ES2198497T3 - Procedimiento de purificacion. - Google Patents

Procedimiento de purificacion.

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ES2198497T3
ES2198497T3 ES96928460T ES96928460T ES2198497T3 ES 2198497 T3 ES2198497 T3 ES 2198497T3 ES 96928460 T ES96928460 T ES 96928460T ES 96928460 T ES96928460 T ES 96928460T ES 2198497 T3 ES2198497 T3 ES 2198497T3
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Johannes Ludescher
Werner Veit
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Sandoz GmbH
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Abstract

PROCESOS PARA LA DEPLECION DE 7 EDIANTE CROMATOGRAFIA.

Description

Procedimiento de purificación.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la purificación de vinil-ACA en una mezcla de vinil-ACA y 7-ADCA, mediante agotamiento de 7-ADCA en una mezcla de vinil-ACA y 7-ADCA.
Puede usarse vinil-ACA de fórmula
1
como producto intermedio en la producción de antibióticos orales altamente activos, por ejemplo cefixime y cefdinir de fórmulas
2
La Patente de EE.UU. Nº US 4.559.334 describe un procedimiento en varias etapas para la producción de ácido 
\hbox{7-[2-(2-aminotiazol-4-il)

-2-hidroxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico}
(INN: cefdinir) o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo partiendo de ácido 7-amino-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico. Particularmente, US 4.559.334 describe diversas etapas para introducir o retirar grupos protectores así como etapas de reacción para formar el anillo de 2-aminotiazol-4-ilo en el grupo 2-hidroxiiminoacetamido en la posición 7 de la estructura de cefalosporina y una reacción para introducir el grupo hidroxiimino en la cadena lateral en 7. Todas las etapas de reacción se llevan a cabo en solución y se dirigen al producto final cefdinir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como sales farmacéuticamente aceptables, se especifican alrededor de 23 sales distintas, entre otras sales de amina orgánicas. El vinil-ACA puede producirse, por ejemplo, mediante reacción de Wittig de un 3-iluro de cefalosporina correspondiente, que puede tener el grupo amino y el ácido carboxílico unidos al sistema de anillo protegido, con formaldehído (véanse, por ejemplo, Journal of Antibiotics, Vol. 38, Nº 12, 1739 ff; o EP-0 503 453; o EP-0 597 429). Se ha encontrado que tal vinil-ACA puede estar contaminado, por ejemplo, por 7-ADCA. Esto está de acuerdo con el hecho de que los alquilenos (iluros) de fosfina o los compuestos de amonio cuaternario pueden hidrolizarse para formar el alcano y el óxido de fosfina correspondiente (véase, por ejemplo, Houben Weyl, Methoden de organischen Chemic, Phosphorverbindungen I, volumen 12/1, especialmente las páginas 108 y 119). De acuerdo con esto, se encontró, cuando se producía un compuesto de fórmula I a través de una reacción de Wittig que puede formarse, como un 7-ADCA obtenido como subproducto de fórmula
3
o un derivado protegido del mismo. Por otra parte, si se produce 7-ADCA a través de la producción fermentativa de cefalosporina C y la conversión subsiguiente en 7- ACA, el 7-ACA así formado puede contener 7-ADCA, debido a que la cefalosporina análoga de 7-ADCA se forma en el transcurso de la fermentación, o no se metaboliza completamente en cefalosporina C. Así, el 7-ACA, usado por ejemplo como un material de partida para 7-ACA, a menudo puede tener un contenido de 7-ADCA no deseado, por ejemplo, de más de 1%.
En la producción de cefalosporinas activas, por ejemplo cefixime y cefdinir, en la que puede usarse un producto intermedio de fórmula I, el contenido de 7-ADCA en vinil-ACA de fórmula I debe ser tan bajo como sea posible, debido a que durante la sustitución adicional apropiada de un compuesto de fórmula I, el 7-ADCA podría reaccionar del mismo modo que el vinil-ACA, lo que podría dar como resultado la contaminación de los compuestos de vinil-ACA activos deseados, por ejemplo cefixime o cefdinir, por compuestos de 7-ADCA análogamente sustituidos, que son difíciles de separar.
De acuerdo con la presente invención, vinil-ACA en una mezcla de vinil-ACA y 7- ADCA puede purificarse de una manera económica mediante el agotamiento de 7-ADCA hasta, por ejemplo, menos de 0,1% a 0,8%, tal como menos de 0,1% a 0,6%, por ejemplo de 0,3% a 0,8%. Esto es notable, debido a que el 7-ADCA y el vinil-ACA son compuestos químicamente muy similares.
En un aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para el agotamiento de 7-ADCA de fórmula II en una mezcla de 7-ADCA y vinil-ACA de fórmula I, preferiblemente mediante un procedimiento en el que una mezcla de una sal de un compuesto de fórmula I y un compuesto de fórmula II es una mezcla de compuestos de fórmulas
4
en la que X^{+} indica un catión, o un compuesto de fórmula
5
en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes e independientemente unos de otros indican hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o cicloalquilo; o
R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno forman un heterociclo y R_{3} es como se define previamente.
El catión incluye un catión de la serie alcalina, por ejemplo Li^{+}, K^{+}, Na^{+}.
Preferiblemente, R_{1} indica hidrógeno y R_{2} y R_{3}, independientemente uno de otro, indican alquilo o aralquilo. R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno pueden indicar un heterociclo, preferiblemente un heterociclo de 5 ó 6 miembros, que tiene por ejemplo de 1 a 3 heteroátomos.
Si no se define aquí de otro modo, cualquier radical que contiene carbono contiene hasta 10 átomos de carbono. Alquilo incluye alquilo de 1 a 22 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, preferiblemente alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, tal como alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. Arilo incluye arilo no sustituido o arilo sustituido, preferiblemente fenilo o fenilo mono- o poli-sustituido. Aralquilo incluye aralquilo no sustituido o aralquilo sustituido, por ejemplo bencilo. Cicloalquilo incluye cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, tal como cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Un heterociclo incluye heterociclo no sustituido o heterociclo sustituido, por ejemplo heterociclo de 5 ó 6 miembros. Un heterociclo puede contener uno o varios heteroátomos, por ejemplo N, S, O. Los sustituyentes de cualquier grupo arilo, grupo aralquilo y cualquier heterociclo incluyen sustituyentes que son inertes bajo las condiciones de reacción correspondientes, por ejemplo alquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, halógeno, nitro, grupos amino opcionalmente protegidos, hidroxi opcionalmente protegido.
Un procedimiento de acuerdo con la presente invención puede llevarse a cabo como sigue:
Una sal de una mezcla de un compuesto de fórmula I y de fórmula II puede producirse, por ejemplo, añadiendo un agente formador de sal o una mezcla de 7- ADCA y vinil-ACA en un disolvente. Un agente formador de sal incluye, por ejemplo, una base. Una base incluye, por ejemplo, una base inorgánica, por ejemplo un hidróxido, por ejemplo un hidróxido alcalino; y una sal que tiene una fuente de cationes; tal como una sal inorgánica, por ejemplo una sal alcalina, tal como un carbonato, hidrogenocarbonato; y una sal orgánica, por ejemplo una sal de un ácido carboxílico, por ejemplo una sal alcalina, de, por ejemplo, ácido acético o ácido 2-etilhexanoico; y una base orgánica, por ejemplo una base nitrogenada, por ejemplo amoníaco o una amina, por ejemplo una amina de fórmula
6
en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se definen previamente.
En un aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento como el descrito previamente, en el que una mezcla de una sal de un compuesto de fórmula I y un compuesto de fórmula II se produce mediante la adición de un agente formador de sal a una mezcla de un compuesto de fórmula I según se define previamente y un compuesto de fórmula II según se define previamente, en un disolvente, preferiblemente un procedimiento en el que el agente formador de sal es una base inorgánica, una sal inorgánica, una sal orgánica o una base nitrogenada; preferiblemente, la base inorgánica es un hidróxido; la sal inorgánica es una sal alcalina inorgánica; la sal orgánica es una sal alcalina de un ácido carboxílico; y la base nitrogenada es un compuesto de fórmula
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en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se definen previamente.
Un disolvente incluye un disolvente aprótico y un disolvente prótico, por ejemplo una amida, tal como N,N-dimetilformamida, una cetona, tal como acetona; un alcohol, tal como metanol, etanol o uno de los propanoles o butanoles isómeros, por ejemplo isopropanol; un nitrilo tal como acetonitrilo; éteres o hidrocarburos clorados; agua y mezclas de disolventes.
En un aspecto, una mezcla de vinil-ACA y 7-ADCA puede disolverse en agua o en un disolvente orgánico acuoso, por ejemplo una mezcla de agua y una cetona; y una mezcla de agua y un alcohol, tal como etanol o isopropanol; en presencia de un agente formador de sal. El pH puede ajustarse apropiadamente, por ejemplo mediante la adición de una base, que tiene, por ejemplo, una fuente de Li, Na o K, tal como un acetato; particularmente en el caso en el que se usa una base orgánica, tal como una base nitrogenada, como agente formador de sal. Puede añadirse un antidisolvente, por ejemplo un nitrilo, tal como acetonitrilo; un alcohol tal como metanol, etanol o uno de los propanoles o butanoles isómeros; un éter, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano o terc-butil-metil- éter; una cetona, tal como acetona; o un éster, tal como acetato de etilo o éster isopropílico de ácido acético; o mezclas de antidisolventes. Puede cristalizar la sal de vinil-ACA, o una mezcla de una sal de vinil-ACA y 7-ADCA, en la que el contenido de 7-ADCA es menor que en la mezcla usada para la producción de sal.
En otro aspecto, una mezcla de vinil-ACA y 7-ADCA puede suspenderse en un disolvente orgánico prácticamente libre de agua, tal como una amida, una cetona, un alcohol, un nitrilo, un éter, un hidrocarburo clorado y mezclas de disolventes orgánicos libres de agua. Un disolvente preferido incluye una mezcla de metanol con una cetona o un alcohol superior. Puede añadirse una base nitrogenada, por ejemplo de fórmula VI y un antidisolvente como el definido previamente.
Sorprendentemente, la sal no deseada de 7-ADCA puede ser más soluble que la sal deseada de vinil-ACA y se precipita una sal de vinil-ACA o una mezcla de una sal de vinil-ACA y 7-ADCA en la que el contenido de 7-ADCA es menor que la mezcla usada para la producción de sal. Mediante el aislamiento del precipitado que puede llevarse a cabo convencionalmente, puede efectuarse la separación de un compuesto de fórmula II y de un compuesto de fórmula IV.
Si se requiere, puede repetirse un procedimiento de la presente invención con un producto obtenido de acuerdo con un procedimiento de la presente invención, dando como resultado un agotamiento adicional del compuesto no deseado de fórmula II. Una mezcla de una sal de vinil-ACA y 7-ADCA obtenida puede no suspenderse en el sistema disolvente en el que se ha llevado a cabo la cristalización, y el producto de solubilidad puede ajustarse, por ejemplo mediante la adición de un disolvente o antidisolvente según sea apropiado, con el efecto de un agotamiento adicional de 7-ADCA.
En otro aspecto, la presente invención proporciona
- la sal diclohexilamónica de ácido 7-amino-3-vinilcefalosporánico en forma cristalina;
- la sal terc-octilamónica de ácido 7-amino-3-vinilcefalosporánico en forma cristalina;
- la sal N-bencil-terc-butilamónica de ácido 7-amino-3-vinilcefalosporánico en forma cristalina;
- la sal 2-etil-1-hexilamónica de ácido 7-amino-3-vinilcefalosporánico en forma cristalina;
- la sal potásica de ácido 7-amino-3-vinilcefalosporánico en forma cristalina.
La sal de vinil-ACA o de la mezcla de vinil-ACA y 7-ADCA puede mezclarse y convertirse en el compuesto libre de fórmula I y fórmula II como es convencional, por ejemplo mediante el tratamiento con un ácido, tal como un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, preferiblemente ácido sulfúrico; o un ácido orgánico tal como un ácido carboxílico orgánico.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula
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en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se definen previamente, en un procedimiento para el agotamiento de 7-ADCA de fórmula II en una mezcla de 7-ADCA y vinil-ACA de fórmula I según se define previamente, en la producción de cefalosporinas altamente activas, por ejemplo cefixime y cefdinir.
Un procedimiento de la presente invención representa un método muy económico para separar 7-ADCA de mezclas de vinil-ACA con 7-ADCA, y es muy simple de llevar a cabo y es adecuado para usar a escala industrial.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento de agotamiento de 7-ADCA de fórmula
9
en mezclas de vinil-ACA de fórmula
10
con 7-ADCA, caracterizado porque
una mezcla de vinil-ACA y 7-ADCA se convierte en sales de fórmula
11
en las que X^{\oplus} es Li^{\oplus}, Na^{\oplus}, K^{\oplus} o un catión de fórmula
12
en la que R_{1}', R_{2}' y R_{3}' son iguales o diferentes e independientemente unos de otros indican hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, bencilo o fenilo o cicloalquilo de 4 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, o R_{1}' y R_{2}' junto con el nitrógeno forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales, y R_{3}' es como se define previamente,
mediante la reacción de la mezcla de vinil-ACA y 7-ADCA con una base de litio, sodio o potasio o con una amina de fórmula
13
en la que R_{1}', R_{2}' y R_{3}' son como se definen previamente, por el que
\alpha)
la reacción se lleva a cabo en un disolvente o una mezcla de disolventes en los que las sales de fórmulas III y IV tienen diferentes solubilidades, o
\beta)
las sales de los compuestos de fórmulas III y IV se suspenden en un disolvente o una mezcla de disolventes, y se ajusta el producto de solubilidad, y,
después de aislar el compuesto de fórmula III, este se convierte usando un ácido en el compuesto de fórmula I que no tiene contenido o tiene un contenido reducido de 7-ADCA.
En los siguientes ejemplos, todas las temperaturas se dan en grados Celsius.
Se usan las siguientes abreviaturas:
Vinil-ACA: Compuesto de fórmula I
7-ADCA: Compuesto de fórmula II
GC: Cromatografía de gases
KF: Karl Fischer
HPLC: Cromatografía líquida de alta resolución
Ejemplo 1 Purificación de vinil-ACA a través de la sal diciclohexilamónica 1a) Sal diciclohexilamónica de vinil-ACA
Se suspenden 12,7 g de vinil-ACA, que contienen 1,1% de 7-ADCA (HPLC), en una mezcla de 56,5 ml de acetona y 3,75 ml de agua. Se añaden en una porción 12 ml de diciclohexilamina. La mezcla se agita durante alrededor de 5 minutos. Se obtiene una solución, la agitación se detiene y la solución se deja reposar durante alrededor de 15 minutos. Comienza la cristalización. La masa cristalina se agita. Se añaden gota a gota 115 ml de acetona dentro de alrededor de 30 minutos. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a -10º, el precipitado cristalino se aísla, se lava con acetona y se seca.
Se obtienen 19,3 g de la sal diciclohexilamónica de vinil-ACA en forma cristalina.
Análisis
Vinil-ACA 48,4% (HPLC)
7-ADCA 0,3% (HPLC)
Diciclohexilamina 37,7% (GC)
Acetona 10,2% (GC)
H_{2}O 3,7% (KF)
^{1}H NMR (D_{2}O, sal sódica de ácido trimetilsililpropiónico-d_{4}): 6,71 (dd, J=11 y 18, C=CH); 5,40 (d, J=18, C=CH_{2}); 5,22 (d, J=11, C=CH_{2}); 5,07 (d, J=5, H_{7}); 4,75 (d, J=5, H_{6}); 3,70 (d, J=17, H_{2}); 3,56 (d, J=17, H_{2}); 3,12-3,70 (m); 2,00 (ancho); 1,79 (ancho); 1,65 (m); 1,00-1,34 (m).
1b) Sal diclohexilamónica de vinil-ACA
Se suspenden 2,26 g de vinil-ACA, que contienen 0,05 g de 7-ADCA, en una mezcla de 11,3 ml de acetona y 1 ml de agua. Se añaden 2,4 ml de diciclohexilamina bajo agitación y se obtiene una solución. La cristalización comienza, la agitación se detiene y la suspensión resultante te deja reposar durante 10 minutos. La masa cristalina se agita y se añaden gota a gota 22,6 ml en alrededor de 3 minutos. La suspensión se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente, el precipitado se separa por filtración, se lava con acetona y se seca. Se obtienen 3,0 g de la sal diclohexilamónica de vinil-ACA en forma cristalina.
Análisis
Vinil-ACA 52,4% (HPLC)
7-ADCA 0,2% (HPLC)
Diciclohexilamina 39,6% (GC)
Acetona 3,6% (GC)
H_{2}O 0,7% (KF)
1c) Vinil-ACA a través de la sal diclohexilamónica de vinil-ACA
Se disuelven 8,5 g de la sal diclohexilamónica de vinil-ACA, obtenida como se describe en el Ejemplo 1A, en 160 ml de agua a temperatura ambiente. La solución se agita durante 10 minutos con 0,8 g de carbón vegetal activado. El carbón vegetal se separa por filtración y el filtro se lava con 25 ml de agua. El filtrado se ajusta hasta pH 3,4 con H_{2}SO_{4} 10 N a temperatura ambiente en alrededor de 15 minutos. Se produce la precipitación. La suspensión se agita durante 1 hora mientras se enfría con hielo, el precipitado se aísla a través de un filtro de succión, se lava con 3 x 10 ml de agua y 3 x 10 ml de acetona y se seca.
Se obtienen 3,9 g de vinil-ACA, que contienen 0,5% de 7-ADCA.
Ejemplo 2 Purificación de vinil-ACA a través de la sal 3-octilamónica de vinil-ACA 2a) Sal terc-octilamónica de vinil-ACA
Se suspenden 12,7 g de vinil-ACA, que contienen 1,1% de 7-ADCA, en una mezcla de 56,5 ml de acetona y 56,5 ml de agua. Se añaden 10 ml de terc-octilamina en una porción. Se obtiene una solución en alrededor de 5 minutos. Se añaden 226 ml de acetona. La agitación se detiene. Se produce la cristalización. Después de alrededor de 15 minutos, la masa cristalina se agita y se añaden gota a gota 400 ml de acetona en alrededor de 30 minutos. La suspensión se agita durante 2 horas mientras se enfría con hielo, el precipitado se aísla, se lava con 50 ml de acetona y se seca.
Se obtienen 19,8 g de la sal terc-octilamónica de vinil-ACA en forma cristalina.
Análisis
Vinil-ACA 56,8% (HPLC)
7-ADCA 0,5% (HPLC)
Terc-octilamina 30,6% (GC)
Acetona 8,4% (GC)
H_{2}O 3,3% (GC)
^{1}H NMR (metanol-d_{4}, D_{2}O); 6,81 (dd, J=11 y 18, C=CH); 5,31 (d, J=18, C=CH_{2}); 5,11 (d, J=11, C=CH_{2}); 5,01 (d, J=5, ancho, H_{7}); 4,67 (d, J=5, ancho, H_{6}); 3,65 (d, J=17, H_{2}); 3,52 (d, J=17, H_{2}); 1,66 (s, CH_{2}); 1,43 (s, CH_{3}); 1,05 (s, CH_{3}).
1b) Sal terc-octilamónica de vinil-ACA
Se suspenden 2,26 g de vinil-ACA, que contienen 0,8% de 7-ADCA, en una mezcla de 11,3 ml de acetona y 11,3 ml de agua. Se añaden 2 ml de terc-octilamina y se obtiene una solución. Se añaden 22,6 ml de acetona en una porción y la mezcla se deja reposar durante 10 minutos. Se produce la cristalización. La masa cristalina se agita y se mezcla con 22,6 ml adicionales de acetona. La suspensión se agita durante alrededor de 30 minutos adicionales a temperatura ambiente, el precipitado se aísla y se lava dos veces, cada vez con 10 ml de acetona. El producto se seca.
Se obtienen 3,0 g de la sal terc-octilamónica de vinil-ACA en forma cristalina.
Análisis
Vinil-ACA 57,1% (HPLC)
7-ADCA 0,3% (HPLC)
Terc-octilamina 31,0% (GC)
Acetona 5,8% (GC)
H_{2}O 2,1% (KF)
2c) Vinil-ACA a través de la sal terc-octilamónica de vinil-ACA
Se disuelven 7,11 g de la sal terc-octilamónica de vinil-ACA, obtenida como se describe en el Ejemplo 2a), en 280 ml de agua a 35º y se agitan durante 10 minutos con 0,7 g de carbón vegetal activado. El carbón vegetal se separa por filtración y el filtro se lava con 25 ml de agua. El filtrado se enfría hasta 5º con agua de hielo y un pH de 3,4 se ajusta con H_{2}SO_{4} 10 N en 15 minutos. La suspensión resultante se agita durante alrededor de 30 minutos mientras se enfría con hielo, el precipitado se aísla, se lava con 3 x 10 ml de agua y 3 x 10 ml de acetona y se seca.
Se obtienen 4,0 g de vinil-ACA, que contienen 0,8% de 7-ADCA.
Ejemplo 3 Purificación de vinil-ACA a través de la sal potásica de vinil-ACA 3a) Sal potásica de vinil-ACA
Se suspenden 10 g de vinil-ACA, que contienen 1,0% de 7-ADCA (HPLC) en una mezcla de 40 ml de etanol al 95% y 5 ml de agua, y la suspensión se enfría con agua de hielo. Se añaden gota a gota 8,0 ml de trietilamina mientras se agita, la solución resultante se filtra y el filtrado se mezcla con una solución de 10 g de acetato potásico en 15 ml de etanol. Se produce la cristalización. La masa cristalina se agita y se remueve durante 15 minutos mientras se enfría con hielo. El precipitado se aísla mediante filtración, se lava con etanol y se seca.
Se obtienen 6,7 g de la sal potásica de vinil-ACA en forma cristalina.
Análisis
Vinil-ACA 78,7% (HPLC)
7-ADCA 0,4% (HPLC)
EtOH 0,7% (HPLC)
H_{2}O 1,8% (KF)
3b) Sal potásica de vinil-ACA
Se disuelven 3 g de la sal potásica de vinil-ACA, que contienen 0,4% de la sal potásica de 7-ADCA, obtenido de acuerdo con el Ejemplo 3a), en 50 ml de agua. Se añaden 0,3 g de carbón vegetal activado y la mezcla se agita durante alrededor de 10 minutos a temperatura ambiente. El carbón vegetal se separa por filtración y el filtro se lava con 10 ml de agua. El filtrado se enfría hasta 5º. El pH se ajusta hasta 3,4 con H_{2}SO_{4} 10 N en alrededor de 15 minutos. Después de remover durante 1 hora mientras se enfría con hielo, el precipitado se aísla, se lava 3 veces con 10 ml de agua y 3 veces con 10 ml de acetona y se seca.
Se obtienen 2,38 g de la sal potásica de vinil-ACA, que contienen 0,3% de la sal potásica de 7-ADCA, en forma cristalina.
Ejemplo 4 Purificación de vinil-ACA a través de la sal N-bencil-terc-butilamónica de vinil-ACA 4a) Sal N-bencil-terc-butilamónica de vinil-ACA
Se suspenden 5,13 g de vinil-ACA, que contienen 1,0% de 7-ADCA, en una mezcla de 22,6 ml de acetona y 6 ml de agua. Se añaden 5 ml de N-bencil-terc-butilamina en una porción. Se obtiene una solución durante un tiempo corto y se produce la cristalización. La suspensión cristalina se deja reposar durante 15 minutos, la masa cristalina se agita y se añaden 200 ml de acetona gota a gota en alrededor de 30 minutos. La suspensión se agita durante alrededor de 105 minutos más mientras se enfría con hielo, el precipitado se aísla, se lava con acetona y se seca. Se obtienen 3,2 g de la sal N-bencil-terc- butilamónica de vinil-ACA en forma cristalina.
Análisis
Vinil-ACA 51,3% (HPLC)
7-ADCA 0,2% (HPLC)
N-bencil-terc-butilamina 40,4% (GC)
Acetona 7,0% (GC)
H_{2}O 2,0% (KF)
^{1}H NMR (D_{2}O, sal sódica de ácido trimetilsililpropiónico-d_{4}); 6,70 (dd, J=11 y 18, C=CH); 5,37 (d, J=18, C=CH_{2}); 5,20 (d, J=11, C=CH_{2}); 5,02 (d, J=5, H_{7}); 4,69 (d, J=5, H_{6}); 3,67 (d, J=17, H_{2}); 3,53 (d, J=17, H_{2}); 7,6 (m, ArH); 4,19 (s, CH_{2}); 1,42 (s, CH_{3}).
4b) Vinil-ACA a través de la sal N-bencil-terc-butilamónica de vinil-ACA
Se disuelven 2 g de la sal N-bencil-terc-butilamónica de vinil-ACA, obtenida como se describe en el Ejemplo 4a), en 30 ml de agua y la solución se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente con 0,2 g de carbón vegetal activado. El carbón vegetal se separa por filtración y el filtro se lava con 10 ml de agua. El filtrado se enfría hasta 5º. El pH se ajusta hasta 3,4 con H_{2}SO_{4} 10 N en alrededor de 15 minutos. La suspensión se agita durante 2 horas más mientras se enfría con hielo, el precipitado se aísla, se lava con agua y acetona y se seca. Se obtienen 1,03 g de vinil-ACA, que contienen 0,3% (HPLC) de 7-ADCA.
Ejemplo 5 Purificación de vinil-ACA a través de la sal 2-etil-1-hexilamónica de vinil-ACA 5a) Sal 2-etil-1-hexilamónica de vinil-ACA
Se suspenden 5,13 g de vinil-ACA, que contienen 1,0% de 7-ADCA, en una mezcla de 22,6 ml de acetona y 4 ml de agua, y se añaden 4,7 ml de 2-etil-1-hexilamina en una porción. Se obtiene una solución en alrededor de 5 minutos. Se añaden gota a gota 200 ml de acetona mientras se remueve. La suspensión resultante se remueve lentamente durante 17 horas a -10º. El precipitado se aísla, se lava con acetona que se ha enfriado hasta -10º y se seca.
Se obtienen 4,4 g de sal 2-etil-1-hexilamónica de vinil-ACA en forma cristalina.
Análisis
Vinil-ACA 55,9% (HPLC)
7-ADCA 0,3% (HPLC)
2-Etil-1-hexilamina 31,8% (GC)
Acetona 11,1% (GC)
H_{2}O 0,6% (KF)
^{1}H NMR (D_{2}O, sal sódica de ácido trimetilsililpropiónico-d_{4}); 6,72 (dd, J=11 y 18, C=CH); 5,39 (d, J=18, C=CH_{2}); 5,22 (d, J=11, C=CH_{2}); 5,05 (d, J=5, H_{7}); 4,72 (d, J=5, H_{6}); 3,70 (d, J=17, H_{2}); 3,56 (d, J=17, H_{2}); 2,91 (d, J=6, CH_{2}N); 1,60-1,70 (m, CH); 1,20-1,40 (m, CH_{2}); 0,85 (2xt, J=7, CH_{3}).
5b) Vinil-ACA a través de la sal 2-etil-1-hexilamónica de vinil-ACA
Se disuelven 2,5 g de la sal 2-etil-1-hexilamónica de vinil-ACA, obtenida como se describe en el Ejemplo 5a), en 40 ml de agua y se agitan durante 10 minutos a temperatura ambiente con 0,25 g de carbón vegetal activado. El carbón vegetal se separa por filtración y el filtro se lava con 10 ml de agua. El filtrado se enfría hasta 5º. El pH se ajusta hasta 3,4 con H_{2}SO_{4} 10 N en alrededor de 10 minutos. La suspensión resultante se agita durante 2 horas mientras se enfría con hielo. El precipitado se aísla, se lava con agua y acetona y se seca.
Se obtienen 1,41 g de vinil-ACA, que contienen 0,4% de 7-ADCA.

Claims (7)

1. Un procedimiento para el agotamiento de 7-ADCA de fórmula
14
en una mezcla de 7-ADCA y vinil-ACA de fórmula
15
en el que
una mezcla de una sal de un compuesto de fórmula I y un compuesto de fórmula II es una mezcla de compuestos de fórmulas
16
en las que X^{+} indica un catión, o un compuesto de fórmula
17
en la que
R_{1}, R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes e independientemente unos de otros indican hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o cicloalquilo; o R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno forman un heterociclo y R_{3} es como se define previamente.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se produce una mezcla de una sal de un compuesto de fórmula I y un compuesto de fórmula II mediante la adición de un agente formador de sal a una mezcla de un compuesto de fórmula I según se define en la reivindicación 1 y un compuesto de fórmula II según se define en la reivindicación 1, en un disolvente.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el agente formador de sal es una base inorgánica, una sal inorgánica, una sal orgánica o una base nitrogenada.
4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la base inorgánica es un hidróxido; la sal inorgánica es una sal alcalina inorgánica; la sal orgánica es una sal alcalina de un ácido carboxílico y la base nitrogenada es un compuesto de fórmula
18
en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se definen en la reivindicación 1.
5. Sal diclohexilamónica de ácido 7-amino-3-vinilcefalosporánico en forma cristalina o una sal terc-octilamónica de ácido 7-amino-3-vinilcefalosporánico en forma cristalina o una sal N-bencil-terc-butilamónica de ácido 7-amino-3- vinilcefalosporánico en forma cristalina o una sal 2-etil-1-hexilamónica de ácido 7-amino-3- vinilcefalosporánico en forma cristalina o una sal potásica de ácido 7-amino-3-vinilcefalosporánico en forma cristalina.
6. Uso de un compuesto de fórmula
19
en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} se definen como en la reivindicación 1, en un procedimiento como el definido en la reivindicación 1, para la producción de cefalosporinas altamente activas.
7. Procedimiento de agotamiento de 7-ADCA de fórmula
20
en mezclas de vinil-ACA de fórmula
21 
\newpage
con 7-ADCA, caracterizado porque
una mezcla de vinil-ACA y 7-ADCA se convierte en sales de fórmula
22
en las que X^{\oplus} es Li^{\oplus}, Na^{\oplus}, K^{\oplus}
o un catión de fórmula
23
en la que R_{1}', R_{2}' y R_{3}' son iguales o diferentes e independientemente unos de otros indican hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, bencilo o fenilo o cicloalquilo de 4 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, o R_{1}' y R_{2}' junto con el nitrógeno forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales, y R_{3}' es como se define previamente,
mediante la reacción de la mezcla de vinil-ACA y 7-ADCA con una base de litio, sodio o potasio o con una amina de fórmula
24
en la que R_{1}', R_{2}' y R_{3}' son como se definen previamente, por el que
\alpha)
la reacción se lleva a cabo en un disolvente o una mezcla de disolventes en los que las sales de fórmulas III y IV tienen diferentes solubilidades, o
\beta)
las sales de los compuestos de fórmulas III y IV se suspenden en un disolvente o una mezcla de disolventes, y se ajusta el producto de solubilidad,
y, después de aislar el compuesto de fórmula III, este se convierte usando un ácido en el compuesto de fórmula I que no tiene contenido o tiene un contenido reducido de 7-ADCA.
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