ES2198689T3 - Compuestos de carbapenem, su utilizacion y compuestos intermedios de los mismos. - Google Patents
Compuestos de carbapenem, su utilizacion y compuestos intermedios de los mismos.Info
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Abstract
Un compuesto de carbapenem de la fórmula (I) en la que cada símibolo se define como en la especificación, y una de sus sales farmacéuticamente aceptables. El compuesto de carbapenem (I) y de sus sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención muestra una absorción superior del aparato digestivo por administración oral, y una actividad antibacteriana suficiente contra una gran variedad de especies bacterianas, así son extremadamente útiles como agentes para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades infecciosas, particularmente enfermedades infecciosas bacterianas. Dichos agentes para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades infecciosas puede utilizarse como agentes para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades causadas por bacterias (por ejemplo, enfermedades supurativas, enfermedades infecciosas respiratorias, enfermedades inflamatorias del aparato biliar, infección del aparato urinario y similar) en animales de sangre caliente incluido el hombre (por ejemplo perro, gato, caballo, vaca, rata, ratón y similar).
Description
Compuestos de carbapenem, su utilización y
compuestos intermedios de los mismos.
La presente invención se refiere a un nuevo
compuesto de carbapenem y unas sales farmacéuticamente aceptables,
que son útiles como agentes para la profilaxis y el tratamiento de
enfermedades infecciosas bacterianas. Más particularmente, la
presente invención se refiere a un nuevo compuesto de carbapenem y
sus sales farmacéuticamente aceptables, que tienen la suficiente
actividad antibacteriana y que permiten absorción oral; un agente
antibacteriano oral que contiene dicho compuesto como ingrediente
activo; y un compuesto intermedio para la producción de dicho
compuesto de carbapenem y una de sus sales.
Se han encontrado muchos compuestos que tienen la
estructura de carbapenem como agentes para tratar enfermedades
infecciosas, de los cuales algunos compuestos de carbapenem que
tienen actividad antibacteriana superior han sido puestos en uso
práctico o bajo desarrollo para aplicaciones prácticas. Por
ejemplo, un compuesto de carbapenem de fórmula (A):
se ha puesto en uso práctico y usado en
situaciones clínicas. Este compuesto de carbapenem tiene un amplio
espectro antibacteriano y potente actividad antibacteriana, y está
exento de inestabilidad frente a la deshidropeptidasa renal, lo
cual se ha considerado una desventaja de compuestos de carbapenem
convencionales. Esta es una característica superior de este
compuesto que puede administrarse sólo sin usar un
estabilizador.
Sin embargo, estos compuestos de carbapenem
muestran una absorción pobre por vía digestiva, que limita su ruta
de administración clínica frente a la inyección sola. Un agente
oral es fácil y conveniente para administrar comparado con las
inyecciones, y sumamente utilizable en situaciones clínicas. Así,
hay una necesidad del desarrollo de un compuesto de carbapenem para
administración oral, que tenga una potente actividad antibacteriana
y un amplio espectro antibacteriano, y que muestre absorción
superior por vía digestiva.
Por lo tanto es un objeto de la presente
invención proporcionar un compuesto de carbapenem que tenga
actividad antibacteriana superior y que muestre absorción superior
por vía digestiva.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar el uso de dicho compuesto de carbapenem.
Un objeto más aún de la presente invención es
proporcionar un intermedio adecuado para la producción de dicho
compuesto de carbapenem.
Los presentes inventores han realizado estudios
intensivos en una tentativa de conseguir los objetos anteriormente
mencionados, y han encontrado que un nuevo compuesto de carbapenem
de la siguiente fórmula (I) y una de sus sales farmacéuticamente
aceptables muestran absorción superior por vía digestiva, tiene
actividad antibacteriana suficientemente potente y son
extremadamente útiles como agentes antibacterianos orales. Además,
los presentes inventores han encontrado un nuevo compuesto
intermedio utilizable para la producción de dicho compuesto, que
causó el logro de la presente invención.
De acuerdo con esto, la presente invención
proporciona lo siguiente:
\newpage
(1) Un compuesto de carbapenem (I) de fórmula
(I):
en el
que
R^{1} y R^{2} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno es un grupo seleccionado del grupo que
consiste en 1-alcanoiloxialquilo,
1-alcoxicarboniloxialquilo y
5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilmetilo;
R^{3} y R^{4} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno es alquilo C_{1-6}; o
R^{3} y R^{4} forman un amino cíclico junto
con el átomo de nitrógeno adyacente,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
(2) El compuesto de carbapenem (1) anterior, en
el que R^{1} es pivaloiloximetilo y R^{2} es
5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilmetilo,
y una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
(3) El compuesto de carbapenem (1) anterior, en
el que R^{1} y R^{2} es cada pivaloiloximetilo, y una de sus
sales farmacéuticamente aceptables.
(4) El compuesto de carbapenem (1) anterior, que
se selecciona del grupo que consiste en:
hidrocloruro de
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de pivaloiloximetilo,
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de pivaloiloximetilo,
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-metiletilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de pivaloiloximetilo,
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(1-pirrodinilcarbonil)-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de pivaloiloximetilo,
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(1-piperidinilcarbonil)-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil]-pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de pivaloiloximetilo, y
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(1-azetidinilcarbonil)-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil]-pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metil
carbapen-2-em-3-carboxilato
de pivaloiloximetilo,
y una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
(5) Un agente antibacteriano que comprende el
compuesto de carbapenem (1) anterior, que se representa por la
fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como
ingrediente activo.
(6) El agente antibacteriano de (5) anterior, que
es para administración oral.
(7) Un compuesto de carbapenem de fórmula
(II):
en el
que
R^{2} es un grupo seleccionado del grupo que
consiste en 1-alcanoiloxialquilo,
1-alcoxicarboniloxialquilo y
5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilmetilo;
R^{3} y R^{4} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno es alquilo C_{1-6}; o
R^{3} y R^{4} forman un amino cíclico junto
con el átomo de nitrógeno adyacente, y
R^{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo
protector carboxilo,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
(8) Un compuesto de carbapenem de fórmula
(I):
en el
que
R^{1} y R^{2} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno es un grupo seleccionado del grupo que
consiste en 1-alcanoiloxialquilo,
1-alcoxicarboniloxialquilo y
5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilmetilo;
R^{3} y R^{4} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno es alquilo C_{1-6};
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
(9) El compuesto de carbapenem de (8), en el que
R^{2} es
5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilmetilo
y R^{3} y R^{4} son cada uno metilo, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
(10) El compuesto de carbapenem de (8), en el que
R^{1} es pivaloiloximetilo y R^{2} es
5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilmetilo,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
(11) El compuesto de carbapenem de (8), en el que
R^{1} y R^{2} son cada uno pivaloiloximetilo, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
(12) El compuesto de carbapenem de (8), que se
selecciona del grupo que consiste en:
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metil
carbapen-2-em-3-carboxilato
de pivaloiloximetilo y
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-pivaloiloximetil]
pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de pivaloiloximetilo,
y una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
(13) Un agente antibacteriano que comprende el
compuesto de carbapenem de (8), que está representado por la
formula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como
ingrediente activo.
(14) El agente antibacteriano de (13), que es
para administración oral.
(15) Un compuesto de carbapenem de fórmula
(II):
en el
que
R^{2} es un grupo seleccionado del grupo que
consiste en 1-alcanoiloxialquilo,
1-alcoxicarboniloxialquilo y
5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilmetilo;
R^{3} y R^{4} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno es alquilo C_{1-6};
R^{5}es un átomo de hidrógeno o un grupo
protector carboxilo,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
(16) El compuesto de carbapenem de (15) que se
selecciona del grupo que consiste en:
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxo
len-4-il)-metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metil
carbapen-2-em-3-carboxilato
de p-nitrobenzilo y
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxo
len-4-il)-metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metil
carbapen-2-em-3-carboxilato
de sodio,
o una sal de los
mismos.
Cada término usado en la presente memoria
descriptiva se explica como siguiente.
El número de átomos de carbono del resto
alcanoílo de 1-alcanoiloxialquilo es
preferiblemente de 2 a 10, más preferiblemente de 2 a 7, y puede ser
lineal, ramificado o cíclico. El número de átomos de carbono del
resto alquilo es preferiblemente de 1 a 3, más preferiblemente de 1
ó 2.
Los ejemplos de
1-alcanoiloxialquilo incluyen acetoximetilo,
propioniloximetilo, n-butiriloximetilo,
isobutiriloximetilo, pivaloiloximetilo,
n-valeriloximetilo,
2-metilbutiriloximetilo, isovaleriloximetilo,
n-hexanoiloximetilo,
3-metilvaleriloximetilo, neohexanoiloximetilo,
2-metilhexanoiloximetilo,
2,2-dimetilvaleriloximetilo, neoheptanoiloximetilo,
ciclohexanocarboniloximetilo, ciclohexilacetoximetilo,
1-acetoxietilo, 1-propioniloxietilo,
1-n-butiriloxietilo,
1-isobutiriloxietilo,
1-n-valeriloxietilo,
1-pivaloiloxietilo,
1-isovaleriloxietilo,
1-n-hexanoiloxietilo,
1-ciclohexanocarboniloxietilo y similares.
El número de átomos de carbono del resto alcoxi
del 1-alcoxicarboniloxialquilo es preferiblemente
de 1 a 10, más preferiblemente de 1 a 7, y puede ser lineal,
ramificado o cíclico. El número de átomos de carbono del resto
alquilo es preferiblemente de 1 a 3, más preferiblemente 1 ó 2,
El grupo
1-alcoxicarboniloxialquilo se ilustra por
1-metoxicarboniloxietilo,
1-etoxicarboniloxietilo,
1-n-propoxicarboniloxietilo,
1-isopropoxicarboniloxietilo,
1-n-butoxicarboniloxietilo,
1-sec-butoxicarboniloxietilo,
1-t-butoxicarboniloxietilo,
1-pentiloxicarboniloxietilo y
1-ciclohexiloxicarboniloxietilo.
El grupo alquilo en R^{3} y R^{4} es un
alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
que se ilustra por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, sec-butilo, t-butilo,
pentilo, isopentilo, neopentilo, t-pentilo, hexilo,
isohexilo, neohexilo y similares. Particularmente se prefieren los
grupos metilo, etilo, propilo y butilo.
El grupo amino cíclico formado por R^{3} y
R^{4} junto con el átomo de nitrógeno adyacente es un amino
cíclico que tiene de 4 a 6 miembros. Los ejemplos de grupos amino
cíclico anteriormente mencionados incluyen azetidinilo,
pirrolidinilo, piperidinilo y similares.
El grupo protector carboxilo en R^{5} incluye,
por ejemplo, t-butilo, t-amilo,
bencilo, p-nitrobencilo,
p-metoxibencilo, difenilmetilo,
p-nitrofenilo, metoximetilo, etoximetilo,
benciloximetilo, metiltiometilo, tritilo,
2,2,2-tricloroetilo, trimetilsililo,
difenilmetoxibencenosulfonilmetilo y dimetilaminoetilo. De estos,
se prefieren particularmente p-nitrobenzilo,
p-metoxibencilo y difenilmetilo.
El compuesto de carbapenem (I) y el compuesto de
carbapenem (II) pueden formar sales farmacéuticamente
aceptables.
Puesto que el compuesto de carbapenem (I) y el
compuesto de carbapenem (II) tienen un grupo básico, pueden formar
sales de adición ácidas. El ácido usado para formar tal sal de
adición ácida no se somete a ninguna limitación particular mientras
sea farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos del ácido incluyen
ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico y ácido nítrico, ácidos orgánicos tales como ácido
oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido
tartárico y ácido metanosulfónico.
Cuando el compuesto de carbapenem (II) tiene un
grupo carboxilo (es decir, cuando R^{5} es un átomo de
hidrógeno), puede formarse una sal en dicho grupo carboxilo. Los
ejemplos de la sal en el grupo carboxilo incluyen sales de metal de
alcalino (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio y similares),
sales de metal alcalinotérreo (por ejemplo, sal de calcio, sal de
magnesio y similares), sales orgánicas básicas (por ejemplo, sal de
trietilamina, sal de diciclohexilamina, sal de piridina y
similares), y similares.
Los ejemplos preferibles del compuesto de
carbapenem (I) y compuesto de carbapenem (II) son lo siguiente:
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxo
len-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metil
carbapen-2-em-3-carboxilato
de pivaloiloximetilo,
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilamino
carbonil-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil]
pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de 1-pivaloiloxietilo,
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilamino
carbonil-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil]
pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de 1-acetoxietilo,
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilamino
carbonil-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil]
pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de 1-isopropoxicarboniloxietilo,
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilamino
carbonil-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil]
pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de 1-etoxicarboniloxietilo,
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilamino
carbonil-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil]
pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de 1-ciclohexiloxicarboniloxietilo,
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilamino
carbonil-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil]
pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo,
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilamino
carbonil-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil]
pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de p-nitrobencilo,
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilamino
carbonil-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil]
pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de difenilmetilo,
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilamino
carbonil-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil]
pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de p-metoxibencilo,
\newpage
ácido
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilamino
carbonil-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil]
pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxílico,
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetilamino
carbonil-1-pivaloiloximetil)pirrolidin-3-iltio]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de pivaloiloximetilo,
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetilamino
carbonil-1-pivaloiloximetil)pirrolidin-3-iltio]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de 1-pivaloiloxietilo,
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-pivaloiloximetil)
pirrolidin-3-iltio]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de 1-acetoxietilo
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-pivaloiloximetil)
pirrolidin-3-iltio]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de 1-isopropoxicarboniloxietilo,
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-pivaloiloximetil)
pirrolidin-3-iltio]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de 1-etoxicarboniloxietilo,
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-pivaloiloximetil)
pirrolidin-3-iltio]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de 1-ciclohexiloxicarboniloxietilo,
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-pivaloiloximetil)
pirrolidin-3-iltio]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)
metilo,
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-pivaloiloximetil)
pirrolidin-3-iltio]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de p-nitrobencilo,
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-pivaloiloximetil)
pirrolidin-3-iltio]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de difenilmetilo,
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-pivaloiloximetil)
pirrolidin-3-iltio]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de p-metoxibencilo,
ácido
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetilamino
carbonil-1-pivaloiloximetil)-pirrolidin-3-iltio]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxílico,
hidrocloruro de
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilamino
carbonil-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de pivaloiloximetilo,
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dietilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de pivaloiloximetilo,
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-metiletilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de pivaloiloximetilo,
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de pivaloiloximetilo,
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(1-piperidinilcarbonil)-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de pivaloiloximetilo, y
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(1-azetidinilcarbonil)-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxo
len-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metil
carbapen-2-em-3-carboxilato
de pivaloiloximetilo.
El compuesto de carbapenem (I) y una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, y el compuesto de carbapenem (II) y
una de sus sales farmacéuticamente aceptables pueden producirse por
uno cualquiera de los métodos de producción siguientes 1 a 4.
\newpage
Método de producción
1
en el que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son
como se han definido anteriormente, y X es un grupo saliente tal
como un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, bromo y yodo),
alcanosulfoniloxi (por ejemplo, etanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi,
propanosulfoniloxi y butanosulfoniloxi) y arilsulfoniloxi (por
ejemplo, fenilsulfoniloxi y
tolilsulfoniloxi).
El compuesto (I) puede obtenerse disolviendo el
compuesto (IIa) (el compuesto de fórmula (II) en el que R^{5} es
el átomo de hidrógeno) en un disolvente que no interfiere con la
reacción (por ejemplo, dioxano, acetonitrilo, tetrahidrofurano,
cloroformo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, benceno,
acetato de etilo, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, dimetil sulfóxido y sus
mezclas), y haciendo reaccionar el compuesto con aproximadamente
1-5 veces, preferiblemente aproximadamente
1-2 veces, la cantidad de molar del compuesto (III)
en presencia de una base.
La base que se va a usar no se somete a ninguna
limitación particular, pero es preferiblemente una base inorgánica
tal como hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio y
similares, una base orgánica tal como trietilamina y
diisopropiletilamina.
La temperatura de reacción particularmente no
está limitada, pero la reacción se realiza preferiblemente a una
temperatura relativamente baja para suprimir reacciones
secundarias, que es generalmente de -30
- 40ºC, preferiblemente de -20 -
0ºC. El tiempo de reacción varía dependiendo
principalmente de la temperatura de reacción, la clase de reactivo
de reacción y similares, y es generalmente de 30 minutos a una
docena de horas más o menos.
Cuando sea necesario, puede introducirse el
compuesto (IIa) a un derivado reactivo del mismo tal como una sal
de metal de alcalino (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio y
similares), sal de metal alcalinotérreo (por ejemplo, sal de
calcio), sal de trietilamina, sal de diciclohexilamina y la de
piridina, y hacerse reaccionar con el compuesto (III).
\newpage
Método de producción
2
en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y X
son como se definieron
anteriormente.
El compuesto (I) puede obtenerse disolviendo el
compuesto (IV) en un disolvente que no interfiera con la reacción
(por ejemplo, dioxano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, cloroformo,
cloruro de metileno, cloruro de etileno, benceno, acetato de etilo,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, dimetil sulfóxido y sus
mezclas), y haciendo reaccionar el compuesto con aproximadamente
1-5 veces, preferiblemente aproximadamente
1-2 veces, la cantidad molar del compuesto (V). El
compuesto (IV) puede obtenerse haciendo reaccionar el ácido
carboxílico descrito en la publicación de patente japonesa no
examinada Nº.233076/1985, y el compuesto (III), de la misma manera
que en el Método de Producción 1.
Esta reacción también puede realizarse en
presencia de una base. La base que se va a usar no está sujeta a
ninguna limitación particular, pero es preferiblemente una base
inorgánica, tal como hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de
potasio, o una base orgánica, tal como trietilamina y
diisopropiletilamina.
La temperatura de reacción no está
particularmente limitada, pero la reacción preferiblemente se
realiza a una temperatura relativamente baja para suprimir las
reacciones secundarias, que es generalmente -30
- 40ºC, preferiblemente -20
- 0ºC. Mientras el tiempo de reacción varía
dependiendo principalmente de la temperatura de reacción, la clase
de reactivos de reacción y similares, es generalmente de 30 minutos
a una docena de horas más o menos.
\newpage
Método de producción
3
en el que R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son
como se definió anteriormente y R^{6} es un grupo
alcanosulfonilo, tales como metanosulfonilo, etanosulfonilo,
propanosulfonilo, butanosulfonilo, arilsulfonilo, tales como
fenilsulfonilo y tolilsulfonilo, dialquilfosforilo, tales como
dimetilfosforilo, dietilfosforilo, diisopropilfosforilo y
dibutilfosforilo, o diarilfosforilo, tales como difenilfosforilo y
ditolilfosforilo.
El compuesto (II) puede obtenerse disolviendo el
compuesto (VI) descrito en la publicación de patente japonesa no
examinada Nº.12676/1996 en un disolvente que no interfiere con la
reacción (por ejemplo, dioxano, acetonitrilo, tetrahidrofurano,
cloroformo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, benceno,
acetato de etilo, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, dimetil sulfóxido y sus
mezclas), y hacer reaccionar el compuesto con aproximadamente
1-5 veces, preferiblemente aproximadamente
1-3 veces, la cantidad molar del compuesto mercapto
(VII) en presencia de una base.
La base que se va a usar no está sujeta a ninguna
limitación particular, pero es preferiblemente una base inorgánica,
tal como hidrogenocarbonato de sodio y carbonato de potasio, o una
base orgánica, tal como trietilamina y diisopropiletilamina.
La temperatura de reacción no está
particularmente limitada, pero la reacción se realiza
preferiblemente a una temperatura relativamente baja para suprimir
las reacciones secundarias, que es generalmente -30
- 40ºC, preferiblemente -20
- 0ºC. Mientras el tiempo de reacción varía
dependiendo principalmente de la temperatura de reacción, la clase
de reactivo de reacción y similares, es generalmente de 30 minutos
a una docena de horas más o menos.
El compuesto de partida (VII) para la síntesis
del compuesto (II) puede obtenerse en la manera siguiente:
\newpage
Método de producción del compuesto
(VII)
en el que R^{2}, R^{3}, R^{4} y X son como
se definieron anteriormente, R^{7} es un grupo protector tiol y
R^{8} es un grupo protector
amino.
El compuesto (VII) puede obtenerse eliminando
R^{8}, que es un grupo protector amino del compuesto (IX)
descrito en la publicación de patente japonesa no examinada
Nº.233076/1985 y similares, por un método conocido per se
para dar el compuesto (X), haciendo reaccionar el compuesto (X) y el
compuesto (V) de la misma manera que en el Método de Producción 2
para dar el compuesto (XI), y eliminar R^{7}, que es un grupo
protector tiol por un método conocido per se. Al igual que
los grupos protectores amino y tiol, pueden usarse grupos
protectores generalmente conocidos en el campo pertinente.
(Método de producción pasa a página
siguiente)
\newpage
Método de producción
4
en el que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y X
son como se definieron
anteriormente.
El compuesto (II) puede obtenerse haciendo
reaccionar el compuesto (VIII) descrito en la publicación de
patente japonesa no examinada Nº.233076/1985 y similares, y el
compuesto (V) de la misma manera que en el Método de Producción
2.
Cuando sea necesario, el compuesto de carbapenem
(II) así obtenido puede convertirse en un derivado de ácido
carboxílico en el que R^{5} es el átomo de hidrógeno eliminando
el grupo protector carboxilo, de acuerdo con un método
convencional. El método para eliminar un grupo protector varía
dependiendo la clase de los mismos, pudiéndose usar un método
conocido generalmente en este campo.
El compuesto de carbapenem (I) y el compuesto de
carbapenem (II) puede purificarse cuando sea necesario de acuerdo
con un método convencional, tal como la recristalización, la
cromatografía en capa fina preparativa, cromatografía en columna y
otras similares. De forma alternativa, se pueden purificar como sus
sales, cuando sea necesario.
El compuesto de carbapenem (I) y el compuesto de
carbapenem (II) puede convertirse a una de sus sales
farmacéuticamente aceptables por un método conocido per
se.
El compuesto (I) y el compuesto (II) objetos de
la presente invención preferiblemente tienen la configuración del
compuesto (Ia) y compuesto (IIb) siguientes:
en el que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son
como se definieron
anteriormente.
en el que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son
como se definió
anteriormente.
El compuesto de carbapenem (I) y una de sus sales
farmacéuticamente aceptables se absorben rápidamente en la sangre
por administración oral, y se metabolizan en un compuesto de
carbapenem de fórmula (I) en el que R^{1} y R^{2} son átomos de
hidrógeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y
muestran alta concentración en sangre.
Además, el compuesto de carbapenem (I) bajo la
conversión en una de sus sales farmacéuticamente aceptables muestra
solubilidad aumentada en el tracto digestivo, que a su vez además
mejora el efecto de la absorción, y de esta forma, las propiedades
de absorción.
Por lo tanto, un agente para la profilaxis y el
tratamiento de enfermedades infecciosas que comprende el compuesto
de carbapenem (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
muestra acción superior por administración oral como se mencionó
anteriormente, y generalmente puede administrarse como una
preparación oral.
Este agente para la profilaxis y el tratamiento
de enfermedades infecciosas puede producirse diluyendo el compuesto
con excipientes farmacéuticos por un método conocido per se.
Los ejemplos de excipientes utilizables incluyen almidón, lactosa,
azúcar, carbonato de calcio, fosfato de calcio y similares.
Además, este agente para la profilaxis y el
tratamiento de enfermedades infecciosas preferiblemente contiene un
ácido orgánico, por el que el compuesto de carbapenem (I) y una de
sus sales farmacéuticamente aceptables producen una solubilidad más
alta en el tracto digestivo, facilitando así la absorción de los
mismos en la sangre.
El ácido orgánico puede ser cualquiera mientras
sea farmacéuticamente aceptable, y preferiblemente es ejemplificado
por ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácido maleico, ácido
fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido
málico, ácido oxálico, ácido mandélico, ácido malónico, ácido
benzoico y similares. El ácido orgánico generalmente se añade en una
cantidad de 0,01-20 moles, preferiblemente de
0,02-2 moles, por mol de compuesto de carbapenem
(I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Además, este agente para la profilaxis y el
tratamiento de enfermedades infecciosas puede contener otros
aditivos en demanda, tales como aglomerantes (por ejemplo, almidón,
goma arábiga, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa
cristalina y similares), lubricantes (por ejemplo, estearato de
magnesio, talco y similares), desintegradores (por ejemplo,
carboximetilcelulosa de calcio, talco y similares), y similares.
Después de la adición de varios ingredientes, la mezcla obtenida se
formula en una forma de dosificación adecuada para administración
oral, tales como cápsulas, comprimidos, gránulos finos, gránulos,
jarabes secos y similares, por un método conocido per se
para dar un agente para administración oral, que es para la
profilaxis y el tratamiento de enfermedades infecciosas.
Mientras la dosis del compuesto de carbapenem (I)
y una de sus sales farmacéuticamente aceptables varía dependiendo
del objetivo de administración, el síntoma, y otros, cuando, por
ejemplo, el compuesto se administra para tratar enfermedades
supurantes de un adulto, la dosis diaria es aproximadamente
1-40 mg/kg. de peso corporal, que oralmente se
administra de 1 a 4 veces al día.
Dicho compuesto de carbapenem (I) y una de sus
sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse en
combinación con otra sustancia antibacteriana, tales como fármacos
antibacterianos (por ejemplo, penicilinas, aminoglucósidos,
cefalosporinas y similares) o un agente terapéutico para síntomas
sistémicos causados por infección bacteriana (por ejemplo, fármacos
antipiréticos, analgésicos, antinflamatorios y similares).
Las propiedades y los métodos de producción de
los compuestos de la presente invención se explican mediante
Ejemplos, en los cuales la presente invención no está limitada.
Se disolvió
(2S,4S)-2-N,N-dimetilaminocarbonil-4-mercapto-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilpirrolidina
(867 mg) en acetonitrilo (11 ml), y se añadió gota a gota una
solución de (1R, 5S,
6S)-2-difenilfosforo-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de p-nitrobencilo (1,5 g) y diisopropiletilamina
(1,05 ml) en acetonitrilo (15 ml) en una atmósfera de nitrógeno a
-40 - 30ºC. La mezcla se agitó a
la misma temperatura durante una hora, y se añadió acetato de etilo
(200 ml). La mezcla de reacción se lavó con salmuera saturada (100
ml) y se secó en sulfato de sodio anhidro. El acetato de etilo se
evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice para dar 1,0 g del
compuesto del título.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta ppm:1,06 (d, J=7.5Hz, 3H),
1,16 (d, J=6.5Hz, 3H), 1,30\sim1,80 (m, 1H), 2,02 (s, 3H),
2,50\sim4,30 (m, 9H), 2,82 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,57 (s, 2H),
5,01 (d, J=5,0Hz, 1H), 5,25, 5,50 (ABq, J=13,5Hz, 2H), 7,67, 8,22
(ABq, J=8,5Hz, 4H).
Se disolvió
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de p-nitrobencilo (730 mg) en una solución mezclada
de tetrahidrofurano (22 ml) y tampón fosfato 0,1 M (pH 7,0, 33 ml),
y se añadió carbono sobre paladio del 10% (550 mg). La mezcla se
hidrogenó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla de
reacción se filtró con Celite y el filtrado obtenido se lavó con
dietil éter y se concentró bajo presión reducida a aproximadamente
5 ml. La solución obtenida se sometió a cromatografía sobre Dia Ion
HP-21 (fabricado por Mitsubishi Chemicals). Después
de la concentración bajo presión reducida, el residuo se liofilizó
para dar 300 mg del compuesto del título.
IR(Nujol, cm):3385, 1815, 1750, 1600.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta ppm:1,05 (d, J=7,5Hz, 3H),
1,15 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,20\sim1,70 (m, 1H), 2,03 (s, 3H),
2,50\sim4,20 (m, 9H), 2,81 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,60 (s, 2H),
4,40\sim5,50 (a, 1H).
Se disolvió
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de sodio (500 mg) en N,N-dimetilformamida (2,5 ml)
y la mezcla se enfrió a -5ºC. Se añadió yoduro de
pivaloiloximetilo (350 mg), y la mezcla se agitó a la misma
temperatura durante una hora. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y
la mezcla de reacción se lavó con salmuera al 5% (100 ml) y se secó
sobre sulfato de sodio anhidro. El acetato de etilo se evaporó bajo
presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice para dar 370 mg del compuesto del
título.
IR (Nujol, cm):3400, 1820, 1755, 1640.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta ppm:1,00\sim1,30 (m, 15H),
1,30\sim1,80 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,50\sim4,30 (m, 9H), 2,82
(s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 5,00 (d, J=5,0Hz, 1H), 5,70,
5,87 (ABq, J=5,5Hz, 2H).
(1) Se suspendió
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-N,N-dimetilaminocarbonil
pirrolidin-4-iltio]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de sodio (580 mg) en N,N-dimetilformamida (2,9 ml)
y la mezcla se enfrió a -5ºC. Se añadió yoduro de
pivaloiloximetilo (520 mg), y la mezcla se agitó a la misma
temperatura durante una hora. Se añadió acetato de etilo (150 ml) y
la mezcla se lavó con salmuera del 5% (150 ml) y se secó sobre
sulfato de sodio anhidro. El acetato de etilo se evaporó bajo
presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice para dar 350 mg de pivaloiloximetilo (1R,
5S, 6S)-2-[(3S,
5S)-5-N,N-dimetilaminocarbonilpirrolidin-4-iltio]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta ppm:1,02\sim1,30 (m, 15H),
1,30\sim1,80 (m, 1H), 2,50\sim4,40 (m, 10H), 2,87 (s, 3H), 2,99
(s, 3H), 4,90\sim5,10 (m, 1H), 5,70, 5,85 (ABq, J=6.0Hz, 2H).
(2) El compuesto (330 mg) obtenido en el Ejemplo
4 (1) se disolvió en N,N-dimetilformamida (1,7 ml)
y la mezcla se enfrió a 5ºC. Se añadieron
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il),
bromuro de metilo (190 mg) y trietilamina (0,11 ml), y la mezcla se
agitó a la misma temperatura durante 1,5 horas. Se añadió acetato
de etilo (150 ml) y la mezcla se lavó con salmuera del 5% (100 ml)
y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (150 ml).
Las capas de acetato de etilo se combinaron y se secaron sobre
sulfato de sodio anhidro. El acetato de etilo se evaporó bajo
presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice para dar 230 mg del compuesto del
título.
IR y ^{1}H-RMN coincidieron con
los del Ejemplo 3.
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-N,N-dimetilaminocarbonilpirrolidin-4-iltio]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de pivaloiloximetilo (400 mg) obtenido en el Ejemplo 4 (1) y yoduro
de pivaloiloximetilo (290 mg) se hicieron reaccionar de la misma
manera que en el Ejemplo 4 (2) para dar 190 mg del compuesto del
título.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta ppm:1,02\sim1,30 (m, 24H),
1,30\sim1,80 (m, 1H), 2,50\sim4,40 (m, 10H), 2,87 (s, 3H), 2,99
(s, 3H), 4,90\sim5,10 (m, 1H), 5,70, 5,85 (ABq, J=6,0Hz, 2H).
El
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de pivaloiloximetilo (1,49 g) obtenido en el Ejemplo 3 se disolvió
en acetato de etilo (30 ml) y la mezcla se enfrió a 5ºC. Se añadió
una solución (0,35 ml) de cloruro de hidrógeno disuelto en
2-propanol 8,68 N, y la mezcla se agitó a la misma
temperatura durante 15 minutos. Los cristales resultantes se
recogieron por filtración y se lavaron con acetato de etilo y luego
con dietil éter para dar 1,2 g del compuesto de título.
IR(Nujol, cm^{-1}): 3355, 1825, 1770,
1740, 1660.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta
ppm:1,10\sim1,40 (m, 6H), 1,19 (s, 9H), 1,70\sim2,10 (m, 1H),
2,19 (s, 3H), 2,80\sim3,20 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 3,09 (s, 3H),
3,30\sim3,70 (m, 2H), 3,80\sim4,10 (m, 2H), 4,10\sim4,50 (m,
5H), 4,80\sim5,00 (m, 1H), 5,86, 5,96 (ABq, J=6,0Hz, 2H).
Los compuestos de los Ejemplos 7 a 11 se
sintetizaron de la misma manera que en cualquiera de los Ejemplos 1
a 5 y se determinaron sus propiedades.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta ppm:1,10\sim1,30 (m, 21H),
1,30\sim1,80 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,50\sim4,30 (m, 13H), 3,56
(s, 2H),5,10 (d, J=5,0Hz, 1H), 5,66, 5,85 (ABq, J=5,5Hz, 2H).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta ppm:1,10\sim1,30 (m, 18H),
1,30\sim1,80 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,50\sim4,30 (m, 11H),
2,93, 3,03 (s, s, 3H), 3,58 (s, 2H), 5,05 (d, J=5,0Hz, 1H), 5,68,
5,87 (ABq, J=5,5Hz, 2H).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta ppm:1,00\sim1,30 (m, 15H),
1,30\sim1,80 (m, 1H), 1,80\sim2,10 (m, 4H), 2,05 (s, 3H),
2,50\sim4,30 (m, 13H), 3,58 (s, 2H), 5,07 (d, J=5,0Hz, 1H), 5,67,
5,83 (ABq, J=5,5Hz, 2H).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,00\sim1,30 (m,
15H), 1,30\sim1,80 (m, 7H), 2,03 (s, 3H), 2,50\sim4,30 (m,
13H), 3,57 (s, 2H), 5,10 (d, J=5,0Hz, 1H), 5,66, 5,83 (ABq,
J=5,5Hz, 2H).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta ppm:1,00\sim1,30 (m, 15H),
1,30\sim1,80 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,50\sim4,50 (m, 15H), 3,57
(s, 2H).5,05 (d, J=5,0Hz, 1H), 5,68, 5,85 (ABq, J=5,5Hz, 2H).
Los compuestos siguientes se obtuvieron por el
método descrito en cualquiera de los Ejemplos de 1 a 5
anteriormente mencionados.
(1)
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1,
3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de 1-pivaloiloxietilo
(2)
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de 1-acetoxietilo
(3)
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de 1-isopropoxicarboniloxietilo
(4)
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1,
3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de 1-etoxicarboniloxietilo
(5)
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de 1-ciclohexiloxicarboniloxietilo
(6)
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo
(7)
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de difenilmetilo
(8)
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de p-metoxibencilo
(9)
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-pivaloiloximetil)pirrolidin-3-iltio]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de 1-pivaloiloxietilo
(10)
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-pivaloiloximetil)pirrolidin-3-iltio]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de 1-acetoxietilo
(11)
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-pivaloiloximetil)pirrolidin-3-iltio]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de 1-isopropoxicarboniloxietilo
(12)
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-pivaloiloximetil)pirrolidin-3-iltio]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de 1-etoxicarboniloxietilo
(13)
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-pivaloiloximetil)pirrolidin-3-iltio]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de 1-ciclohexiloxicarboniloxietilo
(14)
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-pivaloiloximetil)pirrolidin-3-iltio]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo
(15)
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-pivaloiloximetil)pirrolidin-3-iltio]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de p-nitrobencilo
(16)
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-pivaloiloximetil)pirrolidin-3-iltio]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de difenilmetilo
(17)
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-pivaloiloximetil)pirrolidin-3-iltio]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de p-metoxibencilo
(18)
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-pivaloiloximetil)pirrolidin-3-iltio]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
Después, los ensayos orales de absorción
siguientes se realizaron para clarificar la propiedad superior del
compuesto de la presente invención.
Ejemplo Experimental 1 (ensayo de absorción
oral)
El compuesto de la presente invención (el
compuesto del Ejemplo 6, 20 mg/kg.) se administró oralmente a
perros (3 por grupo) y el compuesto de carbapenem (A) se hidrolizó
en la orina y más tarde se midió la concentración a las
0-3, 3-6 y 6-24
horas por un método de disco de papel que usa la bacteria de ensayo
Escherichia coli NIHJ y un medio agar nutritivo (Difco).
Los resultados se muestran en la Tabla 1:
| Compuesto de | Rendimiento en la orina (%) | |||
| ensayo | 0-3 h | 3-6 h | 6-24 h | 0-24 h |
| Ejemplo 6 | 10,3 | 2,4 | 0,3 | 13,0 |
Ejemplo Experimental 2 (ensayo de absorción
oral)
El compuesto de la presente invención (el
compuesto del Ejemplo 6, 20 mg/kg.) se administró oralmente a
perros (3 por grupo) y se midió la concentración del compuesto de
carbapenem (A) hidrolizado de plasma a las 0,25, 0,5, 1,0, 1,5,
2,0, 3,0, 4,0 y 6,0 horas más tarde por un método de disco de papel
que usa la bacteria de ensayo Escherichia coli NIHJ y medio
agar nutritivo (Difco). Se determinó el porcentaje de recuperación
en orina. Los resultados se muestran en la Tabla 2 y Tabla 3.
| Compuesto de | Concentración en plasma (\mug/ml) | |||
| ensayo | 0,25 h | 0,51 h | 1,0 h | 1,5 h |
| Ejemplo 6 | 5,06 | 6,56 | 7,60 | 7,67 |
| Compuesto de | Concentración en plasma (\mug/ml) | |||
| ensayo | 2,0 h | 3,0 h | 4,0 h | 6,0 h |
| Ejemplo 6 | 5,92 | 3,68 | 1,92 | 0,43 |
El compuesto de carbapenem (I) y una de sus sales
farmacéuticamente aceptables de la presente invención muestra
absorción superior en el tracto digestivo por administración oral,
y actividad antibacteriana suficiente frente a una amplia variedad
de especies bacterianas. Así, son extremadamente útiles como
agentes para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades
infecciosas, particularmente enfermedades infecciosas bacterianas.
Dichos agentes para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades
infecciosas pueden usarse como agentes para la profilaxis y el
tratamiento de las enfermedades causadas por bacterias (por
ejemplo, enfermedades supurantes, enfermedades infecciosas
respiratorias, enfermedades inflamatorias del tracto biliar,
infección del tracto urinario y similares) en animales de sangre
caliente incluidos los seres humanos (por ejemplo, perro, gato,
vaca, caballo, rata, ratón y similares).
Claims (16)
1. Un compuesto de carbapenem de fórmula (I):
en el
que
R^{1} y R^{2} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno es un grupo seleccionado del grupo que
consiste en 1-alcanoiloxialquilo, de
1-alcoxicarboniloxialquilo y
5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilmetilo;
R^{3} y R^{4} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno es alquilo C_{1-6};
R^{3} y R^{4} forman un amino cíclico junto
con el átomo de nitrógeno adyacente,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. El compuesto de carbapenem de la
reivindicación 1, en el que R^{1} es pivaloiloximetilo y R^{2}
es
5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilmetilo,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. El compuesto de carbapenem de la
reivindicación 1, en el que R^{1} y R^{2} es cada uno
pivaloiloximetilo, y una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
4. El compuesto de carbapenem de la
reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:
hidrocloruro de
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de pivaloiloximetilo,
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dietilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de pivaloiloximetilo,
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-metiletilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de pivaloiloximetilo,
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(1-pyrrodinylcarbonil)-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]
1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de pivaloiloximetilo,
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(1-piperidinilcarbonil)-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil]-pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de pivaloiloximetilo, y
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(1-azetidinilcarbonil)-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil]-pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de pivaloiloximetilo,
y una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
5. Un agente antibacteriano que comprende el
compuesto de carbapenem de la reivindicación 1, que se representa
por la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
como ingrediente activo.
6. El agente antibacteriano de la reivindicación
5, que es para administración oral.
7. Un compuesto de carbapenem de fórmula
(II):
en el
que
R^{2} es un grupo seleccionado del grupo que
consiste en 1-alcanoiloxialquilo,
1-alcoxicarboniloxialquilo y
5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilmetilo;
R^{3} y R^{4} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno es alquilo C_{1-6}; o
R^{3} y R^{4} forman un amino cíclico junto
con el átomo de nitrógeno adyacente, y
R^{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo
protector carboxilo,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
8. Un compuesto de carbapenem de fórmula (I):
en el
que
R^{1} y R^{2} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno es un grupo seleccionado del grupo que
consiste en 1-alcanoiloxialquilo,
1-alcoxicarboniloxialquilo y
5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilmetilo;
R^{3} y R^{4} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno es alquilo C_{1-6};
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
9. El compuesto de carbapenem de la
reivindicación 8, en el que R^{2} es
5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilmetilo
y R^{3} y R^{4} son cada uno metilo, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
10. El compuesto de carbapenem de la
reivindicación 8, en el que R^{1} es pivaloiloximetilo y R^{2}
es
5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilmetilo,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
11. El compuesto de carbapenem de la
reivindicación 8, en el que R^{1} y R^{2} son cada uno
pivaloiloximetilo, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
12. El compuesto de carbapenem de la
reivindicación 8, que R^{1} y R^{2} se selecciona del grupo que
consiste en:
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de pivaloiloximetilo y
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-pivaloiloximetil]
pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de pivaloiloximetilo,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
13. Un agente antibacteriano que comprende el
compuesto de carbapenem de la reivindicación 8, que está
representado por la formula (I), o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables como ingrediente activo.
14. El agente antibacteriano de la reivindicación
13, que es para administración oral.
15. Un compuesto de carbapenem de fórmula
(II):
en el
que
R^{2} es un grupo seleccionado del grupo que
consiste en 1-alcanoiloxialquilo,
1-alcoxicarboniloxialquilo y
5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilmetilo;
R^{3} y R^{4} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno es alquilo C_{1-6};
R^{5}es un átomo de hidrógeno o un grupo
protector carboxilo,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
16. El compuesto de carbapenem de la
reivindicación 15, que se selecciona del grupo que consiste en:
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
p-nitrobenzilo y
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetilaminocarbonil-1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metil]pirrolidin-3-iltio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de sodio,
o una de sus
sales.
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