ES2244065T3 - Derivados de 5-sustituido-3-oxadiazolil-1,6-naftiridin-2(1h)-ona. - Google Patents
Derivados de 5-sustituido-3-oxadiazolil-1,6-naftiridin-2(1h)-ona.Info
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Abstract
Un derivativo 5-substituído-3-oxadiazolil-1, 6-naftiridin-2(1H)-ona con la siguiente fórmula (1): en donde Het es un grupo oxadiazolilo, R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo ciclo-alquilo C3-C6, un grupo trifluorometilo, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, un grupo hidroxi-alquilo C1-C6, un grupo fenilo o n grupo naftilo, cada uno de ellos opcionalmente substituído con de 1 a 3 substituyentes seleccionados de entre un átomo halógeno, un grupo alquilo C1-C3, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C3, un grupo trifluorometoxi, un grupo ciano, un grupo amino y un grupo nitro, o un grupo heteroaromático constituido por 5- o 6- miembros, conteniendo de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, cuyo grupo heteroaromático puede ser opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituyentes seleccionados de entre unátomo halógeno, un grupo alquilo C1-C3, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C3, y un grupo amino, y R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo ciclo-alquilo C3-C6, un grupo ciclo-alquilmetilo C3-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo ciclo-alquenilo C5-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo fenilo o un grupo naftilo, cada uno de ellos opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituyentes seleccionados de entre un átomo halógeno, un grupo alquilo C1-C3, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C3, un grupo trifluorometoxi, un grupo ciano, un grupo amino y un grupo nitro, o un grupo heteroaromático constituído por 5- o 6- miembros, conteniendo de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, cuyo grupo heteroaromático puede ser opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituyentes seleccionados de entre un átomo halógeno, un grupo alquilo C1-C3, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C3, y ungrupo amino.
Description
Derivados de
5-sustituido-3-oxadiazolil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona.
La presente invención está relacionada con un
nuevo derivado
5-substituído-3-oxadiazolil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona,
o una sal de adición ácida del mismo farmacéuticamente aceptable,
el cual es útil como un medicamento, y la utilización del mismo como
un medicamento, e intermediarios adicionales para la preparación del
mismo.
Los compuestos de benzodiazepina (BZP), tales
como el diazepam - el cual es un compuesto representativo -, poseen
actividad ansiolítica y por lo tanto han sido desarrollados como
fármacos ansiolíticos, pero tienen actividades anticonvulsivas,
sedativas e hipnóticas y, por lo tanto, estos compuestos han sido
utilizados en amplios campos clínicos, tales como (1) fármaco
ansiolítico, (2) fármaco sedativo (hipnótico), (3) relajante
muscular, y (4) fármaco antiepiléptico.
Los compuestos de BZP poseen principalmente
actividades farmacológicas tales como (1) actividad aclimatizadora,
(2) actividad hipnótica, (3) actividad relajante de la musculatura
central, (4) actividad anticonvulsiva. Se entiende que estas
actividades no son exhibidas por un mecanismo independiente por
separado, sino que son inducidas por mecanismos neurofarmacológicos
estrechamente relacionados.
Desde finales de los 70, con el progreso de la
investigación farmacológica de los compuestos de BZP, han sido
encontrados dos fundamentos para la clarificación del mecanismo que
muestra las actividades de los mismos, siendo uno de ellos un
fenómeno de aumento del mecanismo neurotransmisor agonista del ácido
\gamma-aminobutírico (GABAérgico) del sistema
nervioso central por medio de los fármacos de BZP, y siendo el otro
el nuevo descubrimiento del sitio de unión específico de BZP
(receptor BZP), y la demostración de un mecanismo de la conexión
funcional entre el receptor BZP y el receptor GABA en el cerebro.
Como resultado de esta investigación, ha sido casi establecido que
el mecanismo neurotransmisor GABAérgico participa en las actividades
farmacológicas de los compuestos de BZP.
La administración de los compuestos de BZP induce
efectos secundarios tales como ataxia, hipnosis, relajación muscular
o disminución de la habilidad cognitiva o del movimiento reflejo, y
creación adicional de resistencia y dependencia a los fármacos y,
por eso, existen muchos problemas a ser mejorados en los compuestos
de BZP. Se han realizado estudios en compuestos distintos a los de
BZP, los cuales poseen una estructura química diferente a los
compuestos de BZP, pero que tienen funciones similares en los
mecanismos de activación. Esos compuestos, incluyendo los compuestos
distintos de los de BZP, son llamados fármacos agonistas receptores
de benzodiazepina. Como compuestos diferentes a los de BZP son
conocidos, por ejemplo, los compuestos que poseen las fórmulas
químicas (A), (B) y (C) según son mostrados más abajo.
Los compuestos que poseen las fórmulas (A) y (B)
son descritos en Journal of Medicinal Chemistry, vol. 34, p. 2060
(1991).
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{a} es un átomo de
hidrógeno, R_{b} - R_{d} son un grupo metilo, etc., y R_{e}
es un grupo metoxi,
etc.
Los compuestos de la fórmula (C) son descritos en
EP-A2-0588500.
en donde Het es un grupo
oxadiazolilo, R^{1} es un grupo benzilo, etc. y R^{2} es un
grupo metoxi,
etc.
Sin embargo, con el progreso de la investigación,
se ha descubierto un cierto compuesto entre los compuestos distintos
de los de BZP, el cual posee una alta afinidad selectiva similar al
receptor de benzodiazepina (BZP), pero presenta actividades
totalmente inversas [Braestrup, C. et al., Neuropharmacol.,
22, pp. 1451-1457 (1983)]. Cuando son administrados
estos compuestos, muestran actividades farmacológicas tales como
actividad incrementadora de convulsión, actividad inductora de
ansiedad, hipertonía muscular. Por consiguiente, los antiguos
compuestos de BZP, los cuales han sido utilizados hasta ahora como
fármacos ansiolíticos, son definidos como un agonista, y los
compuestos que poseen de esta forma actividades inversas son
definidos como un agonista inverso.
Desde que han sido descubiertos estos agonistas
inversos se han venido realizando estudios intensivos sobre la
correlación entre la acción modificadora (unión) y las actividades
farmacológicas de los compuestos que se unen (muestran afinidad) al
receptor de BZP. Conforme a estos estudios, se ha descubierto que el
receptor de BZP se encuentra presente entre el receptor GABA (un
neurotransmisor depresivo) y un canal iónico de cloruro, y que es
una unidad molecular para formar un complejo. El receptor GABA
incluye un receptor tipo GABA_{A} de canal iónico y un metabolismo
controlando el receptor tipo GABA_{B}, y el receptor GABA_{A}
forma un complejo con un receptor BZP y el canal iónico de Cl. Los
compuestos a ser unidos al receptor BZP son clasificados ahora en un
agonista (adicionalmente clasificado con posterioridad en un
agonista completo y un agonista parcial), un agonista inverso
(adicionalmente-
clasificado con posterioridad como un agonista inverso completo y un agonista inverso parcial), y un antagonista.
clasificado con posterioridad como un agonista inverso completo y un agonista inverso parcial), y un antagonista.
El agonista se une selectivamente a los
compuestos de BZP y, de esta forma, actúa incrementando el
acoplamiento del receptor GABA y el canal iónico de Cl, e incrementa
el flujo del ión de Cl a las células que deben incrementar la
frecuencia de apertura-cierre del canal iónico de Cl
y estimular entonces las actividades celulares que deben disminuir
la carga eléctrica negativa (incrementa la estimulación celular).
Se dice que el antagonista no cambia la función de acoplamiento del
mismo, pero inhibe la unión del agonista o agonista inverso al
receptor BZP.
Existen muchos métodos para comprobar el modo de
unión de los compuestos al receptor de benzodiazepina, y uno de los
métodos conocidos es un ensayo de unión TBPS. Como es mencionado
aquí con anterioridad, el receptor GABA_{A} forma un complejo con
un receptor del compuesto BZP y el canal iónico de Cl, y es sabido
que un receptor neuroesteroide se encuentra presente en el receptor
GABA_{A} de la membrana, y es localizado un sitio de
reconocimiento de unión TBPS
(t-butilbiciclofosforotionato) alrededor del canal
iónico de Cl. La función del GABA en el sistema nervioso es
modificada y controlada al controlar la apertura del canal iónico de
Cl y la transmisión del ión de Cl a las células dentro de la
molécula compleja receptora GABA_{A} bajo complicados efectos
mutuos. Por medio del control de muchos fármacos que actúan directa
o indirectamente en la función del complejo receptor GABA_{A}, se
sabe que existe una buena correlación inversa entre los datos de la
prueba de unión TBPS y los datos de la prueba de absorción del ión
de Cl en las células. Por ejemplo, la absorción del ión de Cl en
células se ve disminuída por los agonistas del receptor GABA_{A}
(por ejemplo, Muscimol), por los agonistas del receptor
neuroesteroide, por el diazepam - el cual es el agonista del
receptor de benzodiazepina representativo -, o por el clonazepam -
el cual es un agonista parcial -, y se ve incrementada por el
agonista inverso del receptor de benzodiazepina [por ejemplo, DMCM
(metil-6,7-dimetoxi-4-etil-\beta-carbolina-3-carboxilato)]
y por un agonista inverso parcial [por ejemplo, FG7142
(N-metil-\beta-carbolina-3-carboxamida)].
Así pues, el ensayo de unión TBPS es útil a la
hora de clarificar la función del receptor GABA_{A}, el escrutinio
bioquímico in vitro de los fármacos actuando por medio del
sitio de unión alostérico de fármacos de benzodiazepina, el complejo
receptor GABA_{A}, etc., y el mecanismo de actuación de los
fármacos.
La mayoría de los antiguos compuestos de BZP,
tales como los compuestos de las fórmulas (A), (B) y (C), poseen
propiedades agonistas. Por el contrario, se conocen algunos
compuestos que poseen propiedades agonistas inversas, por ejemplo,
los compuestos de las siguientes fórmulas (D) y (E) (DMCM y
FG7142):
El DMCM y el FG7142 son descritos en Colin R.
Gardner, Drugs of the Future, vol. 14, pp. 51-67
(1987).
Además, han sido realizadas también muchas
investigaciones sobre la correlación entre el modo de unión al
receptor de benzodiazepina y las actividades farmacológicas de los
compuestos. Conforme es mencionado con anterioridad, los agonistas
de BZP han sido utilizados como fármaco ansiolítico, agente sanador
de desórdenes hipnóticos (fármaco inductor del sueño) o fármaco
antiepiléptico, pero se sabe que además de estas actividades,
muestran también una actividad amnésica en animales, incluyendo
también en el ser humano. Por consiguiente, se espera que los
agonistas inversos de BZP posean actividades inversas a la actividad
inductora de amnesia, es decir, actividad
anti-amnésica, actividad psicoanaléptica. Además, es
sabido que la actividad de la acetilcolina - la cual tiene una
relación importante con la función cognitiva - se ve disminuída por
los agonistas de BZP y se ve incrementada por los agonistas inversos
de BZP, y por eso se espera que los agonistas inversos de BZP
muestren actividad mejoradora de la cognición. De esta forma, se ha
esperado que los agonistas inversos de BZP puedan ser útiles como
fármacos psicoanalépticos, y un fármaco para el tratamiento de la
dismnesia en la demencia senil, en la demencia cerebrovascular y de
Alzeimer.
US-A-4.567.186 y
US-A-4.650.806 revelan compuestos de
la siguiente fórmula:
donde Z es hidrógeno, ciano o
carboxi y Q es un furanilo, tienilo, piridinilo, o piridinilo
poseyendo uno o dos substituyentes
metilo.
Los compuestos son propuestos como agentes
cardiotónicos.
US-A-4.415.580
propone compuestos de fórmula:
en la cual R es alquilo inferior,
R^{1} es hidrógeno o metilo, R^{11} es hidrógeno o alquilo
inferior, y Q es hidrógeno, hidroxi, amino, ciano, carbamilo,
carboxi o amino
carbamilo.
Algunos de estos compuestos son recomendados como
agentes cardiotónicos.
No existen informes en relación con los
compuestos de la presente invención, los cuales poseen la fórmula
(1) descrita aquí a continuación y poseen una alta afinidad
selectiva con un receptor de benzodiazepina, y actúan
particularmente como un agonista inverso de BZP.
En un primer aspecto, esta invención proporciona
un nuevo derivado
5-substituído-3-oxadiazolil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona,
poseyendo la siguiente fórmula (I), o una sal de adición ácida del
mismo farmacéuticamente aceptable, el cual posee una alta afinidad
selectiva con un receptor de benzodiazepina, y un uso del mismo
como un medicamento:
en donde Het es un grupo
oxadiazolilo,
R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo inferior, un grupo ciclo-alquilo inferior,
un grupo trifluorometilo, un grupo alquenilo inferior, un grupo
alquinilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi
inferior-alquilo inferior, un grupo
hidroxi-alquilo inferior, un grupo arilo substituído
o insubstituído, o un grupo heteroaromático substituído o
insubstituído, y
R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo inferior, un grupo ciclo-alquilo inferior,
un grupo ciclo-alquilmetilo inferior, un grupo
alquenilo inferior, un grupo ciclo-alquenilo
inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo arilo substituído
o insubstituído, o un grupo heteroaromático substituído o
insubstituído.
En un segundo aspecto, esta invención proporciona
adicionalmente nuevos derivados
1,6-naftiridin-2(1H)-ona
de la siguiente fórmula (I'), los cuales son útiles como un
intermediario para la preparación de los derivados
5-substituído-3-oxadiazolil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona
de la formula anterior (I), útiles como un medicamento.
en donde R es un grupo ciano, un
grupo carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo
inferior, o un grupo benziloxicarbonilo substituído o
insubstituído,
y
R^{2} es un grupo alquenilo inferior, un grupo
ciclo-alquenilo inferior, un grupo alquinilo
inferior, un grupo fenilo substituído o naftilo substituído.
Durante los estudios intensivos de los compuestos
diferentes de los de benzodiazepina poseyendo afinidad con un
receptor de benzodiazepina intracerebral, los presentes inventores
han descubierto que los derivados
5-substituído-3-oxadiazolil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona
de la fórmula anterior (I) poseen una alta afinidad selectiva con
un receptor de benzodiazepina (BZP) y, por lo tanto, son útiles como
un fármaco agonista del receptor de benzodiazepina y,
adicionalmente, que esos compuestos incluyen un compuesto que posee
una actividad agonista sobre BZP, y un compuesto que posee una
actividad agonista inversa sobre BZP, la cual depende de los tipos
de combinación de los substituyentes R^{1} y R^{2}.
Entre los compuestos de esta invención, los
compuestos preferidos son los compuestos de la fórmula (I) en donde
R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{3}, un
grupo cicloalquilo C_{3}-C_{4}, o un grupo
alquenilo C_{2}-C_{3}, y R^{2} es un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un
grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, un grupo arilo
substituído o insubstituído, o un grupo heteroaromático substituído
o insubstituído.
Compuestos más preferidos son los compuestos de
la fórmula (I) en donde R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{3}, o un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{4}, y R^{2} es un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1}-C_{3}, un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{4}, un grupo fenilo
substituído o insubstituído, o un grupo heteroaromático substituído
o insubstituído.
Compuestos especialmente preferidos son los
siguientes compuestos.
3-(5-Etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-(2-metilciclopropil)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona,
3-(5-Metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-(2-metilfenil)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona,
3-(5-Metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-(3-metoxifenil)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona,
3-(5-Metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-(4-metoxifenil)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona,
3-(5-Etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-(2-tienil)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona,
3-(5-Metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-(4-piridil)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona,
3-(3-Etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona,
3-(3-Etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-(3-fluorofenil)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona,
3-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-(3-metilfenil)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona,
3-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-(3-metoxifenil)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona,
3-(3-Etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-(4-metoxifenil)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona,
3-(3-Etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-(4-piridil)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona,
y
3-(3-Ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-(3-tienil)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona.
La sal de adición ácida farmacéuticamente
aceptable de los compuestos de la fórmula (I) incluye sales de
adición ácida inorgánicas tales como hidrocloruro, hidrobromuro,
hidroioduro, sulfato, fosfato, y sales de adición ácida orgánicas
tales como oxalato, maleato, fumarato, malonato, lactato, malato,
citrato, tartrato, benzoato, metanosulfonato, o tosilato.
En la especificación, los términos "grupo
alquilo inferior" y el resto "alquilo inferior" significan
un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada, poseyendo
de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, grupos metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo,
pentilo, y hexilo.
El término "grupo ciclo-alquilo
inferior" significa un grupo cicloalquilo poseyendo de 3 a 6
átomos de carbono, por ejemplo, grupos ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, y ciclohexilo, donde el anillo puede ser substituído
por un grupo alquilo C_{1}-C_{3}, o un átomo
halógeno.
Los términos "grupo alquenilo inferior" y el
"grupo alquinilo inferior" poseen una cadena recta o ramificada
poseyendo de 2 a 6 átomos de carbono e incluyen, por ejemplo, grupos
alilo, 1-propenilo, propargilo, y
2-metil-1-etinilo.
El término "grupo
ciclo-alquenilo inferior" significa un grupo
cicloalquenilo poseyendo de 5 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, el
grupo ciclohexenilo.
Los términos "grupo alcoxi inferior" y el
resto "alcoxi inferior" significan un grupo alcoxi de cadena
recta o de cadena ramificada poseyendo de 1 a 6 átomos de carbono e
incluyen, por ejemplo, grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropiloxi,
butiloxi, isobutiloxi, tert-butiloxi, pentiloxi y
hexiloxi.
Los términos "grupo arilo" y resto
"arilo" significan un grupo fenilo o un grupo naftilo, y el
anillo de los mismos puede poseer opcionalmente de 1 a 3
substituyentes seleccionados de entre un átomo halógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{3}, un grupo trifluorometilo,
un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{3},
un grupo trifluorometoxi, un grupo ciano y un grupo amino, y un
grupo nitro.
El término "grupo heteroaromático" significa
un grupo heterocíclico aromático de 5- o 6- miembros conteniendo -el
mismo o diferente - de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de entre
átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre, e incluye,
por ejemplo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
piridilo, piridazinilo y pirimidinilo, pudiendo poseer
opcionalmente dichos grupos heteroaromáticos de 1 a 3 substituyentes
seleccionados de entre un átomo halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{3}, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{3}, y un grupo amino.
En el "grupo benziloxicarbonilo substituído o
insubstituído", el substituyente es seleccionado de entre un
grupo alquilo C_{1}-C_{3}, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{3}, un grupo ciano y un grupo
nitro.
El término "átomo halógeno" significa un
átomo de fluorina, de clorina, de bromina o de iodina.
Los compuestos de esta invención pueden ser
preparados por medio de los procesos 1 a 4, conforme es mencionado
más abajo.
Proceso
1
En el compuesto de la fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} y R^{2} tienen
el mismo significado que el definido más
arriba,
o de la fórmula (Ib):
en donde R^{1} y R^{2} tienen
el mismo significado que el definido más
arriba,
donde R^{1} es un grupo distinto de un grupo
alcoxi inferior, el compuesto puede ser preparado al someter un
compuesto de la fórmula (II):
en donde R^{1'} es lo mismo que
R^{1} distinto de un grupo alcoxi inferior, y R^{2} tiene el
mismo significado que el definido más
arriba,
o de la fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1'} es lo mismo que
R^{1} distinto de un grupo alcoxi inferior, y R^{2} tiene el
mismo significado que el definido más
arriba,
a una reacción de ciclización intramolecular.
La reacción de ciclización puede ser llevada a
cabo en presencia de un agente deshidratante, pero usualmente puede
ser llevada a cabo por medio del calentamiento del compuesto en un
solvente apropiado, el cual no afecte la reacción. El solvente
incluye hidrocarbonos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno,
xileno), éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano),
N,N-dimetilformamida. Estos solventes pueden ser
utilizados solos o en combinación de dos o más de los mismos. La
temperatura de la reacción puede variar dependiendo de los tipos de
materiales iniciales, etc., pero usualmente se encuentra en el rango
de 50 a 150ºC, preferiblemente de 80 a 120ºC.
Proceso
2
En el compuesto de la fórmula (Ia), cuando
R^{1} es un grupo alcoxi inferior, los compuestos pueden ser
preparados sometiendo un compuesto de la fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1''} es un grupo
alcoxi inferior, Ph significa un grupo fenilo, y R^{2} tiene el
mismo significado que el definido más
arriba,
a una reacción de ciclización intramolecular, de
una forma similar a la descrita, por ejemplo, en Synthesis, p. 843
(1986).
La reacción de ciclización es llevada a cabo,
usualmente, calentando el compuesto inicial en un solvente
apropiado. El solvente incluye hidrocarbonos aromáticos (por
ejemplo, benceno, tolueno, xileno), éteres (por ejemplo,
tetrahidrofurano, dioxano). La temperatura de la reacción puede
variar dependiendo de los tipos de materiales iniciales, etc., pero
usualmente se encuentra en el rango de 50 a 150ºC, preferiblemente
de 80 a 120ºC.
\newpage
Proceso
3
En el compuesto de la fórmula (Ib), cuando
R^{1} es un grupo alcoxi inferior, el compuesto puede ser
preparado haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (V):
en donde R^{1''} es un grupo
alcoxi inferior, y R^{2} tiene el mismo significado que el
definido más
arriba,
con una hidroxilamina, de una forma similar a la
descrita, por ejemplo, en Journal of Heterocyclic Chemistry, vol.
18, p. 1197 (1981).
La reacción es llevada a cabo, usualmente, en un
solvente adecuado. El solvente incluye alcoholes (por ejemplo,
metanol, etanol), agua. La temperatura de la reacción puede variar
dependiendo de los tipos de materiales iniciales, etc., pero
usualmente se encuentra en el rango de 50 a 90ºC.
Proceso
4
El compuesto de la fórmula (Ic):
en donde R^{1} y R^{2} tienen
el mismo significado que el definido más
arriba,
puede ser preparado sometiendo un compuesto de la
fórmula (VI):
en donde R^{1} y R^{2} tienen
el mismo significado que el definido más
arriba,
a una reacción de ciclización intramolecular.
La reacción de ciclización puede ser llevada a
cabo en presencia de un agente deshidratante, pero usualmente puede
ser llevada a cabo por medio del calentamiento del compuesto en un
solvente apropiado, el cual no afecte a la reacción. El solvente
incluye hidrocarbonos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno,
xileno), éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano),
N,N-dimetilformamida. Estos solventes pueden ser
utilizados solos o en combinación de dos o más de los mismos. La
temperatura de la reacción puede variar dependiendo de los tipos de
materiales iniciales, etc., pero usualmente se encuentra en el rango
de 50 a 150ºC, preferiblemente de 80 a 120ºC.
La reacción de ciclización puede ser llevado a
cabo también de una forma similar a la descrita en
EP-A2-0588500 en un solvente
apropiado, el cual no afecte a la reacción en presencia de un
compuesto de fósforo trivalente (por ejemplo, trifenilfosfina) y de
un éster del ácido dialquilazodicarboxílico. La temperatura de la
reacción puede variar dependiendo de los tipos de materiales
iniciales, etc., pero usualmente se encuentra en el rango de 0 a
110ºC, preferiblemente de 0 a 60ºC.
Los compuestos (I) de esta invención preparados
por medio de los procesos anteriores 1 a 4, pueden ser aislados y
purificados a través de un procedimiento convencional como
cromatografía, recristalización, o reprecipitación.
Los compuestos (I) de esta invención pueden ser
obtenidos en la forma de una base libre o de una sal de adición
ácida de los mismos dependiendo, por ejemplo, de los tipos de
materiales iniciales seleccionados para ser utilizados, de las
condiciones de la reacción y de los procedimientos. La sal de
adición ácida puede ser convertida en una base libre por medio de su
tratamiento con una base convencional, como un carbonato metálico
alcalino y un hidróxido metálico alcalino. Adicionalmente, la base
libre puede ser convertida en una sal de adición ácida por medio de
su tratamiento con un tipo de entre distintos ácidos, de una manera
usual.
Los procesos para la preparación de los
compuestos iniciales son explicados más abajo.
Los compuestos de las fórmulas (II) a (VI)
utilizados en los Procesos anteriores 1 a 4 son compuestos nuevos y
pueden ser preparados por medio de un proceso, conforme es mostrado
en el siguiente Esquema de Reacción-1.
Esquema de
Reacción-1
en donde R^{1'} es lo mismo que
R^{1}, a excepción de un grupo alcoxi inferior, y R^{2} tiene
el mismo significado que el definido más
arriba.
Se hace reaccionar el compuesto (1) con
hidroxilamina de una manera usual para proporcionar el compuesto
(2), y se hace reaccionar dicho compuesto con un derivado reactivo
en el grupo carboxilo de un ácido carboxílico de la fórmula:
R^{1'}COOH (en donde R^{1'} tiene el mismo significado que el
definido más arriba) en presencia de una base, para proporcionar el
compuesto de la fórmula (II).
El compuesto de la fórmula (III) utilizado en el
Proceso 1 anterior puede ser preparado por medio de un proceso
conforme es mostrado en el siguiente Esquema de
Reacción-2.
Esquema de
Reacción-2
en donde R^{1'} es lo mismo que
R^{1}, a excepción de un grupo alcoxi inferior, y R^{2} tiene
el mismo significado que el definido más
arriba.
El compuesto (3) o un derivado reactivo en el
grupo carboxilo del mismo es hecho reaccionar con un tipo de entre
distintas amidoximas (4) bajo una condición de reacción para una
amidación convencional, con el fin de proporcionar el compuesto de
la fórmula (III).
El compuesto de la fórmula (IV) utilizado en el
Proceso 2 anterior puede ser preparado por medio de un proceso
conforme es mostrado en el siguiente Esquema de
Reacción-3.
Esquema de
Reacción-3
en donde R^{1''} es un grupo
alcoxi inferior, R^{'} es un grupo alquilo inferior o un grupo
benzilo substituído o insubstituído, Ph significa un grupo fenilo, y
R^{2} tiene el mismo significado que el definido más
arriba.
El compuesto (5) es reducido con un agente
reductor como el borohídrido de sodio, el borohídrido de
tetrabutilamonio, el hídrido alumínico de litio, en un solvente
apropiado, con el fin de proporcionar el compuesto (6) y, a
continuación, dicho compuesto es oxidizado con un dióxido de
manganeso activado en un solvente apropiado, para proporcionar el
compuesto (7).
El compuesto (7) es hecho reaccionar con
hidroxilamina bajo una condición para la reacción convencional de
formación de la oxima, con el fin de proporcionar el compuesto (8)
y, a continuación, dicho compuesto es hecho reaccionar con
N-clorosuccinimida, de una forma similar a la
descrita, por ejemplo, en Journal of Organic Chemistry, vol. 45, p.
3916 (1980), para proporcionar el compuesto (9).
Se hace reacción al compuesto (9) con azida
sódica en un solvente apropiado, de una forma similar a la descrita,
por ejemplo, en Synthesis, p. 102 (1979), para proporcionar el
compuesto (10) y, a continuación, se hace reaccionar dicho compuesto
con un compuesto de la fórmula: XCOR^{1-} (en donde X es un átomo
halógeno y R^{1-} es un grupo alcoxi inferior) en un solvente
apropiado, de una forma similar a la descrita, por ejemplo, en
Synthesis, p. 843 (1986), con el fin de proporcionar el compuesto
(11) y, adicionalmente, se hace reaccionar dicho compuesto con
trifenilfosfina para proporcionar el compuesto de la fórmula
(IV).
El compuesto de la fórmula (V), utilizado en el
Proceso 3 anterior, puede ser preparado por medio de un proceso
conforme es mostrado en el siguiente Esquema de
Reacción-4.
\newpage
Esquema de
Reacción-4
en donde R^{1''} es un grupo
alcoxi inferior y R^{2} tiene el mismo significado que el definido
más
arriba.
El compuesto (3), o un derivado reactivo en el
grupo carboxilo del mismo, es hecho reaccionar con un tiocianato de
metal alcalino en un solvente apropiado, con el fin de proporcionar
el compuesto (12) y, a continuación, dicho compuesto es sometido a
alcohólisis para proporcionar el compuesto (V).
El compuesto de la fórmula (VI), utilizado en el
Proceso 4 anterior, puede ser preparado por medio de un proceso
conforme es mostrado en el siguiente Esquema de
Reacción-5.
Esquema de
Reacción-5
en donde R^{1} y R^{2} tienen
el mismo significado que el definido más
arriba.
El compuesto (3), o un derivado reactivo en el
grupo carboxilo del mismo, es hecho reaccionar con una hidrazida
(13) de la fórmula: R^{1}CONHNH_{2} (en donde R^{1} tiene el
mismo significado que el definido más arriba) por medio de una
reacción de amidación convencional, con el fin de proporcionar el
compuesto de la fórmula (IV).
El compuesto (VI) puede ser preparado también por
medio de una reacción en dos fases, es decir, haciendo reaccionar el
compuesto (3), o un derivado reactivo en el grupo carboxilo del
mismo, con la hidracina por medio de una reacción de amidación
convencional, seguido de la reacción del producto resultante con un
derivado reactivo en el grupo carboxilo de un ácido carboxílico de
la fórmula: R^{1}COOH (R^{1} tiene el mismo significado que el
definido más arriba).
Es explicado más abajo un proceso para la
preparación del intermediario de la fórmula (I').
Los compuestos de la fórmula (I') en donde R es
un grupo ciano o un grupo carboxilo, es decir, el compuesto (1) y el
compuesto (3) - conforme son utilizados en el Esquema de
Reacción-1 y en el Esquema de
Reacción-2 -, pueden ser preparados de una manera
similar a la descrita, por ejemplo, en Journal of Heterocyclic
Chemistry, vol. 27, p. 2085 (1990) o en Journal of Medicinal
Chemistry, vol. 34, p. 4858 (1992), conforme es mostrado en el
siguiente Esquema de Reacción-6.
Esquema de
Reacción-6
en donde X es un grupo
dialquilamino inferior, un grupo amino cíclico, un grupo hidroxi, un
átomo halógeno, o un grupo alcoxi inferior, R' es un grupo alquilo
inferior o un grupo benzilo substituído o insubstituído, y R^{2}
tiene el mismo significado que el definido más
arriba.
En el esquema de reacción anterior el compuesto
(16) puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto (14) con
N,N-dimetilformamida dimetilacetal o con un éster de
ácido ortofórmico en un solvente apropiado, de una manera similar a
la descrita, por ejemplo, en Heterocycles, vol. 29, p. 1517 (1989) o
en Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 27, p. 511 (1990), con
el fin de proporcionar el compuesto (15), seguido de la reacción del
mismo con cianoacetamida en presencia de una base apropiada.
El compuesto (16) así preparado es hecho
reaccionar adicionalmente con N,N-dimetilformamida
dimetilacetal en un solvente apropiado, con el fin de proporcionar
el compuesto (17) y, a continuación, se hace reaccionar dicho
compuesto con amonio o una sal amónica en un solvente apropiado,
para proporcionar el compuesto (1). El compuesto (1) así obtenido es
hidrolizado con un ácido o un álcali por medio de un método
convencional, con el fin de proporcionar el compuesto (3).
Adicionalmente, los compuestos de la fórmula
(I'), en donde R es un grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo
benziloxicarbonilo substituído o insubstituído, por ejemplo, los
compuestos (5) pueden ser preparados por medio de la esterificación
del compuesto (1) o del compuesto (3) a través de un método
convencional.
Son ilustradas las propiedades farmacológicas de
los compuestos (I) de la presente invención por medio de los
siguientes experimentos con los compuestos representativos.
Experimento
1
Conforme al método descrito en Life Science Vol.
20, p. 2101 (1977), fue llevado a cabo el ensayo de unión al
receptor de benzodiazepina.
Una fracción cruda de la membrana sinaptosoma,
preparada procedente de cerebros de ratas Wistar (edad: de 7 a 8
semanas) fue suspendida en 15 mM de tampón Tris-HCl
(pH 7,4) conteniendo 118 mM de cloruro sódico, 4,8 mM de cloruro
potásico, 1,28 mM de cloruro cálcico y 1,2 mM de sulfato de
magnesio, en una concentración de 1 g (peso mojado) de cerebro por
20 ml de tampón, con el fin de proporcionar una fuente de membrana
receptora. Fue utilizado [3H]-diazepam como un
ligando marcado.
Fueron añadidos un compuesto prueba (una cantidad
conocida), [3H]-diazepam (concentración final: 1,5
nM), membrana receptora y el tampón anterior al tubo de prueba
(volumen final: 1 ml). La reacción comenzó al añadir la membrana
receptora. El tubo de prueba fue incubado a 0ºC durante 20 minutos,
y fue determinada la mezcla de la reacción por medio de filtrado
rápido a través del filtro de fibra de vidrio Whatman GF/B unido a
un Recolector de células (fabricado por Brandell). De forma
inmediata, la membrana receptora unida al ligando marcada recogida
fue lavada tres veces con 50 mM de tampón Tris-HCl
helado (pH 7,7, cada vez 5 ml). Fue medida la radioactividad en el
filtro por medio de un contador de escintilación líquida, con el fin
de determinar la cantidad del [3H]-diazepam unido a
la membrana receptora (unión total). Fueron repetidos de forma
separada los mismos procedimientos, a excepción de que fue añadida 1
\muM de diazepam y, de esta manera, fue medida de igual forma la
cantidad de [3H]-diazepam unida a la membrana
receptora (unión no específica). Esta unión no específica fue
restada de la unión total para proporcionar la unión específica.
Basándose en la unión específica así obtenida, fue determinada la
actividad inhibidora (IC50) del compuesto prueba por medio del
método Probit.
Los resultados son mostrados en las siguientes
Tablas 1 a 4.
Experimento
2
El ensayo de unión TBPS
(t-butilbiciclofosforotionato) y la preparación del
espécimen de membrana fueron realizados de una manera similar al
método de Biggio, G. et al. [cf. European Journal of
Pharmacology, vol. 161, pp. 173-180 (1989)].
El espécimen de membrana fue preparado procedente
del cortex cerebral de ratas Wistar (edad: de 7 a 8 semanas) por
medio del siguiente procedimiento. Es decir, al cortex cerebral le
fue añadido un volumen de 50 veces de tampón helado (50 mM de un
tampón Tris-citrato conteniendo 100 mM de cloruro
sódico, pH 7,4) y la mezcla fue homogeneizada a
0-4ºC y centrifugada a continuación a 20.000 g
durante 20 minutos. Las grageas así obtenidas fueron sometidas una
vez a homogeneización en un tampón y a centrifugación por medio del
mismo procedimiento descrito más arriba y, a continuación,
mantenidas en estado congelado a -80ºC durante más de 20 horas. En
el día de la prueba las grageas congeladas fueron desheladas y,
después, sometidas dos veces al procedimiento de
homogeneización-centrifugación, conforme es descrito
más arriba. Las grageas así obtenidas fueron suspendidas en un
tampón en una concentración de 1 g (peso mojado) por 25 ml de
tampón, con el fin de proporcionar un espécimen de membrana para ser
utilizado en el ensayo de unión.
El ensayo de unión fue llevado a cabo por medio
del siguiente procedimiento, utilizando como un ligando marcado
[^{35}S]TBPS (concentración final: 0,4 nM) y como un
ligando no marcado Picrotoxina (concentración final: 100 \muM) en
presencia de GABA (concentración final: 1 \muM).
Fueron añadidos un compuesto prueba (una cantidad
conocida), el ligando marcado [^{35}S], el espécimen de membrana,
GABA y un tampón a un tubo de prueba (volumen final: 1 ml). La
reacción comenzó al añadir el espécimen de membrana (200\mul). El
tubo de prueba fue incubado a 25ºC durante 90 minutos, y se puso fin
a la reacción por medio del filtrado a través del filtro de fibra
de vidrio Whatman GF/B (el cual fue previamente sumergido en
polietilenimina al 0,01% durante un día) unido a un Recolector de
células (fabricado por Brandell) y, de este modo, la membrana unida
al ligando marcada fue recogida en el filtro. De manera inmediata la
membrana unidad al ligando marcada recogida fue lavada tres veces
con 50 mM de tampón Tris-HCl helado (pH 7,7, cada
vez 5 ml). Seguidamente el filtro fue movido a un vial de
escintilación líquida, y se añadió al mismo un cóctel de
escintilación de líquidos (ACS-II, fabricado por
Amersham, USA, 10 ml), y se permitió que reposara durante un período
fijo de tiempo. A continuación fue medida la radioactividad en el
filtro por medio de un contador de escintilación líquida (tipo
2000CA, fabricado por Paccard, USA) con el fin de determinar la
cantidad de unión total. Fueron repetidos de forma separada los
mismos procedimientos en presencia de Picrotoxina, para determinar
la cantidad de unión no específica. La cantidad de unión no
específica fue restada de la cantidad total de unión para
proporcionar la cantidad de unión específica. La actividad de unión
del compuesto prueba fue calculada por medio de un porcentaje de
variación, es decir, un porcentaje entre la cantidad de unión
específica del compuesto y la cantidad de unión específica en el
control (utilizando
un solvente).
un solvente).
valor +% significa que muestra propiedades
agonistas inversas, valor -% significa que muestra propiedades
agonistas y 0% significa que muestra propiedades antagonistas.
Los resultados son mostrados en la Tabla 5 y en
la Tabla 6.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Experimento
3
Se sabe que los agonistas inversos del receptor
de benzodiazepina incrementan la convulsión inducida por el
pentilentetrazol [cf. Progress in
Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry,
vol. 12, p. 951 (1988)]. Algunos compuestos de la presente
invención fueron sometidos a prueba con el fin de determinar las
actividades de incremento de convulsión inducida por el
pentilentetrazol.
Fue administrado un compuesto prueba (compuestos
descritos en los ejemplos de trabajo) de forma oral a ratones macho
ddY (peso: 22-25 g., cinco ratones/grupo) en una
cantidad de 5-100 mg/kg. Quince minutos más tarde
fue inyectado subcutáneamente pentilentetrazol (70 mg/kg, cantidad
que no induce la convulsión tónica solo por dicho compuesto) en los
ratones e, inmediatamente, los ratones fueron observados durante 30
minutos para determinar la aparición de convulsión tónica en la pata
trasera. Los efectos fueron evaluados conforme al número de ratones
entre los cinco ratones, en los cuales fueron observados los
efectos de incremento de convulsión. Los resultados son mostrados en
la Tabla 7.
Conforme es mostrado en los anteriores
resultados, los compuestos incorporando la presente invención
mostraron una alta afinidad selectiva por el receptor de
benzodiazepina y, de ahí, que sean útiles como un fármaco para
actuar sobre el receptor de benzodiazepina. Aunque algunos de los
compuestos de esta invención poseen también propiedades agonistas,
los compuestos de esta invención son particularmente útiles como un
agonista inverso. Se espera que los compuestos poseedores de
propiedades agonistas inversas sean utilizados en campos clínicos
completamente diferentes de los de los agonistas, por ejemplo, como
un fármaco psicoanaléptico o un fármaco para el tratamiento de la
dismnesia en la demencia senil o en la enfermedad de Alzeimer.
Los compuestos de esta invención pueden ser
administrados oralmente, parentalmente o intrarectalmente cuando son
utilizados como un fármaco para actuar sobre el receptor de
benzodiazepina, pero preferiblemente de forma oral. La dosificación
de los compuestos varía según la ruta de administración, condiciones
y edades de los pacientes, o los tipos de tratamiento (por ejemplo,
profilaxis o tratamiento) y similares, pero se encuentra por lo
general en el rango de 0,01 a 10 mg/kg/día, preferiblemente en el
rango de 0,02 a 5 mg/kg/día.
Los compuestos presentes pueden ser administrados
en la forma de una preparación farmacéutica convencional junto con
un portador o diluyente convencional farmacéuticamente aceptable. El
portador o diluyente farmacéuticamente aceptable puede ser
cualquiera de los convencionales que sea utilizado en este campo y
que no reaccione con el presente compuesto, por ejemplo, lactosa,
glucosa, manitol, dextrano, almidón, azúcar blanco, aluminato
metasilicato de magnesio, silicato de aluminio sintético, celulosa
cristalina, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de
calcio, almidón de hidroxipropilo, resina de intercambio iónico,
celulosa de metilo, gelatina, goma arábiga, celulosa de
hidroxipropilo, celulosa de hidroxipropilo substituído inferior,
celulosa de hidroxipropilmetilo, polivinilpirrolidona, alcohol
polivinilo, anhídrido silícico ligero, estearato de magnesio,
talco, polímero de carboxivinilo, oxido de titanio, éster del ácido
graso de sorbitán, laurilsulfato de sodio, glicerina, éster del
ácido graso de glicerina, lanolina purificada, glicerogelatina,
polisorbato, macrogol, aceite vegetal, cera, parafina líquida,
petrolato blanco, surfactante no iónico, glicol de propileno, agua,
y similares.
Las preparaciones farmacéuticas son tabletas,
cápsulas, gránulos, polvos, siropes, suspensiones, supositorios,
geles, preparados en inyecciones, y similares. Estas preparaciones
pueden ser preparadas por medio de un método convencional. Cuando es
preparada una preparación líquida, ésta puede encontrarse
previamente en la forma de una preparación sólida, la cual es
disuelta o suspendida en agua o un solvente cuando es utilizada.
Adicionalmente, las tabletas o gránulos pueden ser recubiertos por
medio de un método convencional, y las preparaciones en inyección
pueden ser preparadas por medio de la disolución del compuesto (I)
de la presente invención, o una sal de adición ácida del mismo, en
agua destilada para inyección, o en una solución salina fisiológica,
pero si es necesario, puede ser disuelto en una solución isotónica
y, adicionalmente, pueden ser añadidos a la misma un ajustador de
pH, un tampón o un preservativo.
Estas preparaciones farmacéuticas pueden contener
el presente compuesto en una cantidad de más de un 0,01% en peso,
preferiblemente de entre 0,05 y 70% en peso, y pueden contener otros
ingredientes farmacológicamente activos.
Los compuestos de esta invención son ilustrados
por medio de los siguientes Ejemplos. Los símbolos en las tablas
significan lo siguiente: Me: metilo, Et: etilo,
n-Pr: n-propilo,
i-Pr: isopropilo, c-Pr:
ciclopropilo, n-Bu: n-butilo,
t-Bu: tert-butilo, Ph: fenilo. La
posición de los substituyentes es indicada como sigue, por ejemplo:
3-Me-Ph significa
3-metilfenilo. Algunos de los compuestos mostrados
en las Tablas 28 a 31 son proporcionados sólo a efectos
informativos; no todos ellos ilustran la invención de la
reivindicación 8 que se adjunta.
(1) A una solución de hidrocloruro de
hidroxilamina (4,17 g) en agua (50 ml) le fue añadido carbonato
sódico (3,18 g), con agitado bajo enfriamiento con hielo. A la
solución le fueron añadidos seguidamente etanol (200 ml) y
1,2-dihidro-5-metil-2-oxo-1,6-naftiridina-3-carbonitrilo
(3,70 g), y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. Después
de la destilación del solvente bajo condiciones de presión reducida
fue añadido agua al residuo, y los cristales precipitados fueron
separados por medio de filtrado. El producto fue lavado con agua,
isopropanol, éter diisopropílico, en este orden, y secado para
proporcionar
1,2-dihidro-5-metil-2-oxo-1,6-naftiridin-3-amidoxima
(4,2 g). Este compuesto fue utilizado en la siguiente reacción sin
ser purificado.
(2) A una suspensión de la amidoxima anterior
(1,09 g), carbonato sódico (0,83 g) y metil etil cetona (200 ml), le
fue añadido cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,57 g) con agitado
bajo enfriamiento por hielo, y la mezcla fue agitada a temperatura
ambiente durante la noche. Después de la destilación del solvente
bajo condiciones de presión reducida fue añadido al residuo agua, y
los cristales precipitados fueron separados por medio de filtrado,
lavados con agua, isopropanol y éter diisopropílico, en este orden,
y secados a continuación. A los cristales resultantes les fue
añadido dimetilformamida (DMF) (50 ml) y la mezcla fue agitada a
130ºC durante 5 horas. Después de la destilación del solvente bajo
condiciones de presión reducida fue añadido al residuo isopropanol,
y los cristales fueron separados por medio de filtrado. Los
cristales resultantes fueron recristalizados en
etanol-cloroformo para proporcionar el compuesto del
título (0,65 g) como cristales incoloros. M.p.
259-260ºC.
Ejemplos 2 a
85
Se hizo reaccionar a los materiales iniciales
correspondientes en la misma forma que la descrita en el Ejemplo 1,
con el fin de proporcionar los compuestos de los Ejemplos 2 a 85,
conforme es mostrado en las Tablas 8 a 12.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido acético (0,90 g) en DMF
(100 ml) le fue añadido N,N'-carbonildiimidazol
(2,43 g) y la mezcla fue agitada a 70ºC durante 3 horas. A la
solución le fue añadida
1,2-dihidro-5-(3-metoxifenil)-2-oxo-1,6-naftiridin-3-amidoxima
(3,10 g) preparada de la misma manera que la descrita en el Ejemplo
1(1), y la mezcla fue agitada a 70ºC durante 2 horas y,
adicionalmente, a 130ºC durante 1 hora. La mezcla de la reacción fue
concentrada hasta su secado bajo condiciones de presión reducida y
fue añadido agua al residuo, y los cristales precipitados fueron
separados por medio de filtrado y lavados con agua, isopropanol y
éter diisopropílico, en este orden, y fueron secados a
continuación. Los cristales resultantes fueron sometidos a
cromatografía en columna de gel de sílice y eluídos con
cloroformo-metanol (50:1). Los cristales resultantes
fueron recristalizados en cloroformo-etanol para
proporcionar el compuesto del título (2,22 g) como cristales
incoloros. M.p. 286-288ºC. Hidrocloruro del
compuesto del título, M.p. 281-282ºC (recristalizado
en etanol).
Ejemplos 87 a
172
Se hizo reaccionar a los materiales iniciales
correspondientes en la misma forma que la descrita en el Ejemplo 86,
con el fin de proporcionar los compuestos de los Ejemplos 87 a 172,
conforme es mostrado en las Tablas 13 a 17.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1,2-dihidro-5-(2-tienil)-2-oxo-1,6-naftiridin-3-ácido
carboxílico (3,81 g) en DMF (50 ml) le fue añadido
N,N'-carbonildiimidazol (3,41 g) y la mezcla fue
agitada a 70ºC durante 4 horas. A la solución le fue añadida
amidoxima propiónica (1,85 g), y la mezcla fue agitada a 70ºC
durante 1 hora y, adicionalmente, a 130ºC durante 2 horas. La mezcla
de la reacción fue concentrada hasta su secado bajo condiciones de
presión reducida y fue añadido agua al residuo, y los cristales
precipitados fueron separados por medio de filtrado y lavados con
agua, isopropanol y éter diisopropílico, en este orden, y fueron
secados a continuación. Los cristales resultantes fueron sometidos a
cromatografía en columna de gel de sílice y eluídos con
cloroformo-metanol (50:1). Los cristales resultantes
fueron recristalizados en cloroformo-etanol para
proporcionar el compuesto del título (2,60 g) como cristales
incoloros. M.p. 265-268ºC.
Ejemplos 174 a
307
Se hizo reaccionar a los materiales iniciales
correspondientes en la misma forma que la descrita en el Ejemplo
173, con el fin de proporcionar los compuestos de los Ejemplos 174 a
307, conforme es mostrado en las Tablas 18 a 24.
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Una solución de
1,2-dihidro-5-(2-tienil)-2-oxo-1,6-naftiridina-3-ácido
carboxílico (1,36 g) y N,N'-carbonildiimidazol (1,22
g) en DMF (50 ml) fue agitada a 70ºC durante 4 horas. A la solución
le fue añadida propionilhidrazida (0,53 g), y la mezcla fue agitada
a 70ºC durante 2 horas. La mezcla de la reacción fue concentrada
hasta su secado bajo condiciones de presión reducida y fue añadido
isopropanol al residuo, y los cristales precipitados fueron
separados por medio de filtrado. El producto fue lavado con
isopropanol y éter diisopropílico, en este orden, y fue secado
para proporcionar
1,2-dihidro-N'-propionil-5-(2-tienil)-2-oxo-1,6-naftiridin-3-carbohidrazida
(1,21 g) como cristales amarillos. Este compuesto fue utilizado en
la siguiente reacción sin ser purificado.
(2) A una suspensión de la carbohidrazida
anterior (1,09 g), trifenilfosfina (1,57 g) y trietilamina (1,06 g)
en tetrahidrofurano (THF) (50 ml) le fue añadido en forma de gotas
dietil azodicarboxilato (1,04 g) bajo enfriamiento por hielo. La
mezcla fue agitada a 70ºC durante 4 horas. Después de su
enfriamiento, fue añadido agua a la mezcla y, a continuación, la
mezcla fue concentrada bajo condiciones de presión reducida, y fue
añadido isopropanol al residuo. Los cristales precipitados fueron
separados por medio de filtrado y fueron secados. Los cristales
resultantes fueron sometidos a cromatografía en columna de gel de
sílice y eluídos con cloroformo-metanol (50:1). Los
cristales fueron recristalizados en etanol para proporcionar el
compuesto del título (0,21 g) como cristales incoloros. M.p.
>300ºC.
Ejemplos 309 a
368
Se hizo reaccionar a los materiales iniciales
correspondientes en la misma forma que la descrita en el Ejemplo
308, con el fin de proporcionar los compuestos de los Ejemplos 309 a
368, conforme es mostrado en las Tablas 25 a 27.
(1) Una mezcla de acetilacetona (41 ml),
N,N-dimetilformamida dimetilacetal (106,2 ml) y
THF (200 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas.
Después de destilar el solvente bajo condiciones de presión
reducida, el residuo fue añadido en forma de gotas a una solución
preparada por medio de la disolución de sodio metálico (13,8 g) en
etanol (600 ml) y añadiendo a la misma cianoacetamida (33,6 g), y la
mezcla fue sometida a reflujo durante una hora. La mezcla de la
reacción fue enfriada en hielo, y los cristales precipitados fueron
separados por medio de filtrado. Los cristales fueron disueltos en
agua (1 litro) y, a continuación, ligeramente acidificados con 3N
de ácido hidroclórico. Los cristales precipitados fueron separados
por medio de filtrado y recristalizados en
DMF-metanol para proporcionar
5-acetil-6-metil-1,2-dihidro-2-oxo-3-piridinacarbonitrilo
(60 g) como cristales incoloros. M.p. 230ºC.
(2) Una solución del carbonitrilo anterior (30
g), N,N-dimetilformamida dimetilacetal (25 ml) y DMF
(150 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Los
cristales precipitados fueron separados mediante filtrado, lavados
con metanol y después secados. Los cristales así obtenidos y acetato
amónico (21,9 g) fueron añadidos a DMF (300 ml), y la mezcla fue
agitada a 130ºC durante 3 horas. La mezcla de la reacción fue
concentrada bajo condiciones de presión reducida y fue añadida agua
al residuo, y los cristales resultantes fueron separados por medio
de filtrado y fueron recristalizados en DMF para proporcionar el
compuesto del título (Compuesto nº 1) (25 g) como cristales
incoloros. M.p. 278ºC.
Se hizo reaccionar a los materiales iniciales
correspondientes en la misma forma que la descrita en el Ejemplo
369, con el fin de proporcionar los compuestos de los Compuestos
núms. 2 a 43, conforme es mostrado en las Tablas 28 a 29.
| * Solo a efectos informativos |
| * Solo a efectos informativos |
Una mezcla de
1,2-dihidro-5-(2-tienil)-2-oxo-1,6-naftiridina-3-carbonitrilo
(10,0 g), etanol (300 ml) y 10N de NaOH (300 ml) fue sometida a
reflujo durante la noche. Después de su enfriamiento, la mezcla de
la reacción fue neutralizada con ácido acético y los cristales
precipitados fueron separados por medio de filtrado, lavados con
agua, isopropanol y éter diisopropílico, en este orden y, a
continuación, secados para proporcionar el compuesto del título
(Compuesto nº 44) (10,5 g) como cristales de color amarillo pálido.
M.p. 278ºC.
Se hizo reaccionar a los materiales iniciales
correspondientes en la misma forma que la descrita en el Ejemplo
370, con el fin de proporcionar los compuestos de los Compuestos
núms. 45 a 86, conforme es mostrado en las Tablas 30 a 31.
| * Solo a efectos informativos |
| * Solo a efectos informativos |
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado
1
| 3-(5-Metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-(3-metoxifenil)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona | 5 g |
| Almidón de maíz | 57 g |
| Lactosa | 10 g |
| Celulosa cristalina | 25 g |
| Celulosa de hidroxipropilo | 2 g |
| Anhídrido silícico ligero | 0,5 g |
| Estearato de magnesio | 0,5 g |
Los componentes anteriores son mezclados y
amasados siguiendo un método convencional para proporcionar los
gránulos, los cuales son introducidos en 1000 cápsulas, con el fin
de proporcionar un preparado en cápsulas (cada una de 100 mg).
Preparado
2
| 3-(5-Metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-(3-metoxifenil)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona | 5 g |
| Almidón de maíz | 20 g |
| Lactosa | 30 g |
| Celulosa de hidroxipropilo | 5 g |
| Celulosa de hidroxipropilo substituído inferior | 10 g |
Los componentes anteriores son mezclados y
amasados siguiendo un método convencional, y a los mismos les son
añadidos anhídrido silícico ligero y estearato de magnesio, y la
mezcla es tableteada con el fin de proporcionar tabletas conteniendo
5 mg del ingrediente activo en cada tableta.
Preparado
3
| 3-(5-Metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-(3-metoxifenil)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona | 5 g |
| Almidón de maíz | 173 g |
| Lactosa | 300 g |
| Celulosa de hidroxipropilo | 20 g |
Los componentes anteriores son mezclados y
amasados, pulverizados, siguiendo un método convencional, y a los
mismos les es añadido anhídrido silícico ligero (q.s.) con el fin de
proporcionar trituración 50.
Los compuestos de esta invención poseen una alta
afinidad selectiva con el receptor de benzodiazepina y son útiles
como un fármaco para actuar sobre el receptor de benzodiazepina.
Aunque algunos de los compuestos de esta invención poseen
propiedades agonistas, los compuestos de esta invención son
particularmente útiles como un agonista inverso. Se espera utilizar
los compuestos que poseen propiedades agonistas inversas en campos
clínicos completamente diferentes de los de los agonistas, por
ejemplo, como fármaco psicoanaléptico o como un fármaco para el
tratamiento de la dismnesia en la demencia senil o en la enfermedad
de Alzeimer.
Claims (8)
1. Un derivativo
5-substituído-3-oxadiazolil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona
con la siguiente fórmula (I):
en donde Het es un grupo
oxadiazolilo,
R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo
ciclo-alquilo C_{3}-C_{6}, un
grupo trifluorometilo, un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6}, un grupo alquinilo
C_{2}-C_{6}, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}-alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{6}, un
grupo fenilo o n grupo naftilo, cada uno de ellos opcionalmente
substituído con de 1 a 3 substituyentes seleccionados de entre un
átomo halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{3}, un
grupo trifluorometilo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{3},un grupo trifluorometoxi, un grupo
ciano, un grupo amino y un grupo nitro, o un grupo heteroaromático
constituido por 5- o 6- miembros, conteniendo de 1 a 2 heteroátomos
seleccionados de entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y
un átomo de azufre, cuyo grupo heteroaromático puede ser
opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituyentes seleccionados
de entre un átomo halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{3}, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{3}, y un grupo amino, y
R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo
ciclo-alquilo C_{3}-C_{6}, un
grupo ciclo-alquilmetilo
C_{3}-C_{6}, un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6}, un grupo
ciclo-alquenilo C_{5}-C_{6}, un
grupo alquinilo C_{2}-C_{6}, un grupo fenilo o
un grupo naftilo, cada uno de ellos opcionalmente substituído por de
1 a 3 substituyentes seleccionados de entre un átomo halógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{3}, un grupo
trifluorometilo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{3}, un grupo trifluorometoxi, un grupo
ciano, un grupo amino y un grupo nitro, o un grupo heteroaromático
constituído por 5- o 6- miembros, conteniendo de 1 a 2 heteroátomos
seleccionados de entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y
un átomo de azufre, cuyo grupo heteroaromático puede ser
opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituyentes seleccionados
de entre un átomo halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{3}, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{3}, y un grupo amino; o una sal de
adición ácida de los mismos farmacéuticamente aceptable.
2. Un derivado
5-substituído-3-oxadiazolil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona
conforme a la reivindicación 1, en donde R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{3}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{4}, o un grupo alquenilo
C_{2}-C_{3}, y R^{2} es un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un
grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, un grupo fenilo
o un grupo naftilo, cada uno de ellos opcionalmente substituído por
un substituyente seleccionado de entre un átomo halógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{3}, un grupo trifluorometilo,
un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{3} y
un grupo trifluorometoxi, o un grupo heteroaromático constituído
por 5- o 6- miembros, conteniendo un heteroátomo seleccionado de
entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de
azufre, cuyo grupo heteroaromático puede ser substituído por un
átomo halógeno; o una sal de adición ácida de los mismos
farmacéuticamente aceptable.
3. Un derivado
5-substituído-3-oxadiazolil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona
conforme a la reivindicación 1, en donde R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{3} o un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{4}, y R^{2} es un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1}-C_{3}, un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{4}, un grupo fenilo, el
cual puede ser substituído por un substituyente seleccionado de
entre un átomo halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{3}, un grupo trifluorometilo, un grupo
hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{3} y un grupo
trifluorometoxi, o un grupo heteroaromático constituído por 5- a 6-
miembros, conteniendo un heteroátomo seleccionado de entre un átomo
de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y cuyo grupo
heteroaromático puede ser opcionalmente substituído por un átomo
halógeno; o una sal de adición ácida de los mismos farmacéuticamente
aceptable.
4. Un derivado
5-substituído-3-oxadiazolil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona
seleccionado de entre los siguientes compuestos, o una sal de
adición ácida de los mismos farmacéuticamente aceptable:
3-(5-Etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-(2-metilciclopropil)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona,
3-(5-Metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-(2-metilfenil)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona,
3-(5-Metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-(4-metoxifenil)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona,
3-(5-Etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-(2-tienil)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona,
3-(5-Metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-(4-piridil)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona,
3-(3-Etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona,
3-(3-Etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-(3-fluorofenil)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona,
3-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-(3-metilfenil)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona,
3-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-(3-metoxifenil)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona,
3-(3-Etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-(4-metoxifenil)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona,
3-(3-Etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-(4-piridil)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona,
y
3-(3-Ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-(3-tienil)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona.
5.
3-(5-Metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-(3-metoxifenil)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona
o una sal de adición ácida del mismo farmacéuticamente
aceptable.
6. Una composición farmacéutica que actúa sobre
el receptor de la benzodiazepina, la cual comprende el compuesto
conforme a lo expuesto en cualquiera de las reivindicaciones de la 1
a la 5, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
7. Un fármaco que actúa sobre el receptor de la
benzodiazepina, el cual comprende como un ingrediente activo el
compuesto conforme a lo expuesto en cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 5.
8. Un derivado
1,6-naftiridin-2(1H)-ona
de la fórmula (I'):
en donde R es un grupo ciano, un
grupo carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6} o, o un grupo benziloxicarbonilo, el
cual puede poseer un substituyente seleccionado de entre un grupo
alquilo C_{1}-C_{3}, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{3}, un grupo ciano y un grupo nitro,
y
R^{2} es un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6}, un grupo
ciclo-alquenilo C_{5}-C_{6}, un
grupo alquinilo C_{2}-C_{6}, un grupo fenilo o
grupo naftilo, siendo ambos substituídos por de 1 a 3
substituyentes seleccionados de entre un átomo halógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{3}, un grupo trifluorometilo,
un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{3},
un grupo trifluorometoxi, un grupo ciano, un grupo amino y un grupo
nitro.
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