal de los mismos.
6. Un compuesto según la reivindicación 1 que
es:
7-t-butil-3-(5-cloroisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-l)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-etoxiisoxazol-3-il)-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-ciclobutil-3-(isoxazol-3-il)-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(isoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-ciclobutil-3-(isoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-ciclobutil-3-(isoxazol-3-il)-6-(3-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-ciclobutil-3-(isoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-ciclobutil-3-(isoxazol-3-il)-6-(1-bencilimidazol-2-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-ciclobutil-3-(5-metil-isoxazol-3-il)-6-(1-bencilimidazol-2-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-ciclobutil-3-(5-metil-isoxazol-3-il)-6-(3-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-ciclobutil-3-(5-metil-isoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-ciclobutil-3-(5-cloroisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-ciclobutil-3-(5-cloroisoxazol-3-il)-6-(1-bencilimidazol-2-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-ciclobutil-3-(5-cloroisoxazol-3-il)-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-ciclobutil-3-(5-cloroisoxazol-3-il)-6-(3-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-ciclobutil-3-(5-cloroisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-ciclobutil-3-(5-etoxiisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-ciclobutil-3-(5-etoxiisoxazol-3-il)-6-(1-bencilimidazol-2-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-ciclobutil-3-(5-etoxiisoxazol-3-il)-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-ciclobutil-3-(5-etoxiisoxazol-3-il)-6-(3-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-ciclobutil-3-(5-etoxiisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(isoxazol-3-il)-6-(1-bencilimidazol-2-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-metil-isoxazol-3-il)-6-(3-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-(3-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-(1-bencilimidazol-2-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-1-metilciclobutil-3-(isoxazol-3-il)-6-(3-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-1-metilciclobutil-3-(isoxazol-3-il)-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-1-metilciclobutil-3-(isoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-1-metilciclobutil-3-(isoxazol-3-il)-6-(1-bencilimidazol-2-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-1-metilciclobutil-3-(5-etoxiisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-1-metilciclobutil-3-(5-etoxiisoxazol-3-il)-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butilmetil-3-(isoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-pirid-4-il-3-(5-metil-isoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butilmetil-3-(5-cloroisoxazol-3-il)-6-(3-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-pirid-2-il-3-(isoxazol-3-il)-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-pirid-2-il-3-(isoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-pirid-4-il-3-(isoxazol-3-il)-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-metil-isoxazol-3-il)-6-(piridazin-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-metil-isoxazol-3-il)-6-(1-metilimidazol-2-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(3-metilisoxazol-5-il)-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(3-metilisoxazol-5-il)-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(3-metilisoxazol-5-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(3-etil-1,2,4-oxadizol-5-il)-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(3-etil-1,2,4-oxadizol-5-il)-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(1-metilpirrol-2-il)-6-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(1-metilpirrol-2-il)-6-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(1-metilpirrol-2-il)-6-(3-metoxipiridin-2-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-t-butil-3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(2-butil-1,2,4-triazol-3-il)metiloxi-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
o una sal de los mismos.
7. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal del mismo, y un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos para su uso en un procedimiento para el tratamiento del
cuerpo humano o animal.
9. El uso de un compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo para la fabricación de un medicamento para mejorar la
cognición.
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