ES2198728T3 - Procedimiento para la preparacion de medicamentos que contienen inhibidores de la hmg-coa-reductasa. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de medicamentos que contienen inhibidores de la hmg-coa-reductasa.

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ES2198728T3 ES98933586T ES98933586T ES2198728T3 ES 2198728 T3 ES2198728 T3 ES 2198728T3 ES 98933586 T ES98933586 T ES 98933586T ES 98933586 T ES98933586 T ES 98933586T ES 2198728 T3 ES2198728 T3 ES 2198728T3
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Fritz Schuckler
Karl Geisen
Norbert Pollinger
Samir Samaan
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Abstract

La invención se refiere a un procedimiento para producir medicamentos que contiene inhibidores de la HMG-CoA-reductasa en forma de sus sales, caracterizado porque los correspondientes precursores de las sustancias activas actuales con bases que contienen iones alcalinos o alcalino-térreos, se convierten en sustancias activas en un disolvente y porque la solución que contienen las sustancias activas se transforma posteriormente en la forma de administración deseada.

Description

Procedimiento para la preparación de medicamentos que contienen inhibidores de la HMG-CoA-reductasa.
La presente invención trata de un procedimiento para la preparación de medicamentos que contienen inhibidores de HMG-CoA-reductasa, especialmente en forma de granulados, comprimidos y pellets.
Se sabe que los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa se usan como principios activos en medicamentos para tratar hiperlipoproteinemia y arterioesclerosis. La mayoría de estos principios activos son originarios de la serie de las estatinas de la siguiente fórmula
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+  \hskip-3mm OH \+
 \hskip-3mm OH\cr  \+
 \hskip-2mm | \+
 \hskip-2mm |\cr  R  -  X- \+
 \hskip-3mm CH  -  CH _{2} - \+
 \hskip-3mm CH  -  CH _{2}   -  COOM

 \hskip25mm (I)\cr}
en la que
R representa un resto orgánico,
X representa un grupo -CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-; especialmente, en la forma (E) y
M significa un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, de la serie de los cationes alcalinos, preferentemente sodio y potasio, así como un ión amonio.
Además, se sabe que la mayoría de los principios activos de la serie de las estatinas se usan en forma de sus sales. Para esto generalmente, en primer lugar, se preparan estos principios activos en solución acuosa a partir de los ésteres o ácidos correspondientes, como precursores, por tratamiento con bases y esta solución se liofiliza a continuación para obtener el principio activo propiamente dicho (documento EP 547000).
Este procedimiento por naturaleza insume mucho tiempo y es muy costoso y, entre otras cosas, exige un alto grado de vigilancia, control y optimización del procedimiento. Además, un producto liofilizado se manipula con mucha dificultad porque presenta propiedades fuertemente higroscópicas. Esto puede conducir a problemas considerables en el almacenamiento y en la preparación (por ejemplo, inexactitud en las pesadas, diferencias del contenido en los comprimidos por absorción de humedad en el granulado), aún cumpliendo cuidadosamente las condiciones ambientales favorables (humedad baja del aire) o usando agentes de embalaje especialmente herméticos frente a la humedad.
Ahora se ha hallado un procedimiento para la preparación de medicamentos que contienen inhibidores de la HMG-CoA-reductasa de la serie de estatinas de fórmula general (I)
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+  \hskip-3mm OH \+
 \hskip-3mm OH\cr  \+
 \hskip-2mm | \+
 \hskip-2mm |\cr  R  -  X- \+
 \hskip-3mm CH  -  CH _{2} - \+
 \hskip-3mm CH  -  CH _{2}   -  COOM
  \hskip25mm 
(I)\cr}
en la que
R representa un resto orgánico,
X representa un grupo -CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-, y
M representa un catión farmacológicamente aceptable,
caracterizado porque a partir del precursor correspondiente del principio activo, en primer lugar se prepara el principio activo propiamente dicho en solución/suspensión acuosa, mediante el tratamiento con una base acuosa, y a continuación, o bien se rocía inmediatamente esta solución/suspensión que contiene el principio activo sobre coadyuvantes y se seca en forma paralela, o bien, después de mezclar la solución/suspensión que contiene el principio activo, con aglutinantes y coadyuvantes apropiados, se granula y a continuación se seca.
El procedimiento conforme a la invención describe, por tanto, la preparación de medicamentos, sin que se aísle el principio activo en su forma sólida o de sustancia pura, sino que se sigue procesando directamente en forma de solución.
De esta manera, todo el procedimiento de preparación se simplifica considerablemente, en especial, porque se prescinde del paso problemático y costoso de la liofilización para aislar el principio activo. Esto también da como resultado una notable mejora de la manipulabilidad y la seguridad en la preparación del medicamento.
\newpage
Como bases, generalmente se usan aquellas bases que contienen iones de metales alcalinos y alcalino-térreos. Se prefieren hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos que contienen iones de metales alcalinos o alcalino-térreos como, por ejemplo, iones de sodio, potasio, litio, berilio, calcio o magnesio. Muy preferentemente se usan hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, dependiendo de si el principio activo propiamente dicho es una sal de sodio o de potasio.
La cantidad de base asciende por lo menos a la cantidad equimolar, respecto a la cantidad usada del precursor del principio activo.
Por precursores aquí se deben entender los ácidos o ésters correspondientes de fórmula (II)
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+  \hskip-3mm OH \+
 \hskip-3mm OH\cr  \+
 \hskip-2mm | \+
 \hskip-2mm |\cr  R  -  X- \+
 \hskip-3mm CH  -  CH _{2} - \+
 \hskip-3mm CH  -  CH _{2}   -  COOR ^{1} 

 \hskip25mm (II)\cr}
o las lactonas correspondientes de fórmula (III)
4
en las que
R significa un resto orgánico,
X significa un grupo de fórmula -CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH- y
R^{1} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o hidrógeno.
Preferentemente, como precursores se usan las lactonas de fórmula (III), preparándose los principios activos propiamente dichos inmediatamente en la solución por escisión del anillo lactónico mediante la base.
La cerivastatin-lactona, que se transforma en el principio activo cerivastatina en solución mediante hidróxido de sodio, es de muy especial preferencia.
El procedimiento conforme a la invención es apto para preparar formas farmacéuticas sólidas y líquidas, especialmente sólidas como, por ejemplo, polvos, granulados, comprimidos o pellets que contienen principio activo. Aquí es posible comprimir los polvos, granulados o pellets para formar comprimidos, o fraccionarlos en cápsulas.
Como aglutinante para la granulación se usan todos los aglutinantes usuales, farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, polivinilpirrolidonas, gelatina, derivados de almidón y de celulosa (naturales o sintéticos).
Las polivinilpirrolidonas, por ejemplo, la polivinilpirrolidona 25, son preferidas.
Como otros coadyuvantes pueden usarse todos los coadyuvantes farmacéuticos usuales, por ejemplo, como materiales de carga, derivados de celulosa (por ejemplo, celulosa microcristalina); azúcares (por ejemplo, lactosa), alcoholes de azúcares (por ejemplo, manitol, sorbitol); materiales de carga inorgánicos (por ejemplo, fosfatos de calcio), así como todos los demás coadyuvantes que se necesitan para preparar las formulaciones medicamentosas con las propiedades deseadas, por ejemplo, lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio), por ejemplo, disgregantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona reticulada en forma transversal, carboximetilcelulosa sódica), por ejemplo, humectantes (por ejemplo, laurilfulfato de sodio), por ejemplo, estabilizantes, aromas, pigmentos colorantes.
Preferentemente, como materiales de carga se usan lactosa, manitol y celulosa microcristalina.
La proporción de aglutinantes en la mezcla total, es preferentemente de 0 a 20%. La proporción de materiales de carga y coadyuvantes en la mezcla total, asciende preferentemente a 70 hasta 99%.
La temperatura de secado generalmente asciende a 40 hasta 120ºC, preferentemente a 60 hasta 100ºC.
El procedimiento conforme a la invención es especialmente apto para principios activos de fórmula (I), en la que el sustituyente R significa un resto pirimidina, indol, indolizina, pirrolopiridina, quinolina, dihidroquinolina, pirazolo-piridina, piridazina, imidazol, pirrolo-isoquinolina, piridina, pirrol, tetrazol, dado el caso, sustituido.
El procedimiento conforme a la invención es especialmente apto para los siguientes principios activos de
\break
fórmula (I):
Pravastatina,
sal sódica de ácido 3R, 5S-(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-(1-metiletil)-2-dimetilaminopirimidin-5-il]-3, 5-dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido eritro-(\pm)-(E)-7-[3-(4-fluorofenil)-espiro[ciclopentano-1,1'-1H-inden]2'- il]-3, 5-dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido 3R, 5S-(E)-7-[3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-indolizin-3-il]-3, 5-dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido 3R, 5S-(E)-7-[3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-2-il]-3, 5-dihidroxi-8-heptenoico;
sal sódica de ácido 3R, 5S-(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-quinolin-3-il]-3, 5-dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido 3R, 5S-(E)-7-[1-(4-fluorofenil)-3-(1-metiletil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-il]-3, 5-dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido 3R, 5S-(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-(1-metiletil)-3-metil-1H-pirazol[3, 4-b]piridin-5-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido 3R, 5S-(E)-7-[3-(1-metiletil)-5,6-difenil-piridazin-4-il]-3, 5-dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido 3R, 5S-(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-(1-metiletil)-2-fenil-pirimidin-5-il]-3, 5-dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido 3R, 5S-(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-3-fenil-2-oxo-2,3-dihidro-imidazol- 5-il]-3, 5-dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido 3R, 5S-(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-1-oxo-1, 2-dihidro-quinolin-3-il]-3, 5-dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido eritro-(\pm)-(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-quinolin-3-il]-3, 5-dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido eritro-(\pm)-(E)-7-[1-(4-fluorofenil)-3-(1-metiletil)-pirrol[2,1- a]isoquinolin-2-il]-3, 5-dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido eritro-(\pm)-(E)-7-[4-ciclopropil-6-(4-fluorofenil)-2-(4- metoxifenil)pirimidin-5-il]-3, 5-dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido 3R, 5S-(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-5-il]-3, 5-dihidroxi-8-heptenoico;
sal sódica de ácido 3R, 5S-(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-metil-2-fenil-pirimidin-5-il]-3, 5-dihidroxi-8-heptenoico;
sal sódica de ácido 3R, 5S-(E)-7-[4-(3,5-dimetilfenil)-6-metil-2-fenil-pirimidin-5-il]-3, 5-dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido eritro-(\pm)-(E)-7-[3,4-bis(4-fluorofenil)-6-(1-metiletil)-piridazin-5-il]-3, 5-dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido eritro-(\pm)-(E)-7-[1-(4-fluorofenil)-3-(1-metiletil)-5-fenil-1H-pirrol-2-il]- 3,5- dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido eritro-(\pm)-(E)-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-dihidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol- 5-il)-6, 8-nonadienoico;
sal sódica de ácido eritro-(\pm)-(E)-3,5-dihidroxi-9,9-difenil-6,8-heptenoico;
sal sódica de ácido eritro-(\pm)-(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-1,2-bis(1-metiletil)-3-fenilpirrol-2- il]-3, 5-dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido 3R, 5S-(E)-7-[4,5-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-1H-imidazol-1-il]-3, 5-dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido 3R, 5S-(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-2,6-bis(1-metiletil)-5-metoximetil-piridin-3-il]-3, 5-dihidroxi-6-heptenoico (Cerivastatina);
sal sódica de ácido eritro-(\pm)-(E)-[4-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-6-fenil-piridin-3-il]-3, 5-dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido eritro-(\pm)-(E)-[2-(4-fluorofenil)-4,4,6,6-tetrametil-ciclohexen-1-il]-3, 5-dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido eritro-(\pm)-(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-2-ciclopropil-quinolin-3-il]-3, 5-dihidroxi-6-heptenoico, y
sal sódica de eritro-(\pm)-(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-2-(3-metiletil)-quinolin-3-il]-3, 5-dihidroxi-6-heptenoico.
El procedimiento conforme a la invención es especialmente apropiado para la sal sódica del ácido 3R, 5S-(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-2, 6-bis(1-metiletil)-5-metoximetil-piridin-3-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoico.
Además, el procedimiento descrito es especialmente apropiado cuando se adiciona el principio activo sólo en muy bajas cantidades, por ejemplo, menores que 5%, preferentemente menores que 1% (proporción en peso en la formulación definitiva). Por procesamiento posterior de la solución o suspensión de principio activo para obtener el líquido para granular, y el subsiguiente recubrimiento del portador, se pueden preparar preparaciones medicamentosas que se destacan por una uniformidad sobresaliente de la distribución del principio activo. De esta manera se evitan de forma sencilla los problemas generalmente conocidos que resultan al mezclar en forma convencional (en seco) los componentes que están en proporciones muy diferentes en una mezcla total.
Ejemplos Ejemplo 1
En un recipiente apropiado se coloca una cantidad determinada del precursor del principio activo, cerivastatin-piridinlactona. Se reúne la cantidad necesaria de hidróxido de sodio para una reacción cuantitativa para obtener cerivastatina (calculado como relación molar entre cerivastatin-piridinlactona e hidróxido de sodio), que se encuentra en forma de una solución acuosa, por ejemplo, al 2,5% (g/g), así como un nuevo exceso calculado de agua, por ejemplo, 6,6 veces la cantidad de la pesada de cerivastatin-piridinlactona, y se adicionan a la sustancia sólida. Se mantiene la preparación en condiciones apropiadas durante un determinado tiempo, durante el cual se efectúa la reacción del precursor para dar el principio activo cerivastatina. Se examina si la reacción es completa.
Después de terminar la transformación, se filtra la preparación y, a continuación, se adicionan polivinilpirrolidona 25 y agua. Como ejemplo citemos la siguiente composición (indicación en [mg], respecto a la formulación definitiva):
Cerivastatina 0,1
Polivinilpirrolidona 25 1,8
Agua c.s.
Con el líquido para granular que se formó de esta manera se recubre directamente un material portador apropiado, por ejemplo, manitol, lo que se puede efectuar según el estado actual de la técnica, mediante una granulación en mezclador, por ejemplo, con la ayuda de un mezclador veloz, o mediante una granulación en lecho fluidizado (indicación en [mg], respecto a la formulación definitiva):
Manitol 83,95
Después de secar se tamiza y se mezcla.
El granulado formado, después de tamizar, por ejemplo, también puede procesarse posteriormente para formar comprimidos (peso: 90 mg; diámetro: 6 mm), mezclando con la adición de lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio) y disgregantes apropiados (por ejemplo, polivinilpirrolidona reticulada) y a continuación recubrirlos con laca (protección del principio activo contra la luz).
Ejemplo 2
Como en el ejemplo 1, pero no se granula el líquido sobre un soporte pulveriforme, sino que en aparatos apropiados, por ejemplo, aparatos de lecho fluidizado con suplemento de Wurster, se recubren pellets.
Ejemplo 3
Como en el ejemplo 1, pero la base pulveriforme es redondeada para formar pellets que contienen principio activo, en aparatos apropiados, por ejemplo, aparatos de lecho fluidizado, granuladores de rotor o aparatos similares.
Ejemplo 4
Como en el ejemplo 1, pero se recubre el material soporte pulveriforme con el líquido en recubridores de polvos, formándose polvos recubiertos por principio activo.
Ejemplo 5
Como en los ejemplos 1 a 4, pero se introducen en el polvo recubierto por principio activo, el granulado o los pellets en cápsulas previamente fabricadas, por ejemplo de gelatina dura u otros materiales apropiados.
Ejemplo 6
Como en el ejemplo 1, pero la concentración del principio activo por unidad de dosis se reduce hasta 0,01 mg o, en su caso, se aumenta hasta 5,0 mg.
Ejemplo 7
Como en el ejemplo 1, pero se adiciona un estabilizante, por ejemplo, hidróxido de sodio, al líquido para granular.
Ejemplo 8
Como en el ejemplo 1, pero se adiciona el estabilizante, por ejemplo, carbonato de sodio, al material soporte.
Ejemplo 9
Para una formulación líquida (acuosa) con la opción de titular el pH, si fuera necesario, (ajustarlo, ya que después de la hidrólisis es alcalino).

Claims (9)

1. Procedimiento para la preparación de medicamentos que contienen inhibidores de la HMG-CoA-reductasa de la serie de las estatinas de fórmula general I
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+  \hskip-3mm OH \+
 \hskip-3mm OH\cr  \+
 \hskip-2mm | \+
 \hskip-2mm |\cr  R  -  X- \+
 \hskip-3mm CH  -  CH _{2} - \+
 \hskip-3mm CH  -  CH _{2}   -  COOM
  \hskip25mm 
(I)\cr}
en la que
R representa un resto orgánico,
X representa un grupo -CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH- y
M representa un catión farmacológicamente aceptable,
caracterizado porque por el tratamiento de un precursor del principio activo correspondiente con una base acuosa se prepara el principio activo propiamente dicho en solución/suspensión acuosa, usándose como precursor del principio activo los ácidos o ésteres
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+  \hskip-3mm OH \+
 \hskip-3mm OH\cr  \+
 \hskip-2mm | \+
 \hskip-2mm |\cr  R  -  X- \+
 \hskip-3mm CH  -  CH _{2} - \+
 \hskip-3mm CH  -  CH _{2}   -  COOR ^{1} 

 \hskip25mm (II)\cr}
o las lactonas correspondientes de fórmula (III),
7
en las que
R significa un resto orgánico,
X significa un grupo de fórmula -CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH- y
R^{1} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o hidrógeno,
y, o bien se rocía inmediatamente esta solución/suspensión que contiene el principio activo, sobre coadyuvantes neutros, sin aislamiento del principio activo como sustancia sólida, y paralelamente se seca, o bien, después de mezclar la solución que contiene el principio activo con aglutinantes apropiados, a continuación se granula con coadyuvantes y luego se seca.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque como base se usa hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque como aglutinantes se usan polivinilpirrolidona, gelatina, derivados de almidón y de celulosa.
4. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque como coadyuvantes se usan derivados de celulosa, azúcares, alcoholes de azúcar o materiales de carga inorgánicos.
5. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque como coadyuvante se usan manitol o sorbitol.
6. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la proporción de aglutinante en la mezcla total asciende a 0-20%.
\newpage
7. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la proporción de materiales de carga y coadyuvantes en la mezcla total asciende a 70-99%.
8. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se usa una cantidad por lo menos equimolar de base, calculada respecto a la cantidad del precursor del principio activo.
9. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la cantidad de principio activo asciende a menos de 5% de la cantidad total de la forma medicamentosa definitiva.
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