ES2198324T3 - Composicion que contiene extractos de butyrospermum parkii y uso como medicamento o suplemento dietetico. - Google Patents
Composicion que contiene extractos de butyrospermum parkii y uso como medicamento o suplemento dietetico.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica o un suplemento dietético que comprende un extracto o concentrado de Butyrospermum parkii, que comprende al menos un 5% (peso/peso) de una fracción de triterpenos de Butyrospermum tal que dicha composición comprende al menos un 5% (peso/peso) de dicha fracción de triterpenos de Butyrospermum, dicha fracción de triterpenos de Butyrospermum comprende: - al menos un 2% (peso/peso) de lupeol; - al menos un 2% (peso/peso) de -amirina y/o -amirina; - al menos un 2% (peso/peso) de butirospermol; y - opcionalmente al menos un 1% de germanicol, dammaradienol, 24-metilen-dammarenol y/o parkeol.
Description
Composición que contiene extractos de
Butyrospermum parkii y uso como medicamento o suplemento
dietético.
La presente invención se refiere a un suplemento
dietético o a una composición farmacéutica para administración
sistémica o tópica, que comprende un extracto o un concentrado de
Butyrospermum parkii formulado opcionalmente con un vehículo
farmacéuticamente aceptable para administración sistémica o tópica.
Más específicamente, la invención se refiere a un suplemento
dietético o a una composición farmacéutica que comprende un
extracto o un concentrado de Butyrospermum parkii,
conteniendo dicho extracto o concentrado los alcoholes
triterpénicos butirospermol, lupeol, parkeol, germanicol,
dammaradienol,
24-metilen-dammarenol,
\alpha-amirina y \beta-amirina y
opcionalmente los esteroles estigmasterol, avanasterol,
24-metil-colest-7-enol,
karitesterol A, karitesterol B y
\alpha-espinasterol, y al uso de tales
composiciones para la preparación de un medicamento o un suplemento
dietético para la supresión de hipersensibilidad y /o reacción
inflamatoria.
La hipersensibilidad se define como un estado de
reactividad alterada en el que el cuerpo reacciona con una
respuesta inmune exagerada a una sustancia (antígeno). La
hipersensibilidad puede ser causada por antígenos exógenos o
endógenos.
Las reacciones de hipersensibilidad están en la
base de un gran número de enfermedades. Entre estas, son de gran
importancia los estados patológicos alérgicos y autoinmunes. Se da
una clasificación de enfermedades de hipersensibilidad en el libro
de texto Clinical Medicine (Kumar, P. and Clark, M.:``Clinical
Medicine'', 3ª edición, p. 147-150, 1994, Bailliere
Tindall, Londres).
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo I
(reacciones alérgicas mediadas por IgE) son causadas por alérgenos
(antígenos exógenos específicos), por ejemplo, polen, polvo
doméstico, caspa de animales, mohos, etc. Las enfermedades
alérgicas en las que las reacciones de tipo I desempeñan un papel
importante incluyen asma, eccema (dermatitis atópica), urticaria,
rinitis alérgica y anafilaxis.
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo II
son causadas por los anticuerpos (IgG e IgM) que están unidos a la
superficie celular o tejido, y desempeñan un papel importante en la
patogénesis de la miastenia grave, síndrome de Goodpasture y anemia
perniciosa addisoniana.
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo III
(complejo inmune) son causadas por autoantígenos o antígenos
exógenos, como por ejemplo ciertas bacterias, hongos y parásitos.
Las enfermedades en las que las reacciones de hipersensibilidad de
tipo III desempeñan un papel importante incluyen el lupus
eritematoso, artritis reumatoide y glomerulonefritis.
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo IV
(retardada) son causadas por antígenos unidos a la célula o tejido.
Este tipo de hipersensibilidad desempeña un papel importante en
varios estados patológicos, por ejemplo, enfermedad de injerto
contra huésped, lepra, dermatitis por contacto y reacciones debidas
a picaduras de insectos.
Varias clases de fármacos están disponibles para
el tratamiento de reacciones de hipersensibilidad. Entre estos, los
corticosteroides son algunos de los fármacos más ampliamente
usados. Los corticosteroides ejercen fundamentalmente su acción
farmacológica inhibiendo de manera no selectiva la función y
proliferación de diferentes clases de células inmunes, dando lugar a
la supresión de reacciones de hipersensibilidad.
Desafortunadamente, los corticosteroides llevan asociados varios
efectos secundarios, por ejemplo, inmunosupresión, osteoporosis y
atrofia de la piel.
El árbol africano Butyrospermum parkii,
que se conoce comúnmente como árbol Karite, crece salvaje en las
zonas secas de África centro-ecuatorial. Los frutos
de este árbol contienen una nuez que se conoce comúnmente como nuez
del shea. Las nueces tienen una longitud de 3 a 4 cm y tienen un
contenido en aceite de aproximadamente un 50%. Los componentes
mayoritarios del aceite son triglicéridos, pero el aceite contiene
también varios porcentajes de una fracción insaponificable que
consta de hidrocarburos poliisoprénicos (kariteno), alcoholes
triterpénicos y esteroles. El aceite se conoce comúnmente como
mantequilla de shea. Los alcoholes triterpénicos característicos del
Butyrospermum (en la presente invención designados con el
término de triterpenos de Butyrospermum)son lupeol, parkeol,
germanicol, dammaradienol,
2,4-metilen-dammarenol,
butirospermol, \alpha-amirina y
\beta-amirina, y ésteres de los mismos,
especialmente ésteres del ácido cinámico, del ácido acético o de
ácido graso.
La mantequilla de shea normal contiene de un 1 a
un 5% (peso/peso) de triterpenos de Butyrospermum y con una
dosis de mantequilla de shea de un 1 a un 20% (peso/peso) en
productos cosméticos o farmacéuticos de uso tópico existentes, los
contenidos de triterpenos de Butyrospermum en tales
productos serían de un máximo de un 1% (peso/peso).
El documento FR 2770400 (WO 99/22706) describe
composiciones cosméticas o dermofarmacéuticas que contienen un
extracto de las flores de Butyrospermum parkii. La patente
no especifica los componentes químicos de las flores, pero para el
mejor conocimiento de los inventores, las flores no contienen
ninguna cantidad sustancial de triterpenos de
Butyrospermum.
La mantequilla de shea se usa ampliamente como
emoliente en productos cosméticos y en una menor extensión, como
fase grasa de productos farmacéuticos de uso tópico, como por
ejemplo pomadas y cremas.
El documento GB 932662 describe composiciones
farmacéuticas que comprenden butirospermol. Según la patente, el
butirospermol se puede obtener a partir del Butyrospermum
parkii.
Para el mejor conocimiento de los inventores, las
composiciones farmacéuticas según la invención que contienen
extractos o concentrados de Butyrospermum parkii, que se
describen en mayor detalle después, no se han descrito antes en la
bibliografía.
El presente inventor ha encontrado que una
composición que comprende un extracto o un concentrado de
Butyrospermum parkii, comprendiendo dicho extracto o
concentrado al menos un 5% de una fracción de triterpenos de
Butyrospermum, seleccionándose dichos triterpenos a partir
del grupo que consta de butirospermol, lupeol, parkeol, germanicol,
dammaradienol,
24-metilen-dammarenol,
\alpha-amirina y \beta-amirina y
opcionalmente al menos un esterol seleccionado del grupo que consta
de estigmasterol, avanasterol,
24-metil-colest-7-enol,
karitesterol A, karitesterol B y
\alpha-espinasterol, pudiendo estar dichos
triterpenos de Butyrospermum y esteroles en forma de
alcoholes libres o ésteres de los mismos, especialmente ésteres del
ácido cinámico, del ácido acético o de ácido graso, suprime
significativamente las reacciones de hipersensibilidad cuando se usa
en una administración sistémica. Opcionalmente, dicho extracto o
concentrado comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable para
administración sistémica.
Además, el presente inventor ha encontrado que
una composición farmacéutica que comprende al menos un 5% de
triterpenos de Butyrospermum y opcionalmente un vehículo
farmacéuticamente aceptable, cuando se aplica tópicamente, inhibe
significativamente la inflamación o hipersensibilidad de la piel o
de las membranas mucosas. Esto es sorprendente porque tales efectos
no se obtienen con niveles más bajos de triterpenos de
Butyrospermum que, a través del uso de la mantequilla de
shea como emoliente, se ha usado hasta ahora en productos
farmacéuticos o cosméticos de uso tópico.
Además, el presente inventor ha encontrado que
una composición farmacéutica que contiene una combinación de al
menos un 5% de triterpenos de Butyrospermum y un extracto de
Calendula officinalis tiene propiedades farmacológicas
ventajosas.
Comparados con los agentes terapéuticos
existentes, como por ejemplo corticosteroides o fármacos
anti-inflamatorios no esteroídicos, las
composiciones farmacéuticas y suplementos dietéticos según la
presente invención tienen la ventaja de que no es probable que
estén asociados con ningún efecto secundario grave, de la misma
forma que todos sus componentes son no tóxicos y bien tolerados por
el organismo en las dosis farmacológicamente pertinentes.
Debido a los efectos farmacológicos mencionados
anteriormente, las composiciones farmacéuticas y los suplementos
dietéticos según la invención se pueden emplear para las siguientes
aplicaciones terapéuticas:
Inmunomodulación.
Tratamiento o prevención de enfermedades de
hipersensibilidad.
Tratamiento o prevención de inflamación o
hipersensibilidad de la piel.
Tratamiento o prevención de inflamación o
hipersensibilidad de las membranas mucosas.
Tratamiento o prevención de reacciones y estados
patológicos alérgicos mediados por IgE.
Tratamiento o prevención de trastornos
autoinmunes.
Alivio del dolor.
De acuerdo con esto, la presente invención
proporciona un suplemento dietético o una composición farmacéutica
que comprende:
- 1.
- un extracto o un concentrado de Butyrospermum parkii, comprendiendo dicho extracto o concentrado al menos un 5% de una fracción de triterpenos de Butyrospermum, seleccionándose dichos triterpenos a partir del grupo que consta de butirospermol, lupeol, parkeol, germenicol, dammaradienol, 24-metilen-dammarenol, \alpha-amirina y \beta-amirina; opcionalmente
- 2.
- al menos un esterol seleccionado del grupo que consta de estigmasterol, avanasterol, 24-metil-colest-7-enol, karitesterol A, karitesterol B y \alpha-espinasterol, pudiendo estar dichos triterpenos y esteroles en forma de alcoholes libres o ésteres de los mismos, especialmente ésteres del ácido cinámico, del ácido acético o de ácido graso; y opcionalmente
- 3.
- un vehículo farmacéuticamente aceptable, siendo dicho vehículo adecuado para administración sistémica o tópica.
Dichas composiciones farmacéuticas se pueden
adaptar para la administración sistémica o para la administración
tópica a la piel o a membranas mucosas.
Además, la presente invención proporciona el uso
de una composición para la administración sistémica que comprende
un extracto o un concentrado de Butyrospermum parkii tal y
como se ha descrito anteriormente y, opcionalmente, un vehículo
farmacéuticamente aceptable para administración sistémica para la
preparación de un medicamento para inmunomodulación en un mamífero,
para la supresión de reacciones de hipersensibilidad en un mamífero,
como por ejemplo reacciones alérgicas mediadas por IgE, y
reacciones autoinmunes en un mamífero, y para el alivio de dolor en
un mamífero.
Por lo tanto, según la invención se puede usar
una composición que comprende un extracto o un concentrado de
Butyrospermum parkii tal y como se ha descrito anteriormente
para administración sistémica y, opcionalmente, un vehículo
farmacéuticamente aceptable para administración sistémica en un
procedimiento para el tratamiento o prevención de una enfermedad de
hipersensibilidad en un mamífero, comprendiendo dicho procedimiento
la administración de dicha composición a dicho mamífero; y la
invención comprende el uso de dicha composición para la preparación
de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades
de hipersensibilidad en un mamífero.
También, según la invención se puede usar una
composición que comprende un extracto o un concentrado de
Butyrospermum parkii tal y como se ha descrito anteriormente
para administración sistémica y, opcionalmente, un vehículo
farmacéuticamente aceptable para administración sistémica en un
procedimiento para el tratamiento o prevención de un trastorno
autoinmune en un mamífero, comprendiendo dicho procedimiento la
administración de dicha composición a dicho mamífero; y la
invención comprende el uso de dicha composición para la preparación
de un medicamento para el tratamiento o prevención de trastornos
autoinmunes en un mamífero.
Además, según la invención se puede usar una
composición que comprende un extracto o un concentrado de
Butyrospermum parkii tal y como se ha descrito anteriormente
para administración sistémica y, opcionalmente, un vehículo
farmacéuticamente aceptable para administración sistémica en un
procedimiento para el tratamiento o prevención de una reacción o
estado patológico alérgico mediado por IgE en un mamífero,
comprendiendo dicho procedimiento la administración de dicha
composición a dicho mamífero; y la invención comprende el uso de
dicha composición para la preparación de un medicamento para el
tratamiento o prevención de reacciones y estados patológicos
alérgicos mediados por IgE en un mamífero.
También, según la invención se puede usar una
composición que comprende un extracto o un concentrado de
Butyrospermum parkii tal y como se ha descrito anteriormente
para administración sistémica y, opcionalmente, un vehículo
farmacéuticamente aceptable para administración sistémica en un
procedimiento para el alivio del dolor en un mamífero,
comprendiendo dicho procedimiento la administración de dicha
composición a dicho mamífero; y la invención comprende el uso de
dicha composición para la preparación de un medicamento para el
alivio del dolor en un mamífero.
También, la presente invención proporciona una
composición farmacéutica, que comprende: i) al menos un 5% de
triterpenos de Butyrospermum; ii) un extracto de
Calendula officinalis; y opcionalmente ii) un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, para aplicación tópica
en la piel y en las membranas mucosas.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
una composición farmacéutica que contiene al menos un 5% de
triterpenos de Butyrospermum, en la que la composición
farmacéutica se formula en forma de fluido, pomada, gel, linimento,
emulsión (por ejemplo, crema o loción) o pulverizador (por ejemplo,
aerosol).
Según la invención se puede usar una composición
farmacéutica que comprende al menos un 5% de triterpenos de
Butyrospermum y, opcionalmente, un vehículo
farmacéuticamente aceptable en un procedimiento para el tratamiento
o prevención de inflamación o hipersensibilidad de la piel o de
membranas mucosas en un mamífero, comprendiendo dicho procedimiento
la administración tópica de dicha composición a dicho mamífero; y
la invención comprende el uso de dicha composición para la
preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de
la inflamación o hipersensibilidad de la piel o de membranas
mucosas en un mamífero.
También, según la invención se puede usar una
composición farmacéutica que comprende al menos un 5% de
triterpenos de Butyrospermum, y opcionalmente un vehículo
farmacéuticamente aceptable en un procedimiento para el tratamiento
o prevención de dermatitis atópica, psoriasis o dermatitis por
contacto en un mamífero, comprendiendo dicho procedimiento la
administración de dicha composición a dicho mamífero; y la
invención comprende el uso de dicha composición para la preparación
de un medicamento para el tratamiento o prevención de dermatitis
atópica, psoriasis o dermatitis por contacto en un mamífero.
El presente inventor ha encontrado que un
suplemento dietético o una composición farmacéutica que
comprende:
- 1.
- un extracto o un concentrado de Butyrospermum parkii, comprendiendo dicho extracto o concentrado al menos un 5% de una fracción de triterpenos de Butyrospermum, seleccionándose dichos triterpenos a partir del grupo que consta de butirospermol, lupeol, parkeol, germenicol, dammaradienol, 2,4-metilen-dammarenol, \alpha-amirina y \beta-amirina; opcionalmente
- 2.
- al menos un esterol seleccionado del grupo que consta de estigmasterol, avanasterol, 24-metil-colest-7-enol, karitesterol A, karitesterol B y \alpha-espinasterol, pudiendo estar dichos triterpenos y esteroles en forma de alcoholes libres o ésteres de los mismos, especialmente ésteres del ácido cinámico, del ácido acético o de ácidos graso; y opcionalmente
- 3.
- un vehículo farmacéuticamente aceptable, siendo dicho vehículo adecuado para administración sistémica o tópica,
suprime las reacciones de inflamación o
hipersensibilidad.
Dicha composición farmacéutica se puede adaptar
para administración sistémica o para administración tópica en la
piel o en membrana mucosas.
En el Ejemplo 1 se midió el efecto
anti-inflamatorio de una composición de acuerdo con
la invención en un modelo de hipersensibilidad (artritis) bien
establecido en el ratón. En este experimento, la composición de la
invención ejerció un efecto significativo (a 50 mg/kg) comparable a
aquel de la ciclofosfamida (a 10 mg/kg). En un experimento aparte
(ver ejemplo 4) la LD_{50} en la rata de la misma composición de
la invención se vio que estaba por encima de 2000 mg/kg, mientras
que la LD_{50} en la rata de la cilofosfamida es 94 mg/kg (The
Merck Index, 13ª edición, 1989, Merck and Co Inc.). Por lo tanto,
el índice terapéutico de la composición de la invención es bastante
superior a aquel de la ciclofosfamida.
Cuando se aplica tópicamente, la composición
farmacéutica inhibe la inflamación o hipersensibilidad de la piel o
membranas mucosas.
En el ejemplo 2 se comparan los efectos
anti-inflamatorios tópicos de diferentes
composiciones según la invención con una composición ordinaria
(control) que contiene mantequilla de shea correspondiendo a un 2%
en triterpenos de Butyrospermum. Las composiciones según la
invención que contienen de un 10 a un 30% de triterpenos de
Butyrospermum inhiben la inflamación de la piel del ratón de
manera dependiente de la dosis, mientras que el control no tiene
efecto anti-inflamatorio. Esto es sorprendente
porque tales efectos no se obtienen con los niveles más bajos de
triterpenos de Butyrospermum que, a través del uso de
mantequilla de shea como emoliente, se ha usado hasta ahora en
productos farmacéuticos o cosméticos de uso tópico.
Las composiciones de la invención para
administración tópica o sistémica proporcionan un efecto de
anti-hipersensibilidad y
anti-inflamatorio sorprendentemente bueno con un
perfil de seguridad sorprendentemente bueno. Por lo tanto, las
composiciones de la invención son virtualmente no tóxicas y además
muy efectivas terapéuticamente. El presente inventor expone la
hipótesis de que el índice terapéutico muy beneficioso de las
composiciones de la invención, comparado con fármacos para la
anti-hipersensibilidad de un solo compuesto químico
es debido a la naturaleza más compleja de las composiciones de la
invención, que dan una carga tóxica inferior en el cuerpo de
cualquier compuesto de un solo compuesto químico y, además, dan un
efecto terapéutico sorprendentemente bueno, debido a los efectos
sinergísticos entre los componentes de las composiciones.
Más específicamente, las composiciones de la
invención mencionadas anteriormente proporcionan los siguientes
efectos farmacológicos en la administración a un organismo
vivo:
- Inmunomodulación.
- Supresión de reacciones de hipersensibilidad.
- Inhibición de inflamación o hipersensibilidad de la piel. Este efecto se puede obtener en relación a cualquier enfermedad de la piel o en relación a cualquier enfermedad que de origen a tales síntomas de la piel, como por ejemplo dermatitis atópica, psoriasis, dermatitis por contacto o enfermedades infecciosas.
- Inhibición de inflamación o hipersensibilidad de las membranas mucosas. Este efecto se puede obtener en relación a cualquier enfermedad relacionada con membranas mucosas o en relación a cualquier enfermedad dando origen a tales síntomas de las membranas mucosas, incluyendo enfermedades infecciosas.
- Supresión de reacciones alérgicas mediadas por IgE.
- Supresión de reacciones autoinmunes.
- Reducción del dolor.
De acuerdo con esto, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica o un suplemento dietético
que contiene:
1) un extracto o concentrado de Butyrospermum
parkii, que contiene al menos un 5% (peso/peso) de una fracción
de triterpenos de Butyrospermum que comprende:
- al menos un 2% (peso/peso) de lupeol;
- al menos un 2% (peso/peso) de
\alpha-amirina y/o
\beta-amirina
- al menos un 2% (peso/peso) de butirospermol;
y
- opcionalmente al menos un 1% de germanicol,
dammaradienol,
24-metilen-dammarenol y/o
parkeol,
en la que dichos triterpenos pueden estar en
forma de alcoholes libres o ésteres de los mismos, especialmente
ésteres del ácido cinámico, del ácido acético y de ácido graso;
y
2) opcionalmente un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
De acuerdo con esto, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica o suplemento dietético en
los que el porcentaje en peso (peso/peso) de la fracción de
triterpenos de Butyrospermum en la composición comprende
típicamente al menos un 5%, por ejemplo al menos un 6%, al menos un
7%, al menos un 8%, como por ejemplo al menos un 9%, por ejemplo al
menos un 10%, como por ejemplo al menos un 15%, por ejemplo al
menos un 20%, como por ejemplo al menos un25% o al menos un 30%,
por ejemplo al menos un 35%, por ejemplo al menos un 40%, al menos
un 45%, o al menos un 50%, como por ejemplo al menos un 55%, por
ejemplo al menos un 60%, como por ejemplo al menos un 65%, por
ejemplo al menos un 70%, al menos un 75%, como por ejemplo al menos
un 80%; por ejemplo al menos un 85%, como por ejemplo al menos un
90%, por ejemplo al menos un 95%, o al menos un 96%, como por
ejemplo al menos un 97%, por ejemplo al menos un 98%, como por
ejemplo al menos un 99%, por ejemplo al menos un 100%; además el
porcentaje en peso (peso/peso) de la fracción de triterpenos de
Butyrospermum en la composición comprende típicamente como
mucho un 100%, por ejemplo un 99%, como mucho un 98%, por ejemplo
como mucho un 97%, por ejemplo como mucho un 96%, por ejemplo como
mucho un 95%, por ejemplo como mucho un 90%, por ejemplo como mucho
un 85%, por ejemplo como mucho un 80%, por ejemplo como mucho un
75%, por ejemplo como mucho un 70%, por ejemplo como mucho un 65%,
por ejemplo como mucho un 60%, por ejemplo como mucho un 55%, por
ejemplo como mucho un 50%, por ejemplo como mucho un 45%, por
ejemplo como mucho un 40%, por ejemplo como mucho un 35%, por
ejemplo como mucho un 30%, por ejemplo como mucho un 25%, por
ejemplo como mucho un 20%, por ejemplo como mucho un 15%, por
ejemplo como mucho un 10%, por ejemplo como mucho un 9%, por ejemplo
como mucho un 8%, por ejemplo como mucho un 7%, por ejemplo como
mucho un 6%, por ejemplo como mucho un 5%; el porcentaje en peso
(peso/peso) de la fracción de triterpenos de Butyrospermum
en la composición puede estar típicamente en el intervalo de
5-100%, como por ejemplo en el intervalo de
6-98%, como por ejemplo en el intervalo de
7-96%, por ejemplo en el intervalo de
8-94%, como por ejemplo en el intervalo de
9-92%; como por ejemplo en el intervalo de
10-90%, por ejemplo en el intervalo de
12-88%, por ejemplo en el intervalo de
14-86%, como por ejemplo en el intervalo de
16-84%, como por ejemplo en el intervalo de
18-82%, por ejemplo en el intervalo de
20-80%
comprendiendo la fracción de triterpenos de
Butyrospermum
- al menos un 2% (peso/peso) de lupeol, por
ejemplo al menos un 3%, como por ejemplo al menos un 4%, por
ejemplo al menos un 5%, por ejemplo al menos un 6%, al menos un 7%,
al menos un 8%, como por ejemplo al menos un 9%, por ejemplo al
menos un 10%, como por ejemplo al menos un 15%, por ejemplo al menos
un 20%, como por ejemplo al menos un 25%, o al menos un 30%, por
ejemplo al menos un 35%, por ejemplo al menos un 40%, al menos un
45%; o al menos un 50%, como por ejemplo al menos un 55%, por
ejemplo al menos un 60%, como por ejemplo al menos un 65%, por
ejemplo al menos un 70%, al menos un 75%, como por ejemplo al menos
un 80%, por ejemplo al menos un 85%, como por ejemplo al menos un
90%, por ejemplo al menos un 95%, o al menos un 96%, como por
ejemplo al menos un 97%, por ejemplo al menos un 98%, como por
ejemplo al menos un 99%, por ejemplo al menos un 100%;
- al menos un 2% (peso/peso) de
\alpha-amirina y/o
\beta-amirina, por ejemplo al menos un 3%, como
por ejemplo al menos un 4%, por ejemplo al menos un 5%, por ejemplo
al menos un 6%, al menos un 7%, al menos un 8%, como por ejemplo al
menos un 9%, por ejemplo al menos un 10%, como por ejemplo al menos
un 15%, por ejemplo al menos un 20%, como por ejemplo al menos un
25%, o al menos un 30%, por ejemplo al menos un 35%, por ejemplo al
menos un 40%, al menos un 45%, o al menos un 50%, como por ejemplo
al menos un 55%, por ejemplo al menos un 60%, como por ejemplo al
menos un 65%, por ejemplo al menos un 70%, al menos un 75%, como
por ejemplo al menos un 80%, por ejemplo al menos un 85%, como por
ejemplo al menos un 90%, por ejemplo al menos un 95%, o al menos un
96%, como por ejemplo al menos un 97%, por ejemplo al menos un 98%,
como por ejemplo al menos un 99%, por ejemplo al menos un 100%;
- al menos un 2% (peso/peso) de butirospermol,
por ejemplo al menos un 3%, como por ejemplo al menos un 4%, por
ejemplo al menos un 5%, por ejemplo al menos un 6%, al menos un 7%,
al menos un 8%, como por ejemplo al menos un 9%, por ejemplo al
menos un 10%, como por ejemplo al menos un 15%, por ejemplo al menos
un 20%, como por ejemplo al menos un 25%, o al menos un 30%, por
ejemplo al menos un 35%, por ejemplo al menos un 40%, al menos un
45, o al menos un 50%, como por ejemplo al menos un 55%, por
ejemplo al menos un 60%, como por ejemplo al menos un 65%, por
ejemplo al menos un 70%, al menos un 75%, como por ejemplo al menos
un 80%, por ejemplo al menos un 85%, como por ejemplo al menos un
90%, por ejemplo al menos un 95%, o al menos un 96%, como por
ejemplo al menos un 97%, por ejemplo al menos un 98%, como por
ejemplo al menos un 99%, por ejemplo al menos un 100%;
- y opcionalmente al menos un 1% (peso/peso) de
germanicol, dammaradienol,
24-metilen-dammarenol y/o parqueol,
por ejemplo al menos un 2%, por ejemplo al menos un 3%, como por
ejemplo al menos un 4%, por ejemplo al menos un 5%, por ejemplo al
menos un 6%, al menos un 7%, al menos un 8%, como por ejemplo al
menos un 9%, por ejemplo al menos un 10%, como por ejemplo al menos
un 15%, por ejemplo al menos un 20%, como por ejemplo al menos un
25%, o al menos un 30%, por ejemplo al menos un 35%, por ejemplo al
menos un 40%, al menos un 45%; o al menos un 50%, como por ejemplo
al menos un 55%, por ejemplo al menos un 60%, como por ejemplo al
menos un 65%, por ejemplo al menos un 70%, al menos un 75%, como
por ejemplo al menos un 80%, por ejemplo al menos un 85%, como por
ejemplo al menos un 90%, por ejemplo al menos un 95%, o al menos un
96%, como por ejemplo al menos un 97%, por ejemplo al menos un 98%,
como por ejemplo al menos un 99%, por ejemplo al menos un 100%;
Además, la presente invención proporciona una
composición farmacéutica o un suplemento dietético que
comprende:
una composición farmacéutica o un suplemento
dietético que
comprende:
i) un extracto o concentrado de Butyrospermum
parkii que contiene al menos un 5% (peso/peso) de una fracción
de triterpenos de Butyrospermum que comprende:
- de un 10 a un 40% (peso/peso) de lupeol;
- de un 10 a un 40% (peso/peso) de
\alpha-amirina y/o
\beta-amirina;
- de un 10 a un 40% (peso/peso) de butirospermol;
y
- opcionalmente de un 1 a un 30% de germanicol,
dammaradienol,
24-metilen-dammarenol y/o
parkeol,
en la que dichos triterpenos pueden estar en
forma de alcoholes libres o ésteres de los mismos, especialmente
ésteres del ácido cinámico, del ácido acético o de ácido graso; y
la fracción de triterpenos de
Butyrospermum.
De acuerdo con esto, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica o un suplemento dietético
en los que el porcentaje en peso (peso/peso) del triterpeno de
Butyrospermum lupeol en la composición puede estar
típicamente en el intervalo de 2-95%, como por
ejemplo en el intervalo de 3-95%, como por ejemplo
en el intervalo de 4-90%, por ejemplo en el
intervalo de 5-90%, como por ejemplo en el
intervalo de 5-80%, como por ejemplo en el
intervalo de 5-75%, por ejemplo en el intervalo de
5-70%, por ejemplo en el intervalo de
5-65%, como por ejemplo en el intervalo de
5-60%, como por ejemplo en el intervalo de
5-55%, por ejemplo en el intervalo de
5-50%, como por ejemplo en el intervalo de
6-45%, como por ejemplo en el intervalo de
7-40%, como por ejemplo en el intervalo de
8-40%, como por ejemplo en el intervalo de
9-40%, como por ejemplo en el intervalo de
10-40%; el porcentaje en peso (peso/peso) del
triterpeno de Butyrospermum \alpha-amirina
y/o \beta-amirina en la composición puede estar
típicamente en el intervalo de 2-95%, como por
ejemplo en el intervalo de 3-95%, como por ejemplo
en el intervalo de 4-90%, por ejemplo en el
intervalo de 5-90%, como por ejemplo en el
intervalo de 5-80%, como por ejemplo en el intervalo
de 5-75%, por ejemplo en el intervalo de
5-70%, por ejemplo en el intervalo de
5-65%, como por ejemplo en el intervalo de
5-60%, como por ejemplo en el intervalo de
5-55%, por ejemplo en el intervalo de
5-50%, como por ejemplo en el intervalo de
6-45%, como por ejemplo en el intervalo de
7-40%, como por ejemplo en el intervalo de
8-40%, como por ejemplo en el intervalo de
9-40%, como por ejemplo en el intervalo de
10-40%; el porcentaje en peso (peso/peso) del
triterpeno de Butyrospermum butirospermol en la composición
puede estar típicamente en el intervalo de 2-95%,
como por ejemplo en el intervalo de 3-95%, como por
ejemplo en el intervalo de 4-90%, por ejemplo en el
intervalo de 5-90%, como por ejemplo en el
intervalo de 5-80%, como por ejemplo en el intervalo
de 5-75%, por ejemplo en el intervalo de
5-70%, por ejemplo en el intervalo de
5-65%, como por ejemplo en el intervalo de
5-60%, como por ejemplo en el intervalo de
5-55%, por ejemplo en el intervalo de
5-50%, como por ejemplo en el intervalo de
6-45%, como por ejemplo en el intervalo de
7-40%, como por ejemplo en el intervalo de
8-40%, como por ejemplo en el intervalo de
9-40%, como por ejemplo en el intervalo de
10-40%; y opcionalmente el porcentaje en peso
(peso/peso) de el/los triterpeno(s) de Butyrospermum
germanicol, dammaradienol,
24-metilen-dammarenol y/o parkeol
en la composición puede hallarse típicamente en el intervalo de
1-95%, como por ejemplo en el intervalo de
1-90%, como por ejemplo en el intervalo de
1-80%, por ejemplo en el intervalo de
1-70%, como por ejemplo en el intervalo de
1-60%, como por ejemplo en el intervalo de
2-50%, por ejemplo en el intervalo de
2-40%, por ejemplo en el intervalo de
2-35%, como por ejemplo en el intervalo de
2-30%.
Además, la presente invención proporciona una
composición farmacéutica especialmente adecuada para administración
tópica, que comprende: i) al menos un 5% (peso/peso) de fracción de
triterpenos de Butyrospermum; ii) opcionalmente una fracción
de esteroles; y opcionalmente iii) un vehículo farmacéuticamente
aceptable para administración tópica, en la que el porcentaje en
peso (peso/peso) de la fracción de triterpenos de
Butyrospermum opcionalmente junto con la fracción de
esteroles en la composición, comprende típicamente al menos un 1%,
por ejemplo al menos un 5%, al menos un 10%, al menos un 15%, como
por ejemplo al menos un 20%, por ejemplo al menos un 25%, por
ejemplo al menos un 30%, por ejemplo al menos un 35%, como por
ejemplo al menos un 40%, o al menos un 45%, por ejemplo al menos un
50%, por ejemplo al menos un 55%, al menos un 60%, o al menos un
65%, como por ejemplo al menos un 70%, por ejemplo al menos un 75%,
por ejemplo al menos un 80%, por ejemplo al menos un 85%, al menos
un 90%, como por ejemplo al menos un 91%, por ejemplo al menos un
92%, por ejemplo al menos un 93%, por ejemplo al menos un 94%, al
menos un 95%, o al menos un 96%, por ejemplo al menos un 97%, por
ejemplo al menos un 98%, como por ejemplo al menos un 99%, por
ejemplo al menos un 100%; además el porcentaje en peso (peso/peso)
de la fracción de triterpenos de Butyrospermum opcionalmente
junto con la fracción de esteroles en la composición, comprende
típicamente como mucho un 100%, por ejemplo un 99%, como mucho un
98%, por ejemplo como mucho un 97%, por ejemplo como mucho un 96%,
por ejemplo como mucho un 95%, por ejemplo como mucho un 90%, por
ejemplo como mucho un 85%, por ejemplo como mucho un 80%, por
ejemplo como mucho un 75%, por ejemplo como mucho un 70%, como
mucho un 65%, como mucho un 60%, por ejemplo como mucho un 55%, por
ejemplo como mucho un 50%, por ejemplo como mucho un 45%, como
mucho un 40%, como mucho un 35%, como mucho un 30%, por ejemplo como
mucho un 25%, por ejemplo como mucho un 20%, por ejemplo como mucho
un 15%, por ejemplo como mucho un 10%, por ejemplo como mucho un
9%, por ejemplo como mucho un 8%, por ejemplo como mucho un 7%, por
ejemplo como mucho un 6%, por ejemplo como mucho un 5%; por ejemplo
como mucho un 4%; por ejemplo como mucho un 3%; por ejemplo como
mucho un 2%; por ejemplo como mucho un 1%; el porcentaje en peso
(peso/peso) de la fracción de triterpenos de Butyrospermum
opcionalmente junto con la fracción de esteroles en la composición,
puede hallarse típicamente en el intervalo de
1-100%, como por ejemplo en el intervalo de
2-100%, como por ejemplo en el intervalo de
3-95%, por ejemplo en el intervalo de
4-90%, como por ejemplo en el intervalo de
5-80%, como por ejemplo en el intervalo de
6-75%, por ejemplo en el intervalo de
7-70%, por ejemplo en el intervalo de
8-65%, como por ejemplo en el intervalo de
9-60%, como por ejemplo en el intervalo de
10-55%, por ejemplo en el intervalo de
10-50%, como por ejemplo en el intervalo de
10-45%, como por ejemplo en el intervalo de
10-40%.
La relación entre el/los triterpeno(s) de
Butyrospermum y el/los esterol(es) (triterpeno de
Butyrospermum:esterol) está en el intervalo de 1:100 a
500:1, por ejemplo, de 1:75 a 400:1, como por ejemplo de 1:50 a
300:1, como por ejemplo de 1:25 a 200:1, preferiblemente de 1:20 a
100:1, por ejemplo de 1:10 a 75:1, como por ejemplo de 1:5 a 50:1,
más preferiblemente en el intervalo de 1:4 a 25:1, por ejemplo de
1:3 a 20:1, como por ejemplo 1:2 a 19:1, por ejemplo de 1:1 a 18:1,
por ejemplo de 2:1 a 17:1, como por ejemplo de 3:1 a 16:1, de la
forma más preferible de 4:1 a 15:1, como por ejemplo de 5:1 a 14:1,
por ejemplo de 10:1 a 13:1; y
el porcentaje en peso (peso/peso) total de el/los
alcohol(es) de triterpeno y el/los esterol(es) en la
composición es típicamente de al menos un 0,005%, por ejemplo al
menos un 0,01%, al menos un 0,025%, al menos un 0,05%, o al menos un
0,075%, por ejemplo al menos un 0,1%, por ejemplo al menos un
0,25%, al menos un 0,5%, o al menos un 1,0%, por ejemplo al menos
un 2,0%, por ejemplo al menos un 5,0%, al menos un 10,0%, al menos
un 20,0%, al menos un 30,0% o al menos un
50,0%.
En la presente invención la ``fracción de
triterpenos de Butyrospermum'' se define como una fracción
que comprende al menos un triterpeno seleccionado a partir del
grupo que consta de lupeol, parkeol, germanicol, dammaradienol,
24-metilen-dammarenol,
butirospermol, \alpha-amirina y
\beta-amirina, y ésteres de los mismos,
especialmente ésteres del ácido cinámico y del ácido acético. Las
composiciones de la invención pueden contener uno o más de estos,
como por ejemplo 2, 3, 4, 5, 6, 7, o todos los triterpenos de
Butyrospermum de la lista anterior, y/o 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7
u 8 ésteres de los mismos, especialmente ésteres del ácido
cinámico, del ácido acético o de ácido graso, así como mezclas que
comprenden tanto triterpenos como ésteres.
La ``fracción de esteroles'' se define como la
fracción que comprende al menos un esterol seleccionado a partir
del grupo que consta de estigmasterol, avanasterol,
24-metil-colest-7-enol,
karitesterol A, karitesterol B y
\alpha-espinasterol. La composición puede contener
uno o más de estos, como por ejemplo 2, 3, 4, 5, 6, 7 o todos los
esteroles de la lista anterior, pudiendo estar dichos esteroles en
forma de alcoholes libres o ésteres de los mismos, especialmente
ésteres del ácido cinámico, del ácido acético o de ácido graso.
El extracto o concentrado de Butyrospermum
parkii puede proceder de cualquier parte de la planta, como por
ejemplo el fruto (nuez), hojas, tallo, corteza o raíz.
Preferiblemente el extracto o concentrado de la invención procede
del fruto. Además, el extracto o concentrado de la invención puede
proceder del aceite o grasa (mantequilla de shea) derivado del fruto
del Butyrospermum parkii por cualquier método de extracción
o fraccionamiento, por ejemplo, comprendiendo la fracción
insaponificable. Preferiblemente, los alcoholes triterpénicos y los
esteroles de la invención proceden de la fracción insaponificable
del aceite o grasa del Butyrospermum parkii.
Los extractos o concentrados según la invención
se pueden obtener, por ejemplo, por extracción o destilación (por
ejemplo, hidrodestilación, destilación por arrastre de vapor o
destilación a vacío) de Butyrospermum parkii fresco o seco o
de partes del mismo, preferiblemente de la nuez. La extracción se
puede llevar a cabo con varios disolventes orgánicos diferentes. La
extracción se puede llevar a cabo en caliente o en frío mediante el
empleo de cualquier tecnología de extracción, por ejemplo,
filtración o extracción supercrítica (por ejemplo con dióxido de
carbono).
Los disolventes de extracción preferidos son la
acetona, metiletilcetona, acetato de metilo, acetato de etilo,
alcanoles inferiores que tienen de 1 a 4 átomos de carbono,
pentano, hexano, heptano y mezclas de los mismos. La temperatura de
extracción preferida está próxima al punto de ebullición del
disolvente empleado debido a la eficacia de la extracción, pero
también son aplicables temperaturas más bajas, siendo entonces
necesario un período de extracción más largo.
Cambiando la composición del disolvente aplicado,
la extracción se puede hacer más selectiva para ciertos
constituyentes de Butyrospermum parkii, aumentando o
reduciendo de esta forma los contenidos de los mismos en el
extracto o concentrado final.
Después del proceso primario de extracción, se
puede emplear una segunda etapa de procesamiento, como por ejemplo
una extracción líquido-líquido, una cromatografía
en columna o cualquier tipo de destilación, para eliminar o
concentrar cualquier constituyente del extracto. Por este medio se
puede eliminar o concentrar cualquier constituyente de
Butyrospermum parkii en el extracto final. De esta forma el
contenido de cualquier componente se puede estandarizar para
obtener una composición según la invención, y la relación entre los
diferentes triterpenos de Butyrospermum puede ser variada de
forma dramática en las composiciones farmacéuticas de la invención
y en casos específicos cualquiera de los triterpenos de
Butyrospermum y cualquier número de los triterpenos de
Butyrospermum pueden ser excluidos de una composición
específica según la invención. Por lo tanto, uno solo o cualquier
número de triterpenos de Butyrospermum puede constituir
potencialmente la fracción de triterpenos de Butyrospermum
de las composiciones según la invención.
Un ``suplemento dietético'' se define según la
Food and Drug Administration de EE.UU. en la Acta Dietary
Supplement Health and Education Act de 1994 (DSHEA).
El DSHEA da la siguiente definición formal de un
``suplemento dietético'':
``Un suplemento
dietético'':
- \bullet
- es un producto (diferente del tabaco) que se destina a suplementar la dieta que lleva o contiene uno o más de los siguientes ingredientes dietéticos: una vitamina, un mineral, una hierba u otra planta, un aminoácido, una sustancia dietética para uso por el hombre para suplementar la dieta aumentando la ingesta diaria total, o un concentrado, metabolito, constituyente, extracto o combinaciones de estas cosas.
- \bullet
- se destina para ingestión en píldora, cápsula, comprimido o en forma líquida.
Definiciones similares existen en otras partes
del mundo, por ejemplo, en Europa. Se usan diferentes
denominaciones en todo el mundo en lo que concierne a ``suplementos
dietéticos'', como por ejemplo ``suplementos alimenticios'',
``neutracéuticos'', ``alimentos funcionales'' o simplemente
``alimentos''. En el presente contexto, el término ``suplemento
dietético'' cubre cualquier denominación o definición similar.
``Administración sistémica'' se define como
administración por la ruta parenteral, como por ejemplo las rutas
intravenosa, intraperitoneal, intraarticular, intraventricular,
intracapsular, intraespinal, intramuscular, subcutánea,
intradérmica, oral, bucal, sublingual, nasal, rectal, vaginal o
transdérmica.
Las acciones farmacológicas mencionadas
anteriormente proporcionan parte de la base para las siguientes
aplicaciones terapéuticas de una composición que comprende un
extracto o un concentrado de Butyrospermum parkii tal y como
se ha descrito anteriormente y, opcionalmente, un vehículo
farmacéuticamente aceptable para administración sistémica:
- \bullet
- Un procedimiento para el tratamiento o prevención de una enfermedad de hipersensibilidad o inflamación que se caracteriza por la administración de las composiciones mencionadas anteriormente. La acción terapéutica puede estar relacionada con todas las enfermedades conocidas asociadas con reacciones de hipersensibilidad o inflamación. Se describen posteriormente en más detalle trastornos autoinmunes y estados patológicos alérgicos mediados por IgE. Además de estas áreas terapéuticas específicas, la acción de la composición mencionada anteriormente está relacionada con todos los estados patológicos y enfermedades conocidas asociadas con la reacción de hipersensibilidad, y los siguientes ejemplos no son limitantes con respecto a esto: infecciones (viral, bacteriana, fúngica, parasitaria, etc.), constipado y gripe, dermatitis por contacto, picaduras de insectos, vasculitis alérgica, reacciones posoperatorias, rechazo de transplante (enfermedad de injerto contra huésped), etc.
- \bullet
- Un procedimiento para el tratamiento o prevención de trastornos autoinmunes que se caracteriza por la administración de las composiciones mencionadas anteriormente. El solicitante presenta la hipótesis de que la acción terapéutica es debida al efecto inmunomodulador y supresor en reacciones de hipersensibilidad de la composición mencionada anteriormente. La acción terapéutica puede estar relacionada con todos los trastornos autoinmunes conocidos y los siguientes ejemplos no son limitantes respecto a esto: hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, anemias hemolíticas autoinmunes, enfermedad de Grave, miastenia grave, diabetes mellitus de tipo I, miopatías inflamatorias, esclerosis múltiple, tiroiditis de Hashimoto, adrenalitis autoinmune, enfermedad de Crohn, colitis ulcerante, glomerulonefritis, esclerosis sistémica progresiva (escleroderma), enfermedad de Sjögren, lupus eritematoso, vasculitis primaria, artritis reumatoide, artritis juvenil, enfermedad del tejido conectivo mixto, psoriasis, pemfigus, pénfigo, dermatitis herpetiforme, etc.
- \bullet
- Un procedimiento para el tratamiento o prevención de una reacción o estado patológico alérgico mediado por IgE que se caracteriza por la administración de las composiciones mencionadas anteriormente. El solicitante presenta la hipótesis de que la acción terapéutica es debida al efecto supresor en una reacción de hipersensibilidad de las composiciones mencionadas anteriormente. La acción terapéutica puede estar relacionada con todas las reacciones y estados patológicos alérgicos mediados por IgE conocidas, y los siguientes ejemplos no son limitantes respecto a esto: asma, eccema (por ejemplo, dermatitis atópica), urticaria, rinitis alérgica, anafilaxis, etc.
- \bullet
- Un procedimiento para el tratamiento o prevención de cualquier estado patológico asociado con el dolor que se caracteriza por la administración de las composiciones mencionadas anteriormente. El solicitante presenta la hipótesis de que la acción terapéutica está relacionada con la inmunomodulación, posiblemente con un efecto supresor en reacciones de hipersensibilidad.
De acuerdo con esto, las composiciones de la
invención son adecuadas para el tratamiento de enfermedades
causadas por inflamación de varios tejidos, por ejemplo inflamación
de la próstata, en particular prostatitis.
La ``prostatitis'' se define como estados
inflamatorios que afectan a la próstata, incluyendo infecciones
crónicas y agudas con bacterias específicas y, más comúnmente,
ejemplos en los que están presentes señales y síntomas de
inflamación de la próstata pero no se puede detectar ningún
organismo específico. De acuerdo con esto, las composiciones de la
invención se pueden emplear también para el tratamiento de la
hipertrofia prostática benigna, un estado patológico asociado con
la hinchazón de la próstata.
Sorprendentemente, el presente inventor ha
encontrado que la eficacia terapéutica de las composiciones de la
invención, especialmente para uso tópico, se puede mejorar por la
adición de un extracto de Calendula officinalis. Esto se
demuestra en el ejemplo 3, donde el efecto
anti-inflamatorio tópico de una composición
farmacéutica que contiene un 0,1% de extracto de Calendula
officinalis y un 20% de triterpenos de Butyrospermum se
encuentra que es superior a una composición farmacéutica de uso
tópico que contiene un 20% de triterpenos de Butyrospermum.
Por lo tanto, la presente invención proporciona una composición
farmacéutica que comprende: i) al menos un 5% (peso/peso) de
triterpenos de Butyrospermum; ii) un extracto de Calendula
officinalis; y opcionalmente iii) un vehículo
farmacéuticamente aceptable, en la que el porcentaje en peso (w/w)
de extracto de Calendula officinalis en la composición es
típicamente de al menos un 0,01%, por ejemplo al menos un 0,025%,
al menos un 0,05%, al menos un 0,1%, al menos un 0,2%, al menos un
0,3% o al menos un 0,4%, por ejemplo al menos un 0,5%, al menos un
0,75%, al menos un 1,0%, al menos un 2,5%, al menos un 5,0%, o al
menos un 7,5%, al menos un 10,0%, por ejemplo al menos un 12,5%,
al menos un 15,0%, o al menos un 17,5%, al menos un 20,0%, por
ejemplo al menos un 25,0%, al menos un 30,0%, al menos un 35,0%, o
al menos un 40,0%, al menos un 50,0%, por ejemplo al menos un 75,0%;
además el porcentaje en peso (peso/peso) del extracto de
Calendula officinalis en la composición es típicamente como
mucho un 75,0%, por ejemplo un 50,0%, como mucho un 40,0%, por
ejemplo como mucho un 35,0%, por ejemplo como mucho un 30,0%, por
ejemplo como mucho un 25,0%, por ejemplo como mucho un 20,0%, por
ejemplo como mucho un 10,0%, por ejemplo como mucho un 7,5%, por
ejemplo como mucho un 5,0%, por ejemplo como mucho un 2,5%, como
mucho un 1,0%, por ejemplo como mucho un 0,75%, por ejemplo como
mucho un 0,5%, por ejemplo como mucho un 0,4%, por ejemplo como
mucho un 0,3%, como mucho un 0,2%, por ejemplo como mucho un 0,1%;
el porcentaje en peso (peso/peso) del extracto de Calendula
officinalis en la composición puede estar en el intervalo de
0,001-75,0%, como por ejemplo en el intervalo de
0,025-50,0%, como por ejemplo en el intervalo de
0,05-40,0%, por ejemplo en el intervalo de 0,06-
30,0%, como por ejemplo en el intervalo de
0,07-20,0%, como por ejemplo en el intervalo de
0,08-15%, por ejemplo en el intervalo de
0,09-12%, por ejemplo en el intervalo de 0,01-
10,0%, como por ejemplo en el intervalo de
0,015-8%, como por ejemplo en el intervalo de
0,01-10%, como por ejemplo en el intervalo de
0,015-8%, como por ejemplo en el intervalo de
0,02-6%, por ejemplo en el intervalo de
0,025-5%, como por ejemplo en el intervalo de
0,03-4%, como por ejemplo en el intervalo de
0,04-3%, por ejemplo en el intervalo de
0,05-2%, por ejemplo en el intervalo de
0,1-1%. Preferiblemente, la composición farmacéutica
es para administración tópica sobre la piel o membranas
mucosas.
El ingrediente activo principal del extracto de
la Calendula officinalis de la invención es el faradiol. El
extracto se puede obtener por cualquier método de extracción,
similarmente a los procedimientos mencionados anteriormente para
obtener triterpenos de Butyrospermum y el extracto puede
proceder de cualquier parte de la planta Calendula
officinalis, preferiblemente de las hojas o de las flores.
Las acciones farmacológicas mencionadas
anteriormente proporcionan parte de la base para las aplicaciones
terapéuticas posteriores de una composición farmacéutica para
aplicación tópica según la invención tal y como se ha descrito
anteriormente:
Un procedimiento para el tratamiento o prevención
de la inflamación o hipersensibilidad de la piel o de las
membranas mucosas de un mamífero, que se caracteriza por la
administración a dicho mamífero de una composición farmacéutica de
acuerdo con la invención. La acción terapéutica puede estar
relacionada con todas las enfermedades conocidas asociadas con
reacciones de hipersensibilidad o inflamación, incluyendo
trastornos autoinmunes y estados patológicos alérgicos mediados por
IgE. La acción de las composiciones farmacéuticas mencionadas
anteriormente de acuerdo con la invención está relacionada con
todos los estados patológicos y enfermedades conocidas asociadas
con la reacción de hipersensibilidad, y los siguientes ejemplos no
son limitantes con respecto a esto: infecciones (viral,
bacteriana, fúngica, parasitaria, etc.), constipado y gripe,
dermatitis por contacto, picaduras de insectos, vasculitis
alérgica, reacciones posoperatorias, rechazo de transplante
(enfermedad de injerto contra huésped), asma, eccema (por ejemplo,
dermatitis atópica), urticaria, rinitis alérgica, anafilaxis,
hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, colangitis
esclerosante primaria, anemias hemolíticas autoinmunes, enfermedad
de Grave, miastenia grave, diabetes mellitus de tipo I, miopatías
inflamatorias, esclerosis múltiple, tiroiditis de Hashimoto,
adrenalitis autoinmune, enfermedad de Crohn, colitis ulcerante,
glomerulonefritis, esclerosis sistémica progresiva (escleroderma),
enfermedad de Sjögren, lupus eritematoso, vasculitis primaria,
artritis reumatoide, artritis juvenil, enfermedad del tejido
conectivo mixto, psoriasis, pemfigus, pénfigo, dermatitis
herpetiforme, etc.
Según la invención, las composiciones mencionadas
anteriormente se pueden combinar con cualquier/cualesquiera
otro(s) ingrediente(s) activo(s) para
potenciar la acción terapéutica.
Un vehículo farmacéutico aceptable para
administración sistémica o tópica puede ser agua o vehículos
diferentes de agua; dichos vehículos diferentes se pueden usar en
las composiciones y se pueden incluir sólidos o líquidos como por
ejemplo disolventes, espesantes y polvos. Ejemplos de cada uno de
estos tipos de vehículos, los cuales se pueden usar por separado o
en forma de composiciones de uno o más vehículos, son tal y como
sigue:
emolientes, como por ejemplo alcohol de
estearilo, monorricinoleato de glicerilo, monoestearato de
glicerilo, propano-1,2-diol,
butano-1,3-diol, alcohol cetílico,
isoestearato de isopropilo, ácido esteárico, palmitato de
isobutilo, estearato de isocetilo, alcohol oleílico, laurato de
isopropilo, laurato de hexilo, oleato de decilo,
octadecan-2-ol, alcohol
isocetílico, palmitato de cetilo, polisiloxano de dimetilo,
sebacato de di-n-butilo, miristato
de isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo,
estearato de butilo, polietilenglicol, trietilenglicol, lanolina,
aceite de ricino, alcoholes de lanolina acetilada, vaselina,
aceite mineral, miristato de butilo, ácido isoesteárico, ácido
palmítico, linoleato de isopropilo, lactato de laurilo, lactato de
miristilo, oleato de decilo, miristato de miristilo;
disolventes, como por ejemplo agua, cloruro de
metileno, isopropanol, aceite de ricino, etilenglicolmonoetiléter,
dietilenglicolmonobutiléter, dietilenglicolmonoetiléter, sulfóxido
de dimetilo, tetrahidrofurano, aceites vegetales y animales,
glicerol, etanol, propanol, propilenglicol y otros glicoles o
alcoholes, aceites preparados;
agentes humectantes o hidratantes, como por
ejemplo glicerina, sorbitol,
2-pirrolidona-5-carboxilato
de sodio, colágeno soluble, ftalato de dibutilo, gelatina;
polvos, como por ejemplo tiza, talco, kaolina,
almidón y derivados del mismo, gomas, dióxido de silicio coloidal,
poliacrilato de sodio, silicato de magnesio y aluminio modificado
químicamente, silicato de aluminio hidratado, polímero de
carboxivinilo, carboximetilcelulosa de sodio, monoestearato de
etilenglicol;
agentes gelificantes o de hinchamiento, como por
ejemplo pectina, gelatina y derivados de la misma, derivados de
celulosa como por ejemplo metilcelulosa, carboximetilcelulosa o
celulosa oxidada, goma de celulosa, goma de guar, goma de acacia,
goma de karaya, goma de tragacanto, bentonita, agar, alginatos,
carbómero, gelatina, vesiculosis del fucus, ceratonia, dextrano y
derivados del mismo, goma ghatti, hectorita, cáscara de ispaghula,
goma de xantano;
polímeros, como por ejemplo polímeros de ácido
poliacético o de ácido poliglicólico o copolímeros de los mismos,
parafina, polietileno, óxido de polietileno, polietilenglicol,
polipropilenglicol, polivinilpirrolidona;
agentes tensoactivos, como por ejemplo agentes
tensoactivos no iónicos, por ejemplo, ésteres de glicol y de
glicerol, éteres y ésteres de macrogol, éteres y ésteres de azúcar,
como por ejemplo ésteres de sorbitán, agentes tensoactivos iónicos,
como por ejemplo jabones de aminas, jabones metálicos, alcoholes
grasos sulfatados, sulfatos de alquiléter, aceites sulfatados y
agentes tensoactivos anfolíticos y lecitinas;
agentes tamponadores, como por ejemplo sales de
sodio, potasio, aluminio, magnesio y de calcio (como por ejemplo
el cloruro, carbonato, bicarbonato, citrato, gluconato, lactato,
acetato, gluceptato o tartrato).
Además, es obvio en el uso de acuerdo con la
invención para la preparación de medicamentos o suplementos
dietéticos, se pueden mezclar las composiciones mencionadas
anteriormente con aditivos tales como agentes tensoactivos,
disolventes, espesantes, estabilizadores, conservantes,
antioxidantes, saborizantes, etc., para obtener una formulación
producto deseable, adecuada para administración sistémica o tópica.
De forma similar, un suplemento farmacéutico o dietético de acuerdo
con la invención puede contener además aditivos similares. No
existen limitaciones en la ruta de administración o en la forma de
dosificación de la formulación, y los ejemplos posteriores no son
limitantes con respecto a esto: comprimidos, cápsulas, pastillas,
goma de mascar, fluidos, granulados, pulverizadores (por ejemplo,
un aerosol), inhaladores, pomadas, geles, linimentos, emulsiones
(por ejemplo, crema o loción), etc. Opcionalmente, la composición
puede contener también agentes tensoactivos como por ejemplo sales
biliares, ésteres de polioxietilen-sorbitán-ácido
graso o ésteres de ácidos grasos de cadena larga con polialcohol
para mejorar la dispersibilidad de la composición en los fluidos
digestivos que conducen a una biodisponibilidad mejorada, o para
obtener la forma de dosificación final de la composición.
Además de las formulaciones descritas
anteriormente, las composiciones de la invención se pueden formular
también en forma de preparación de depósito. Formulaciones de
acción prolongada similares se pueden administrar por implante (por
ejemplo, subcutáneamente o intramuscularmente) o por inyección
intramuscular. De esta forma, por ejemplo, las composiciones se
pueden formular con materiales poliméricos o hidrofóbicos
adecuados (por ejemplo, en forma de una emulsión en un aceite
aceptable) o con resinas de intercambio iónico, o en forma de
derivados ligeramente solubles, por ejemplo, en forma de una sal
ligeramente soluble.
De forma alternativa, se pueden emplear otros
sistemas farmacéuticos de suministro. Liposomas y emulsiones son
ejemplos bien conocidos de vehículos de suministro que se pueden
usar para suministrar las composiciones de la invención.
Adicionalmente, las composiciones se pueden suministrar usando un
sistema de liberación prolongada, como por ejemplo matrices
semipermeables de polímeros sólidos que contienen el agente
terapéutico. Se han establecido varios materiales de liberación
prolongada y son bien conocidos por los expertos en la técnica.
Las cápsulas de liberación prolongada pueden, dependiendo de su
naturaleza química, liberar las composiciones durante unas pocas
semanas hasta durante 100 días.
Además, la invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de una composición
farmacéuticamente activa tal y como se ha descrito anteriormente
para administración sistémica, que se caracteriza por la obtención
de un extracto o un concentrado de Butyrospermum parkii,
comprendiendo dicho extracto o concentrado al menos un alcohol
triterpénico que se selecciona a partir del grupo que consta de
butirospermol, lupeol, parkeol, germanicol, dammaradienol,
24-metilen-dammarenol,
\alpha-amirina y \beta-amirina,
y al menos un esterol seleccionado a partir del grupo que consta de
estigmasterol, avanasterol,
24-metil-colest-7-enol,
karitesterol A, karitesterol B y
\alpha-espinasterol, pudiendo estar dichos
alcoholes triterpénicos y esteroles en forma de alcoholes libres o
ésteres de los mismos, especialmente ésteres del ácido cinámico, del
ácido acético o de ácido graso; y opcionalmente mezclando dicho
extracto o concentrado con un vehículo farmacéuticamente aceptable
para administración sistémica.
Se evaluó un CBP, un concentrado de
Butyrospermum parkii según la invención, para una posible
actividad anti-inflamatoria en artritis de ratón
BALB/c inducida por anticuerpo monoclonal (mAb) de colágeno y
lipopolisacárido. La sustancia de ensayo se administró oralmente
una vez al día durante tres días consecutivos. Se observó una
reducción significativa del edema de pata trasera en relación al
grupo control tratado con vehículo en tres dosis de 50 mg/kg (57%,
58%, 67% y 78%) en el día 7, 10, 14 y 17. La ciclofosfamida
ensayada concurrentemente en tres dosis de 10 mg/kg proporcionó una
reducción de un 79%, 91% y 90% del edema de pata trasera en
relación al grupo control tratado con vehículo en el día 10, 14 y
17.
Se preparó una sustancia según la invención por
fraccionamiento de mantequilla de shea y posteriormente se diluyó
el concentrado obtenido de Butyrospermum parkii en aceite
de maíz. El concentrado aplicado de Butyrospermum (denominado
con el término CBP de aquí en adelante) contenía un 26% de una
fracción de triterpenos de Butyrospermum (principalmente en
forma de ésteres del ácido cinámico) seleccionados a partir del
grupo que consta de butirospermol, lupeol, parkeol, germanicol,
dammaradienol, 24- metilen-dammarenol,
\alpha-amirina y \beta-amirina,
que comprende las siguientes cantidades específicas de triterpeno
de Butyrospermum:
- 23% de lupeol;
- 39% de \alpha-amirina y
\beta-amirina; y
- 26% de butirospermol.
Además el concentrado contenía un 2,2% de
esteroles seleccionados a partir del grupo que consta de
estigmasterol, avanasterol,
24-metil-colest-7-enol,
karitesterol A, karitesterol B y
\alpha-espinasterol.
El CBP se disolvió en aceite de maíz al 100%. La
sustancia de ensayo se administró oralmente una vez al día durante
tres días consecutivos a razón de 50 mg/kg, así como un control
positivo de 10 mg/kg para ciclofosfamida. El volumen de la
dosificación fue de 5 ml/kg.
En este estudio se usaron ratones BALB/c macho
que pesaban 20\pm1 gramos. La distribución espacial para 5
ratones fue de 45 x 23 x 15 cm. Los animales fueron encerrados en
jaulas APEC® (Allentown Gaging, Allentown, N J 08501, U.S.A.) y se
mantuvieron en ambiente higiénico a temperatura (22ºC - 24ºC) y
humedad (60% - 80%) controladas con ciclos de 12 horas de
luz/oscuridad durante al menos una semana antes de usarse. Se
concedió acceso libre a comida estándar de laboratorio para ratones
y agua del grifo. Todos los aspectos de este trabajo incluyendo
alojamiento, experimentación y disposición de animales conforme a
la publicación International Guiding Principles for Biomedical
Research Involving Animals ( publicación CIOMS nº ISBN 92 90360194,
1985).
Los compuestos químicos empleados en el presente
estudio fueron aceite de maíz (Sigma, U.S.A.), ciclofosfamida
(Sigma, U.S.A.), lipopolisacárido (Sigma, U.S.A.), anticuerpos
monoclonales D8, F10, DI-2G y A2 ArthrogenCIA™
(Chondrex, U.S.A.).
El equipo empleado fue un pletismómetro (Ugo
Basile, U.S.A.).
El estudio se llevó a cabo según el procedimiento
de Terato et al. (Autoimmunity, 22: 137-147,
1995).
Se usaron grupos de 5 ratones BALB/c, de 6 a 8
semanas de vida, para la inducción de artritis por anticuerpos
monoclonales (mAbs) y lipopolisacárido (LPS). Se administró
intravenosamente a los animales una combinación de 4 mAbs
diferentes (D8, F10, DI-2G y A2) en un total de 4
mg/ratón en el día 0. A esto le siguió 72 horas más tarde la
administración intravenosa de 25 \mug de LPS (día 3). A partir
del día 3, las sustancias se administraron oralmente una vez al
día durante tres días consecutivos. En el día 5, una o dos patas
(particularmente las traseras) comenzaron a tener una apariencia
roja e hinchada, y a partir del día 7, los síntomas de la artritis
fueron que las dos patas traseras comenzaron a estar seriamente
rojas e hinchadas en ratones no tratados. Se usó un pletismómetro
(Ugo Basile Cat # 7150) con cubeta para agua (12 mm de diámetro)
para la medida del aumento en los volúmenes de ambas patas traseras
en el día 7, 10, 14 y 17. El porcentaje de inhibición del aumento
del volumen de la pata se calculó como sigue:
% de inhibición:[1 -
(T_{n}-T_{0}) /
(C_{n}-C_{0})] x 100
donde:
C_{0} (C_{n}): volumen en el día 0 (día n) en
el control con vehículo (sumadas ambas patas traseras);
T_{0} (T_{n}): volumen en el día 0 (día n) en
el grupo tratado con el compuesto de ensayo (sumadas ambas patas
traseras).
Se usó el ensayo de suma de rangos de Wilcoxon
para diferencias emparejadas para comparar la hinchazón en los
grupos tratados con el compuesto de ensayo con la hinchazón en el
grupo control.
Se observó reducción de la hinchazón del edema de
la pata trasera en relación al grupo control tratado con vehículo
tras tres dosis de 50 mg/kg (57%, 58%, 67% y 78%) en el día 7, 10,
14 y 17. La inhibición fue estadísticamente significativa (p <
0,05, Wilcoxon) en el día 10, 14 y 17. La ciclofosfamida ensayada
concurrentemente en tres dosis de 10 mg/kg proporcionó una reducción
del edema en la pata trasera estadísticamente significativa (p
< 0,05, Wilcoxon) de un 79%, 91% y 90% en relación al grupo
control tratado con vehículo en el día 10, 14 y 17.
Se compararon cuatro composiciones farmacéuticas
de uso tópico según la invención, que contenían de un 5 a un 20% de
triterpenos de Butyrospermum, con una crema cosmética
convencional que contenía mantequilla de shea correspondiente a un
1% de triterpenos de Butyrospermum.
El propósito del estudio era comparar los efectos
farmacológicos de las composiciones según la invención con los
efectos de una composición conocida que contenía mantequilla de
shea en un ensayo establecido de actividad
anti-inflamatoria tópica, inflamación inducida en el
ratón por éster de forbol.
Se prepararon cuatro composiciones según la
invención, una composición control que contenía mantequilla de shea
y una composición de control negativo en base a la siguiente base
de crema:
\newpage
| Aceite de la rabina hidrogenado, Cremeol PS-6, Aarhus Olie, Dinamarca | 10,0% |
| Estearoillactilato de sodio, Danisco Ingredients, Dinamarca | 5,0% |
| Monoestearato de sorbitán, Danisco Ingredients, Dinamarca | 3,0% |
| Monoestearato de glicerilo, Danisco Ingredients, Dinamarca | 2,0% |
| Metilparabeno, Unichem, Dinamarca | 0,3% |
| Agua, purificada | Aprox. 100% |
La composición de control negativo se preparó sin
ninguna adición adicional. Las cuatro composiciones farmacéuticas
según la invención se prepararon por la adición de un concentrado
de Butyrospermum parkii (obtenido por fraccionamiento del
aceite de la nuez de shea) correspondiente a un contenido de
triterpenos de Butyrospermum de un 5%, 10%, 15% y un 20%. La
composición control de mantequilla de shea se preparó por la
adición de mantequilla de shea correspondiente a un 1% de
triterpenos de Butyrospermum.
El ensayo se llevó a cabo según Chang et
al (Euro. J. Pharmacol. (1987) 142:197). Se indujo inflamación
de la oreja por aplicación tópica de éster de forbol. Se
pretrataron grupos de cinco ratones BALB/c 30 minutos antes de la
aplicación del éster de forbol y 15 minutos después
(postratamiento).
Se registró el grado de hinchazón cuatro horas
después de la aplicación del éster de forbol. Cada ratón fue su
propio control, ya que se trató una oreja y la otra no se
trató.
El porcentaje medio de inhibición de hinchazón de
la oreja se muestra en la tabla 1. Las composiciones farmacéuticas
de uso tópico según la invención inhibían la hinchazón de la oreja
de un modo dependiente de la dosis, mientras que la formulación del
control negativo y la del control de la mantequilla de shea no
tuvieron efecto.
| Composición | % de inhibición de |
| hinchazón de la oreja | |
| Formulación de un 5% de triterpenos de Butyrospermum | 11 |
| Formulación de un 10% de triterpenos de Butyrospermum | 14 |
| Formulación de un 15% de triterpenos de Butyrospermum | 20 |
| Formulación de un 20% de triterpenos de Butyrospermum | 33 |
| Control de mantequilla de shea | 0 |
| Control negativo | 0 |
El estudio muestra claramente que las
composiciones farmacéuticas de uso tópico según la invención que
contienen al menos un 5% de triterpenos de Butyrospermum
posee efectos anti-inflamatorios acusados, mientras
que una formulación convencional de mantequilla de shea no posee
efecto anti-inflamatorio.
Por lo tanto, el estudio demuestra claramente que
una composición farmacéutica según la invención es muy superior
farmacológicamente a una formulación convencional de Mantequilla de
Shea.
Dos composiciones farmacéuticas de uso tópico
según la invención, conteniendo una un 20% de triterpenos de
Butyrospermum, y conteniendo la otra un 20% de triterpenos
de Butyrospermum y extracto de un 1% de Calendula
officinalis se compararon en un ensayo establecido de
actividad anti-inflamatoria tópica, inflamación en
el ratón inducida por éster de forbol.
\newpage
Las composiciones según la invención y la
composición del control negativo se prepararon en base a la
siguiente base de crema:
| Aceite de la rabina hidrogenado, Cremeol PS-6, Aarhus Olie, Dinamarca | 10,0% |
| Estearoillactilato de sodio, Danisco Ingredients, Dinamarca | 5,0% |
| Monoestearato de sorbitán, Danisco Ingredients, Dinamarca | 3,0% |
| Monoestearato de glicerilo, Danisco Ingredients, Dinamarca | 2,0% |
| Metilparabeno, Unichem, Dinamarca | 0,3% |
| Agua, purificada | Aprox. 100% |
La composición de control negativo se preparó sin
ninguna adición adicional. Las dos composiciones farmacéuticas
según la invención se prepararon por la adición de un concentrado
de Butyrospermum parkii (obtenido por fraccionamiento del
aceite de la nuez de shea) correspondiente a un contenido de
triterpenos de Butyrospermum de un 20%, y además, a una de
ellas se le añadió un 0,1% de extracto de Calendula
officinalis (preparado por extracción supercrítica con
CO_{2}).
El ensayo se llevó a cabo según Chang et
al (Euro. J. Pharmacol. (1987) 142:197). Se indujo inflamación
de la oreja por aplicación tópica de éster de forbol. Se
pretrataron grupos de cinco ratones BALB/c 30 minutos antes de la
aplicación del éster de forbol y 15 minutos después
(postratamiento).
Se registró el grado de hinchazón cuatro horas
después de la aplicación del éster de forbol. Cada ratón fue su
propio control, ya que se trató una oreja y la otra no se
trató.
El porcentaje medio de inhibición de hinchazón de
la oreja se muestra en la tabla 2. Las composiciones farmacéuticas
de uso tópico según la invención inhibían claramente la hinchazón
de la oreja, mientras que la formulación del control negativo no
tenía efecto.
| Composición | % de inhibición de hinchazón de la oreja |
| triterpeno de Butyrospermum + Calendula officinalis | 50 |
| triterpeno de Butyrospermum | 21 |
| Control negativo | 0 |
El estudio muestra claramente que la composición
farmacéutica de uso tópico que contiene una combinación de
triterpenos de Butyrospermum y extracto de Calendula
officinalis es superior a la composición que contiene solamente
triterpenos de Butyrospermum.
Se evaluó un CBP, un concentrado de
Butyrospermum parkii según la invención, para toxicidad
oral aguda en la rata. A una dosis de 2000 mg/kg, se encontró que
el CBP no producía toxicidad o mortandad. Por lo tanto se concluyó
que la LD_{50} estaba por encima de 2000 mg/kg de peso
corporal.
Se preparó una composición de acuerdo con la
invención por fraccionamiento de mantequilla de shea y
posteriormente se diluyó el concentrado de Butyrospermum
parkii obtenido en aceite de maíz. El concentrado de
Butyrospermum parkii aplicado (denominado con el término CBP
de aquí en adelante) contenía un 33% de una fracción de triterpenos
de Butyrospermum que comprende:
\newpage
- 26% (peso/peso) de lupeol;
- 44% (peso/peso) de
\alpha-amirina y \beta-amirina;
y
- 30% (peso/peso) de butirospermol;
Además, el concentrado contenía un 2,7% de una
fracción de esteroles que comprende:
- 43% de
\alpha-espinasterol;
- 37% de estigmasterol; y
- 11% de avanasterol.
Se determinó la toxicidad oral aguda en ratas
según el procedimiento recomendado en la pauta nº 420 de la OECD,
``Acute Oral Toxicity - Fixed Dose Method'', julio de 1992 y en la
Directiva de la EEC publicada en: ``Official Journal of the
European Communities'' nº: L 383A, volumen 35, 29.12 1992, parte B1
``Acute Toxicity (Oral) - Fixed Dose Method''.
El estudio se inició con un estudio de
observación, en el que se le administraron 2000 mg de CBP/kg de
peso corporal a una rata hembra.
En base a los resultados del estudio de
observación, el estudio principal se llevó a cabo con un grupo que
constaba de 5 ratas hembra a las que se les administró una dosis de
2000 mg de CBP/kg de peso corporal.
Todos los animales en el estudio principal
sobrevivieron al tratamiento y no mostraron signos de toxicidad
evidente.
Las ratas tuvieron un aumento de peso corporal
normal durante el período de estudio.
En las condiciones experimentales descritas en
este informe, se encontró que el nivel de dosis que se ensayó (2000
mg de CBP/kg de peso corporal), el nivel de dosis requerido más
alto, no produjo mortandad. La dosis letal mínima estaba por encima
de 2000 mg de CBP/kg de peso corporal.
Se llevó a cabo un estudio controlado en fase
clínica II aleatorizado doble-ciego y con placebo
en pacientes que padecían artritis reumatoide para ensayar la
seguridad y eficacia de un concentrado de Butyrospermum
parkii según la invención.
Se prepara una composición según la invención por
fraccionamiento de mantequilla de shea y posteriormente se formula
el concentrado de Butyrospermum parkii obtenido en cápsulas
de gelatina blanda, conteniendo cada una 750 mg del concentrado. El
concentrado de Butyrospermum parkii aplicado (denominado
con el término CBP de aquí en adelante) contiene un 33% de una
fracción de triterpenos de Butyrospermum que comprende:
- 26% (peso/peso) de lupeol
- 44% (peso/peso) de
\alpha-amirina y \beta-amirina;
y
- 30% (peso/peso) de butirospermol;
Además, el concentrado contenía un 2,7% de una
fracción de esteroles que comprende:
- 43% de
\alpha-espinasterol
- 37% de estigmasterol; y
- 11% de avanasterol.
Se prepara una cápsula de placebo con exactamente
la misma apariencia y peso.
Ensayar la eficacia y seguridad de 1500 mg de CBP
diariamente durante 18 semanas, en comparación con un placebo en
pacientes con artritis reumatoide.
Controlado, aleatorizado, doble ciego con placebo
en dos grupos en paralelo.
40 pacientes, ambos géneros, con artritis
reumatoide diagnosticada. A los pacientes se les permite continuar
con su medicación actual.
Los pacientes que cumplen con los criterios de
inclusión en la visita 1 y pasan los criterios de exclusión, se
distribuyen aleatoriamente en los siguientes grupos:
- 750 mg de CBP 2 veces al día
- placebo 2 veces al día
En la visita 1, 2 (6 semanas), 3 (12 semanas) y 4
(18 semanas), el estado del paciente se evalúa usando el reconocido
Cuestionario de Valoración de Salud de Standford (Stanford Health
Assessment Questionnaire, HAQ).
Se llevó a cabo un estudio controlado en fase
clínica II aleatorizado doble-ciego y con placebo
en 15 pacientes que padecían psoriasis para ensayar la seguridad y
eficacia de un concentrado de Butyrospermum parkii según la
invención.
Se está preparando un estudio similar en 120
pacientes que padecen dermatitis atópica usando la misma
composición farmacéutica según la invención.
Se prepara una composición según la invención por
fraccionamiento de mantequilla de shea y posteriormente se formula
el concentrado de Butyrospermum parkii obtenido en una base
de crema convencional que contiene un 40% de concentrado. Los
componentes de la base de crema son: agua, estearato de
6-PEG, estarato de glicol, estearato de
32-PEG, almidón, acetato de cetilo og
metil/propil-parahidroxibenzoato.
El concentrado de Butyrospermum parkii
aplicado (denominado con el término CBP de aquí en adelante)
contiene un 33% de una fracción de triterpenos de
Butyrospermum que comprende:
- 26% (peso/peso) de lupeol
- 44% (peso/peso) de
\alpha-amirina y \beta-amirina;
y
- 30% (peso/peso) de butirospermol;
Además, el concentrado contenía un 2,7% de una
fracción de esteroles que comprende:
- 43% de
\alpha-espinasterol
- 37% de estigmasterol; y
- 11% de avanasterol.
Una crema de placebo (misma base) se prepara con
la misma apariencia.
Ensayar la eficacia y seguridad de una crema de
un 40% de CBP aplicada dos veces al día durante 12 semanas, en
comparación con el placebo, en pacientes con psoriasis.
Estudio controlado, aleatorizado, doble ciego con
placebo izquierda/derecha (los pacientes son sus propios
controles).
15 pacientes, ambos géneros, con artritis
reumatoide diagnosticada. A los pacientes se les permite continuar
con su medicación actual.
Los pacientes que cumplen con los criterios de
inclusión en la visita 1 y pasan los criterios de exclusión, se
distribuyen aleatoriamente en los siguientes tratamientos
(izquierda/derecha):
- crema con un 40% de CBP 2 veces al día
- crema placebo 2 veces al día
En la visita 1, 2 (4 semanas), 3 (8 semanas) y 4
(12 semanas), el estado del paciente se evalúa usando la reconocida
puntuación de PASI.
Claims (37)
1. Una composición farmacéutica o un suplemento
dietético que comprende un extracto o concentrado de
Butyrospermum parkii, que comprende al menos un 5%
(peso/peso) de una fracción de triterpenos de Butyrospermum
tal que dicha composición comprende al menos un 5% (peso/peso) de
dicha fracción de triterpenos de Butyrospermum,
dicha fracción de triterpenos de
Butyrospermum comprende:
- al menos un 2% (peso/peso) de lupeol;
- al menos un 2% (peso/peso) de
\alpha-amirina y/o
\beta-amirina;
- al menos un 2% (peso/peso) de butirospermol;
y
- opcionalmente al menos un 1% de germanicol,
dammaradienol,
24-metilen-dammarenol y/o
parkeol.
2. La composición farmacéutica o un suplemento
dietético según la reivindicación 1, en la que dicha fracción de
triterpenos de Butyrospermum comprende:
- de un 10 a un 40% (peso/peso) de lupeol;
- de un 10 a un 40% (peso/peso) de
\alpha-amirina y/o
\beta-amirina;
- de un 10 a un 40% (peso/peso) de butirospermol;
y
- opcionalmente de un 2 a un 30% de germanicol,
dammaradienol,
24-metilen-dammarenol y/o
parkeol.
3. La composición farmacéutica o suplemento
dietético según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la que
dichos triterpenos están en forma de alcoholes libres o de ésteres
de los mismos.
4. La composición farmacéutica o suplemento
dietético según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que
el extracto o concentrado de Butyrospermum parkii comprende
además una fracción de esteroles que comprende al menos un esterol
seleccionado a partir del grupo que consta de estigmasterol,
avanasterol,
24-metil-colest-7-enol,
karitesterol A, karitesterol B y
\alpha-espinasterol.
5. La composición farmacéutica o suplemento
dietético según la reivindicación 4, en la que dichos esteroles
están en forma de alcoholes libres o de ésteres de los mismos.
6. La composición farmacéutica o suplemento
dietético según la reivindicación 5, en la que dichos ésteres de
esteroles se seleccionan a partir del grupo que consta de ésteres
del ácido cinámico, ésteres del ácido acético y ésteres de ácido
graso.
7. La composición farmacéutica o suplemento
dietético según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en
la que la fracción de triterpenos de Butyrospermum comprende
hasta un 100% (peso/peso) de un extracto o concentrado de
Butyrospermum parkii.
8. La composición farmacéutica o suplemento
dietético según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en
la que la fracción de triterpenos de Butyrospermum y la
fracción de esteroles comprenden hasta un 100% (peso/peso) de un
extracto o concentrado de Butyrospermum parkii.
9. La composición farmacéutica o suplemento
dietético según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en la que
la relación entre la fracción de triterpenos de
Butyrospermum y la fracción de esteroles está en el intervalo
de 1:100 a 500:1 (peso/peso).
10. La composición farmacéutica o suplemento
dietético según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
comprendiendo además un extracto de Calendula
officinalis.
11. La composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, comprendiendo además
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. La composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores para administración
sistémica.
13. La composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para administración
tópica.
\newpage
14. La composición farmacéutica según la
reivindicación 13, en la que la composición farmacéutica se formula
como fluido; pomada; gel; linimento; emulsión, como por ejemplo una
crema o loción, o un pulverizador, como por ejemplo un aerosol.
15. Uso de un extracto o concentrado de
Butyrospermum parkii que contiene al menos un 5% (peso/peso)
de una fracción de triterpenos de Butyrospermum, para la
preparación de un medicamento o un suplemento dietético para
inmunomodulación en un mamífero,
dicha fracción de triterpenos de
Butyrospermum comprende:
- al menos un 2% (peso/peso) de lupeol;
- al menos un 2% (peso/peso) de
\alpha-amirina y/o
\beta-amirina;
- al menos un 2% (peso/peso) de butirospermol;
y
- opcionalmente al menos un 1% de germanicol,
dammaradienol,
24-metilen-dammarenol y/o
parkeol.
16. Uso de un extracto o concentrado de
Butyrospermum parkii que contiene al menos un 5% (peso/peso)
de una fracción de triterpenos de Butyrospermum, para la
preparación de un medicamento o un suplemento dietético para la
supresión de hipersensibilidad y/o reacción inflamatoria en un
mamífero,
dicha fracción de triterpenos de
Butyrospermum comprende:
- al menos un 2% (peso/peso) de lupeol;
- al menos un 2% (peso/peso) de
\alpha-amirina y/o
\beta-amirina;
- al menos un 2% (peso/peso) de butirospermol;
y
- opcionalmente al menos un 1% de germanicol,
dammaradienol,
24-metilen-dammarenol y/o
parkeol.
17. Uso de un extracto o concentrado de
Butyrospermum parkii que contiene al menos un 5% (peso/peso)
de una fracción de triterpenos de Butyrospermum, para la
preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de
inflamación o hipersensibilidad de la piel o de membranas mucosas en
un mamífero,
dicha fracción de triterpenos de
Butyrospermum comprende:
- al menos un 2% (peso/peso) de lupeol;
- al menos un 2% (peso/peso) de
\alpha-amirina y/o
\beta-amirina;
- al menos un 2% (peso/peso) de butirospermol;
y
- opcionalmente al menos un 1% de germanicol,
dammaradienol,
24-metilen-dammarenol y/o
parkeol.
18. Uso de un extracto o concentrado de
Butyrospermum parkii que contiene al menos un 5% (peso/peso)
de una fracción de triterpenos de Butyrospermum, para la
preparación de un medicamento o un suplemento dietético para el
tratamiento o prevención de enfermedad autoinmune y/o enfermedad
inflamatoria crónica en un mamífero,
dicha fracción de triterpenos de
Butyrospermum comprende:
- al menos un 2% (peso/peso) de lupeol;
- al menos un 2% (peso/peso) de
\alpha-amirina y/o
\beta-amirina;
- al menos un 2% (peso/peso) de butirospermol;
y
- opcionalmente al menos un 1% de germanicol,
dammaradienol,
24-metilen-dammarenol y/o
parkeol.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18
para la preparación de un medicamento o un suplemento dietético
para el tratamiento o prevención de psoriasis, dermatitis atópica,
dermatitis por contacto, enfermedad de Crohn, colitis ulcerante,
artritis reumatoide u osteoartritis en un mamífero.
20. Uso de un extracto o concentrado de
Butyrospermum parkii que contiene al menos un 5% (peso/peso)
de una fracción de triterpenos de Butyrospermum, para la
preparación de un medicamento o un suplemento dietético para el
alivio de dolor en un mamífero
dicha fracción de triterpenos de
Butyrospermum comprende:
- al menos un 2% (peso/peso) de lupeol;
- al menos un 2% (peso/peso) de
\alpha-amirina y/o
\beta-amirina;
- al menos un 2% (peso/peso) de butirospermol;
y
opcionalmente al menos un 1% de germanicol,
dammaradienol,
24-metilen-dammarenol y/o
parkeol.
21. Uso de un extracto o concentrado de
Butyrospermum parkii que contiene al menos un 5% (peso/peso)
de una fracción de triterpenos de Butyrospermum, para la
preparación de un medicamento o un suplemento dietético para el
tratamiento o prevención de prostatitis y/o hipertrofia prostática
benigna,
dicha fracción de triterpenos de
Butyrospermum comprende:
- al menos un 2% (peso/peso) de lupeol;
- al menos un 2% (peso/peso) de
\alpha-amirina y/o
\beta-amirina;
- al menos un 2% (peso/peso) de butirospermol;
y
- opcionalmente al menos un 1% de germanicol,
dammaradienol,
24-metilen-dammarenol y/o
parkeol.
22. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 21, en el que dicha fracción de triterpenos
de Butyrospermum comprende:
- de un 10 a un 40% (peso/peso) de lupeol;
- de un 10 a un 40% (peso/peso) de
\alpha-amirina y/o
\beta-amirina;
- de un 10 a un 40% (peso/peso) de butirospermol;
y
- opcionalmente de un 2 a un 30% de germanicol,
dammaradienol,
24-metilen-dammarenol y/o
parkeol.
23. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 22, en el que dichos triterpenos están en
forma de alcoholes libres o de ésteres de los mismos.
24. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 23, en el que el extracto o concentrado de
Butyrospermum parkii comprende además una fracción de
esteroles que comprende al menos un esterol seleccionado a partir
del grupo que consta de estigmasterol, avanasterol,
24-metil-colest-7-enol,
karitesterol A, karitesterol B y
\alpha-espinasterol.
25. El uso según la reivindicación 24, en el que
dichos esteroles están en forma de alcoholes libres o de ésteres de
los mismos.
26. El uso según la reivindicación 25, en el que
dichos ésteres de esteroles se seleccionan a partir del grupo que
consta de ésteres del ácido cinámico, ésteres del ácido acético y
ésteres de ácido graso.
27. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 26, en el que la fracción de triterpenos de
Butyrospermum comprende hasta un 100% (peso/peso) de un
extracto o concentrado de Butyrospermum parkii.
28. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 27, en el que la fracción de triterpenos de
Butyrospermum y la fracción de esteroles comprenden hasta un
100% (peso/peso) de un extracto o concentrado de Butyrospermum
parkii.
29. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 28, en el que la relación entre la fracción
de triterpenos de Butyrospermum y la fracción de esteroles
está en el intervalo de 1:100 a 500:1 (peso/peso).
30. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 29, en el que el medicamento o suplemento
dietético comprende además un extracto de Calendula
officinalis.
31. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 30, en el que el medicamento contiene al
menos un 5% (peso/peso) de la fracción de triterpenos de
Butyrospermum.
32. Un procedimiento para la preparación de una
composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que se
caracteriza por la obtención de un extracto o un concentrado
de Butyrospermum parkii, conteniendo dicho extracto o
concentrado al menos un 5% (peso/peso) de una fracción de
triterpenos de Butyrospermum que comprende:
- al menos un 2% (peso/peso) de lupeol;
- al menos un 2% (peso/peso) de
\alpha-amirina y/o
\beta-amirina;
- al menos un 2% (peso/peso) de butirospermol;
y
- opcionalmente al menos un 1% de germanicol,
dammaradienol,
24-metilen-dammarenol y/o
parkeol.
33. El procedimiento según la reivindicación 32,
en el que dichos triterpenos están en forma de alcoholes libres o
de ésteres de los mismos.
34. El procedimiento según la reivindicación 32,
en el que el extracto o concentrado de Butyrospermum parkii
comprende además una fracción de esteroles que comprende al menos
un esterol seleccionado a partir del grupo que consta de
estigmasterol, avanasterol,
24-metil-colest-7-enol,
karitesterol A, karitesterol B y
\alpha-espinasterol.
35. El procedimiento según la reivindicación 34,
en el que dichos esteroles están en forma de alcoholes libres o de
ésteres de los mismos.
36. El procedimiento según la reivindicación 35,
en el que dichos ésteres de esteroles se seleccionan a partir del
grupo que consta de ésteres del ácido cinámico, ésteres del ácido
acético y ésteres de ácido graso.
37. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 32 a 36, en el que dicho extracto o concentrado de
Butyrospermum parkii se mezcla además con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
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