ES2198501T3 - 25-hidroxi-16-eno-26,27-bishomo-colecalciferoles. - Google Patents
25-hidroxi-16-eno-26,27-bishomo-colecalciferoles.Info
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Abstract
LA INVENCION TRATA DE UN COMPUESTO DE FORMULA (I), EN DONDE A ES UN ENLACE DOBLE CARBONO-CARBONO QUE TIENE LA CONFIGURACION ESTEREOQUIMICA E O Z, O A ES UN ENLACE TRIPLE CARBONO-CARBONO, ET ES ETILO, Y R ES HIDROXI Y R 1 ES HIDROGENO O =C H 2 , O R ES HIDROGENO O FLUOR Y R 1 ES =CH 2 . ESTIMULAN LA DIFERENCIACION CELULAR HL-60, Y SEGUN LA INVENCION, SON UTILES COMO AGENTES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES NEOPLASICAS, COMO LA LEUCEMIA.
Description
25-hidroxi-16-eno-26,27-bishomo-colecalciferoles.
Esta invención se refiere a derivados de
25-hidroxi-16-eno-26,
27-bishomo-colecalciferol de la
fórmula
donde A es un enlace doble de carbono - carbono
que tiene la configuración esteroquímica E o Z, o A es un enlace
triple de carbono-carbono, Et es etilo, y R es
fluoro y R_{1} es
=CH_{2}.
Los compuestos de la fórmula I estimulan la
diferenciación celular de HL-60 y por consiguiente,
son útiles como agentes para el tratamiento de las enfermedades
neoplásticas, tales como leucemia.
Tal como se lo utiliza en la presente, el término
``alquilo inferior'' denota un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada conteniendo de 1 a 4 átomos de carbono por ejemplo,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo
y similares. El término ``aral-quilo inferior''
incluye p-tolilo, bencilo, feniletilo,
fenilpropilo, y similares. El término ``arilo'' denota un grupo
derivado de un hidrocarbono aromático que puede estar sustituido o
no sustituido por uno o más grupos alquilo inferiores. Ejemplos de
``arilo'' son fenilo y p-metil fenilo.
Esta invención se refiere, además, a una
composición que comprende un compuesto de la fórmula I, o mezcla de
ambas o de más compuestos de la fórmula I, como así también el uso
de estos compuestos para la fabricación de medicamentos para
estimular las diferenciaciones de las células de
HL-60 y para el tratamiento de enfermedades
neoplásticas tales como leucemia.
Esta invención, se refiere además, a compuestos
de la fórmula I como agentes para el tratamiento de los estados de
enfermedad antes mencionados. La invención se refiere además a un
proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I y para
los intermedios que suceden en la misma.
Los compuestos de la fórmula I y compuestos
relacionados, donde A es -C=C- se preparan como se describe a
continuación, con referencia especial a la fórmula del Esquema I y
los Ejemplos que siguen a continuación.
\newpage
ESQUEMA DE FÓRMULAS
I
donde R^{1} es según se describió
anteriormente, B es -C=CC(Et)_{2-}, Y es -OSi
(R^{4}, R^{5}, R^{6}), Et es etilo, R^{4} y R^{6} son
alquilo inferior y R^{5} es alquilo inferior, arilo o
aral-quilo
inferior.
En la fórmula del Esquema I anterior, el
compuesto de la Fórmula II se convierte en un compuesto de la
fórmula III mediante tratamiento con un agente oxidante, tal como
clorocromato de 2,2'-bipiridinio, o dicromato de
piridinio, a temperatura ambiente, en un solvente aprótico tal como
tetrahidrofurano seco o más preferentemente, cloruro de metileno
seco. El compuesto de la fórmula III se obtiene con medios
convencionales, tales como extracción seguido de cromatografía.
El compuesto de la fórmula III se convierte a un
compuesto de la fórmula IV, por reacción con, por ejemplo, un
(trialquilsilil) imidazol tal como
1-(trimetilsilil)-imidazol en un solvente orgánico
aprótico, tal como tetrahidrofurano seco, o más preferentemente,
cloruro de metileno seco. El compuesto de la fórmula IV se obtiene
con medios convencionales, tal como extracción seguido de
cromatografía.
El compuesto de la fórmula IV se convierte a un
compuesto de la fórmula Va, Vb o Vc por reacción con el compuesto
correspondiente de la fórmula:
donde Ph es fenilo; R^{7} es hidrógeno, flúor
o Y; e Y y R^{1} son según descripción
anterior.
La reacción es realizada a -60ºC a -90ºC,
preferentemente -78ºC, en un solvente orgánico, aprótico polar, tal
como éter seco o más preferentemente, tetrahidrofurano seco, en
presencia de una base fuerte tal como un alquil litio, como un
butil litio. El compuesto de la fórmula Va, Vb o Vc es producido
por medios convencionales tales como extracción seguido de
cromatografía.
Los compuestos de la fórmula VI son conocidos o
pueden prepararse de acuerdo con medios conocidos.
Los grupos protectores del compuesto de la
fórmula Va, _Vb o Vc se extraen por reacción con sal de flúor, tal
como fluoruro de tetrabuti - amonio en un solvente orgánico polar,
tal como éter seco, o más preferentemente tetrahidrofurano seco
para producir un compuesto correspondiente de la fórmula Ia, Ib o
Ic.
El intermedio de la fórmula II, como se ha
descrito antes, se prepara como se describe a continuación con
referencia particular a la fórmula del Esquema II y a los Ejemplos
que siguen a continuación.
\newpage
ESQUEMA DE FÓRMULA
II
donde Y y B son según descripciones
anteriores.
En el Esquema de fórmula II, anterior, el
compuesto de la fórmula VII se convierte a un compuesto de la
fórmula VIII por reacción con 3-pentanona. Esta
reacción es llevada a cabo a una temperatura de entre -60ºC y 90ºC,
preferentemente -78ºC, en un solvente orgánico aprótico polar, tal
como éter seco o más preferentemente, tetrahidrofurano seco, en
presencia de una base fuerte tal como un alquil litio, como un
butil litio. El compuesto de la fórmula VIII es producido por
medios convencionales, tales como extracción seguido de
cromatografía.
El compuesto de la fórmula VII es conocido por la
Patente Norteamericana Nº 5.087.619 y Patente Norteamericana Nº
5.145.846.
El compuesto de la fórmula VIII se convierte al
compuesto de la fórmula II por reacción con una sal de flúor, tal
como fluoruro de tetrabutil - amonio en un solvente orgánico
polar, tal como éter seco o más preferentemente, tetrahidrofurano.
El compuesto de la fórmula II es producido por medios
convencionales, tales como extracción seguido de cromatografía.
Los compuestos de la fórmula I y compuestos
relacionados, donde A es un enlace doble
carbono-carbono con la configuración E se preparan
según se describe a continuación con especial referencia a la
fórmula del Esquema III y a los Ejemplos que siguen a
continuación.
\newpage
ESQUEMA DE FÓRMULA
III
donde Y, B y R^{1} son como se ha descrito
antes.
\newpage
En la fórmula anterior del Esquema III, el
compuesto de fórmula II se reduce especialmente para obtener un
compuesto de la fórmula IX por reacción con un agente reductor,
tal como hidruro de litio aluminio, preferentemente, en presencia de
un alcóxido de metal alcalino, como metóxido de sodio, en un
solvente orgánico aprótico, como éter seco, o más preferentemente
tetrahidrofurano seco, a temperatura de reflujo (aproximadamente
80ºC para dicho tetrahidrofurano) durante aproximadamente 24 horas,
y se enfría aproxima-damente a 0ºC. El compuesto de
la fórmula IX es producido por medios convencionales, tales como
extracción seguida de cromatografía.
El compuesto resultante de la fórmula IX es
oxidado para producir el compuesto de la fórmula X por tratamiento
con un agente oxidante tal como clorocromato de
2,2'-bipiridinio o dicromato de piridinio, a
temperatura ambiente, en un solvente aprótico tal como
tetrahidrofurano seco o más preferentemente, cloruro de metileno
seco. El compuesto de la fórmula X es producido por medios
convencionales, tal como extracción seguido de cromatografía.
El compuesto de la fórmula X se convierte a un
compuesto de la fórmula XI por reacción con, por ejemplo, un
(trialquilsilil) imidazol tal como 1-(trimetilsilil) imidazol en
un solvente orgánico aprótico, tal como tetrahidrofurano seco, o más
preferentemente, cloruro de metileno seco. El compuesto de la
fórmula XI se obtiene con medios convencionales, tal como
extracción seguido de cromatografía.
El compuesto de la fórmula XI se convierte a un
compuesto de la fórmula XIIa, XIIb o XIIc por reacción con el
correspondiente compuesto de a fórmula VI. La reacción es llevada
a cabo a una temperatura de entre -60ºC y 90ºC, preferentemente
-78ºC, en un solvente orgánico aprótico polar, tal como éter seco o
más preferentemente, tetrahidrofurano seco, en presencia de una
base fuerte, tal como un alquil litio, como un butil litio. El
compuesto de la fórmula XIIa, XIIb o XIIc es producido por medios
convencionales, tal como extracción seguido de cromatografía.
Los grupos protectores del compuesto de la
fórmula XIIa, XIIb o XII son extraídos por reacción con una sal de
flúor, tal como fluoruro de tetrabutil- amonio, en un solvente
orgánico tal como éter seco, o más preferentemente tetrahidrofurano
para producir un compuesto correspondiente de fórmula Id, Ie o
If.
Los compuestos de la fórmula I, donde A es un
enlace doble carbono-carbono con configuración Z,
están preparados según se describen a continuación con una
referencia especial a la fórmula del Esquema IV y los Ejemplos que
siguen a continuación.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
ESQUEMA DE FÓRMULA
IV
donde Y, B y R^{1} son como se ha descrito
antes y D es el grupo -CH=CHC(ET)_{2} con
configuración Z, y Et es
etilo.
En la fórmula del Esquema IV anterior, el
compuesto de la fórmula II se hidrogena para producir un compuesto
de la fórmula XIII por reacción con hidrógeno y un catalizador
Lindlar en un solvente orgánico, tal como una combinación de
acetato de etilo, hexano y etanol en presencia de quinolina. El
compuesto de la fórmula XIII se produce con medios convencionales
tales como extracción seguido de cromatografía.
El compuesto resultante de la fórmula XIII es
oxidado para producir el compuesto de la fórmula XIV mediante
tratamiento con un agente oxidante tal como clorocromato de
2,2'-bipiridinio o dicromato de piridinio, a
temperatura ambiente, en un solvente aprótico, tal como
tetrahidrofurano seco, o más preferentemente, cloruro de metileno
seco. El compuesto de la fórmula XIV es producido por medios
convencionales, tal como extracción seguido de cromatografía.
El compuesto de la fórmula XIV se convierte en un
compuesto de la fórmula XV por reacción con, por ejemplo, un
(trialquilsilil) imidazol, tal como 1-(trimetilsilil) imidazol en
un solvente orgánico aprótico tal como tetrahidrofurano seco, o más
preferentemente, cloruro de metileno seco. El compuesto de la
fórmula XV es producido por medios convencionales, tal como
extracción seguido de cromatografía.
El compuesto de la fórmula XV se convierte en un
compuesto de la fórmula XVIa, XVIb o XVIc por reacción con el
correspondiente compuesto de la fórmula VI. La reacción es llevada
a cabo a una temperatura de entre -60ºC y -90ºC, preferentemente
-78ºC, en un solvente orgánico aprótico polar, tal como éter seco
o más preferentemente, tetra-hidrofurano seco, en
presencia de una base fuerte tal como un alquil litio, como un
butil litio. Los compuestos de la fórmula XVIa, XVIb o XVIc se
obtienen con medios convencionales, tal como extracción seguida de
cromatografía.
Los grupos protectores del compuesto de la
fórmula XVIIa, XVIIb o XVIIc son extraídos por reacción con una sal
de flúor, tal como fluoruro de tetrabutil-amonio,
en un solvente orgánico, tal como éter seco, o más preferentemente
tetrahidrofurano para producir un compuesto correspondiente de
fórmula Ig o Ih o Ii.
Los compuestos de la fórmula I, según se describe
anteriormente, pueden administrarse en forma oral, para el
tratamiento de enfermedades neoplásticas, tales como leucemia, a
animales de sangre caliente que necesiten dicho tratamiento. Más
específicamente, los compuestos de la fórmula I, según descripciones
anteriores, pueden administrarse en forma oral a humanos adultos en
dosis que se encuentran en la escala de 0,05 a 50\mug por día
para el tratamiento de enfermedades neoplásticas, tales como
leucemia.
La actividad útil de los compuestos de la fórmula
I como agentes para el tratamiento de enfermedades neoplásticas
pueden demostrarse por los procedimientos de prueba siguientes.
La inducción de diferenciación de células
HL-60 fue probada mediante la medición de su
potencial de estallido oxidativo vía la reducción de
nitrobluetetrazolio (NBT).
Las células HL-60 se mantuvieron
en un medio RPMI 1640 complementado con un 10% de suero fetal de
ternero (FCS), 2 mm L-glutamina, 1 mm piruvato de
sodio, 1% de aminoácidos no esenciales, 50 U/ml penicilina, y
50\mug/ml de estreptomicina. Las células HL-60
(30.000 células en 90\mul de medio RPMI complementado) se
sembraron en vasos de microlítricos de fondo plano. Inmediatamente
luego de dicha siembra, 10 \mul de compuestos de prueba, los
cuales figuran en la lista de la Tabla I, diluidos en el medio
RPMI complementado, se agregaron a los vasos para producir
concentraciones finales de entre 10^{-11} y 10^{-6} M
(iniciando a partir de solución madre de 10^{-2} M en etanol,
almacenado a -20ºC y protegido de la luz). Luego de tres días, el
medio se retiró de los vasos con una pipeta multicanal y se
reemplazó con 100 \mul de solución NTB (1 mg/ml) en solución
salina con bufler de fosfato con 200 nm de acetato de forbol
miristato). A continuación, siguió una incubación adicional de una
hora de 37ºC, y luego la solución NTB fue extraída y se agregaron
100 \mul de 10% de dodecil sulfato sódico en 0,01 N NCl. La
cantidad de NBT reducida fue cuantificada fotométricamente a 540
nm, usando un lector de placa automatizada. Se calculó el valor
medio de tres vasos. S.E.M. fueron entre 5 y 10%. Los valores
expresados como porcentaje de diferenciación máxima se lograron con
100-1.000 nm de calcitriol (compuesto X) en el
mismo experimento. La concentración (nm) que conduce al 50% de este
valor máximo está determinado gráficamente y expresado en la Tabla
que sigue a continuación como ED_{50}.
| Compuesto | ED_{50} (nm) | HTD \mug/kg |
| X | 6,0 | 0,5 |
| Ejemplo 5 | 2,5 | 4,0 |
| Ejemplo 13 | 6,2 | 2,5 |
| Ejemplo 9 | 3,8 | 2,0 |
De los resultados anteriores, puede observarse
que los compuestos de los ejemplos 5, 9 y 13 inducen una
diferenciación de las células HL-60 y por lo tanto
detienen el crecimiento de estas células tumorales. Por
consiguiente, los compuestos de la fórmula I son útiles en el
tratamiento de las enfermedades neoplásticas, tales como la
leucemia.
Los cambios profundos en la homeostasis afectan
duramente el desarrollo de peso de las ratas.
Las ratas (con un peso corporal de
25-30 g) recibieron diariamente administraciones
subcutáneas del compuesto de prueba durante 4 días consecutivos. El
peso corporal se registró exactamente antes y después de un
tratamiento de 5 días. La ``dosis más alta tolerada'' (HTD) es la
dosis que da como resultado un aumento de peso cero durante el
período de tratamiento. Los resultados están expresados en la Tabla
anterior.
De los resultados anteriores, puede observarse
que los compuestos de la fórmula I, son mejor tolerados que el
1,25-dihidroxicolecalciferol.
Las formas de dosis oral que comprenden
compuestos de la fórmula I de la invención pueden ser incorporadas
en cápsulas, comprimidos y similares con materiales portadores
farmacéuticamente aceptables. Ilustraciones de los materiales
portadores farmacéuticamente aceptables que pueden incorporarse como
cápsulas, y similares son los siguientes: un aglutinante tales como
goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz, o gelatina; un
excipiente, tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante,
tales como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algénico, y
similares: un lubricante, tales como estearato de magnesio; un
agente edulcorante, tales como sucrosa, lactosa o sacarina; un
agente aromatizante, tal como menta, aceite de gaulteria o de
cereza. Pueden encontrarse presentes otros materiales en forma de
revestimiento o como para modificar la forma física de la unidad de
dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden revestirse con
goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener el
ingrediente activo, sucrosa como agente endulzante, metil y propil
parabenos como conservantes, un colorante y un aromatizante tal
como aroma de cereza o de naranja.
Se proporcionan los siguientes Ejemplos para
ampliar la ilustración de la síntesis de compuestos de
26,27-bishomo-colecalciferol, sin
que impliquen limitación alguna de los mismos.
Ejemplo de referencia
1
A una solución de 1,02 g (3,51 mmol) de [3aS-
[1(R*),3a\beta,7\beta,7a\alpha]-3á,4,5,6,7,7a-hexahidro-3-[1-metil-3-
butinil]-3a-metil-7-[(trimetilsilil)oxi]-1H-indeno
en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro a -78ºC, se agregó lentamente
2,5 ml (3,861 mmol) de 1,6 M n-butil litio en
hexano. Luego se realiza una agitación a -78ºC durante una hora, se
agregaron 2,5 ml de 3-pentanona y la agitación
continuó durante 15 minutos más. La mezcla de la reacción fue
diluida con agua y extraída con 4 x 50 ml de hexano. Los extractos
combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato
de sodio y se evaporaron hasta secarse. El producto crudo fue
purificado mediante cromatografía flash para dar 273 mg de material
inicial recuperado y 1 g (75%) de compuesto titulado.
^{1}H-NMR (CDCL_{3}): \delta 0,06 (s, 9H,
3CH_{3}), 1,02 (t, 6H, J = 7,5Hz, 2CH_{3}), 1,02 (s, 3H,
CH_{3}), 1,10 (d, 3H, J = 6Hz, CH_{3}), 1,62 m, 4H, 2CH_{2},
2,08-2,57 (m, 4H, CH, CH_{2}), CH de CH_{2}),
4,08 (brs, 1H, CH), 5,32 (brs, 1H, CH).
Ejemplo de referencia
2
A una solución de 1,178 g (3,12 mmol) de
[1(R*),3aR*(3a\alpha,4\beta,7a\beta]-3\alpha,4,5,6,7,7a-hexahidro-1-[1-
metil-5-etil]-5-hidroxi-3-heptinil)-7a-metil-4-[(trimetilsilil)
oxi]-3H-indeno en 15 ml de
tetrahidrofurano anhidro se agregaron 6 ml (6 mmol) de 1M de
fluoruro de tetrabutil amonio. La mezcla de la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante la noche en una atmósfera de argón.
Luego, fue diluida con 150 ml de agua-salmuera 1:1
y extraída por completo con acetato de etilo. Los extractos
combinados fueron lavados con 2 x 30 ml de agua, secado sobre
sulfato de sodio y evaporados hasta secarse. El producto crudo fue
purificado mediante cromatografía flash para dar 900 mg (94,5%) del
compuesto titulado, en forma de sólido cristalino blanco.
[\alpha]^{25}-20,5º(c
0,2,EtOH); ^{1}H-NMR (CDCl_{3}); \delta 1,01
(t, 6H, J = 7,3 Hz, 2CH_{3}), 1,07 (s, 3H, CH_{3}), 1,10 (d, 3H,
J = 6Hz, CH_{3}), 140 (dt, 1H, Jvic = 3,5 y 12,5 Hz, Jgem = 12,5
Hz, CH de CH_{2}), 1,63 (m, 4H, 2 CH_{2}), 1,98 (ddd, 1H, Jvic =
3,5 y 5,5 Hz, Jgem = 15 Hz, CH de CH_{2}),
2,20-2,45 (m, 4H, CH_{2})2CH de CH_{2}),
4,19 (brs, 1H, CH), 5,39 (s, 1H, CH). Análisis calculado para
C_{20}H_{32}O_{2}: C78,90, H 10,59. Encontrado: C78,92, H
10,30.
\newpage
Ejemplo de referencia
3
A una solución de 253 mg (0,83 mg (0,83 mmol) de
[1(R*),3aR*
(3a\alpha,\beta,7a\beta]-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1-(1-metil-5-
etil-5-hidroxi-3-heptinil)-7a-metil-3H-inden-4-ol
en 15 ml de cloruro de metileno anhidro se agregó 1 g (2,65 mmol) de
dicromato de piridinio a temperatura ambiente en atmósfera de
argón. La mezcla de la reacción se agitó durante dos horas, se
agregó una cantidad de 0,5 g de 3A tamizado molecular y la
agitación continuó durante una hora. Luego de la adición de 25 ml de
éter y la agitación durante 15 minutos, se filtró a través de una
almohadilla de celite. La almohadilla fue lavada con 3 x 50 ml de
acetato de etilo. Los filtrados combinados se lavaron con 2N de
bicarbonato de potasio, agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de
sodio y se evaporaron hasta secarse. El producto bruto fue
purificado mediante cromatografía flash para dar 157 mg (62%) del
compuesto titulado.
Ejemplo de referencia
4
A una solución de 223 mg (0,737 mmol) de
[1(R*),3aR*(3a\alpha,7a\beta]-
3,3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1-(1-metil-5-etil-5-hidroxi-3-heptinil-3-heptinil)-7a-
metil-4H-inden-4-ona
en 10 ml de cloruro de metileno anhidro se agregaron 0,67 ml (4,42
mmol) de 1-(trimetilsilil)-imidazol. La mezcla de la
reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón.
La reacción fue templada con agua y extraída con hexano. Los
extractos de hexano se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre
sulfato de sodio y evaporaron hasta secarse. El producto crudo fue
purificado mediante cromatografía flash con
hexano-acetato de etilo 10:1 para dar 272 mg (98%)
del compuesto titulado.
^{1}H-NMR(CDCL_{3}):\delta 0,15 (s, 9H,
3CH_{3}), 0,83 (s, 3H, CH_{3}), 0,91 (t, 6H, J = 7,5 Hz,
2CH_{3}), 1,16 (m, 3H, CH_{3}), 1,57 (q, 4H, J = 7,5,
2CH_{2}), 2,85 (dd, 1H, Jvic) = 7 Hz, Jgem = 10 Hz, CH de
CH_{2}), 5,37 (brs, 1H, CH).
Ejemplo de referencia
5
A una solución de 694 mg (1,19 mmol) de óxido
[3S-(1Z,3\alpha,5\beta-[2-
[3,5-bis[[1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-2-metileno-
ciclohexilideno]etil]difenilfosfina en 10 ml de
tetrahidrofurano anhidro a -78ºC se agregó 0,75 ml (1,2 mmol) de 1,6
M n-butil litio en hexano. La mezcla de la reacción
se tornó roja de inmediato y el color persistió durante la adición
de 270 mg (0,72 mmol) de [1(R*),3aR*(3a\alpha,7a\beta)]-
3,3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1-(1-metil-5-etil-5-[(trimetilsilil)oxi]-3-heptinil)-
7a-metil-4H-inden-4-ona
en 8 ml de tetrahidrofurano anhidro. La mezcla de la reacción fue
agitada a -78ºC durante 90 minutos y luego enfriada con salmuera y
extraída con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron
con agua y salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio y se
evaporaron hasta secarse. El crudo intermedio fue purificado por
cromato-grafía flash con
hexano-acetato de etilo 40:1 para dar 498 mg del
intermediario trisililado.
A la solución del intermediario trisililado (498
mg) en 10 mg de tetrahidrofurano anhidro se agregó 5,04 ml (5,04
mmol) de un fluoruro de tetrabutil amonio de 1M. La mezcla de la
reacción fue agitada a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón
durante 48 horas y luego diluida con agua y extraída con acetato de
etilo. Los extractos combinados fueron lavados con agua y salmuera,
sobre sulfato de sodio y evaporados hasta lograr su sequedad. El
producto crudo fue purificado mediante cromatografía flash con
hexano-acetato de etilo 1:3 y por análisis HPLC
preparatorio con hexano- cetato de etilo 1:4 para dar 267 mg (84,5%)
del compuesto del epígrafe.
[\alpha]^{25}_{D} + 6º (c 0,2,
EtOH); UV \lambdamax:262/3 nm (\aa 19,100);
^{1}H-NMR (CDCl_{3}); \delta 0,72 (s, 3H,
CH_{3}), 1,01 (t, 6H, J = 6,8 Hz, 2CH_{3}), 1,14 (d, 3H, J =
6,2 Hz, CH_{3}, 1,62 (m, 4H, 2DCH_{2}), 1,92 (ddd, 1H, Jvic =
3,5 y 8,5 Hz, Jgem = 12,5 Hz, CH de CH_{2}), 2,61 (br dd, 1H,
Jvic = 3,5 Hz, Jgem = 12,5 Hz, CH de CH_{2}), 2,82 (dd, 1H, Jvic =
4Hz, Jgem = 12 Hz, CH de CH_{2}), 4,24 (brm, 1H, CH), 4,45 (brm,
1H, CH), 5,02, 5,34 (2s, 2H, CH_{2}), 5,38 (s, 1H, CH), 6,11,
6,38 (AB: 2H, J = 11,14 Hz, CH CH).
Ejemplo de referencia
6
A una solución de 190 mg (5 mmol) de hidruro de
aluminio y litio en 15 ml de tetrahidrofurano anhidro enfriado en un
baño de hielo se agregó cuidadosamente, en primer lugar, 270 mg (5
mmol) de metóxido de sodio sólido, seguido de una adición de 252 mg
(0,852 mmol) de
[1(R*),3aR*-(3a\alpha,4\beta,7\beta]-3a,4,5,6,7a-
hexahidro-1-(1-metil-5-etil-5-hidroxi-3-heptinil)-7a-metil-3H-inden-4-ol
y la mezcla de la reacción fue calentada en reflujo durante 24
horas. Después de enfriarse en un baño de hielo, la reacción fue
enfriada mediante cuidadosa adición de 1 ml de agua, seguido de
adición de 1 ml de 2 N NaOH. Luego de la adición de 20 ml de éter,
la misma fue agitada durante 0,5 h; 2,2 g de Mg SO_{4} se
agregaron y agitaron durante otros 0,5 h. Luego fue filtrada,
lavada con éter, y los filtrados de éter combinados se evaporaron
hasta secarse. El producto crudo fue purificado por cromatografía
flash y análisis HPLC preparatorio con
hexano-acetato de etilo 2:1 para dar 133 mg (53%)
del compuesto titulado. ^{1}H-NMR
(CDCL_{3}):\delta 0,84 (t, 6H, J = 7,5 Hz, 2CH_{3}), 0,99 (d,
3H, J = 6 Hz, CH_{3}), 1,03 (s, 3H, CH3), 1,51 (q, 4H, J = 7,5,
Hz, 2CH_{2}), 4,17 (brs, 1H, CH), 5,32 (brs, 1H, CH), 5,38 (d,
1H, Jtrans) = 16,5 Hz, CH), 5,52 (dt, 1H, Jvic = 6,5 Hz, Jtrans =
16,5 Hz, CH).
Ejemplo de referencia
7
A una solución de 133 mg (0,434 mmol) de
[1(R*),3aR*(3a\alpha,4\beta,7a\beta]-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1-(1-metil-5-
etil-5-hidroxi-3E-heptenil)-7a-metil-3H-inden-4-ol
en 4 ml de cloruro de metileno anhidro se agregó la cantidad de 950
mg (2,527 mmol) de dicromato de piridinio, a temperatura ambiente,
en atmósfera de argón. La mezcla de la reacción se agitó durante
cinco horas. Luego se agregaron 25 ml de éter y se agitaron durante
15 minutos, se filtraron a través de una almohadilla de celite, y la
almohadilla se lavó con 3 x 40 ml de acetato de etilo. Los
filtrados combinados fueron evaporados hasta secarse. El producto
crudo fue purificado por cromatografía flash con
hexano-acetato de etilo 5:2 para dar 111 mg (84%)
del compuesto titulado.
Ejemplo de referencia
8
A una solución de 111 mg (0,365 mmol) de
[1(R*),3aR*-(3a\alpha,7a\beta]-
3,3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1-(1-metil-5-etil-5-hidroxi-3E-heptenil)-7a-metil-4H-
inden-4-ona en 4 ml de cloruro de
metileno anhidro se agregó la cantidad de 0,375 ml (2,56 mmol) de
1-(trimetilsilil)-imidazol. La mezcla de la reacción
se agitó durante 23 horas en una atmósfera de argón. Luego, la
misma fue enfriada por adición de 10 ml de agua, agitándose durante
15 minutos, realizándose la adición de 20 ml de salmuera y
extracción con 3 x 90 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se
lavaron cinco veces con agua-salmuera 1:1, se
secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta secarse. El
producto crudo fue purificado por cromatografía flash con
hexano-acetato de etilo 10:1 para dar 131 mg (95%)
del compuesto titulado.
Ejemplo de referencia
9
A una solución agitada de 405 mg (0,695 mmol) de
óxido [3S-
(1Z,3\alpha,5\beta)]-[2-[3,5-bis[[1,1-dimetiletil)dimetilsilil]
oxi]-2-
metileno-ciclohexilideno]etil]difenilfosfina
en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro a -78ºC se agregó por goteo
0,434 ml (0,694 mmol) de 1,6 M n-butil litio en
hexano en una atmósfera de argón. Luego de cinco minutos de
agitación, a la así obtenida solución roja se le agregó por goteo,
durante 10 minutos, una solución de 131 mg (0,348 mmol) de
[1(R*).3aR*(3a\alpha,7a\beta)]-3,3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1-(1-metil-5-etil-
5-[(trimetilsilil)oxi]-3E-heptenil)-7a-metil-4H-inden-4-ona
en 4 ml de tetrahidrofurano anhidro. La mezcla de la reacción fue
agitada a -78ºC durante 2 horas. Luego fue enfriada por adición de
10 ml de solución de sal Rochelle 2N hasta llegar a temperatura
ambiente, luego fue extraída con 3 x 90 ml de acetato de etilo. Los
extractos combinados se lavaron tres veces con agua y salmuera y se
secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta secarse. El
residuo fue purificado por cromatografía flash con
hexano-acetato de etilo 30:1 para dar 220 mg del
intermediario trisililatada.
A la solución del intermediario trisililatado
(220 mg) en 3 ml de tetrahidrofurano anhidro se agregó 3,2 ml (3,2
mmol) de fluoruro de tetrabutil amonio de 1M en tetrahidrofurano y
esta mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente bajo
atmósfera de argón durante 19 horas. Luego se le agregaron 5 ml de y
fue agitada durante 15 minutos, diluida con 20 ml de salmuera y
extraída con 3 x 90 ml de acetato de etilo. Los extractos
combinados fueron lavados con agua y salmuera 1:1, sobre sulfato de
sodio y evaporados hasta lograr su sequedad. El producto crudo fue
purificado mediante cromatografía flash y por análisis de HPLC
preparatorio con hexano-acetato de etilo 1:5 para
dar 126 mg (82%) del compuesto titulado cristalino; p.f.
133-135ºC (de 4:6 de formato de
tetrahidrofuran-metilo).
[\alpha]^{25}_{D} + 26º (c 0,2,
EtOH); UV \lambdamax: (EtOH); 263 nm (\varepsilon 18,200);
^{1}H-NMR(CDCl_{3}); \delta 0,69 (s,
3H, CH_{3}), 0,85 (t, 6H, J = 7,5 Hz, 2CH_{3}), 1,02 (d, 3H,
J = 6,7 Hz, CH_{3}), 1,52 (m, 4H, 2CH_{2}), 1,68 (m, 1H, CH de
CH_{2}), 1,91 (ddd, 1H, Jvic = 3,5 y 8,5 Hz, Jgem = 12,5 Hz, CH
de CH_{2}), 260 (dd, 1H, Jvic = 3,5 Hz Jgem = 12,5 Hz, CH de
CH_{2}), 2,82 (m, 1H, CH de CH_{2}), 4,24 (m, 1H, CH), 4,45 (m,
1H, CH), 5,02, 5,34 (2, 2H, CH_{2}), 5,32 (brs, 1H, CH), 5,38 (d,
1H, Jtrans = 15,5 Hz, CH), 5,52 (dt, 1H, Jvic = 7 Hz, Jtrans = 15,5
Hz, CH), 611, 6,38 (AB: 2H, J = 11,5 Hz, CH CH); análisis calculado
para C_{29}H_{44}O_{3}: C79,04, H 10,06, encontrado: C78,78, H
10,21.
Ejemplo de referencia
10
Una mezcla de 215 mg (0,71 mmol) de
[1(R*),3aR*-
(3a\alpha,4\beta,7a\beta)]-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1-(1-metil-5-etil-5-
hidroxi-3-heptinil)-7a-metil-3-inden-4-ol,
5 ml de acetato de etilo, 12,5 ml de hexano, 0,35 ml de etanol
absoluto, 0,0175 ml de quinolina y 35 mg del catalizador Lindlar,
se hidrógeno a temperatura ambiente y presión normal durante 1,5
horas. La mezcla de a reacción fue filtrada a través de una
almohadilla Celite y dicha almohadilla fue lavada con acetato de
etilo. Los filtrados combinados se lavaron con HCL 1N, agua,
bicarbonato de potasio 2M, agua, salmuera, secándose sobre sulfato
de sodio y se evaporaron hasta secarse por completo. El producto
crudo fue purificado por análisis HPLC preparatorio (columna YMC)
para dar 200 mg (92,5%) del compuesto del epígrafe.
^{1}H-NMR(CDCL_{3}): \delta 0,90 (t,
6H, J = 7,5 Hz, 2CH_{3}), 1,01 (d, 3H, J = 6,5 Hz, CH_{3}),
1,05 (s, 3H, CH_{3}), 1,57 (q, 4H, J = 7,5, Hz, 2CH_{2}), 4,17
(brs, 1H, CH), 5,22 (brs, dt, 1H, Jvic = 1,5 Hz, Jcis = 12 Hz, CH),
5,38 (dt, 1H, Jvic = 7 Hz, Jcis = 12 Hz, CH).
Ejemplo de referencia
11
A una solución agitada de 200 mg (0,652 mmol) de
[1(R*),3aR*-
(3a\alpha,4\beta,7a\beta)]-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1-(1-metil
-5-etil-5-
hidroxi-3Z-heptenil)-7a-metil-3H-inden-4-ol,
en 10 ml de cloruro de metileno anhidro se le agregó 1,286 g (3,301
mmol) de dicromato de piridinio a temperatura ambiente en una
atmósfera de argón. La mezcla de la reacción fue agitada durante 6
horas. Luego se agregó la cantidad de 25 ml de éter y se agitó
durante 15 minutos; luego, fue filtrada a través de una almohadilla
Celite y dicha almohadilla fue lavada con 3 x 25 ml de acetato de
etilo. Los filtrados combinados se evaporaron hasta secarse por
completo. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash
con acetato de etilo-hexano 3:1, para dar 182 mg
(91,5%) del compuesto del epígrafe.
^{1}H-NMR(CDCL_{3}): 0,81 (s, 3H,
CH_{3}), 0,88 (t, 6H, J = 7,5 Hz, 2CH_{3}), 1,06 (d, 3H,
CH_{3}), 1,56 (q, 4H, J = 7,5, Hz, 2CH_{2}), 2,84 (dd, 1H, Jvic
= 6,5 Hz, Jgem = 10 Hz, CH de CH_{2}), 5,22 (d, 1H, Jcis = 12 Hz,
CH), 5,33 (s, 1H, CH), 5,35 (dt, 1H, Jvic = 6,5 Hz Jcis = 12 Hz,
CH).
Ejemplo de referencia
12
A una solución de 182 mg (0,597 mmol) de
[1(R*),3aR*-(3a\alpha,7a\beta)]-
3,3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1-(1-metil-5-etil-5-hidroxi-3Z-heptenil)-7a-metil-4H-
inden-4-ona en 10m ml de cloruro de
metileno anhidro se le agregó 0,542 ml (3,58 mmol) de dicromato de
(trimetilsilil) imidazol. La mezcla de a reacción fue agitada a
temperatura ambiente durante toda la noche. Luego, dicha mezcla fue
diluida con hexano, lavada con agua y salmuera, secada sobre
sulfato de sodio y evaporada hasta secarse. El producto crudo fue
purificado por cromatografía flash con acetato de
etilo-hexano 10:1, para dar 218 mg (97%) del
compuesto titulado. ^{1}H-NMR(CDCL_{3}):
\delta 0,12 (s, 9H, 3CH_{3}), 0,86 (t, 6H, J = 7,5 Hz,
2CH_{3}), 1,05 (d, 3H, J = 6,5 Hz, CH_{3}), 1,55 (q, 4H, J =
7,5 Hz, 2CH_{2}), 2,84 (dd, 1H, Jvic = 6,5 Hz, Jgem = 10 Hz, CH de
CH_{2}), 5,08 (br, dt, 1H, Jvic = = 1,5 Hz, Jcis = 11,5 Hz, CH),
5,52 (dt, 1H, Jvic = 6,5 Hz Jcis = 11,5 Hz, CH), 5,31 (brs, 1H,
CH).
Ejemplo de referencia
13
A una solución agitada de 578 mg (0,992 mmol) de
óxido [3S-
(1Z,3\alpha,5\beta)]-[2-[3,5-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]
oxi]-2-
metileno-ciclohexilideno]etil]difenilfosfina
en 8 ml de tetrahidrofurano anhidro a -78ºC se agregó por goteo 0,62
ml (0,992 mmol) de 1,6 M n-butil litio en hexano en
una atmósfera de argón. La mezcla de la reacción se tornó roja y el
color persistió durante la adición de 218 mg (0,578 mmol) de
[1(R*),3aR*,(3a\alpha,7a\beta)]-3,3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1-(1-metil-5-etil-
5-[(trietilsilil)oxi]-3Z-heptenil)-7a-metil-4H-inden-4-ona
en 8 ml de tetrahidrofurano anhidro. La mezcla de la reacción fue
agitada a -78ºC durante 2 horas. Luego fue enfriada con agua y
extraída por completo con acetato de etilo. Los extractos combinados
se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio
y se evaporaron hasta secarse. El crudo intermedio fue purificado
por cromatografía flash con hexano-acetato de etilo
20:1 para dar 328 mg del intermedio trisililado.
A la solución del intermedio trisililado (328 mg)
en 10 mg de tetrahidrofurano anhidro se agregó 4 ml (4 mmol) de un
fluoruro de tetrabutil amonio de 1M en tetrahidrofurano y esta
mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante
toda la noche. Luego fue diluida con agua y extraída con acetato de
etilo. Los extractos combinados fueron lavados con agua y salmuera,
secados sobre sulfato de sodio y evaporados hasta lograr su
sequedad. El producto crudo fue purificado por análisis de HPLC
preparatorio (columna YMC) con hexano-acetato de
etilo 1:4 para dar 191 mg (75%) del compuesto del epígrafe en forma
de espuma blanca [\alpha]^{25}_{D} + 20,5º (c
0,2,EtOH); UV \lambda (EtOH); 262-263 nm
(\varepsilon 14450); ^{1}H-NMR (CDCl_{3});
\delta 0,7 (s, 3H, CH_{3}), 0,9 (t, 6H, J = 7,3 Hz, 2CH_{3}),
1,05 (d, 3H, J = 6,8 Hz, CH_{3}), 1,57 (m, 4H, 2CH_{2}), 1,91
(ddd, 1H, Jvic ) = 3,5 y 8,5 Hz, Jgem = 12,5 Hz, CH de CH_{2}),
2,48 (m, 2H, CH_{2}), 2,61 (br d, 1H, Jgem = 12,5 Hz, CH de
CH_{2}), 2,82 (br m, 1H, CH de CH_{2}), 4,24 (br m, 1H, CH),
5,02, 5,34 (2s, 1H, CH_{2}), 5,23 (d, 1H, Jcis = 12,3 Hz CH), 5,35
(s, 1H, CH), 5,37 (dt, 1H, Jvic = 7 Hz, Jcis = 12,3 Hz, CH), 6,11,
6,38 (AB: 2H, J = 11,3 Hz, CH CH).
| mg/cápsula | |
| Compuesto del ejemplo 9 | 0,0005 - 0,050 |
| Hidroxitolueno bulilatado (BHT) | 0,016 |
| Hidroxianisol butilatado (BHA) | 0,016 |
| Myglyol© - 812 qs | 160 |
| mg / cápsula | |
| Compuesto del ejemplo 9 | 0,0005 - 0,050 |
| \alpha- Tocoferol | 0,016 |
| Myglyol® - 812 qs | 160 |
1. Suspender BHT y BHA (Ejemplo a) o
\alpha-Tocoferol (Ejemplo b) en Myglyol® -812.
Calentar a aproximadamente 50ºC y agitar hasta disolverse.
2. Disolver el Compuesto del ejemplo 9 en la
solución de la Etapa 1.
3. Colocar la solución de la Etapa 2 en una
cápsula de gelatina blanda. Todas las tapas están desarrolladas
bajo atmósfera de nitrógeno y protegidos de la luz.
Claims (6)
1. Derivados
25-hidroxi-16-eno-26,27-bishomo-cole-calciferol
de la fórmula
donde A es un enlace doble de carbono - carbono
que tiene la configuración estereoquímica E o Z, o A es un enlace
triple de carbono - carbono, Et es etilo, y R es fluoro y R^{1}
es =
CH_{2}.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, el
1\alpha-fluoro-25-dihidroxi-16,23E-dieno-26,27-bishomo-colecalciferol.
3. Un compuesto de las fórmulas
4. Una composición farmacéutica, especialmente
para el tratamiento de enfermedades neoplásticas, tales como
leucemia, comprendiendo una cantidad efectiva de uno, dos o más
compuestos de la fórmula I tal como en la reivindicación 1, 2, 3 ó
4 y un portador inerte.
5. Los compuestos, de conformidad con las
reivindicaciones 1 ó 2 para su uso como agentes de estimulación de
diferenciación de células HL-60, especialmente para
el tratamiento de enfermedades neoplásticas, tales como
leucemia.
6. El uso de los compuestos de conformidad con
las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de enfermedades neoplásticas, tales como
leucemia.
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