ES2198778T3 - Derivados de naftaleno. - Google Patents

Derivados de naftaleno.

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ES2198778T3
ES2198778T3 ES98959166T ES98959166T ES2198778T3 ES 2198778 T3 ES2198778 T3 ES 2198778T3 ES 98959166 T ES98959166 T ES 98959166T ES 98959166 T ES98959166 T ES 98959166T ES 2198778 T3 ES2198778 T3 ES 2198778T3
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ES98959166T
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Kouji Hattori
Hiromichi Itani
Akira Tanaka
Toshifumi Shiraga
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

Un compuesto de la fórmula: **FORMULA** en la que R1 es carboxi o carboxi protegido, R2 y R3 son, cada uno independientemente, hidrógeno, hidroxi o hidroxi protegido, R4 es hidrógeno o halógeno, R5 es arilo substituido con halógeno, amino, hidroxi o hidroxi protegido, R6 es arilo, opcionalmente substituido con halógeno, amino, hidroxi o hidroxi protegido, A1 y A2 son, cada uno independientemente alquileno (C1-C6), y **FORMULA** y su sal.

Description

Derivados de naftaleno.
Ámbito de la invención
Esta invención se refiere a nuevos derivados de naftaleno y a sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, los cuales son útiles como un medicamento.
Fundamentos de la técnica
Algunos compuestos que tienen actividades farmacológicas tales como actividad inhibidora sobre la agregación de plaquetas han sido dados a conocer, por ejemplo, en las patentes WO 95/15393, WO 95/24393, WO 97/03973, EP 0.542.203 y EE.UU. 5.362.879.
Descripción de la invención
Esta invención se refiere a nuevos derivados de naftaleno. Más particularmente, esta invención se refiere a nuevos derivados de naftaleno y a sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, que tienen actividades farmacológicas tales como una actividad inhibidora sobre la agregación de plaquetas, actividad vasodilatante, actividad antihipertensiva o similares y son agonistas de la prostaglandina I_{2} (denominada aquí en adelante como PGI_{2}), a procedimientos para su producción, a una composición farmacéutica que contiene la misma y al uso de la misma para la fabricación de medicamentos.
De acuerdo con ello, un objeto de esta invención es proporcionar nuevos y útiles derivados de naftaleno y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos.
Otro objeto de esta invención es proporcionar procedimientos para la producción de derivados de naftaleno y sales de los mismos.
Un objeto adicional de esta invención es proporcionar una composición farmacéutica que contiene, como un ingrediente activo, dichos derivados de naftaleno o sales aceptables farmacéuticamente de los mismos.
Un objeto adicional aún de esta invención es proporcionar un uso de los derivados de naftaleno y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, para la fabricación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la obstrucción arterial, enfermedad cerebrovascular, cirrosis hepática, arteriosclerosis, enfermedad de corazón isquémico, restenosis o complicaciones isquémicas después de angioplastia coronaria, enfermedad del intestino inflamatorio, dermatosis o similares.
Los derivados de naftaleno de esta invención pueden representarse mediante la fórmula siguiente (I):
1
en la que:
R^{1} es carboxi o carboxi protegido,
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi o hidroxi protegido,
R^{4} es hidrógeno o halógeno,
R^{5} es arilo substituido con halógeno, hidroxi o hidroxi protegido,
R^{6} es arilo opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi o hidroxi protegido,
A^{1} y A^{2} son cada uno independientemente alquileno de C_{1}-C_{6}, y
2 es 26
y su sal.
De acuerdo con la presente invención, los nuevos derivados de naftaleno (I), pueden prepararse mediante los procedimientos que se ilustran en el esquema siguiente.
Procedimiento 1
3
4
Procedimiento 2
5
Procedimiento 3
6
7
Procedimiento 4
8
Procedimiento 5
9
en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, A^{1}, A^{2} y
10 son tal como se han definido anteriormente,
R^{1}_{a} es carboxi protegido,
R^{1}_{b} es carboxi,
R^{2}_{a} es hidroxi,
11 es 12
13 es 14, y
15 es 16
X^{1} es grupo de cesión, y
X^{2} es grupo de cesión.
El compuesto de partida (II) es nuevo y puede prepararse mediante los procedimientos siguientes. Y, el compuesto de partida (IV), se prepara de una manera similar a la de las Preparaciones y los Ejemplos en la patente WO 95/24393.
Procedimiento A
17
18
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, A^{2}, 19 y X^{2} son cada uno tal como se han definido anteriormente,
R^{7} es hidroxi protegido.
Las sales aceptables farmacéuticamente adecuadas de los compuestos objeto (I) y (I-1) a (I-6), y los compuestos (II) a (V), son sales no tóxicas convencionales, e incluyen una sal de metal tal como una sal de metal alcalino (p. ej., sal sódica, sal potásica, etc.) y una sal de metal alcalinotérreo (p, ej., sal cálcica, sal magnésica, etc.), una sal de amonio, una sal de base orgánica (p. ej., sal trimetilamina, sal trietilamina, sal piridina, sal picolina, sal diciclohexilamina, sal N,N'-dibenciletilenodiamina, etc.), una sal de ácido orgánico (p. ej., acetato, maleato, tartrato, metanosulfonato, bencenosulfonato, formiato, toluenosulfonato, trifluoroacetato, etc.), una sal de ácido inorgánico (p. ej., hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, etc.) y una sal con un aminoácido (p.ej., arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, etc.).
Es necesario indicar que el compuesto objeto (I) puede incluir uno o más estereoisómeros debido al átomo(s) de carbono asimétrico y al doble enlace, estando incluidos dichos isómeros y una mezcla de los mismos dentro del alcance de la presente invención.
Además, es necesario indicar que puede producirse isomerización o transposición del compuesto objeto (I) debido al efecto del bajo peso del ácido o base, y el compuesto obtenido como resultado de dicha isomerización o transposición está igualmente incluido dentro del alcance de la presente invención.
Igualmente, es necesario indicar que la forma solvatada del compuesto (I) (p, ej., hidrato) y cualquier forma cristalina del compuesto (I) están incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Igualmente incluidos dentro del alcance de la invención, están los derivados radiomarcados del compuesto de la fórmula (I) que son adecuados para estudios biológicos.
En las descripciones anteriores y subsiguientes de la presente memoria descriptiva, los ejemplos e ilustraciones adecuadas de las diversas definiciones que la presente invención incluye dentro del alcance de la misma, se explican detalladamente tal como sigue a continuación.
El término "inferior" se entiende, salvo que se indique lo contrario, que significa 1 a 6 átomo(s) de carbono.
"Arilo" adecuado puede incluir fenilo, tolilo, xililo, mesitilo y naftilo.
"Alquileno inferior" adecuado puede incluir uno de cadena recta o ramificada conteniendo 1 a 6 átomo(s) de carbono, tal como metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, preferiblemente uno conteniendo 1 a 3 átomo(s) de carbono.
"Alquilo inferior" adecuado puede incluir uno de cadena recta o ramificada conteniendo 1 a 6 átomo(s) de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, t-pentilo, hexilo, preferiblemente uno conteniendo 1 a 4 átomo(s) de carbono.
"Carboxi protegido" adecuado puede incluir carboxi esterificado.
Un ejemplo adecuado de la parte éster de un carboxi esterificado, puede ser uno tal como el éster de alquilo de C_{1}-C_{6} (p. ej., éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico, éster butílico, éster isobutílico, éster terc-butílico, éster pentílico, éster hexílico, etc.), los cuales tienen al menos un substituyente(s) adecuado, por ejemplo, éster alcanoiloxi de C_{1}-C_{6} de alquilo de C_{1}-C_{6} (p. ej., éster acetoximetílico, éster propioniloximetílico, éster butiriloximetílico, éster valeriloximetílico, éster pivaloiloximetílico, éster hexanoiloximetílico, etc.), éster 
\hbox{haloalquilo(C _{1} -C _{6} )}
(p. ej., éster 2-yodoetílico, éster 2,2,2-tricloroetílico, etc.), o éster alcoxi (C_{1}-C_{6})carboniloxialquilo(C_{1}-C_{6}) (p. ej., éster metoxicarboniloximetílico, éster 2-metoxicarboniloxietílico, etc.); éster alquenilo inferior (p. ej., éster vinílico, éster alílico, etc.); éster alquinilo inferior (p. ej., éster etinílico, éster propinílico, etc.); éster 
\hbox{arilalquilo(C _{1} -C _{6} ),}
el cual puede tener al menos un substituyente(s) adecuado tal como éster fenilalquilo(C_{1}-C_{6}), el cual puede tener al menos un substituyente(s) adecuado (p. ej., éster bencílico, éster 4-metoxibencílico, éster 4-nitrobencílico, éster fenetílico, éster tritílico, éster bis(metoxifenil)metílico, éster 3,4-dimetoxibencílico, éster 4-hidroxi-3, 5-di-terc-butilbencílico, etc.); éster arílico el cual puede tener al menos un substituyente(s) adecuado (p. ej., éster fenílico, éster 4-clorofenílico, éster tolílico, éster etilfenílico, éster propilfenílico, éster terc-butilfenílico, éster xilílico, éster mesitílico, éster cumenílico, etc.).
"Hidroxi protegido" adecuado puede incluir alcoxi de C_{1}-C_{6}, aciloxi, trialquil(C_{1}-C_{6})sililoxi y diarilalquil(C_{1}-C_{6})sililoxi. Los ejemplos adecuados de dichos "alcoxi de C_{1}-C_{6}" pueden incluir metoxi, etoxi y terc-butoxi. La "parte acilo" adecuada en dicho "aciloxi" puede incluir un grupo acilo alifático y un grupo acilo conteniendo un anillo aromático o heterocílico. Y, los ejemplos adecuados de dicho acilo pueden ser alcanoilo de C_{1}-C_{6} (p. ej., formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, oxalilo, succinilo, pivaloilo, etc.); alcoxi de C_{1}-C_{6} carbonilo (p. ej., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, etc.); alquilo de C_{1}-C_{6} sulfonilo (p. ej., mesilo, etanosulfonilo, etc.); arilsulfonilo (p. ej., bencenosulfonilo, tosilo, etc.); aroilo (p. ej., benzoilo, toluilo, xiloilo, naftolilo, ftaloilo, indancarbonilo, etc.); arilalcanoilo(C_{1}-C_{6}) (p.ej., fenilacetilo, fenilpropionilo, etc.); arilalcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo (p. ej., benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, et.). Los ejemplos adecuados de la parte trialquil(C_{1}-C_{6})sililo en dicho "trialquil(C_{1}-C_{6})sililoxi" pueden incluir trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, y terc-butildimetilsililo. Los ejemplos adecuados de la parte diarilalquil(C_{1}-C_{6})sililo en dicho "diarilalquil(C_{1}-C_{6})sililoxi" pueden incluir terc-butildifenilsililo.
El "grupo de cesión" adecuado puede incluir halógeno, alcoxi de C_{1}-C_{6} (p. ej., metoxi. etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, etc.), y aciloxi tal como se ha ejemplificado anteriormente.
El "halógeno" adecuado puede incluir cloro, bromo, yodo y flúor.
Las realizaciones preferidas del compuesto objeto (I) son las siguientes:
R^{1} es carboxi o carboxi protegido (más preferiblemente carboxi esterificado, lo más preferiblemente alcoxi de 
\hbox{C _{1} -C _{6} }
carbonilo),
R^{2} es hidrógeno o hidroxi,
R^{3} es hidrógeno o hidroxi,
R^{4} es hidrógeno o halógeno (más preferiblemente hidrógeno),
R^{5} es arilo (más preferiblemente fenilo) substituido con halógeno o hidroxi (más preferiblemente halógeno, lo más preferiblemente flúor),
R^{6} es arilo (más preferiblemente fenilo) opcionalmente substituido con halógeno (más preferiblemente flúor),
A^{1} es alquileno de C_{1}-C_{6} (más preferiblemente alquileno de C_{1}-C_{3}, lo más preferiblemente metileno),
A^{2} es alquileno de C_{1}-C_{6} (más preferiblemente alquileno de C_{1}-C_{3}, lo más preferiblemente metileno), y
20 es 21 o 22
23
Los procedimientos para la preparación del objeto y los compuestos de partida de la presente invención se exponen con detalle a continuación.
Procedimiento 1
El compuesto (I) o su sal, puede prepararse mediante la reacción del compuesto (II) o su sal, con el compuesto (III) o su sal.
Usualmente, esta reacción se lleva a cabo en un disolvente tal como acetonitrilo, benceno, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo, éter dietílico o cualquier otro disolvente que no afecte negativamente a la reacción.
La temperatura de la reacción no es crítica y, usualmente, la reacción se lleva a cabo bajo enfriamiento hasta calentamiento.
Usualmente, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base.
La base adecuada puede incluir una base inorgánica tal como hidróxido de metal alcalino (p. ej., hidróxido sódico, hidróxido potásico, etc.), hidróxido de metal alcalinotérreo (p. ej., hidróxido magnésico, hidróxido cálcico, etc.), carbonato de metal alcalino (p. ej., carbonato sódico, carbonato potásico, etc.), bicarbonato de metal alcalino (p. ej., bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, etc.), carbonato de metal alcalinotérreo (p. ej., carbonato magnésico, carbonato cálcico, etc.), y una base orgánica tal como trialquilo(inferior)amina (p. ej., trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, etc.), dialquilo(inferior)anilina (p. ej., dimetilanilina, etc.) y piridina.
Procedimiento 2
El compuesto (I-2) o su sal, puede prepararse sometiendo el compuesto (I-1) o su sal, a una reacción de eliminación del grupo protector carboxi.
El método adecuado de esta reacción puede incluir uno convencional tal como de hidrólisis y de reducción.
(i) Mediante hidrólisis
Preferiblemente, la hidrólisis se lleva a cabo en presencia de una base o de un ácido, incluyendo un ácido de Lewis.
La base adecuada puede incluir una base inorgánica y una base orgánica tal como un metal alcalino (p. ej., sodio, potasio, etc.), el hidróxido o carbonato o bicarbonato del mismo, trialquilamina, (p. ej., trimetilamina, trietilamina, etc.), picolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]-non-5-eno, 1,4-diazabicilo[2.2.2]-octano, o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno. El ácido adecuado puede incluir un ácido orgánico (p. ej., ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.) y un ácido inorgánico (p. ej., ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, etc.). La eliminación usando ácido de Lewis tal como ácido trihaloacético (p. ej., ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.), se lleva a cabo, preferiblemente, en presencia de agentes de captura de electrones (p. ej., anisol, fenol, etc.).
Usualmente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente tal como un alcohol (p. ej., metanol, etanol, etc.), cloruro de metileno, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dioxano, una mezcla de los mismos o cualquier otro disolvente que no influya negativamente en la reacción. Igualmente, puede usarse como disolvente una base o ácido líquidos. La temperatura de la reacción no es crítica y, usualmente, la reacción se lleva a cabo bajo enfriamiento hasta calentamiento.
(ii) Mediante reducción
La reducción se lleva a cabo de una manera convencional, incluyendo la reducción química y la reducción catalítica.
Los agentes de reducción adecuados a usar en la reducción química son una combinación de un metal (p. ej., estaño, cinc, hierro, etc.) o compuesto metálico (p. ej., cloruro de cromo, acetato de cromo, etc.) y un ácido orgánico o inorgánico (p. ej., ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, etc.).
Los catalizadores adecuados a usar en la reducción catalítica son convencionales, tales como catalizadores de platino (p. ej., platino en láminas, platino esponjoso, platino negro, platino coloidal, óxido de platino, alambre de platino, etc.), catalizadores de paladio (p. ej., paladio esponjoso, paladio negro, óxido de paladio, paladio sobre carbón, paladio coloidal, paladio sobre sulfato de bario, paladio sobre carbonato de bario, etc.), catalizadores de níquel (p. ej., níquel reducido, óxido de níquel, níquel Raney, etc.), catalizadores de cobalto (p. ej., cobalto reducido, cobalto Raney, etc.), catalizadores de hierro (p. ej., hierro reducido, hierro Raney, etc.), catalizadores de cobre (p. ej., cobre reducido, cobre Raney, cobre Ullman, etc.). Usualmente, la reducción se lleva a cabo en un disolvente convencional que no influya negativamente en la reacción, tal como agua, metanol, etanol, propanol, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, o una mezcla de los mismos. Adicionalmente, en el caso de que los ácidos anteriormente mencionados a usar en la reducción química sean líquidos, estos pueden usarse igualmente como un disolvente.
La temperatura de reacción de esta reducción no es crítica y, usualmente, la reacción se lleva a cabo bajo enfriamiento hasta calentamiento.
Procedimiento 3
El compuesto (I) o su sal, puede prepararse mediante la reacción del compuesto (IV) o su sal, con el compuesto (V) o su sal.
Usualmente, esta reacción se lleva a cabo en un disolvente tal como acetonitrilo, benceno, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo, éter dietílico o cualquier otro disolvente que no afecte negativamente a la reacción.
La temperatura de la reacción no es crítica y, usualmente, la reacción se lleva a cabo bajo enfriamiento hasta calentamiento.
Usualmente, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base.
La base adecuada puede ser las mencionadas en el Procedimiento 1. Igualmente, puede usarse una base líquida como el disolvente.
Procedimiento 4
El compuesto (I-4) o su sal, puede prepararse sometiendo el compuesto (I-3) o su sal, a una epoxidación.
La epoxidación del alqueno se lleva a cabo mediante oxidantes, por ejemplo, peróxido de hidrógeno o sus derivados. Los derivados adecuados del peróxido de hidrógeno son hidroperóxido de alquilo de C_{1}-C_{6} (p. ej., hidroperóxido de terc-butilo, etc.) y peroxiácidos (p. ej., ácido peroxiacético, ácido peroxitrifluoroacético, ácido m-cloroperoxibenzóico, etc.). Otros oxidantes usados para la epoxidación son dimetildioxirano, ozono e hipoclorito sódico.
Preferiblemente, esta reacción se lleva a cabo en presencia de una base tal como una base inorgánica y una base orgánica tal como un metal alcalino (p. ej., sodio, potasio, etc.), el hidróxido o carbonato o bicarbonato del mismo, o trialquilamina (p. ej., trimetilamina, trietilamina, etc.).
Usualmente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente convencional tal como agua, alcohol (p. ej., metanol, etanol, alcohol isopropílico, etc.), tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, dicloruro de etileno, cloroformo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, o cualquier otro disolvente orgánico que no afecte negativamente a la reacción.
La temperatura de la reacción de esta reducción no es crítica y, usualmente, la reacción se lleva a cabo bajo enfriamiento hasta calentamiento.
Procedimiento 5
Un compuesto (I-6) o su sal, puede prepararse mediante la reducción de un compuesto (I-5) o su sal.
La reducción del epóxido se lleva a cabo mediante (1) hidrogenación catalítica sobre catalizador de platino, preferiblemente en presencia de ácido, o (2) reducción química usando hidruro complejo, tal como hidruro de aluminio y litio, alanos o boranos.
Usualmente, esta reacción se lleva a cabo en un disolvente tal como acetonitrilo, benceno, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, cloruro de etileno, cloruro de etileno, cloroformo, éter dietílico o cualquier otro disolvente que no afecte negativamente a la reacción.
La temperatura de la reacción no es crítica y, usualmente, la reacción se lleva a cabo bajo enfriamiento hasta calentamiento.
Procedimiento A
El compuesto (II) o su sal, puede prepararse sometiendo el compuesto (XII) a carbamoilación, seguido de la eliminación del grupo protector hidroxi.
Estas reacciones pueden llevarse a cabo de acuerdo con los métodos descritos en las Preparaciones 1 y 2 o de maneras similares a las mismas.
El compuesto objeto (I) de esta invención y la sal aceptable farmacéuticamente del mismo, tienen actividades farmacológicas tales como una actividad inhibidora sobre la agregación de plaquetas, actividad vasodilatante y actividad antihipertensiva y son agonistas de la prostaglandina I_{2} y, en consecuencia, pueden usarse para el tratamiento y/o la prevención de la trombosis, obstrucción arterial (p. ej., obstrucción arterial crónica, etc.), enfermedad cerebrovascular, úlcera gástrica, hepatitis, insuficiencia hepática, cirrosis hepática, arteriosclerosis, enfermedad de corazón isquémico, restenosis o complicaciones isquémicas después de angioplastia coronaria (p. ej., PTCA, restricción coronaria, etc.), hipertensión, inflamación, insuficiencia cardíaca, enfermedad renal (p. ej., fallo renal, nefritis, etc.), complicación diabética (p. ej., neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, etc.), alteración circulatoria periférica, enfermedad del intestino inflamatorio, tal como enfermedad del intestino inflamatorio específica [p. ej., enteritis infecciosa, colitis inducida por medicamentos (p. ej., colitis asociada a antibióticos, etc.), colitis isquémica, etc.], enfermedad del intestino inflamatorio idiopática (p. ej., colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, etc.), y pueden usarse igualmente para la protección de órganos después de transplantes o de cirugía.
Además, el compuesto objeto (I) y las sales aceptables farmacéuticamente del mismo, pueden usarse igualmente como un componente para fluidos para la preservación de órganos y como un agente para la inhibición de la metástasis del cáncer.
Además aún, los compuestos que tienen actividad agonista de la PGI_{2}, los cuales se encuentran descritos en esta solicitud y en las patentes WO 95/17393, WO 95/24393, WO 97/03973, etc., son útiles igualmente para el tratamiento y/o prevención de la dermatosis (p. ej., sabañones, úlceras por decúbito, calvicie, etc.).
El compuesto (I) de la presente invención tiene mayor ventaja, tal como una actividad más fuerte, vida media más adecuada, efectos adversos disminuidos, y similares, en comparación con los compuestos conocidos mostrados en las técnicas anteriores.
Las patentes, solicitudes de patentes y publicaciones aquí citadas se incorporan como referencia.
Con el fin de mostrar la utilidad del compuesto objeto (I), a continuación, se muestran datos farmacológicos de los compuestos representativos del mismo.
i) Inhibición de la agregación de plaquetas humanas inducida por ADP (I) Compuesto de ensayo
(1)
{{(2R)-2-{[N,N-di(4-fluorofenil) carbamoiloxi]-metil}-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-5-naftil}oxi}-acetato sódico.
(II) Método de ensayo
Se obtuvo sangre humana procedente de voluntarios sanos y se mezcló con 1/10 de volumen de citrato sódico al 3,8%, pH 7,4. La sangre tratada con citrato se centrifugó a 150xg durante 10 minutos y el plasma rico en plaquetas (PRP) se separó. La sangre restante se centrifugó durante otros 10 minutos a 1.500xg con el fin de preparar el plasma pobre en plaquetas (PPP), el cual se usó como una referencia para la agregación de plaquetas. Los estudios de agregación se llevaron a cabo usando un HEMATRACER 801 (NBS, Japón), un agregómetro de 8 canales. Se mezclaron 25 \mu de solución de muestra y 225 \mul de PRP y se agitaron a 1.000 r.p.m. durante 2 minutos a 37ºC. La agregación se indujo mediante solución de ADP (adenosina 5'-difosfato) a la concentración final de 2,5 \muM.
(III) Resultado del ensayo 
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Compuesto de ensayo \+ \+  Inhibición\cr   (1,0x10 ^{7}  M) 
\+ \+  (%) \cr  (1) \+ \+
>85%\cr}
La composición farmacéutica de la presente invención puede usarse en la forma de una preparación farmacéutica, por ejemplo, en forma sólida, semisólida o líquida (p. ej., comprimido, gránulo, trocisco, cápsula, supositorio, emulsión, suspensión, etc.), las cuales contienen el compuesto objeto (I) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo como un ingrediente activo, adecuado para administración o insuflación rectal, pulmonar (inhalación nasal o bucal), nasal, ocular, externa (tópica), oral o parenteral (incluyendo subcutánea, intravenosa e intramuscular).
La composición farmacéutica de esta invención puede contener diversos materiales vehículos orgánicos o inorgánicos, los cuales son usados convencionalmente para fines farmacéuticos, tales como excipiente (p. ej., sacarosa, almidón, mannitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talco, fosfato cálcico, carbonato cálcico, etc.), agente aglomerante (p. ej., celulosa, metil celulosa, hidroxipropil celulosa, polipropilpirrolidona, gelatina, goma arábiga, polietilenoglicol, sacarosa, almidón, etc.), desintegrador (p. ej., almidón, carboximetil celulosa, sal cálcica de carboximetil celulosa, hidropropilalmidón, glicol-almidón sódico, bicarbonato sódico, fosfato cálcico, citrato cálcico, etc.) lubricante (p. ej., estearato magnésico, talco, laurilsulfato sódico, etc.), agente aromatizante (p. ej., ácido cítrico, mentol, glicina, polvo de naranja, etc.), conservante (p. ej., benzoato sódico, bisulfito sódico, metilparabeno, propilparabeno, etc.), estabilizador (p. ej., ácido cítrico, citrato sódico, ácido acético, etc.), agente de suspensión (p. ej., metil celulosa, polivinilpirrolidona, estearato de aluminio, etc.), agente de dispersión, agente de dilución acuoso (p. ej., agua), cera base (p. ej., manteca de cacao, polietilenoglicol, petrolato blanco, etc.).
Usualmente, el ingrediente eficaz puede administrarse con una dosis unitaria de 0,01 mg/kg. hasta 50 mg/kg., 1 a 4 veces al día. Sin embargo, la dosificación anterior puede incrementarse o disminuirse de acuerdo con la edad, peso, estado del paciente o método de administración.
Las abreviaturas usadas en esta solicitud son las siguientes:
THF: Tetrahidrofurano
AcOEt: Acetato de etilo
Et_{2}O: Eter dietílico
DMF: N,N-dimetilformamida
EtOH: Alcohol etílico
MeOH: Alcohol metílico
TMS: Trimetilsililo
AcOH: Acido acético.
Las preparaciones y ejemplos siguientes se muestran únicamente con el fin de ilustrar la presente invención con mayor detalle.
Preparación 1
Una mezcla de (2R)-5-t-butildifenilsililoxi-2-hidroxi-2-(hidroximetil)-1,2,3,4- tetrahidronaftaleno (0,49 g) y cloruro de N,N-di(4-fluorofenil)carbamoilo (1,08 g) en piridina (2,3 ml), se agitó a 100ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y HCl 1 N, y se evaporó en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (50 ml) usando una mezcla de AcOEt y n-hexano, proporcionando (2R)-5-t-butildifenilsililoxi-2-{[N,N-di(4-fluorofenil) carbamoiloxi]-metil}-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (0,356 g) en forma de un aceite.
IR (puro): 3430, 1700, 1580 cm^{-1}.
NMR (CDCl_{3}, \delta): 1,10 (9H, s), 1,73-1,88 (2H, m), 2,0-2,15 (1H, m), 2,73 (2H, d, J=3,4Hz), 2,88-2,96 (2H, m), 4,17 (1H, s), 6,26 (1H, d, J=7,0Hz), 6,54 (1H, d, J=7,0Hz), 6,70 (1H, t, J=7,8Hz), 7,01-7,10 (4H, m), 7,21-7,42 (1H, m), 7,66-7,72 (4H, m).
Masa: 664 (M+H)^{+}.
Preparación 2
A una mezcla de (2R)-5-t-butildifenilsililoxi-2-{[N,N-di(4-fluorofenil) carbamoiloxi]-metil}-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno en THF (1 ml), se agregó solución de fluoruro de tetra-n-butilamonio 1 M en THF (0,77 ml) a temperatura ambiente. Después de agitación durante 4 horas, la mezcla de reacción se repartió entre AcOEt y agua. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N y agua, y se evaporó en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (25 ml) usando una mezcla de AcOEt y n-hexano (1:4), proporcionando (2R)-2-{[N,N-di(4-fluorofenil)carbamoiloxi]-metil}-2,5-dihidroxi-1,2,3, 4-tetrahidronaftaleno (0,19 g) en forma de un aceite.
\newpage
IR (puro): 3350, 1700, 1580 cm^{-1}.
NMR (CDCl_{3}, \delta): 1,63-1,87 (2H, m), 2,60-2,84 (4H, m), 4,17 (2H, s), 4,92 (1H, s), 6,57-6,62 (2H, m), 696-7,10 (4H, m), 7,19-7,28 (5H, m).
Masa: 426 (M+H)^{+}.
Preparación 3
A una solución de 3-clorodifenilamina (3,0 g) y piridina (1,43 ml) en CH_{2}Cl_{2}, se agregó trifosgeno (1,75 g) a 5ºC. Después de agitación a temperatura ambiente durante 6 horas, la mezcla se evaporó, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/EtOAc 15:1), proporcionando cloruro de N-(3-clorofenil)-N-fenilcarbamoilo 
\hbox{(4,05 g)}
en forma de un aceite.
IR (puro): 3068, 1741, 1589, 1491, 1475, 1273 cm^{-1}.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta): 7,20-7,98 (9H, m).
ESI-MS m/z: 288, 290, 292 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 1
A una mezcla de (2R)-2-{[N,N-di(4-fluorofenil)-carbamoiloxi]-metil}-2,5-dihidroxi-1,2,3, 4-tetrahidronaftaleno (0,18 g) y K_{2}CO_{3} en polvo en DMF seco (1,8 ml), se agregó bromoacetato de etilo (0,047 ml) a temperatura ambiente. Después de agitación durante 16 horas, la mezcla de reacción se repartió entre AcOEt y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó en vacío. El residuo se cristalizó a partir de n-hexano, proporcionando (2R)-2-{[N,N-di(4-fluorofenil)-carbamoiloxi]-metil}-5-[(etoxicarbonil) metoxi]-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (0,16 g) en forma de un sólido blanco.
IR (puro): 3460, 1750, 1690, 1600, 1580 cm^{-1}.
NMR (CDCl_{3}, \delta): 1,30 (3H, t, J=7,1Hz), 1,65-1,85 (2H, m), 2,72 (2H, m), 2,78-2,88 (2H, m), 4,15 (2H, s), 4,26 (2H, q, J=7,1Hz), 4,61 (2H, s), 6,54 (1H, d, J=8,4Hz), 6,67 (1H, d, J=7,6Hz), 7,00-7,10 (4H, m), 7,19-7,28 (5H, m).
Masa: 512 (M+H)^{+}.
Ejemplo 2
A una solución de N-(4-fluorofenil)anilina (1,1 g) y piridina (0,6 ml) en diclorometano (20 ml), se agregó trifosgeno (0,61 g) a 0ºC. Después de agitarla durante 4 horas a temperatura ambiente, la solución se evaporó en vacío. El aceite obtenido se disolvió en piridina (5 ml) y a la solución se agregó (2R)-2-hidroxi-2-(hidroximetil)-5-[(etoxicarbonil)metoxi]-1,2,3, 4-tetrahidronaftaleno (1,1 g). La mezcla se agitó durante 8 horas a 100ºC y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, NaHCO_{3} saturado y salmuera. El disolvente seco se evaporó en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, proporcionando (2R)-2-[(N-4-fluorofenil-N-fenilcarbamoiloxi)metil]-5-[(etoxicarbonil) metoxi]-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (90 mg).
IR (puro): 3400, 1756, 1712 cm^{-1}.
NMR (CDCl_{3}, \delta): 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,6-2,0 (2H, m), 2,6-3,0 (4H, m), 4,14 (2H, s), 4,24 (2H, q, J=7Hz), 4,60 (2H, s), 6,53 (1H, d, J=8Hz), 6,66 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,5 (10H, m).
Masa: 476 (M-H_{2}O)^{+}.
Ejemplo 3
Los compuestos (1) a (5) siguientes se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 2.
(1) (2R)-2-[(N-4-bromofenil-N-fenilcarbamoiloxi)metil]-5-[(etoxicarbonil) metoxi]-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
IR (puro): 3400, 1756, 1716 cm^{-1}.
NMR (CDCl_{3}, \delta): 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,6-2,0 (2H, m), 2,6-3,0 (4H, m), 4,06 (2H, s), 4,24 (2H, q, J=7Hz), 4,60 (2H, s), 6,53 (1H, d, J=8Hz), 6,66 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,5 (10H, m).
Masa: 554 (M^{+}).
(2) (2R)-2-[(N-3-fluorofenil-N-4-fluorofenilcarbamoiloxi)metil]-5- [(etoxicarbonil) metoxi]-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno
IR (puro): 3400, 1756, 1716 cm^{-1}.
NMR (CDCl_{3}, \delta): 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,6-2,0 (2H, m), 2,6-3,0 (4H, m), 4,06 (2H, s), 4,24 (2H, q, J=7Hz), 4,60 (2H, s), 6,53 (1H, d, J=8Hz), 6,66 (1H, d, J=8Hz), 6,95 (1H, t, J=8Hz), 7,0-7,4 (8H, m).
Masa: 512 (M^{+}).
(3) (2R)-2-[(N-2-fluorofenil-N-4-fluorofenilcarbamoiloxi)metil]-5- [(etoxicarbonil) metoxi]-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno
IR (puro): 3400, 1752, 1718 cm^{-1}.
NMR (CDCl_{3}, \delta): 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,6-2,0 (2H, m), 2,6-3,0 (4H, m), 4,06 (2H, s), 4,24 (2H, q, J=7Hz), 4,60 (2H, s), 6,53 (1H, d, J=8Hz), 6,66 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,4 (9H, m).
Masa: 512 (M^{+}).
(4) (2R)-2-{[N,N-di(3-fluorofenil)carbamoiloxi]metil}-5-[(etoxicarbonil) metoxi]-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno
IR (puro): 3480, 1756, 1722 cm^{-1}.
NMR (CDCl_{3}, \delta): 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,6-2,0 (2H, m), 2,6-3,0 (4H, m), 4,10 (2H, s), 4,24 (2H, q, J=7Hz), 4,61 (2H, s), 6,53 (1H, d, J=8Hz), 6,66 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,4 (8H, m).
Masa: 494 (M-H_{2}O+H)^{+}.
(5) (2R)-2-{[N,N-di(2-fluorofenil)carbamoiloxi]metil}-5-[(etoxicarbonil) metoxi]-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno
IR (puro): 3498, 1754, 1727 cm^{-1}.
NMR (CDCl_{3}, \delta): 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,6-2,0 (2H, m), 2,6-3,0 (4H, m), 4,10 (2H, s), 4,24 (2H, q, J=7Hz), 4,63 (2H, s), 6,53 (1H, d, J=8Hz), 6,66 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,4 (9H, m).
Masa: 494 (M-H_{2}O+H)^{+}.
Ejemplo 4
Una solución de (2R)-2-{[N,N-di(4-fluorofenil)-carbamoiloxi]metil}-5-[(etoxicarbonil) metoxi]-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno (0,155 g) y NaOH 1 N (0,286 ml) en MeOH (1,5 ml), se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de evaporación en vacío, el residuo se cristalizó a partir de éter, proporcionando {{(2R)-2-{[N,N-di(4-fluorofenil)-carbamoiloxi] metil}-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-5-naftil}oxi}-acetato sódico (sal sódica de (2R)-5-(carboximetoxi)-2-{[N,N-di(4-fluorofenil)-carbamoiloxi] metil}-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno (111 mg) en forma de un sólido blanco.
IR (Nujol): 1700, 1590, 1500 cm^{-1}.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta): 1,20-1,70 (2H, m), 2,49-2,60 (4H, m), 3,98 (2H, s), 4,08 (2H, s), 4,65 (1H, s), 6,43-6,6,50 (2H, m), 6,92 (1H, t, J=7,1Hz), 7,16-7,25 (4H, m), 7,34-7,41 (4H, m).
Masa: 484 (M+H)^{+}.
Análisis para C_{26}H_{22}F_{2}NO_{6}Na\cdot2,5H_{2}O:
Calculado : C, 56,73; H, 4,94; N, 2,54.
Encontrado: C, 56,87; H, 4,85; N, 2,28.
Ejemplo 5
A una solución de (2R)-5-[(etoxicarbonil)metoxi]-2-[(N-4-fluorofenil-N-fenilcarbamoiloxi) metil]-2-hidroxi-1,2,3, 4-tetrahidro-naftaleno (80 mg) en etanol (5 ml), se agregó una solución de NaOH 1 N (0,2 ml). Después de estar agitando durante 4 horas a temperatura ambiente, el disolvente se separó en vacío. El residuo se lavó con solución de HCl 1 N y salmuera. El disolvente seco se separó en vacío, proporcionando (2R)-5-(carboximetoxi)-2-[(N-4-fluorofenil)-N-fenil-carbamoiloxi) metil]-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno (32 mg).
IR (CHCl_{3}): 3400, 1710, 1580 cm^{-1}.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta): 1,4-1,6 (2H, m), 2,4-2,8 (4H, m), 3,97 (2H, s), 4,07 (2H, s), 6,43 (1H, d, J=8Hz), 6,52 (1H, d, J=8Hz), 6,91 (1H, t, J=8Hz), 7,0-7,4 (9H, m).
Masa: 488 (M+H)^{+}.
Ejemplo 6
Los compuestos (1) a (5) siguientes se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 5.
(1) (2R)-2-[(N-4-bromofenil-N-fenilcarbamoiloxi) metil]-5-(carboximetoxi)-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
IR (CHCl_{3}): 3400, 1714, 1587 cm^{-1}.
NMR (CDCl_{3}, \delta): 1,6-2,0 (2H, m), 2,7 (2H, s), 2,6-2,9 (2H, m), 4,15 (2H, s), 4,65 (2H, s), 6,56 (1H, q, J=8Hz), 6,69 (1H, d, J=8Hz), 7,08 (1H, t, J=8Hz), 7,0-7,6 (9H, m).
Masa: 508 (M-H_{2}O)^{+}.
(2)(2R)-5-(carboximetoxi)-2-[(N-4-fluorofenil-N-3-fluorofenil- carbamoiloxi) metil]-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
IR (CHCl_{3}): 3400, 1714, 1610, 1590 cm^{-1}.
NMR (CDCl_{3}, \delta): 1,6-2,0 (2H, m), 2,7 (2H, s), 2,6-2,9 (2H, m), 4,16 (2H, s), 4,65 (2H, s), 6,57 (1H, q, J=8Hz), 6,69 (1H, d, J=8Hz), 6,93 (1H, t, J=8Hz), 6,9-7,4 (8H, m).
Masa: 466 (M-H_{2}O+H)^{+}.
(3)(2R)-5-(carboximetoxi)-2-[(N-4-fluorofenil-N-2-fluorofenil-arbamoiloxi) metil]-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
IR (CHCl_{3}): 3400, 1720, 1604, 1587 cm^{-1}.
NMR (CDCl_{3}, \delta): 1,6-2,0 (2H, m), 2,7 (2H, s), 2,6-2,9 (2H, m), 4,17 (2H, s), 4,65 (2H, s), 6,57 (1H, q, J=8Hz), 6,69 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,4 (9H, m).
Masa: 466 (M-H_{2}O+H)^{+}.
(4)(2R)-5-(carboximetoxi)-2-{[N,N-di(3-fluorofenil)-carbamoiloxi] metil}-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
IR (CHCl_{3}): 3400, 1724, 1710 cm^{-1}.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta): 1,4-1,9 (2H, m), 2,4-2,9 (4H, m), 4,00 (2H, s), 4,17 (2H, s), 6,46 (1H, d, J=8Hz), 6,55 (1H, d, J=8Hz), 6,8-7,4 (9H, m).
Masa: 466 (M-H_{2}O+H)^{+}.
(5)(2R)-5-(carboximetoxi)-2-{[N,N-di(2-fluorofenil)-carbamoiloxi] metil}-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
IR (CHCl_{3}): 3434, 1724, 1608 cm^{-1}.
NMR (CDCl_{3}, \delta): 1,6-2,0 (2H, m), 2,6-3,0 (4H, m), 4,19 (2H, s), 4,65 (2H, s), 6,57 (1H, d, J=8Hz), 6,71 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,4 (9H, m).
Masa: 466 (M-H_{2}O+H)^{+}.
Ejemplo 7
Una mezcla de (2R)-2-hidroxi-2-(hidroximetil)-5-[(etoxicarbonil) metoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno (465 mg) y cloruro de N-(3-clorofenil)-N-fenilcarbamoilo (2,21 g) en piridina (10 ml), se agitó a 100ºC durante 24 horas. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico 3 N (50 ml) enfriado con hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, bicarbonato sódico saturado, agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/EtOAc, 3:2), proporcionando (2R)-2-{[N-(3-clorofenil)-N-fenil-carbamoiloxi] metil}-5-[(etoxicarbonil)-metoxi]-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno (800,6 mg) en forma de un sólido.
IR (KBr): 3489, 1763, 1693, 1589, 1473 cm^{-1}.
NMR (CDCl_{3}, \delta): 1,30 (3H, t, J=7,2Hz), 1,60-1,90 (2H, m), 1,99 (1H, s), 2,60-2,95 (4H, m), 4,16 (2H, s), 4,26 (2H, q, J=7,2Hz), 4,61 (2H, s), 6,54 (1H, d, J=7,8Hz), 6,68 (1H, d, J=7,8Hz), 7,06 (1H, dd, J=7,8, 7,8Hz), 7,12-7,45 (9H, m).
ESI-MS m/z: 532, 534 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 8
A una solución de (2R)-2-{[N-(3-clorofenil)-N-fenil-carbamoiloxi] metil}-5-[(etoxicarbonil)-metoxi]-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno (531 mg) en EtOH-THF (2:1, 9,6 ml), se agregó solución de hidróxido sódico 1 N (1,25 ml) a 5ºC y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. A la mezcla de reacción se agregó agua (2 ml) y la mezcla se evaporó. Al residuo se agregó ácido clorhídrico 1 N (1,35 ml) enfriado con hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 5:1) y se recristalizó, a partir de EtOH/Et_{2}O/hexano, proporcionando (2R)-2-{[N-(3-clorofenil)-N-fenil-carbamoiloxi] metil}-5-(carboximetoxi)-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno (331,4 mg).
IR (KBr): 3504, 3483, 3063, 2910, 1751, 1693, 1587, 1471, 1406 cm^{-1}.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta): 1,38-1,75 (2H, m), 2,38-2,72 (4H, m), 4,01 (2H, s), 4,64 (2H, s), 4,55-4,73 (1H, br), 6,50-6,65 (2H, m), 7,01 (1H, dd, J=7,8, 7,8Hz), 7,13-7,53 (9H, m).
ESI-MS (modo negativo) m/z: 480, 482 (M-H)^{-}.
Ejemplo 9
Después de que la solución mezclada de 500 ml de microsoma de hígado de rata tratado con fenobalital (2 mg de proteína/ml), tampón de fosfato potásico (pH 7,4), (2R)-5-(carboximetoxi)-2-[(N,N-difenil-carbamoiloxi) metil]-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno (0,01 M), sistema generador de NADPH 1 mM [NADP (nicotinamida adenina dinucleótido fosfato, 1 mM), glucosa-6-fosfato (5 mM), glucosa-6-fosfato dehidrogenasa (1 unidad/ml), MgCl_{2} (5 mM)] se incubara a 37ºC durante 1 hora, la mezcla de reacción se ajustó a pH 3 con HCl 12 N, se extrajo con acetato de etilo (800 ml) durante 20 minutos y se centrifugó a 3.000 r.p.m. durante 5 minutos. La capa orgánica separada se evaporó a 40ºC hasta sequedad. Al residuo se agregó una pequeña cantidad de solución mezclada de MeOH/AcOH (100:1, v/v) y la solución se inyectó dentro de HPLC [condiciones de la HPLC: bomba Varian 5000LC, Capcelle Pak C18 SG120 de 5 \mum (10x250 mm), fase móvil A): acetonitrilo, B: H_{3}PO_{4}/KH_{2}PO_{4} 20 mM (pH 2,5), velocidad de flujo 5,3 ml/min., gradiente A%: 30% (0-17 min.), 47% (17-17,1 min.), 80% (17,1-19 min.), 30% (19-19,1 min.), proporcionando (2R)-5-(carboximetoxi)-2-hidroxi-2-{[N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-carbamoiloxi] metil}-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno (18 mg).
IR (CHCl_{3}): 3401, 1724, 1708 cm^{-1}.
NMR (CDCl_{3}, \delta): 1,6-2,0 (2H, m), 2,6-3,0 (4H, m), 4,14 (2H, s), 4,65 (2H, s), 6,57 (1H, d, J=8Hz), 6,7-7,4
\break
(9H, m).
Masa: 464 (M^{+}).

Claims (9)

1. Un compuesto de la fórmula:
24
en la que
R^{1} es carboxi o carboxi protegido,
R^{2} y R^{3} son, cada uno independientemente, hidrógeno, hidroxi o hidroxi protegido,
R^{4} es hidrógeno o halógeno,
R^{5} es arilo substituido con halógeno, amino, hidroxi o hidroxi protegido,
R^{6} es arilo, opcionalmente substituido con halógeno, amino, hidroxi o hidroxi protegido,
A^{1} y A^{2} son, cada uno independientemente alquileno (C_{1}-C_{6}), y
25 es 26
y su sal.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{1} es carboxi o carboxi esterificado,
A^{1} es alquileno C_{1}-C_{3},
A^{2} es un enlace o alquileno C_{1}-C_{3}.
3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que
R^{1} es carboxi o alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
R^{2} es hidroxi,
R^{3} es hidrógeno o hidroxi,
R^{4} es hidrógeno o halógeno,
A^{1} es metileno y
A^{2} es metileno.
4. Un compuesto de la reivindicación 3, que es un compuesto de la fórmula:
30
en la que
R^{1} es carboxi o alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
R^{2} es hidroxi,
R^{5} es arilo substituido con halógeno, hidroxi o hidroxi protegido,
R^{6} es arilo opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi o hidroxi protegido,
A^{1} es metileno, y
A^{2} es metileno.
5. Un compuesto de la reivindicación 4, que es {{(2R)-2-{[N,N-di(4-fluorofenil)-carbamoiloxi] metil}-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-5-naftil}oxi}-acetato sódico.
6. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula:
31
en la que
R^{1} es carboxi o carboxi protegido,
R^{2} y R^{3} son, cada uno independientemente, hidrógeno, hidroxi o hidroxi protegido,
R^{4} es hidrógeno o halógeno,
R^{5} es arilo substituido con halógeno, hidroxi o hidroxi protegido,
R^{6} es arilo, opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi o hidroxi protegido,
A^{1} y A^{2} son, cada uno independientemente, alquileno (C_{1}-C_{6}), y
32 es 26
o su sal,
el cual comprende
\newpage
(1) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
33
o su sal con un compuesto de la fórmula:
X^{1} -- A^{1} -- R^{1}
o su sal, para proporcionar un compuesto de la fórmula:
34
o su sal,
en las fórmulas anteriores,
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, A^{1}, A^{2} y 32 son cada
uno tal como se han definido anteriormente, y
X^{1} es un grupo lábil;
(2) someter un compuesto de la fórmula:
35
o su sal, a una reacción de eliminación para proporcionar un compuesto de la fórmula:
36
o su sal,
en las fórmulas anteriores,
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, A^{1}, A^{2} y 32 son cada
uno tal como se han definido anteriormente, y
R^{1}_{a} es carboxi protegido, y
R^{1}_{b} es carboxi;
(3) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
37
o su sal, con un compuesto de la fórmula:
38
o su sal, para proporcionar un compuesto de la fórmula:
39
o su sal,
En las fórmulas anteriores:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, A^{1}, A^{2} y 32 son cada
uno tal como se han definido anteriormente, y
X^{2} es un grupo lábil;
(4) someter un compuesto de la fórmula:
40
o su sal, a una epoxidación para proporcionar un compuesto de la fórmula:
41
o su sal,
en las fórmulas anteriores:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, A^{1} y A^{2} son tal como se han definido anteriormente,
42 es 43
44 es 45
(5) someter un compuesto de la fórmula:
46
o su sal, a reducción para proporcionar un compuesto de la fórmula:
47
o su sal,
en las fórmulas anteriores,
R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, A^{1}, A^{2} y 48 son cada uno tal como se han definido anteriormente,
R^{2}_{a} es hidroxi, y
49 es 50
7. Una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con vehículos farmacéuticamente aceptables.
8. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un agonista de la prostaglandina I_{2}.
9. Un procedimiento para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de la obstrucción arterial, restenosis o complicaciones isquémicas después de angioplastia coronaria, arteriosclerosis, enfermedad cerebrovascular, hepatitis, insuficiencia hepática, cirrosis hepática, enfermedad de corazón isquémico o dermatosis, caracterizado por el uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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