ES2198512T3 - Derivados de 1,25-dihidroxi-16,22,23-trisdehidro-colecalciferol. - Google Patents
Derivados de 1,25-dihidroxi-16,22,23-trisdehidro-colecalciferol.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN COMPUESTO DE FORMULA DONDE R ES HIDROXI Y R{SUP,1} ES H{SUB,2} O CH{SUB,2}, O R ES HIDROGENO O FLUORO Y R{SUP,1} ES CH{SUB,2}. LOS COMPUESTOS DE FORMULA I SON UTILES COMO AGENTES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CUTANEAS HIPERPROLIFERATIVAS COMO LA PSORIASIS, ENFERMEDADES NEOPLASICAS COMO LA LEUCEMIA, Y ENFERMEDADES DE LAS GLANDULAS SEBACEAS, COMO EL ACNE Y LA DERMATITIS SEBORREICA.
Description
Derivados de
1,25-dihidroxi-16,22,23-trisdehidro-colecalciferol.
La invención se refiere a un compuesto de
fórmula
en donde R es hidroxilo y R^{1} es H_{2} o
CH_{2}, o R es hidrógeno o flúor y R^{1} es
CH_{2}.
Como se usa aquí, el término ``alquilo inferior''
significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que
contiene de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, t-butilo. El término
``ar-alquilo inferior'' significa bencilo,
feniletilo, fenilpropilo. El término ``arilo'' significa un grupo
derivado de un hidrocarburo aromático que puede estar sin
substituir o bien substituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 4
átomos de carbono. Ejemplos de ``arilo'' son fenilo y
p-metil fenilo.
Los compuestos de fórmula I descritos más arriba
son de utilidad como agentes en el tratamiento de trastornos
hiperproliferativos de la piel como p. ej. la psoriasis. Los
compuestos de fórmula I son también útiles en el tratamiento de
enfermedades neoplásicas tales como la leucemia. Los compuestos de
fórmula I son también útiles como agentes en el tratamiento de
enfermedades de las glándulas sebáceas tales como el acné y la
dermatitis seborreica. Los compuestos de fórmula I son también
útiles como agentes en el tratamiento de enfermedades que requieren
una modulación del sistema inmunológico, tales como rechazo de un
trasplante, enfermedad del injerto frente al huésped, y
similares.
Blood, vol 84(6) pp 1960-7
(1994) describe compuestos 16(17)-saturados
correspondientes y su actividad
anti-proliferativa.
La invención se refiere a una composición
farmacéutica, en particular para la inhibición de la
hiperproliferación de la piel y células tumorales, especialmente
para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas de la
piel, tales como la psoriasis, enfermedades neoplásicas, tales como
la leucemia y enfermedades de las glándulas sebáceas tales como el
acné y la dermatitis seborreica, comprendiendo dicha composición
farmacéutica un compuesto de fórmula I, o una mezcla de dos o más
compuestos de fórmula I.
La invención se refiere también al uso de los
compuestos de fórmula I para la preparación de composiciones
farmacéuticas que tienen una actividad
anti-hiperproliferativa y una actividad inhibidora
de las células tumorales, en particular para el tratamiento de los
varios estadios de las enfermedades antes mencionadas.
La invención se refiere también a un
procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I, y
para productos intermedios de fórmulas VIa, VIb, II, III, XI, y
XII que se describen más adelante.
En una versión preferida de los compuestos de
fórmula I, R es hidroxilo y/o R^{1} es CH_{2}. En otra versión
R^{1} es H_{2}. Las más preferidas son el
1,25-dihidroxi-16,22S,23-trien-colecalciferol
y el
1,25-dihidroxi-16,22R,23-trien-colecalciferol.
En su último paso, el procedimiento para la
preparación de los compuestos de fórmula I, comprende la
eliminación de los grupos sililo de protección a partir de un diol
o triol de fórmula I correspondientemente sililado, siendo los
grupos sililo de protección preferentemente
Si(R^{4},R^{5},R^{6}), en donde R^{4} y R^{6} son
alquilo inferior y R^{5} es alquilo inferior, arilo o arilalquilo
inferior, y la eliminación del grupo sililo de protección se
efectúa convenientemente por reacción con una sal de flúor en un
disolvente orgánico polar.
El epímero 22S de los compuestos de fórmula I se
prepara como se describe a continuación, con particular referencia
a los esquemas de fórmulas I - III y los ejemplos que siguen.
\newpage
ESQUEMA DE FÓRMULAS
I
\newpage
ESQUEMA DE FÓRMULAS
II
\newpage
ESQUEMA DE FÓRMULAS
III
En el esquema de fórmulas I anterior, un
compuesto de fórmula II se oxida dando un compuesto de fórmula III
por tratamiento con un agente oxidante tal como el clorocromato de
2,2'-bipiridinio, o diclorocromato de piridinio, a
temperatura ambiente, en un disolvente aprótico tal como el
tetrahidrofurano, o con mayor preferencia cloruro de metileno
anhidro.
El compuesto resultante de fórmula III se
convierte en un compuesto de fórmula IVa, IVb o IVc, por reacción
con el correspondiente compuesto de fórmula
en donde Ph es fenilo; y R^{1},R^{4},R^{5}
y R^{6} son como se ha descrito más arriba; R^{7} es hidrógeno,
flúor o
OSi(R^{4},R^{5},R^{6}).
La reacción se efectúa de -60ºC a -90ºC, de
preferencia a -78ºC, en un disolvente orgánico polar aprótico tal
como el éter anhidro o con mayor preferencia el tetrahidrofurano
anhidro, en presencia de una base fuerte tal como un alquillitio
como el butillitio. Los compuestos de fórmula V, son ya conocidos o
bien pueden prepararse de conformidad con métodos ya conocidos.
Los grupos de protección de un compuesto de
fórmula IVa, IVb o IVc, se eliminan por reacción con una sal de
flúor, tal como el fluoruro de tetrabutil-amonio, en
un disolvente orgánico tal como el éter, o con mayor preferencia el
tetrahidrofurano, para dar un correspondiente compuesto de fórmula
Ia, Ib o Ic.
Los productos intermedios de fórmula II descritos
más arriba, se preparan como se ha descrito con particular
referencia al esquema de fórmulas II, y los ejemplos que figuran
más adelante:
En el esquema de fórmulas II, un compuesto de
fórmula VIa se convierte en un compuesto de fórmula VII por
reacción con cloruro de fenil sulfonilo y trietilamina. Un
compuesto de fórmula VII se convierte en un compuesto de fórmula II
por reacción con metanol y terc.butillitio.
Los productos intermedios de fórmula VIa
descritos más arriba se preparan como se describe más adelante con
particular referencia al esquema de fórmulas III y los ejemplos que
figuran más adelante:
En el esquema de fórmulas II, un compuesto de
fórmula VIII, ya conocido, se convierte en un compuesto de fórmula
IX por reacción con un cloruro de trialquilsililo tal como el
cloruro de t.butildimetil-sililo en presencia de una
base tal como el imidazol y en presencia de un disolvente orgánico
aprótico tal como la N,N-dimetilformamida
anhidra.
Un compuesto de fórmula IX se convierte en un
compuesto de fórmula X por reacción con una base, tal como el
n-butillitio y la
N,N-dimetilformamida, en tetrahidrofurano anhidro
como disolvente, de preferencia a -78ºC.
Un compuesto de fórmula X se hace reaccionar con
acetato de
[3aR-Z,3aa,4b,7ab]-1-etiliden-octahidro-7a-metil-1H-4-in-denol
y cloruro de dimetilaluminio como ácido Lewis en un disolvente
hidrocarburo clorado, tal como el cloruro de metileno, de
preferencia a la temperatura de -78ºC. El compuesto resultante se
trata para separar sus epímeros obteniéndose un compuesto de
fórmulas VIa y un compuesto de fórmula VIb.
Los compuestos del epímero 22R de fórmula I se
preparan como se describe a continuación con particular referencia
a los esquemas de fórmulas IV - V y los ejemplos que siguen a
continuación.
\newpage
ESQUEMA DE FÓRMULAS
IV
\newpage
ESQUEMA DE FÓRMULAS
V
En el anterior esquema de fórmulas IV, se oxida
un compuesto de fórmula XI en un compuesto de fórmula XII como se
ha descrito más arriba para la oxidación de un compuesto II en un
compuesto III.
El compuesto resultante de fórmula XII se
convierte en un compuesto de fórmula XIIIa, XIIIb, o XIIIc por
reacción con el correspondiente compuesto de fórmula
como se ha descrito más arriba para la conversión
del compuesto III en el compuesto IVa, IVb o
IVc.
Los grupos protectores de un compuesto de fórmula
XIIIa, XIIIb o XIIIc, se eliminan para obtener el compuesto de
fórmula Id, Ie o If, como se ha descrito más arriba para el
compuesto de fórmula Ia, Ib o Ic.
Los productos intermedios de fórmula XI como se
ha descrito más arriba se preparan como se ha descrito con
particular referencia al esquema de fórmula V y los ejemplos que
figuran más adelante:
En el esquema de fórmulas V, un compuesto de
fórmula VIb se convierte en un compuesto de fórmula XIV por
reacción con cloruro de fenil sulfenilo y trietilamina. Un
compuesto de fórmula XIV se convierte en un compuesto de fórmula XI
por reacción con metanol y terc.butillitio.
Los productos intermedios de fórmula VIb
descritos más arriba se preparan como se ha descrito con particular
referencia al esquema de fórmulas III anterior y los ejemplos que
figuran más adelante.
Los compuestos de fórmula I descritos más arriba
pueden ser administrados por vía oral,
a) para el tratamiento de enfermedades
hiperproliferativas de la piel tales como la psoriasis, carcinomas
basales celulares, trastornos de queratinización, y queratosis,
b) para el tratamiento de enfermedades
neoplásicas tales como la leucemia,
c) para el tratamiento de enfermedades de las
glándulas sebáceas, tales como el acné o la dermatitis seborreica,
o
d) para el tratamiento de enfermedades que
requieren la modulación del sistema inmunológico, tales como rechazo
de trasplante, enfermedad del injerto frente al huésped, y
similares,
en animales de sangre caliente que necesitan
dicho tratamiento. Más específicamente, los componentes de fórmula
I como se describe más arriba pueden ser administrados por vía oral
a un adulto humano en dosificaciones que oscilan en el margen de
aproximadamente 0,5 a 50 mg por día para el tratamiento de las
enfermedades anteriores.
Los compuestos de fórmula I descritos más arriba
pueden administrarse por vía tópica,
a) para el tratamiento de enfermedades
hiperproliferativas de la piel tales como la psoriasis, o
b) para el tratamiento de enfermedades de las
glándulas sebáceas tales como el acné o la dermatitis
seborreica,
a animales de sangre caliente que necesitan dicho
tratamiento. Más específicamente, los compuestos de fórmula I como
se ha descrito más arriba pueden ser administrados por vía tópica
en dosificaciones que oscilan en el margen de aproximadamente 0,5 a
50 mg por gramo de formulación tópica por día, para el tratamiento
de las enfermedades mencionadas anteriormente.
La dosificación de los compuestos de fórmula I
puede variar dentro de amplios límites dependiendo de la enfermedad
a ser tratada, la edad y la condición individual del paciente y del
modo de administración y será la adecuada por supuesto a las
necesidades individuales de cada caso particular.
La actividad útil de los compuestos de fórmula I
como agentes para el tratamiento de la enfermedad
hiperproliferativa de la piel puede demostrarse mediante el
siguiente ensayo.
Línea celular HaCaT - Se utilizó la línea celular
humana inmortalizada HaCaT (obtenida originalmente de N.E. Fusenig,
German Cancer Research Center, Heidelberg, Alemania). La
incorporación de la ^{3}H-timidina se midió en
cultivos exponencialmente crecientes después de 6 días de cultivo en
presencia del compuesto del ensayo.
Cultivo de células - Las células HaCaT se
cultivaron en una mezcla de medio Eagle modificado de Dulbecco
conteniendo 4,5 g de glucosa y la mezcla nutriente de Ham F12,3:1
(v/v). Esta mezcla se suplementó con 10% de suero fetal de ternero
(FCS), L-glutamina 2mM, 50 UI/ml, penicilina, 50
mg/ml de estreptomicina, 10 ng/ml de EGF, 400 ng/ml de
hidrocortisona, 8,5 ng/ml de toxina de cólera, y 5 ng/ml de
insulina. Las células se mantuvieron en una atmósfera humidificada
conteniendo 5% de CO_{2} y 95% de aire e inoculadas cada
3-4 días.
Inhibición de la ingesta de
^{3}H-timidina - Las células HaCaT (250 células
en 180 ml de la mezcla suplementada) se sembraron en placas de
cultivo de 96 pocillos y se incubaron a 37ºC con 5% de CO_{2} y
95% de aire. Inmediatamente después de la siembra, 20 ml de los
compuestos listados más adelante en la tabla II, diluido en la
mezcla suplementaria conteniendo 1% de etanol, se añadieron a los
pocillos para obtener unas concentraciones finales de entre
10^{-9} y 10^{-6}M (partiendo de soluciones madre 1 mM en
etanol, conservadas a -20ºC y protegidas de la luz). Después de 6
días, se añadió ^{3}H-timidina (5 Ci/mmol) a los
pocillos a una concentración de 1 mCi/pocillo. Las células se
marcaron con pulsos durante las últimas 6 horas del período de
crecimiento. A continuación se trataron las células con tripsina
durante 10 minutos a 37ºC con vigorosa agitación y se recogieron en
una placa con filtros de 96 pocillos empleando un recogedor de
células. Después de secar a 40ºC al vacío durante
20-30 minutos, se añadieron 20 ml de centelleador y
se efectuó el contaje de la radioactividad unida a los filtros.
Los valores se expresaron en tanto por ciento de
los controles (muestras sin el compuesto de ensayo). La
concentración con la que se obtiene el 50% de los valores de
control se determina gráficamente y se expresa como IC_{50}
(concentración inhibitoria) en la tabla I.
| Compuesto | IC_{50} (nM) |
| 1,25-dihidroxi-colecalciferol | 55,0 |
| 1,25-dihidroxi-16,22S,23-trien-colecalciferol | 40,0 |
| 1,25-dihidroxi-16,22R,23-trien-colecalciferol | 0,01 |
A partir de los resultados anteriores, puede
verse que los compuestos de fórmula I inhiben la proliferación de
queratinocitos. En consecuencia, los compuestos de fórmula I son de
utilidad en el tratamiento de las enfermedades hiperproliferativas
de la piel, tales como la psoriasis.
La útil actividad de los compuestos de fórmula I
como agentes para el tratamiento de enfermedades neoplásicas puede
ser demostrada mediante los siguientes procedimientos de
ensayo.
La inducción de la diferenciación de las células
HL-60 se determinó midiendo el potencial de ruptura
de oxidación, mediante la reducción del nitroazul de tetrazolio
(NBT).
Las células HL-60 se mantuvieron
en medio RPMI 1640 suplementado con 10% de FCS,
L-glutamina 2mM, piruvato de sodio 1 mM, 1% de
aminoácidos no esenciales, 50 U/ml de penicilina y 50 mg/ml de
estreptomicina. Las células HL-60 (30.000 células en
90 ml de medio RPMI suplementado) se sembraron en pocillos de
microlitros de fondo plano. Inmediatamente después de la siembra,
se añadieron 10 ml de los compuestos de ensayo de la lista que
figura en la tabla II a continuación, diluidos en medio RPMI
suplementado, a los pocillos para obtener una concentración final
entre 10^{-11} y 10^{-6}M (partiendo de soluciones madre de
10^{-2}M en etanol, conservadas a -20ºC y protegidas de la luz).
Después de 3 días, se retiró el medio de los pocillos con una pipeta
multicanal y se substituyó con 100 ml de solución NBT (1 mg/ml en
solución salina tamponada con fosfato, con 200 nM de acetato
miristato de forbol). Después de una hora adicional de incubación a
37ºC se retiró la solución de NBT y se añadieron 100 ml de
dodecilsulfato de sodio al 10% en HCl 0,01 N. La cantidad de NBT
reducido se cuantificó fotometricamente a 540 nm empleando un
lector de placas automatizado. Se calculó la media de 3 pocillos.
El S.E.M. estuvo entre 5 y 10%. Los valores se expresaron en tanto
por ciento de la diferenciación máxima lograda con calcitriol
100-1000 nM en el mismo experimento. La
concentración (nM) con la que se obtiene un 50% de este valor
máximo se determina gráficamente y figura en la tabla II como
ED_{50}.
| Compuesto | EDC_{50} (nM) |
| 1,25-dihidroxi-colecalciferol | 6,0 |
| 1,25-dihidroxi-16,22S,23-trien-colecalciferol | 4,8 |
| 1,25-dihidroxi-16,22R,23-trien-colecalciferol | 0,22 |
A partir de los resultados anteriores, puede
verse que los compuestos de fórmula I inducen la diferenciación de
las células HL-60 y por ello impiden el crecimiento
de estas células tumorales. En consecuencia, los compuestos de
fórmula I son de utilidad en el tratamiento de enfermedades
neoplásicas tales como la leucemia.
La útil actividad de los compuestos de fórmula I
como agentes para el tratamiento de las enfermedades de las
glándulas sebáceas, tales como el acné y la dermatitis seborreica,
puede demostrarse mediante los siguientes procedimientos de
ensayo.
Se aislaron las glándulas sebáceas a partir de
glándulas sebáceas humanas, obtenidas de la piel facial eliminada
durante la cirugía cosmética. Este método está descrito en un
artículo por Doran y col., en J. Invest. Dermatol.
96:341-348 (1991).
Las células se cultivaron en el medio de Iscove
conteniendo el 10% de suero fetal de ternero y 4 mg/ml de
dexametasona sobre una capa de fibroblastos de ratón 3T3 con el
crecimiento detenido.
Las células se plaquearon en el medio sin el
compuesto de ensayo y a continuación se añadió el compuesto al
medio recién preparado 24-48 horas después del
plaqueado inicial. A los cultivos se añadió medio recién preparado
conteniendo el compuesto de ensayo, cada 48 horas. El día de
recogida, los cultivos se lavaron con ácido
etilendiaminotetracético (EDTA) al 0,03% en solución salina
tamponada con fosfato (PBS), para recoger solamente fibroblastos
3T3. Las colonias de sebocitos restantes se incubaron en 0,05% de
tripsina/0/03% de EDTA para crear una suspensión individual de
células de sebocitos. Estas células se suspendieron, se mezclaron
vigorosamente para preparar una suspensión individual de células, y
se contaron con un hemocitómetro.
Todos los compuestos se manejaron de la siguiente
manera. Se pasaron soluciones madre a soluciones 10^{-2}M en
etanol 100% desgasificado y se conservaron a -20ºC en la oscuridad.
La soluciones no se usaron nunca después de un almacenamiento de
más de un mes. Durante el uso experimental las soluciones que
habían sido divididas en alícuotas se descongelaron una vez y se
usaron diluyendo directamente en medio completo a la concentración
apropiada.
Los compuestos se ensayaron para la inhibición de
la proliferación de células sebáceas in vitro en las
siguientes concentraciones: 10^{-8}, 10^{-7} y 10^{-6}M.
Los resultados están resumidos en la tabla III
que sigue a continuación como la cantidad de compuesto necesario
para inhibir la proliferación de las células sebáceas en un 50%
(ED_{50}) en mM, con respecto al cultivo de control, es decir,
solamente tratado el vehículo.
| Compuesto | ED_{50} (nM) |
| 1,25-dihidroxi-colecalciferol | 0,05 |
| 1,25-dihidroxi-16,22S,23-trien-colecalciferol | 0,01 |
| 1,25-dihidroxi-16,22R,23-trien-colecalciferol | 0,001 |
A partir de los resultados anteriores, puede
verse que los compuestos de fórmula I inhiben la proliferación de
las células sebáceas. En consecuencia, los compuestos de fórmula I
son de utilidad en el tratamiento de enfermedades de las glándulas
sebáceas tales como el acné y la dermatitis seborreica.
La útil actividad de los compuestos de fórmula I
como agentes para el tratamiento de enfermedades que requieren una
modulación del sistema inmunológico puede demostrarse mediante el
siguiente ensayo.
Se aislaron células mononucleadas a partir de
sangre venosa de donantes sanos mediante centrifugación de los
leucocitos de la capa superior según Ficoll-Paque.
Los linfocitos (70-80% de células T) se suspendieron
en medio RPMI 1640 suplementado con 10% de FCS y se ajustaron a
10^{6} células/ml. 100 \mul de esta suspensión de células se
sembraron en pocillos de microtitulación de fondo plano y se
estimularon con 1 mg/ml de fitohemaglutinina (PHA) mitógena
específica de células T. Inmediatamente después de la siembra, los
compuestos de ensayo listados a continuación en la tabla IV, se
añadieron a las concentraciones finales entre 1x10^{-11}M y
1x10^{-6}M. Todos los ensayos se realizaron por
cuadruplicado.
En los días 3 y 4, se retiró el medio de los
pocillos y el contenido de IFN-g se analizó
mediante análisis ELISA. Los valores se expresaron como tanto por
ciento de los controles (muestras sin el compuesto de ensayo). La
concentración con la que se obtiene un 50% de los valores del
control, se determina gráficamente y figura como IC_{50}
(concentración inhibitoria) en la tabla IV.
| Compuesto | IC_{50} (nM) |
| 1,25-dihidroxi-colecalciferol | 0,8 |
| 1,25-dihidroxi-16,22S,23-trien-colecalciferol | 3 |
| 1,25-dihidroxi-16,22R,23-trien-colecalciferol | 0,05 |
Se aislaron células mononucleadas de la sangre
venosa de donantes sanos mediante centrifugación de los leucocitos
de la capa superior según Ficoll-Paque. Los
linfocitos (70-80% de células T) se suspendieron en
medio RPMI 1640 suplementado con 10% de FCS y ajustado a 10^{6}
células/ml. 100 ml de esta suspensión de células se sembró en
pocillos de microtitulación de fondo plano y se estimularon con 1
mg/ml de PHA. Inmediatamente después de sembrar, se añadieron los
compuestos de ensayo listados a continuación en la tabla V para dar
una concentración final entre 1x10^{-11}M - 1x10^{-6}M. Todos
los ensayos se efectuaron por cuadruplicado.
Después de 3 y 4 día se añadió la
^{3}H-timidina (5 Ci/mmoles) a los pocillos a una
concentración de 1 mCi/pocillo. Los pocillos se marcaron con pulsos
durante las últimas 6 horas del período de crecimiento. A
continuación se recogieron las células en una placa de filtros de
96 pocillos empleando un recogedor de células. Después de secar a
40ºC al vacío durante 20-30 minutos se añadieron 20
\mul de centelleador y se efectuó el contaje de la radioactividad
unida a los filtros. Los valores se expresaron como tanto por
ciento de los controles (muestras sin los compuestos de ensayo). La
concentración que conduce al 50% de los valores de control se
determina gráficamente y figura como IC_{50} (concentración de
inhibición) en la tabla V.
| Compuesto | IC_{50} (nM) |
| 1,25-dihidroxi-colecalciferol | 10,0 |
| 1,25-dihidroxi-16,22S,23-trien-colecalciferol | 6,0 |
| 1,25-dihidroxi-16,22R,23-trien-colecalciferol | 0,55 |
De los resultados anteriores, puede verse que los
compuestos de fórmula I inhiben la liberación del
g-interferon en las células T humanas e inhiben la
proliferación de las células T humanas. En consecuencia los
compuestos de fórmula I son útiles en el tratamiento de
enfermedades que requieren una modulación del sistema inmunológico,
tales como rechazo de un trasplante, enfermedad del injerto frente
al huésped, y similares.
Profundos cambios en la homeostasis del calcio
afectan fuertemente el desarrollo del peso de los ratones.
Ratones (25-30 g de peso
corporal) recibieron administraciones subcutáneas diarias del
compuesto durante 4 días consecutivos. El peso corporal se registró
justo antes y al final del período de 5 días de tratamiento. La
``máxima dosis tolerada'' (HTD) es la dosis que da como resultado
una ganancia cero del peso durante este período de tratamiento. Los
resultados figuran en la tabla VI
| Compuesto | HTD (\mug/kg) |
| 1,25-dihidroxi-colecalciferol | 0,5 |
| 1,25-dihidroxi-16,22S,23-trien-colecalciferol | 50,0 |
| 1,25-dihidroxi-16,22R,23-trien-colecalciferol | 2,5 |
A partir de los resultados anteriores puede verse
que los compuestos de fórmula I se toleran mejor que el
1,25-dihidroxicolecalciferol.
Las formas de dosificación por vía oral que
comprenden los compuestos de fórmula I de la invención pueden
incorporarse en cápsulas, comprimidos y similares con agentes de
carga farmacéuticamente aceptables.
Ejemplos de agentes de carga farmacéuticamente
aceptables que pueden incorporarse en las cápsulas y similares son:
un aglutinante tal como la goma tragacanto, acacia, almidón de
trigo o gelatina; un excipiente tal como el fosfato dicálcico; un
agente disgregador tal como el almidón de trigo, almidón de patata,
ácido algénico y similares; un lubricante tal como el estearato de
magnesio, un agente edulcorante como la sacarosa, lactosa o
sacarina; un agente saborizante como la menta, esencia de
``wintergreen'' o cereza. Pueden estar presente otros varios
materiales como recubrimiento o de otra forma para modificar la
forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo los
comprimidos pueden recubrirse con goma laca, azúcar o ambos. Un
jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa como
agente edulcorante, metil y propil paraben como conservantes, un
colorante y un saborizante como esencia de cereza o naranja.
Las formas de dosificación tópica que contienen
compuestos de fórmula I de la invención, incluyen: pomadas y cremas
que abarcan formulaciones conteniendo bases oleaginosas,
absorbibles, solubles en agua, tipo emulsión, como la vaselina,
lanolina, polietilenglicoles y similares.
Las lociones son preparaciones líquidas y varían
desde simples soluciones a preparaciones acuosas o hidroalcohólicas
que contienen substancias finamente divididas. Las lociones pueden
contener agentes para suspender o dispersar, por ejemplo, derivados
de celulosa tales como la etilcelulosa, metilcelulosa y similares;
gelatina o gomas, las cuales incorporan el ingrediente activo en un
vehículo elaborado a base de agua, alcohol, glicerina y
similares.
Los geles son preparaciones semisólidas obtenidas
gelificando una solución o suspensión del ingrediente activo en un
vehículo de soporte. Los vehículos que pueden ser hídricos o
anhidros, se gelifican empleando un agente gelante, tal como el
carboxi polimetileno, y se neutralizan hasta una consistencia de gel
adecuada mediante el empleo de álcalis tales como el hidróxido de
sodio y aminas, tales como la polietilencocoamina.
Como se utiliza aquí, el término ``tópico''
significa el empleo del ingrediente activo, incorporado en un
soporte farmacéuticamente adecuado, y aplicado en el lugar del
trastorno para que ejerza la acción local. En consecuencia, la
composición tópica incluye aquellas formas farmacéuticas en las
cuales el compuesto se aplica externamente por contacto directo la
piel. Las formas de dosificación tópica comprenden los geles,
cremas, lociones, pomadas, polvos, aerosoles y otras formas
convencionales de aplicar una medicación a la piel obtenida
mezclando los compuestos de fórmula I con materiales de carga
tópicos farmacéuticamente conocidos.
Los siguientes ejemplos se facilitan para mejor
describir la invención y no tienen el propósito de limitarla en
modo alguno.
A una solución de 25 g (0,29 moles) de
3-metil-3-hidroxi-butino
en 50 ml de N,N-dimetilformamida anhidra, se
añadieron 44,5 g (0,65 moles) de imidazol. Después de enfriar la
mezcla de reacción en un baño de hielo, se añadieron 50 g (0,33
moles) de cloruro de t.butildimetilsililo. Se agitó la mezcla de
reacción en un baño de hielo durante 15 minutos y a temperatura
ambiente durante la noche. A continuación se añadieron 250 mg de
dimetilaminopiridina, y se calentó durante dos horas a 70ºC. La
mezcla de reacción se vertió en 1 litro de agua fría y se extrajo
con 5 x 150 ml de éter. El extracto de éter se lavó con agua y
salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó hasta
sequedad. La purificación se efectuó por cromatografía flash sobre
una columna de silica-gel con pentano, y destilación
al vacío normal (p. e. 120ºC) para dar 31,81 g (54%) del compuesto
del título. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 0,87
(s, 9H), 1,47 (s, 6H), 2,39 (s, 1H). Análisis: calc. para
C_{11}H_{22}OSi: C 66,60, H 11,18; encontrado: C 66,13, H
11,46.
A la solución de 10 g (50 mmoles) de
3-metil-3-t.butil-dimetil-sililoxi-butino
en 25 ml de tetrahidrofurano anhidro enfriado a -78ºC, se añadieron
gota a gota durante un período de 40 minutos, 40 ml (63 mmoles) de
n-butillitio 1,6 M en hexano. Después de agitar
durante 1 hora a -78ºC, se añadieron gota a gota 31 ml (400 mmoles)
de N,N-dimetilformamida, y se continuó la agitación
durante 1/2 horas. A continuación, se vertió la mezcla de reacción
en 300 ml de agua y sal muera, y se extrajo con 4 x 75 ml de
pentano. Los extractos se lavaron con solución de cloruro de
amonio, agua y salmuera, se secaron con sulfato de sodio y se
evaporaron a sequedad. La purificación se efectuó por destilación
dando 8,88 g (78%)del compuesto del título, p.e.
92-94ºC a 8 mm de Hg. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta 0,87 (s, 9H), 1,54 (s, 6H), 9,24 (s, 1H).
A la solución de 2 g (9 moles) de acetato de
[3aR-Z,3a\alpha, 4\beta,
7\alpha\beta]-1-etiliden-octahidro-7a-metil-1H-4-indenol
y 2,25 g (9 mmoles) de
4-metil-4-terc.butil-dimetilsililoxi-pentinal
en 5 ml de cloruro de metileno anhidro enfriado a -78ºC se añadió
durante un período de 10 minutos, 20 ml (20 mmoles) de una solución
1M de cloruro de dimetil aluminio. Dado que después de dos horas la
reacción mediante TLC fue solamente la mitad de completa, se
añadieron 2,25 g más de aldehido y 20 ml de cloruro de dimetil
aluminio. La reacción fue completa después de 1 hora de agitación
adicional. Se vertió en 600 ml de bicarbonato de potasio 2N, se
extrajo con 4 x 100 ml de acetato de etilo; los extractos se
lavaron con agua y salmuera, se secaron con sulfato de sodio y se
evaporaron a sequedad. La cromatografía flash sobre una columna de
silica gel primero con cloruro de metileno y a continuación con
hexano-acetato de etilo (3:1) dio como resultado
4,16 g (100%) de la mezcla epimérica del título.
La separación de epímeros se efectuó mediante
HPLC con hexano-acetato de etilo 10:1, obteniéndose
3,25 g (78%) del epímero 2R, p.f. 47-48ºC;
[\alpha]_{D}^{25} + 7,20º (c 0,555 EtOH);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 0,15 (s, 3H,
SiCH_{3}), 0,16 (s, 3H, SiCH_{3}), 0,86 (s, 9H, SitBu),1,04 (s,
3H, CH_{3}), 1,14 (d, 3H, J = 6,9 Hz, CH_{3}), 1,44 (s, 6H,
2CH_{3}), 2,05 (s, 3H, CH_{3}CO), 2,40 (p, 1H, J = 6,4 Hz, CH),
4,43 (t, 1H, J = 6,3 Hz, CH), 5,21 (brs, 1H, CHOAc), 5,68 (brs,1H,
= CH-): Análisis: Calc para C_{26}H_{44}O_{4}Si: C 69,59, H
9,88; encontrado: C 69,85, H 9,74.
Y 0,754 g (18%) del epímero 2S, p.f.
77-79ºC; [\alpha]_{D}^{25} + 18, 12º (c
0,524 EtOH); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta
0,17 (2s, 6H, 2SiCH_{3}), 0,87 (s, 9H, Sit.Bu), 1,03 (s, 3H,
CH_{3}), 1,14 (d, 3H,J = 6,9 Hz, CH_{3}), 1,47 (s, 6H,
2CH_{3}), 2,05 (s, 3H, CH_{3}CO), 2,37 (p, 1H, CH), 4,40 (dd,
1H,J = 3,7 y 7,8 Hz, CH), 5,21 (brs, 1H, CHOAc), 5,54 (brs, 1H, =
CH-): Análisis: Calc para C_{26}H_{44}O_{4}Si: C 69,59, H
9,88; encontrado: C 69,42, H 10,15.
A la solución de 802 mg (1,8 mmoles) de
[3aS-[3(1R*, 2S*),3a\alpha,
7\alpha,7\alpha\beta]]-7-
(acetiloxi)-\alpha-3[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]
oxi-3-metil-1-butinil]-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-\beta,
3a-dimetil-1H-inden-3-etanol
en 20 ml de éter anhidro, se añadieron 0,5 ml (3,6 mmoles) de
trietilamina. Después de enfriar a -78ºC en un baño de hielo seco,
se añadieron 8 ml (4 mmoles) de cloruro de fenilsulfenilo recién
preparado, en el curso de dos horas. A continuación, se diluyó la
mezcla de reacción con agua y se extrajo con éter. El extracto con
éter se lavó con bicarbonato de potasio 2N, seguido por agua hasta
pH neutro, y salmuera. Después de secar con sulfato de sodio, la
solución con éter se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se
purificó mediante cromatografía flash con hexano - acetato de etilo
4:1 y a continuación mediante HPLC preparativa con hexano - acetato
de etilo 3:1 obteniéndose 878 mg (88,2%) del compuesto del título
como una mezcla de dos sulfóxidos epiméricos.
A la solución de 1,68 g (3,02 mmoles) de acetato
de [3aS-[3(1S*, 2S*),3a\alpha, 7\alpha,
7\alpha\beta]]-3-[5-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi-1,
5-dimetil-4-(fenilsulfinil)-2,3-hexadienil]-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-3
\alpha-metil-1H-inden-7-ol,
en 550 ml de éter anhidro, se añadieron 0,432 ml (11,174 mmoles) de
metanol anhidro. La mezcla así obtenida se enfrió a -100ºC en un
baño de pentano - nitrógeno líquido y 10,6 ml (18,12 mmoles) de
terc.butillitio 1,7 M se añadió gota a gota en el curso de 10
minutos. La TLC indicó que la reacción fue completa. La reacción se
interrumpió con 8,0 ml de metanol y la capa del éter se lavó con
agua, a continuación con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se
evaporó. El residuo se disolvió en 12 ml de etanol y después de la
adición de 7 ml de hidróxido de sodio 2N se calentó a 70ºC durante
tres horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua:salmuera 1:1,
y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y
salmuera, se secó con sulfato de sodio y se evaporó a sequedad. El
producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa con
hexano-acetato de etilo 7:1. Se obtuvieron 593 mg
(50,25%) del compuesto del título, el cual cristalizó en el
frigorífico, p.f. 64-65ºC;
[\alpha]_{D}^{25} + 99,62º (c 0,5 EtOH);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 0,07 (s, 6H,
SiMe_{2}), 0,85 (s, 9H, Si-t.butil), 1,09 (s, 3H,
CH_{3}), 1,11 (d, 3H, J = 7 Hz, CH_{3}), 1,29 (s, 3H,
CH_{3}), 1,30 (s, 3H, CH_{3}), 1,98,2,27 (m, 2H, CH_{2}),
2,83 (brm, 1H, CH), 4,18 (brs, 1H, CH), 5,28 (t, 1H, J = 6,3 Hz, =
CH-),532 (dd, 1H, J = 2,8 y 6,3 Hz = CH-), 5,43(brs, 1H, =
CH-). Análisis: Calc para C_{24}H_{42}O_{2}Si_{2}: C 73,78,
H 10,84; encontrado: C 73,89, H 11,08.
Una solución de 390 mg (1 mmol) de
[3aS-[3(1S*, 2R*),3a\alpha,
7\alpha\beta]]-3-[5-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]1,5-dimetil-2,
3-hexadienil]-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-3a-metil-1H-inden-7-ol,
en 8 ml de cloruro de metileno anhidro, se trató en porciones con
1,694 g (4,5 mmoles) de dicromato de piridinio y 85 mg de
p-toluensulfonato de piridinio. Esta mezcla de
reacción se agitó durante 4,5 horas a temperatura ambiente. Después
de la adición de 20 ml de éter, se agitó la mezcla durante 20
minutos y a continuación se filtró a través de Celite y el residuo
se lavó con 3x50 ml de éter. Los filtrados se lavaron con 20 ml de
HCl 1N enfriado con hielo, agua, 40 ml de bicarbonato de potasio 2N
y mezcla de agua-salmuera. Las capas acuosas se
extrajeron con 2x100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas
junta se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad. El
producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash con
hexano-acetato de etilo 15:1 obteniéndose 350 mg
(90%) del compuesto del título.
A una solución de 820 mg (0,141 mmoles) de óxido
de [3S-(1Z,3a,5b)]-2-[3,
5-bis[[(1,1-dimetil)dimetilsilil]
oxi]-2-metilen-ciclo-hexiliden]-etil-difenilfosfina,
en 8 ml de tetrahidrofurano anhidro a -78ºC se añadieron gota a
gota 0,856 ml (1,37 mmoles) de n-butillitio 1,6M en
hexano. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió a la
solución roja así formada, una solución de 350 mg (0,9 mmoles) de
[3aS-[3(1S*,2R*),3aa,7ab]]-3-[5-[[(1,1-dimetiletil)
dimetilsilil]oxi]-1,5-dimetil-2,3-hexadienil]-3a,4,5,6,7,
7a-hexahidro-3a-metil-1H-inden-7-ona,
en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro gota a gota durante un período
de 10 minutos. La reacción se agitó en atmósfera de argón a -78ºC
durante 90 minutos, y a continuación se interrumpió la reacción
mediante la adición de 10 ml de una mezcla 1:1 de tartrato de sodio
potasio acuoso 2N y KHCO_{3} acuoso 2N, y se extrajo con 3 x 125
ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con
salmuera, se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron a
sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía flash con
hexano-acetato de etilo 40:1 obteniéndose 475 mg
del compuesto del título trisililado, el cual se disolvió en 6 ml
de tetrahidrofurano anhidro y se trató con 6,4 ml de fluoruro de
tetrabutil amonio 1M en tetrahidrofurano en atmósfera de argón. La
mezcla de reacción se agitó durante 45,5 horas a temperatura
ambiente. La reacción se interrumpió con 5 ml de agua y después de
eliminar el tetrahidrofurano al vacío se extrajo con 3 x 120 ml de
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con la mezcla de agua y
salmuera, se secó con sulfato de sodio y se evaporó a sequedad. El
producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash con
hexano-acetato de etilo 1:3 obteniéndose 172 mg
(46,5%) del compuesto del título. [\alpha]_{D}^{25} +
67,5º (c 0,2 EtOH). UV máx (EtOH): 258-259 nm (e
11520). ^{1}H-RMN
(20:1,CDCl_{3}DMSO-d_{6}): \delta 0,73 (s,
3H, CH_{3}), 1,16 (d, 3H, J = 6,7 Hz, CH_{3}), 1,34 (s, 6H,
2CH_{3}), 4,22 (brm, 1H, CH), 4,43 (brm, 1H, CH), 4,98 (s, 1H, CH
de = CH_{2}), 5,34 - 5,42 (m, 4H, CH de = CH_{2}, aleno, =CH-),
6,14 (d, 1H, J = 11Hz, = CH-), 6,35 (d, 1H, J = 11 Hz, =CH-).
A una solución de 681 mg (1,52 mmoles) de
[3aS-[3(1R*,2R*),3aa\alpha7\alpha,
7\alpha\beta]]-7-acetiloxi)-\alpha-[3[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]
oxi]-3-metil-1-butinil]-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-\beta,
3a-dimetil-1H-inden-3-etanol,
en 40 ml de éter anhidro se añadieron 0,423 ml (3,04 mmoles) de
trietilamina. A esta mezcla agitada, a -78ºC se añadió gota a gota
recién preparado, cloruro de fenilsulfenilo hasta que el color
amarillo persistió. Después de agitar durante una hora más, se
calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluyó con
agua y se extrajo con éter. Los extractos con éter se lavaron con
bicarbonato de potasio 2N, agua y salmuera, se secaron con sulfato
de sodio y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto se
purificó primeramente mediante cromatografía flash con acetato de
etilo y a continuación mediante HPLC con
hexano-acetato de etilo 3:1 obteniéndose 655 mg
(51%) de los sulfóxidos epiméricos del título.
A la solución de 655 mg (1,18 mmoles) de acetato
de [3aS-[3(1S*,2R*), 3a\alpha,
7\alpha,7a\beta]]-3-[5-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-1,
5-dimetil-4-(fenilsulfinil)-2,3-hexadienil]-3a,4,5,6,7,
7a-hexahidro-3a-metil-1H-inden-7-ol,
en 200 ml de éter anhidro se añadieron 0,176 ml (4,35 mmoles) de
metanol anhidro. La mezcla así obtenida se enfrió a
\hbox{-100ºC} en un baño de pentano - nitrógeno líquido
y se añadieron 8 ml (14,1 mmoles) de terc.butillitio 1,7M gota a
gota, cuando el color viró a amarillo parduzco. La TLC indicó que la
reacción era completa. Se interrumpió con 4 ml de metanol, se lavó
con agua hasta pH neutro, a continuación con salmuera, se secó con
sulfato de sodio y se evaporó. El residuo (730 mg) se disolvió en 8
ml de etanol y después de la adición de 4 ml de hidróxido de sodio
2N, se calentó a 70ºC durante 1-1/2 horas. Después
de diluir con salmuera-agua, se extrajo con acetato
de etilo. El extracto se lavó con agua hasta pH neutro, a
continuación con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se
evaporó a sequedad. El producto en bruto (610 mg) se purificó
mediante HPLC con hexano-acetato de etilo 7:1
obteniéndose 208 mg (45,2% del compuesto del título;
[\alpha]_{D}^{25} 10,82º (c 0,5, EtOH);
^{1}H-RMN (CDCl_{36}): \delta 0,08 (s, CH,
SiMe_{2}), 0,86 (s, 9H, Si-tbutil), 1,09 (s, 3H,
CH_{3}), 1,13 (d, 3H, J = 6,9 Hz, CH_{3}), 1,99, 2,27 (m, 2H,
CH_{2}), 2,83 (m, 1H, CH), 4,18 (brs, 1H, CH), 5,21 (t, 1H, J =
6,4 Hz, = CH-), 5,34 (dd, 1H, J = 2,7 y 6,4 Hz, = CH-), 5,44 (brs,
1H = C-).
A la solución de 415 mg (1,06 mmoles) de
[3aS-[3(1S*,2S*),3aa,7a,
7ab]]-3-[5-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-1,5-dimetil-2,
3-hexadienil]-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-3a-metil-1H-inden-7-ol,
en 9 ml de cloruro de metileno anhidro, se trató con 1,2 g (3,19
mmoles) de dicromato de piridinio y 60 mg de
p-toluensulfonato de piridinio. Después de agitar
durante 2 horas a temperatura ambiente, se añadieron 564 mg (1,5
mmoles) más de dicromato de piridinio y 28 mg de
p-toluensulfonato de piridinio y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas más. A
continuación, se añadieron 25 ml de éter, y después de agitar
durante 20 minutos la mezcla se filtró a través de celite y se lavó
con éter (3 x 50 ml). El filtrado se lavó con 20 ml de HCl 1N
enfriado con hielo, agua, KHCO_{3} 2N (40 ml) y una mezcla de
agua y salmuera. Las capas acuosas se extrajeron con acetato de
etilo. Las capas orgánicas reunidas, se secaron con sulfato de
sodio y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto se purificó
mediante cromatografía flash con hexano-acetato de
etilo 15:1 obteniéndose 310 mg (75%) del compuesto del título.
A una solución de 755 mg (1,3 mmoles) de óxido de
[3S-(1Z,3\alpha,5\beta)]-
2-[3,5-bis[[(1,1-dimetil)dimetilsilil]
oxi]-2-metilen-ciclo-hexiliden]-etil-difenilfosfina,
en 8 ml de tetrahidrofurano anhidro a -78ºC se añadieron gota a
gota 0,79 ml (1,26 mmoles) de n-butillitio 1,6M en
hexano en atmósfera de argón. Después de agitar durante 5 minutos,
se añadió a la solución roja así formada, una solución de 310 mg
(0,8 mmoles) de [3aS-[3(1S*,2S*),3a\alpha,
7a\beta]]-3-[5-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-1,5-dimetil-2,
3-hexadienil]-3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-3a-metil-1H-inden-7-ona,
en 4 ml de tetrahidrofurano anhidro gota a gota durante 10 minutos.
La mezcla se agitó en atmósfera de argón a -78ºC durante 90 minutos
adicionales, y a continuación se interrumpió la reacción mediante
la adición de 10 ml de una mezcla 1:1 de tartrato de sodio potasio
acuoso 2N y KHCO_{3} acuoso 2N, y se extrajo con 3 x 120 ml de
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con
sulfato de sodio y se evaporó a sequedad. El producto final en bruto
trisililado se purificó mediante cromatografía flash con
hexano-acetato de etilo 40:1. Los 434 mg así
purificados del producto intermedio se disolvieron en 5,5 ml de
tetrahidrofurano anhidro y se trataron con 9,96 ml de fluoruro de
tetrabutil amonio 1M en tetrahidrofurano en atmósfera de argón,
agitando durante 71 horas a temperatura ambiente. La reacción se
interrumpió con 5 ml de agua y después de eliminar el
tetrahidrofurano al vacío, se diluyó el residuo con agua y se
extrajo con 3 x 120 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se
lavó con la mezcla de agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio
y se evaporó a sequedad. El producto en bruto se purificó mediante
cromatografía flash con hexano-acetato de etilo 1:3
obteniéndose 215 mg (65,5%) del compuesto del título, el cual
cristalizó con una mezcla de tetrahidrofurano y formiato de metilo
(1:7); p.f. 174-176ºC,
[\alpha]_{D}^{25} + 0º (c 0,2 EtOH). UV máx (EtOH):
264 nm (e 17080). ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta
0,74 (s, 3H, CH_{3}), 1,18 (d, 3H, J = 6,9 Hz, CH_{3}), 1,30
(s, 3H, CH_{3}), 1,31 (s, 3H, CH_{3}), 1,31 (s, 3H,CH_{3}),
1,52 (m, 1H, CH de CH_{2}), 1,89 (t, 2H, J = 5,6 Hz, CH_{2}),
4,13 (q, 1H, J = 5,3 Hz, CH),4,36 (t, 1H, J = 5,8 Hz, CH), 5,21 (t,
1H, J = 6,7 Hz, = CH-); 5,30 (s, 1H, CH de = CH_{2}), 5,33 (dd,
1H, J = 2,3 y 6,2 Hz, = CH-), 5,45 (s, 1H, = CH-), 6,17 (d, 1H, J =
11,2 Hz, = CH-), 6,3(d, 1H, J = 11,2 Hz, = CH-).
\newpage
Las siguientes formas de dosificación
farmacéutica se preparan de manera de por sí ya conocida:
| mg/cápsula | |
| 1,25-dihidroxi-16,22R,23-triencolecalciferol (compuesto A) | 0,005-0,050 |
| Hidroxitolueno butilado (BHT) | 0,016 |
| Hidroxitolueno butilado (BHA) | 0,016 |
| Myglicol®–812 qs | 160 |
| mg/cápsula | |
| Compuesto A | 0,005-0,050 |
| \alpha-tocoferol | 0,016 |
| Myglicol® -812 qs | 160 |
| %p/p | |
| Compuesto A | 0,00001 - 0,10 |
| Alcohol cetílico | 1,50 |
| Alcohol estearílico | 2,50 |
| Monoestearato de sorbitano (Span 60) | 2,00 |
| Aceite mineral | 2,00 |
| Mezcla de monoestearato de glicerilo y estearato de polioxietilenglicol (Arlacel 165) | 4,00 |
| Polisorbato 60 (Tween 60) | 1,00 |
| Triglicéridos caprílico/cáprico | 5,00 |
| Sorbitol solución | 4,00 |
| Edetato disódico | 0,10 |
| Hidroxianisol butilado (BHA) | 0,02 |
| Acido sórbico | 0,20 |
| Sorbato de potasio | 0,1 - 0,2 |
| Agua c.s.p. | 100,00 |
| %p/p | |
| Compuesto A | 0,00001 - 0,10 |
| Hidroxianisol butilado (BHA) | 0,02 |
| Hidroxipropilcelulosa | 3,00 |
| Alcohol etílico, Farm. USA | 45,00 |
| Agua c.s.p. | 100,00 |
| %p/p | |
| Compuesto A | 0,00001 - 0,10 |
| Propilenglicol | 10,00 |
| Triglicérido caprílico/cáprico | 30,00 |
| Hidroxianisol butilado (BHA) | 0,02 |
| Alcohol etílico absoluto c.s.p. | 100,00 |
Claims (8)
1. Un compuesto de fórmula
en donde R es hidroxilo y R^{1} es H_{2} o
CH_{2}, o R es hidrógeno o flúor y R^{1} es
CH_{2}.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R es hidroxilo y/o en donde R^{1} es CH_{2}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2,
1,25-dihidroxi-16,22S,23-trien-colecalciferol
o
1,25-dihidroxi-16,22R,23-trien-colecalciferol
4. Un compuesto de fórmula
en donde R^{4} y R^{6} son alquilo de 1 a 4
átomos de carbono y R^{5} es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
arilo o bencilo, feniletilo o fenilpropilo, en donde arilo denota
un grupo derivado de un hidrocarburo aromático, que puede estar sin
sustituir o sustituido por uno o mas grupos de alquilo de 1 a 4
átomos de
carbono.
\newpage
5. Un compuesto de fórmula
en donde R^{4} y R^{6} son independientemente
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y R^{5} es alquilo de 1 a 4
átomos de carbono, arilo o bencilo, feniletilo o fenilpropilo, en
donde arilo denota un grupo derivado de un hidrocarburo aromático,
que puede estar sin sustituir o sustituido por uno o mas grupos de
alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono.
6. Una composición farmacéutica, particularmente
para la inhibición de la hiperproliferación de la piel y células
tumorales, especialmente para el tratamiento de enfermedades
hiperproliferativas de la piel tales como la psoriasis,
enfermedades neoplásicas tales como la leucemia y enfermedades de
las glándulas sebáceas tales como el acné y la dermatitis
seborreica, la cual contiene una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula I, como se ha descrito en la reivindicación 1, 2 ó 3, y una
carga inerte.
7. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I, como se ha descrito en la reivindicación 1,
el cual comprende la eliminación de los grupos protectores sililo
de un diol o triol correspondientemente sililados, de fórmula I,
siendo de preferencia los grupos sililados protectores
Si(R^{4},R^{5},R^{6}), en donde R^{4} y R^{6} son
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y R^{5} es alquilo de 1 a 4
átomos de carbono, arilo o bencilo, feniletilo o fenilpropilo, y la
eliminación del grupo sililo protector se efectúa convenientemente
mediante la reacción con una sal de flúor en un disolvente orgánico
polar.
8. El empleo de los compuestos descritos en la
reivindicación 1 para la preparación de medicamentos que contienen
un compuesto de esta índole y que tienen una actividad
anti-hiperproliferativa y una actividad inhibidora
de las células tumorales, particularmente para el tratamiento de
enfermedades hiperproliferativas de la piel, tales como la
psoriasis, enfermedades neoplásicas tales como la leucemia, y
enfermedades de las glándulas sebáceas tales como el acné y la
dermatitis seborreica.
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