ES2198443T3

ES2198443T3 - Uso de compuestos polimericos de amonio cuaternario que contienen poli(oxido de etileno) en composiciones farmaceuticas.

Info

Publication number: ES2198443T3
Application number: ES95932460T
Authority: ES
Inventors: Joonsup Park
Original assignee: Alcon Manufacturing Ltd
Current assignee: Alcon Research LLC
Priority date: 1994-10-04
Filing date: 1995-09-19
Publication date: 2004-02-01
Anticipated expiration: 2015-09-19
Also published as: WO1996010425A1; US5536494A; JPH09510749A; DK0731714T3; PT731714E; CA2176827C; DE69531285D1; ATE245036T1; DE69531285T2; EP0731714B1; AU689647B2; AU3550195A; EP0731714A1; CA2176827A1

Abstract

COMPUESTOS DE AMONIO CUATERNARIO QUE CONTIENEN PEO TIENEN UNA BUENA ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA DE ESPECTRO ANCHO. ESTOS COMPUESTOS SON UTILES EN COMPOSICIONES FARMACEUTICAS COMO CONSERVANTES Y EN COMPOSICIONES DE CUIDADO DE LENTES DE CONTACTO COMO CONSERVANTES Y/O DESINFECTANTES.

Description

Uso de compuestos poliméricos de amonio cuaternario que contienen poli(óxido de etileno) en composiciones farmacéuticas.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a una clase de compuestos poliméricos de ioneno que son útiles como antimicrobianos en composiciones farmacéuticas y cosméticas. En particular, la presente invención se refiere a ciertos compuestos poliméricos de amonio cuaternario que contienen poli(óxido de etileno) (PEO). Estos compuestos son útiles como desinfectantes y conservantes para productos farmacéuticos, que incluyen composiciones oftálmicas y productos para el cuidado de lentes de contacto.

Es bien sabido que compuestos orgánicos pequeños, por ejemplo el cloruro de benzalconio (BAC), clorhexidina, timerosal tienen excelente actividad antimicrobiana. Estos compuestos se han utilizado comercialmente como conservantes y desinfectantes durante muchos años; sin embargo, hay algunas desventajas significativas para utilizar estos compuestos, especialmente en composiciones oftálmicas y para lentes de contacto. En particular, ahora se sabe que estos antimicrobianos orgánicos pequeños son a menudo tóxicos para los tejidos sensibles del ojo y pueden acumularse en las lentes de contacto, particularmente, lentes de contacto blandas hidrofílicas. La acumulación de estos compuesto antimicrobianos en lentes de contacto puede causar la irritación del ojo, y la lixiviación de tales compuestos puede ocurrir mientras la lente está en el ojo, causando irritación adicional y dañando posiblemente la córnea.

Posteriormente se desarrollaron varias clases de antimicrobianos poliméricos para superar las desventajas de los compuestos monoméricos descritos anteriormente. Estos antimicrobianos poliméricos tenían una citotoxicidad más baja y tenían una interacción mínima con biomateriales. Tales antimicrobianos incluyen los descritos en las Patentes de EE.UU. Nos. 3.931.319; 4.001.432; 4.012.446; y 4.836.986.

La Patente de EE.UU. No. 5.277.901 describe ciertos polímeros antimicrobianos de amonio cuaternario que contienen PEO, como útiles para composiciones oftálmicas, tales como las composiciones para el cuidado de lentes de contacto, cuando se combinan con por lo menos otro agente antimicrobiano. El agente antimicrobiano adicional es preferentemente un componente de urea.

El documento GB 1.513.672 se refiere al uso en cosméticos de polímeros que poseen grupos amonio cuaternizados, a las composiciones que contienen estos polímeros, y a un procedimiento para tratar el cabello o la piel utilizando estos polímeros. Los polímeros contienen unidades de repetición que comprenden grupos espaciadores seleccionados de, entre otros, -CH_{2}-fenil-CH_{2}- y -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-.

El documento WO 94/19943 describe polímeros de ioneno como microbicidas. Los polímeros contienen unidades de repetición que comprenden grupos espaciadores seleccionados de, entre otros, dietileneter.

Compendio de la invención

Para los propósitos de esta memoria, desinfectantes y/o conservantes se designaran colectivamente como ``antimicrobianos'' y los compuestos que tienen eficacia desinfectante y/o conservante se designaran como compuestos que tienen ``actividad antimicrobiana''.

Ahora se ha encontrado sorprendentemente que polímeros de amonio cuaternario que contienen PEO que comprenden una unidad de repetición de la fórmula

1

en la que:

R = poli(óxido de etileno) de peso molecular en el intervalo 80 - 2.000; CH_{2}-fenil-CH_{2}; o 2-butenilo;

PEO = poli(óxido de etileno) de peso molecular en el intervalo 80 - 2.000;

X = halógeno, acetato, o sulfato; y

n = 5 - 100;

exhiben excelente actividad antimicrobiana.

Las composiciones oftálmicas de la presente invención comprenden los polímeros de amonio cuaternario que contienen PEO de la presente invención. Estas composiciones incluyen: productos para el cuidado de lentes de contacto, tales como soluciones químicas desinfectantes y de almacenamiento y soluciones conservadoras salinas; y otro tipo de composiciones oftálmicas, tales como lágrimas artificiales y preparaciones farmacéuticas tópicas.

Descripción detallada de la invención

Los polímeros de la presente invención comprenden una unidad de repetición representada por la siguiente fórmula general

2

en la que:

PEO = poli(óxido de etileno) de peso molecular en el intervalo 80 - 2.000;

X = halógeno, acetato, o sulfato; y

n = 5 - 100;

En el caso en que se elige R para ser poli(óxido de etileno) de peso molecular en el intervalo 80 - 2.000, R puede ser igual o diferente del grupo PEO mostrado en la fórmula I.

Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en los que:

PEO = poli(óxido de etileno) de peso molecular en el intervalo 80 - 1.000;

X = Cl; y

n = 10 - 70.

Los más preferidos son los compuestos de fórmula I en la que:

R = 2-butenilo;

PEO = poli(óxido de etileno) de peso molecular en el intervalo 80 - 500;

X = Cl; y

n = 20 - 40.

En una de las realizaciones preferidas, el PEO en los compuestos de fórmula I tiene un peso molecular de aproximadamente 400 y los compuestos tienen un peso molecular medio numérico (basado en el espectro de NMR) de al menos 5.000.

Los grupos finales en cada extremo de los polímeros de fórmula I pueden ser, pero no tiene que ser, iguales. Dos grupos finales preferidos para los compuestos de fórmula I son N(CH_{3})_{2} y OCH_{2}CH_{2}Cl.

Sin desear estar ligado a cualquier teoría, se cree que los compuestos de la presente invención poseen una densidad de carga en la sal de amonio cuaternario (``quat'') más baja que en los compuestos quat poliméricos antimicrobianos actualmente disponibles. Una hipótesis es que las interacciones intramoleculares entre el oxígeno en el PEO y el quat pueden dar lugar a una reducción en la densidad de carga sobre el quat. Alternativamente, se cree que una densidad de carga más baja en el quat disminuye las interacciones con, por ejemplo, los materiales cargados de la lente de contacto tales como los catalogados como ``Grupo IV'' por la FDA. Las interacciones disminuidas entre el polímero que contiene quat y el material de la lente daría lugar a una menor acumulación del polímero sobre la lente de contacto, y consecuentemente menos irritación y/u otros efectos tóxicos secundarios.

El PEO útil para formar los compuestos de la presente invención está comercialmente disponible a partir de una variedad de fuentes, que incluyen a Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin). El PEO de estas fuentes está típicamente disponible como una mezcla de compuestos de PEO de varios pesos moleculares y se caracteriza por un peso molecular medio. También incluido en el alcance de la presente invención, sin embargo, está el uso de PEO que tenga un peso molecular definido tal que cada compuesto de PEO tenga el mismo peso molecular.

El PEO que tiene un peso molecular definido correspondiente a dos unidades de PEO está comercialmente disponible de Aldrich Chemical Company. El PEO de 2 unidades está disponible como Cl-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-Cl. Los PEOs de 4 y 6 unidades están también disponibles de Aldrich Chemical Company, pero con grupos finales -OH en lugar de -Cl. PEO más altos de peso molecular definido, hasta pesos moleculares de aproximadamente 20 unidades de PEO, se pueden fabricar por métodos conocidos, tales como el descrito por Keegstra, et. al., J. Org. Chem., 57:6678 (1992).

El material de partida PEO debe estar en forma de dihaluro, y si no está ya en tal forma, primero se convierte a una forma dihaluro por métodos conocidos. Por ejemplo, los grupos finales -OH del PEO se pueden convertir en el correspondiente dihaluro de PEO o por reacción con cloruro de tionilo o con bromuro de tionilo en presencia de piridina.

Los compuestos de fórmula I (R = poli(óxido de etileno) de peso molecular en el intervalo 80 - 2.000; CH_{2}-fenil-CH_{2}; o 2-butenilo) se pueden fabricar mediante el siguiente procedimiento. Se hace reaccionar el dihaluro de PEO con un monómero diamina, tal como el N,N,N',N'-tetrametil-1,4-diamino-2-buteno o en presencia de un disolvente, tal como el dimetilsulfóxido, o en ausencia de un disolvente. El disolvente es necesario para los compuestos de dihaluro de PEO de peso molecular bajo (aproximadamente 500 o menos) que llegan a ser difíciles de agitar cuando la reacción progresa. Si el haluro en el dihaluro de PEO es Cl, la reacción se lleva a cabo a aproximadamente 130ºC durante 4-5 horas. Si el haluro es Br, la reacción se puede llevar a cabo en condiciones más suaves, y temperaturas de alrededor de 85ºC son adecuadas en la mayoría de los casos. Después de la reacción del dihaluro de PEO con el monómero diamina, el polímero resultante se purifica mediante un método de precipitación.

Alternativamente, los compuestos de fórmula I en la que R = CH_{2}-fenil-CH_{2} o 2-butenilo se pueden sintetizar mediante el siguiente procedimiento preferido. El dihaluro de PEO se hace reaccionar con una cantidad en exceso de N,N-dimetilamina en una botella de presión. Después el producto resultante se hace reaccionar o con 1,4-dicloro-2-buteno a aproximadamente 70ºC para producir el compuesto de fórmula I (R = 2-butenilo), o con \alpha,\alpha-dihaluro de p-xileno a aproximadamente 80-85ºC durante aproximadamente 5 horas para producir el compuesto de fórmula I (R = CH_{2}-fenil-CH_{2}).

Los siguientes ejemplos se ofrecen solamente con propósitos ilustrativos y de ninguna manera están pensados para restringir o limitar la presente invención.

Se prepararon los siguientes compuestos:

Ejemplo	PM PEO	R	Relación molar	PM(medio numérico)
			inicial de alimentación	del compuesto
			de reactante PEO:amina	de fórmula 1
1	200 (medio)	2-butenilo	1:1	N.D.
2	400 (medio)	2-butenilo	1:1	6.110
3	400 (medio)	2-butenilo	0,75:1	3.050
4	400 (medio)	2-butenilo	0,5:1	1.710
5	106	2-butenilo	1:1	N.D.
N.D. = no determinado

\newpage

Síntesis de ejemplo 1

Se hizo reaccionar una mezcla de 20 g (0,1 mol) de poli(óxido de etileno) (peso molecular medio 200, Aldrich) y 15,8 g (0,2 mol) de piridina en 300 ml de tolueno con 25 g (0,21 mol) de cloruro de tionilo por adición gota a gota. Esta mezcla se hizo reaccionar a 110ºC durante 6 horas. El disolvente tolueno se decantó y el material sólido sedimentado se lavó con tolueno (20 ml x 1). La solución combinada de tolueno se concentró a vacío y se disolvió en cloroformo (200 ml). La solución de cloroformo se lavó con solución saturada de cloruro de sodio (30 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a vacío para dar 20 g (rendimiento 84,7%) del monómero dicloro-PEO en forma de un material aceitoso. Una mezcla del monómero dicloro-PEO (4,0 g, 0,017 mol) anterior y N,N,N',N'-tetrametil-1,4-diamino-2-buteno (Aldrich) se hizo reaccionar a 125ºC durante 24 horas con un agitador mecánico para dar un material viscoso. El material viscoso se disolvió en etanol y se precipitó con acetato de etilo. Este proceso se repitió 3 veces y después el compuesto se secó a alto vacío. Análisis Elemental: Calculado para C_{17}H_{36}N_{2}Cl_{2}O_{4,5}.75H2O: C, 48,06; H, 8,90; N, 6,59 Encontrado: C, 48,36; H, 9,38; N, 6,51.

Síntesis de ejemplo 2

Se repitió el procedimiento anterior de formación de un monómero dicloro-PEO, excepto que esta vez se utilizó un PEO con un peso molecular medio de 400 (Aldrich). El dicloro compuesto (4,36 g, 0,01 mol) se hizo reaccionar con 1,42 g (0,01 mol) de N,N,N',N'-tetrametil-1,4-diamino-2-buteno en el disolvente DMSO seco y la mezcla se hizo reaccionar a 120ºC durante 3 horas y se precipitó con acetato de etilo. El precipitado se disolvió en metanol y se precipitó de nuevo con acetato de etilo. Este proceso se repitió 3 veces y se secó a alto vacío. El peso molecular medio numérico del compuesto resultante se calculó que era de aproximadamente 6.110 (basado en el espectro de NMR).

Síntesis de ejemplo 3

Se utilizó el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 2, excepto que se utilizó una relación de alimentación de PEO:Amina de 0,75:1. El compuesto resultante tuvo un peso molecular medio numérico (basado en el espectro de NMR) de 3050.

Síntesis de ejemplo 4

Se siguió de nuevo el procedimiento del Ejemplo 2 excepto que se utilizó una relación de alimentación de PEO:

\break

Amina de 0,51:1. El compuesto resultante tuvo un peso molecular medio numérico (basado en el espectro de NMR) de 1710.

Síntesis de ejemplo 5

Se hizo reaccionar una mezcla de 2-cloroetileter (7,15 g, 0,05 mol) y 7,1 g (0,05 mol) de N,N,N',N'-tetrametil-1,4-diamino-2-buteno en _ ml de DMSO a 120ºC durante 24 horas bajo corriente de gas argón. Se formó un precipitado coloreado amarillo. Esta mezcla se trató con acetato de etilo para precipitarla. Esto se disolvió en metanol y se precipitó otra vez con acetato de etilo. Este proceso se repitió 3 veces y se secó a alto vacío. Análisis Elemental: Calculado para C_{12}H_{26}N_{2}Cl_{2}0,075H_{2}O(290.76): C, 48,24; H, 9,18; N, 9,37 Encontrado: C, 48,38; H, 9,38; N, 9,00.

La actividad antimicrobiana de los compuestos de los Ejemplos 1 - 5 se evaluó como sigue.

Un cultivo de almacenamiento de Serratia marcescens ATCC 14041 se subcultivó en cultivos inclinados de agar con digerido de caseína de soja y se incubó durante toda la noche a 30º-35ºC. Después de 18-24 horas, los cultivos inclinados se enjuagaron con de solución de cloruro de sodio 0.9% y la suspensión se ajustó para contener 1 x 10^{8} UFC/mL de células viables.

Se prepararon cinco disoluciones de prueba, que consistían cada una en 0,001% en peso de los respectivos compuestos de los ejemplos en agua purificada. Se dispensaron diez mL de cada solución de prueba en tubos estériles de tapón roscado, se inocularon con 0,1 mL de suspensión bacteriana o funguicida y se agitaron en vortex. En intervalos de tiempo seleccionados, los tubos se agitaron en vortex, se separaron muestras de un ml, se diluyeron en serie y se vertieron en placas preparadas. Las placas se incubaron durante 48 - 72 horas y se estudió la presencia de microorganismos supervivientes.

\newpage

El resultado se muestra en la Tabla 1.

TABLA 1

Compuesto	Concentración	0	1 H	2 H	4 H	24 H	48 H	Día 7	Día 14
Ejemplo	Comp.(%
Nº	en peso)
1	0,001	3,9X10^{4}	1,7X10^{3}	8,9X10^{2}	<10	<10	<10	<10	<10
2	0,001	1,1X10^{6}	1,0X10^{5}	5,8X10^{4}	1,7X10^{4}	<10	<10	<10	1,1X1,0^{2}
3	0,001	1,1X10^{6}	2,2X10^{5}	1,9 X 10^{5}	1,2X10^{5}	2,5X10^{4}	7,8X10^{2}	5,0X10^{0}	<10
4	0,001	1,1X10^{6}	5,5X10^{5}	4,0X10^{5}	3,5X10^{5}	2,2X10^{5}	11X10^{5}	1,3X10^{5}	6,7X10^{3}
5	0,001	7,7X10^{5}	2,5X10^{2}	8,7X10^{2}	<10	<10	<10	<10	<10

Los polímeros de la presente invención se pueden utilizar como antimicrobianos en composiciones oftálmicas, particularmente como desinfectantes en productos para el cuidado de lentes de contacto y como conservantes en otros tipos de composiciones oftálmicas, tales como lagrimas artificiales o preparaciones farmacéuticas tópicas. En general, los polímeros de la presente invención estarán presentes en la composición en una concentración de 0,1 a 0,0001 por ciento en peso (% en peso). Si se utilizan o como un desinfectante o como un conservante, los polímeros están preferentemente presentes en una concentración de 0,05 a 0,0005% en peso. La concentración de polímero más preferida para ambas aplicaciones desinfectante y conservante es de aproximadamente 0,001% en peso.

Las composiciones oftálmicas de la presente invención pueden contener adicionalmente otros componentes, por ejemplo, tampones oftálmicamente aceptables, agentes de tonicidad, tensioactivos y agentes terapéuticos.

Ejemplo 6 Formulación salina conservadora o desinfectante para lentes de contacto

Ingrediente	% p/v
Compuesto de fórmula I	0,001
Citrato de Sodio	0,56
Ácido Cítrico	0,021
Cloruro de Sodio	0,52
EDTA	0,05
NaOH/HCl	pH 7
Agua Purificada	c.s.

La invención se ha descrito como referencia para ciertas realizaciones preferidas; sin embargo, se debe entender que se pueden realizar en otras formas específicas o variaciones de las mismas sin salirse de su espíritu o características esenciales. Las realizaciones descritas más arriba tienen que considerarse por lo tanto ilustrativas a todos los respectos y no restrictivas, estando el alcance de la invención indicado mas bien por las reivindicaciones adjuntadas que por la descripción precedente.

Claims

1. Un copolímero que comprende la unidad de repetición

3

en la que:

R = poli(óxido de etileno) de peso molecular en el intervalo 80-2.000; CH_{2}-fenil-CH_{2}; o 2-butenilo;

PEO = poli(óxido de etileno) de peso molecular en el intervalo 80-2.000;

X = halógeno, acetato, o sulfato; y

n = 5 - 100;

2. Una composición farmacéutica que comprende un polímero que tiene la unidad de repetición

4

en la que:

PEO = poli(óxido de etileno) de peso molecular en el intervalo 80-2.000;

X = halógeno, acetato, o sulfato; y

n = 5 - 100;

y un portador farmacéuticamente aceptable para el mismo.

3. La composición de la reivindicación 2, en la que el polímero está presente en una concentración de 0,1 a 0,0001% en peso.

4. La composición de la reivindicación 3, en la que el polímero está presente en una concentración de 0,05 a 0,0005% en peso.

5. La composición de la reivindicación 4, en la que el polímero está presente en una concentración de aproximadamente 0,001% en peso.

6. La composición de la reivindicación 2, en la que R = poli(óxido de etileno) de peso molecular en el intervalo 80-2.000.

7. La composición de la reivindicación 2, en la que R = CH_{2}-fenil-CH_{2}.

8. La composición de la reivindicación 2, en la que R = 2-butenilo.

9. La composición de la reivindicación 2, en la que PEO = poli(óxido de etileno) de peso molecular en el intervalo 80-1.000; X = Cl; y n = 10-70.

10. La composición de la reivindicación 9, en la que R = 2-butenilo; PEO = poli(óxido de etileno) de peso molecular en el intervalo 80-500; y n = 20-40.

11. La composición de la reivindicación 2, en la que el polímero tiene un peso molecular medio numérico (basado en espectroscopia de NMR) de por lo menos 5.000, tiene grupos finales seleccionados independientemente del grupo que consiste en N(CH_{3})_{2} y OCH_{2}CH_{2}Cl, y en el que

PEO = poli(óxido de etileno) de peso molecular 400;

X = Cl; y

n = 10 - 70;

12. La composición de la reivindicación 11, en la que R = 2-butenilo; y n = 20-40.

13. Un método para desinfectar una lente de contacto, que comprende poner en contacto, durante un tiempo suficiente para desinfectar la lente, la lente de contacto con una composición que comprende una cantidad desinfectante de un polímero que tiene la unidad de repetición

5

en la que:

PEO = poli(óxido de etileno) de peso molecular en el intervalo 80-2.000;

X = halógeno, acetato, o sulfato; y

n = 5 - 100;

y un portador farmacéuticamente aceptable para el mismo.

14. El método de la reivindicación 13, en el que el compuesto de fórmula I está presente en una concentración de 0,1 a 0,0001% en peso.

15. El método de la reivindicación 14, en el que el compuesto de fórmula I está presente en una concentración de 0,05 a 0,0005% en peso.

16. El método de la reivindicación 15, en el que el compuesto de fórmula I está presente en una concentración de aproximadamente 0,001% en peso.

17. El método de la reivindicación 13, en el que R = poli(óxido de etileno) de peso molecular en el intervalo

\hbox{80-2.000}

.

18. El método de la reivindicación 13, en el que R = CH_{2}-fenil-CH_{2}.

19. El método de la reivindicación 13, en el que R = 2-butenilo.

20. El método de la reivindicación 13, en el que PEO = poli(óxido de etileno) de peso molecular en el intervalo 80-1.000; X = Cl; y n = 10-70.

21. El método de la reivindicación 20, en el que R = 2-butenilo; PEO = poli(óxido de etileno) de peso molecular en el intervalo 80-500; y n = 20-40.

22. El método de la reivindicación 13, en el que el polímero tiene un peso molecular medio numérico (basado en espectroscopia de NMR) de por lo menos 5.000, tiene grupos finales seleccionados independientemente del grupo que consiste en N(CH_{3})_{2} y OCH_{2}CH_{2}Cl, y en el que

PEO = poli(óxido de etileno) de peso molecular 400;

X = Cl; y

n = 10 - 70;

23. El método de la reivindicación 22, en el que R= 2-butenilo; y n= 20-40.