MC2103A1 - Derives d'aminoacides - Google Patents

Derives d'aminoacides

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MC2103A1
MC2103A1 MC902113A MC2113A MC2103A1 MC 2103 A1 MC2103 A1 MC 2103A1 MC 902113 A MC902113 A MC 902113A MC 2113 A MC2113 A MC 2113A MC 2103 A1 MC2103 A1 MC 2103A1
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MC
Monaco
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tert
ethyl
isoleucinamide
hydroxy
Prior art date
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MC902113A
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English (en)
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Branca Quirico
Edenhofer Albrecht
Armstrong Martin Joseph
Herbert Merrett John
Neidhart Werner
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Publication date
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Description

-1-
5
10
La présente invention concerne des dérivés d1aminoacides.
Les dérivés d'aminoacides selon l'invention sont les composés répondant à la formule générale
R2 Y O R4 r5
I I ï ! H-
Ri_ra/y\(/vy\6
W X l3 H | R O
1
dans laquelle R représente un groupe alcoxycarbonyle, aralcoxycarbonyle, alcanoyle, aralcanoyle, aroyle, cycloalkylcarbonyle, hététocyclylcarbonyle, hétéro-15 cyclyl-alcanoyle, 6-(dibenzylcarbamoyl)-4~oxohexanoyle, ou un radical acyle d'un alpha-aminoacide dont le groupe amino porte un substituant alcoxycarbonyle, aralcoxy-carbonyle, diaralkylcarbamoyle, diaralkylalcanoyle ou aralcanoyle;
2
20 R représente un groupe alkyle, cycloalkylalkyle ou aralkyle;
5 s 4-
R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle; R représente un groupe alkyle; et l'un des symboles R^ et R^ représente l'hydrogène et l'autre l'hydrogène, un groupe 25 alkyle, aryle, aralkyle, 1-alcoxycarbonyl-2-phényléthyle,
V
-2-
1-alcoxycarbonyl-2-(imidazole-4~yl)-éthyle, 2-(imida-zole-1-yl)-éthyle, indanyle, hétérocyclyl-alkyle, carboxyalkyle, alcoxycarbonylalkyle, aryloxycarbonyl-
alkyle, aralcoxycarbonylalkyle ou un groupe de formule s b /
5 -A-N(R )(R ) dans lequel A représente un groupe alky-
3. b *
lène et R et R représëntent chacun un groupe alkyle ou forment ensemble un groupe pentaméthylène dans lequel un groupe méthylène peut être remplacé par un groupe NH, N-alkyle, N-alcanoyle, N-aralcoxycarbonyle, 10 0, S, SO ou SO2' ou bien R^ et R^ forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un cycle 1,2,3,4—tétrahydroisoquinoléine; l'un des symboles W et X représente l'hydrogène et l'autre un groupe hy-droxy ou amino, ou bien ¥ et X forment ensemble un 15 groupe hydroxyimino et Y représente l'hydrogène ou bien encore, lorsque l'un des symboles W et X représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy, Y peut également représenter un groupe hydroxy,
et les sels de ces composés formés par addition avec 20 des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique.
Les composés.de formule I et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique sont nouveaux et possèdent des propriétés pharmacologiques précieuses. En particulier, ils 25 inhibent les protéases d'origine virale et peuvent
être utilisés pour la prophylaxie ou le traitement des infections virales, en particulier des infections causées par le virus HIV et d'autres rétro-virus.
L'invention a donc pour objets les composés de 30 formule I et leurs sels mentionnés ci-dessus en tant que tels et pour l'utilisation en tant que substances thérapeutiques actives, un procédé de préparation de ces composés et sels, des produits intermédiaires utilisés dans ce procédé, des médicaments contenant ces 35 composés et sels, l'utilisation de ces composés et sels
dans le traitement ou la prévention de maladies, spécialement dans le traitement ou la prophylaxie d'infections virales, et l'utilisation de ces composés et sels dans la préparation de médicaments pour le traitement ou la prophylaxie d'infections virales.
Telle qu'elle est utilisée dans la présente demande, l'expression "alkyle" utilisée isolément ou en combinaison, désigne un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant au maximum 8, de préférence au maximum 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tett butyle, n-pentyle, 2,2-diméthylpropyle, 3-méthyl-butyle et analogues. L'expression "alkylène" désigne un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée contenant au maximum 8, de préférence au maximum 4- atomes de carbone, tel que méthylène, éthylène, 1,3-propylène, 2-méthylpropylène, etc. L'expression "alcoxy" utilisée isolément ou en combinaison, désigne un groupe éther alkylique pour lequel l'expression "alkylique" se déduit de ce qui a été dit ci-dessus; il s'agit par exemple de groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy et analogues. La partie cycloalkyle d'un groupe cycloalkyl-carbonyle ou cycloalkylalkyle est un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 8, de préférence de 3 à 6 atomes de carbone tel que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle cyclohexyle et analogues. L'expression "aryle" désigne un groupe phényle ou naphtyle qui peut porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle hydroxy, alcoxy et les halogènes; il s'agit par exemple de groupes phényle, p-tolyle, 4-méthoxyphényle,
chlorophényle, 4—hydroxyphényle, 2-naphtyle, etc. L'expression "aralkyle" désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus mais dans lequel un atome d'hydrogène a été remplacé par un groupe aryle tel que défini
ci-dessus; il s'agit par exemple de groupes benzyle, 2-phényléthyle et analogues. Le groupe dibenzylcarba-moyle constitue un exemple de groupe diaralkylcarba-moyle. L'expression "aralcoxycarbonyle" désigne un groupe de formule -C(0)-0-aralkyle dans lequel la partie "aralkyle" est telle que définie ci-dessus; il s'agit par exemple d'un groupe benzyloxycarbonyle, etc. L'expression "alcanoyle" utilisée isolément ou en combinaison, désigne un groupe acyle dérivant d'un acide alcanoïque, par exemple un groupe acétyle, pro-pionyle, butyryle, valéryle, tert-butylacétyle, 4—mé-thylvaléryle, etc. Le groupe dibenzylacétyle constitue un exemple de groupe diaralkylalcanoyle. L'expression "aralcanoyle" désigne un groupe acyle dérivant d'un acide alcanoïque à substituant aryle et il s'agit par exemple d'un groupe phénylacétyle, 3-phénylpropionyle, 2,3,4--triméthoxy-hydrocinnamoyle, 4—phénylbutyryle, (2-naphtyl)-acétyle, etc. L'expression "aroyle" désigne un groupe acyle dérivant d'un acide aromatique carboxy-lique, et par exemple un groupe benzoyle, 1-naphtoyle, 2-naphtoyle, etc. L'expression "hétérocyclyle" désigne un hétérocycle saturé, partiellement insaturé ou aromatique monocyclique, bicyclique ou tricyclique contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre et éventuellement substitué sur un ou plusieurs, de préférence sur 1 ou 2 atomes de carbone, par des groupes alkyle, alcoxy et/ou des halogènes et qui est relié par l'intermédiaire d'un atome de carbone. Comme exemples de ces groupes hétérocyclyle on citera les groupes pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipé razinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimi-dinyle, furyle, thiényle, triazolyle, oxazolyle, thia-zolyle, indolyle, quinoléyle, isoquinoléyle, 1,2,3,4— tétrahydroisoquinoléyle, quinoxalinyle, bêta-carbonylyl
-5-
et analogues. Un groupe acyle d'un alpha-aminoacide dont le groupe amino est substitué comme décrit ci-dessus peut dériver d'un alpha-aminoacide naturel tel que la glycine, la phénylalanine, 1'asparagine, la 5 leucine, 1'isoleucine, la glutamine, l'histidine ou analogue ou d'un alpha-aminoacide non naturel tel que la cyanoalanine, la norleucine, la norvaline, ou analogue; comme exemples de ces groupes acyle, on citera les groupes N-dibenzylacétylglycyle, N-dibenzylcarba-10 moylphénylalanyle, N-benzyloxycarbonylasparaginyle, N-benzyloxycarbonylleucyle, N-benzyloxycarbonyliso-leucyle, N-benzyloxycarbonylglutaminyle, N-dibenzyl-carbamoylhistidyle, N-(2,3,4-triméthoxyhydrocinnamoyl)-
histidyle, N-benzyloxycarbonyl-bêta-cyanoalanyle et
3. "b
15 analogues. Lorsque R et R forment ensemble un groupe pentaméthylène dans lequel un groupe méthylène peut être remplacé comme décrit ci-dessus, le groupe -N(R )(R ) peut consister par exemple en un groupe pipé-ridino, pipérazino, N-méthylpipérazino, N-acétylpipérazi-20 no, N-benzyloxycarbonylpipérazino, morpholino, thio-
morpholino, thiomorpholino-4-oxyde, thiomorpholino-4,4— dioxyde, etc. L'expression "halogène" désigne le fluor, le chlore, le brome et l'iode.
Les composés de formule I forment des sels ac-25 ceptables pour l'usage pharmaceutique par addition avec des acides minéraux tels que les hydracides halogénés, comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique,
avec l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phos-phorique, etc et avec des acides organiques tels que les 30 acides acétique, citrique, maléique, fumarique, tartrique, méthane-suifonique, p-toluène-sulfonique, etc.
Les composés de formule I contiennent au moins 3 atomes de carbone asymétriques et existent donc à l'état de diastéréoisomères optiquement purs, de mélanges 35 de diastéréoisomères, de racémates diastéréoisomères ou
-6-
de mélanges de racémates diastéréoisomères. L'invention comprend toutes ces formes. Les mélanges de diastéréoisomères, les racémates diastéréoisomères ou les mélanges de racémates diastéréoisomères peuvent être 5 séparés par des techniques classiques, par exemple par chromatographie sur colonne, chromatographie sur couche mince, chromatographie de liquide sous haute pression, etc.
Un groupe particulier de composés de formule I
1
10 consiste en ceux dans lesquels R représente un groupe alcoxycarbonyle, aralcoxycarbonyle, alcanoyle, aralca-noyle, aroyle, cycloalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbo-nyle, hétérocyclylalcanoyle, 6-(dibenzylcarbamoyl)-4~ oxo-hexanoyle ou un radical acyle d'un alpha-aminoacide 15 naturel dans lequel le groupe amino est substitué par un groupe aralcoxycarbonyle, diaralkylcarbamoyle, di-
5
aralkylalcanoyle ou aralcanoyle; l'un des symboles R
et R^ représente l'hydrogène et l'autre l'hydrogène,
un groupe alkyle, aryle, aralkyle, 1-alcoxycarbonyl-2-
20 phényléthyle, 1-alcoxycarbonyl-2-(imidazole-4—yl)-
éthyle, 2-(imidazole-1-yl)-éthyle, indanyle, hétéro-
s b cyclylalkyle ou un groupe de formule -A-N(R )(R ) dans lequel A représente un groupe alkylène et R et R représentent chacun un groupe alkyle ou bien forment 25 ensemble un groupe pentaméthylène dans lequel un groupe méthylène peut être remplacé par un groupe Nïï, N-alkyle,
c çl
N-alcanoyle, 0, S, SO ou S0£ ou bien R et R forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un cycle 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine; l'un des sym-
30 boles W et X représente l'hydrogène et l'autre un grou-
2 3 4-
pe hydroxy et Y représente l'hydrogène; et R , R et R ont les significations indiquées ci-dessus, et pour lesquels l'expression "aryle" utilisée isolément ou en combinaison, désigne un groupe phényle ou naphtyle por-35 tant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis
-7-
parmi les groupes alkyle, alcoxy et les halogènes.
1
Dans la formule I ci-dessus, R représente de préférence un groupe alcoxycarbonyle, aralcoxycarbonyle, alcanoyle ou aroyle ou un groupe acyle d'un alpha-5 aminoacide dans lequel le groupe amino est substitué comme décrit ci-dessus, spécialement un groupe tert-butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, acétyle, tert-butylacétyle, 4-méthylvaléryle, p-toluoyle, N-benzyloxy-
carbonylasparaginyle ou N-benzyloxycarbonyl-bêta-cyano-2
10 alanyle. R représente de préférence un groupe isobu-tyle, cyclohexylméthyle ou benzyle. R représente de préférence un groupe alkyle, spécialement méthyle ou isopropyle. De préférence, H représente un groupe iso-
butyle ou sec-butyle. De préférence, l'un des symboles 5 g
15 Sy et R représente l'hydrogène et l'autre l'hydrogène,
un groupe alkyle, aralkyle, 1-alcoxycarbonyl-2-phényl-
éthyle, 1-alcoxycarbonyl-2-(imidazole-4-yl)-éthyle,
2-(imidazole-1-yl)-éthyle, indanyle, hétérocyclylalkyle
& "b /
ou un groupe de formule -A-N(R )(R ), spécialement l'hy-
20 drogène, un groupe isobutyle, benzyle, 2-phényléthyle,
2-(4-hydroxyphényl)-éthyle, 1-méthoxycarbonyl-2-phényl-
éthyle, 1-méthoxycarbonyl-2-(imidazole-4-yl)-éthyle,
2-(imidazole-1-yl)-éthyle, 2-indanyle, 2-(2-pyridyl)-
éthyle, 2-(diméthylamino)-éthyle, 2-morpholinoéthyle ou
25 2-[4-(benzyloxycarbonyl)-1-pipérazinyl]-éthyle ou bien 5 6
R et R forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un cycle 1,2,3,4-tétrahydroiso-quinoléine. De préférence, l'un des symboles V et X représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy 30 et Y représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy.
Il résulte clairement de ce qui précède que les composés de formule I qui sont les plus appréciés sont ceux pour lesquels R représente un groupe tert-butoxy-carbonyle, benzyloxycarbonyle, acétyle, tert-butyl-35 acétyle, 4-méthylvaléryle, p-toluoyle, N-benzyloxy-
carbo,ylasparaginyle ou N-benzyloxycarbonyl-bêta-
2
cyanoalanyle, R représente un groupe isobutyle,
3
cyclohexylméthyle ou benzyle, R représente un groupe méthyle ou isopropyle, R représente un groupe iso-
5 6
butyle ou sec-butyle et l'un des symboles R et R représente l'hydrogène et l'autre l'hydrogène ou un groupe isobutyle, benzyle, 2-phénylhexyle, 2-(4—hydroxyphényl)-éthyle, "l-méthoxycarbonyl-2-phényléthyle, 1-méthoxy-carbony1-2-(imidazo1e-4-y1)-éthy1e, 2-(imid a z o1e-1-y1)-éthyle, 2-indanyle, 2-(2-pyridyl)-éthyle, 2-(diméthyl-amino)-éthyle, 2-morpholinoéthyle, ou 2—[4-(benzyloxy-carbonyl)-1-pipérazinyl]-éthyle ou bien R et R forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe 1,2,3,4—tétrahydroisoquinoléine; et l'un des symboles W et X représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy, et Y représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy.
Les composés de formule I qui sont les plus appréciés sont les suivants :
N -[5(S)-(tert.butoxyformamido)-6-cyclohexyl-4-(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -phénéthyl-L-iso-leucinamide,
ester méthymique de la N-[N-[5(S)-(tert.butoxy-f ormamido ) -6-cyclohexyl-4-(S) -hydro xy-2 (S) -isopropylhexa-noyl] -L-isoleucyl] -L-phénylalanine,
-[5(S)-(tert.butoxyformamido)-6-cyclohexyl-4-(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -benzyl-L-iso-leucinamide,
-[5(S)-(tert.butoxyformamido)-6-cyclohexyl-4-(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl] -N -[2-(2-pyridy 1 )-éthyl]-L-isoleucinamide,
O
N -[5(S)-(tert.butoxyformamido)-6-cyclohexyl-4-(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -(2-indanyl)-L-isoleucinamidé,
2 r
N -[5(S)-(tert.butoxyformamido)-6-cyclohexyl-
-9-
4 1
4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -(2-morpholino-
éthyl)-L-isoleucinamide,
N -[5(S)-(tert.butoxyformamido)-4(S)-hydroxy-
2(S)-isopropyl-6-phénylhexanoyl]-N -phénéthyl-L-iso-
5 leucinamide,
2
N -[5(S)-benzyloxyformamido-6-cyclohexyl-4(S)-
hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -phénéthyl-L-iso-
leucinamide,
2
N -[5(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]-
10 amino]-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]
1
-N -phénéthyl-L-isoleucinamide,
2
N -[5(S)-(tert.butylacétamido)-6-cyclohexyl-
s]
4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide ,
O
15 N -5(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-bêta-cyano-L-
alanyl]-amino]-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-
vj hexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide,
N -[2-[4-(benzyloxycarbonyl)-1-pipérazinyl]-
éthyl]-N^-[5(S)-(tert.butoxyformamido)-6-cyclohexyl-
20 4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-L-isoleucinamide,
2
N -[5(S)-(tert.butoxyformamido)-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -[2-(4-hydroxy-phényl)-éthyl]-L-isoleucinamide et
N -[2-[4-(benzyloxycarbonyl)-1-pipérazinyl]-25 éthyl]-N^-[5(S)-(tert.butoxyformamido)-6-cyclohexyl-
3(R),4(R)-dihydroxy-2(R)-isopropylhexanoyl]-L-isoleucin-amide.
Les composés de formule I et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage 30 pharmaceutique sont préparés conformément à l'invention par le procédé suivant :
a) pour la préparation d'un composé de formule
'l
I dans laquelle R représente un groupe alcoxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle, l'un des symboles V et X représente 35 l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy, et Y représente
Il
-10-
1'hydrogène ou un groupe hydroxy, on traite par un acide un composé de formule générale
10
ou
II
R
15
? ° I h il
N
III
1a
20 dans laquelle R représente un groupe alcoxycarbonyle
2 3 4 5 6 ou aralcoxycarbonyle et R , R , R , R et R ont les significations données ci-dessus, ou bien b) pour la préparation d'un composé de formule I
dans laquelle l'un des symboles V et X représente l'hy-
25 drogène et l'autre un groupe hydroxy et Y représente l'hydrogène ou un groupe hydroxyr on fait réagir un composé de formule générale dans laquelle R^, R^, r\ R^, R^ et Y ont les signifi-35 cations indiquées ci-dessus,
1
I
-11-
1
avec un agent acylant introduisant un groupe R tel que défini ci-dessus, ou bien c) pour la préparation d'un composé de formule I
dans laquelle l'un des symboles V et X représente l'hy-5 drogène et l'autre un groupe hydroxy et Y représente l'hydrogène, on scinde le groupe protecteur trialkyl-silyle d'un composé de formule générale
10
30
V
13
dans laquelle R^, R^, R^, R^, R^ et R^ ont les significations indiquées ci-dessus,
ou bien d) pour la préparation d'un composé de formule I
20 dans laquelle R représente un groupe alcanoyle, l'un des symboles W et X représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy et Y représente l'hydrogène, on traite un composé de formule générale
25 R2
I
2 I I VI
I 7 l3
OR R
2 3 4 5 6 dans laquelle R , R , R , R et R ont les significa-
n tions indiquées ci-dessus et R' représente un groupe alcanoyle,
par une base, ou bien 35 e) pour la préparation d'un composé de formule I
\
-12-
dans laquelle V et X forment ensemble un groupe hydro-xyimino et Y représente l'hydrogène, on fait réagir un composé de formule générale
H2 OR4 5
..Il
R—HN^ \^N\ 6
13 H jj R
R O
VII
10 dans laquelle R^, R^, R^, R^, R^ et R^ ont les significations données ci-dessus,
avec 1'hydroxylamine, ou bien f) pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle l'un des symboles W et X représente l'hy-
15 drogène et l'autre un groupe amino et Y représente l'hydrogène, on réduit un composé de formule I dans laquelle V et X forment ensemble un groupe hydroxyimino et Y représente l'hydrogène, ou bien g) pour la préparation d'un composé de formule I 20 dans laquelle R représente un groupe N-(diaralkyl-
carbamoyl- ou aralcanoyl)-histidyle, l'un des symboles R^ et R^ représente l'hydrogène et l'autre l'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, aralkyle, 1-alcoxycarbonyl-2-phé nylé thyle, 1-a1c oxyc a rb ony1-2-(imid a z o1e-4~y1)-25 éthyle, 2-(imidazole-1-yl)-éthyle, indanyle, hétéro-cyclylalkyle, carboxyalkyle, alcoxycarbonylalkyle, aryloxycarbonylalkyle ou un groupe de formule
_ "1
-A-F(R )(R ) dans lequel A représente un groupe alkylène
_ T-
et R et R représentent chacun un groupe alkyle ou bien Td
30 R et R forment ensemble un groupe pentaméthylène dans lequel un groupe méthylène peut être remplacé par un groupe NH, N-alkyle, N-alcanoyle, 0, S, SO ou S0P, ou
5 6
bien R et R forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un cycle 1,2,3,4-tétrahydroiso-35 quinoléine, l'un des symboles W et X représente l'hy
drogène et l'autre un groupe hydroxy et Y représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy, on soumet à hydrogéno-lyse un composé de formule générale
R2 Y O R4 R5
1 l Ji ! N'
VIII
I I, H I!
OH R3 O
dans laquelle R^ représente un groupe 3-(aralcoxy-
méthyl)-N-(diaralkylcarbamoyl- ou aralcanoyl)-histidyle
2345 6 et R , R , R , R et R et Y ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien h) pour la préparation d'un composé de formule I
dans laquelle R représente un groupe alcoxycarbonyle,
alcanoyle, aralcanoyle, aroyle, cycloalkylcarbonyle,
hétérocyclylcarbonyle, hétérocyclylalcanoyle, 6-(di-
benzylcarbamoyl)-4— oxo-hexanoyle ou un radical acyle d'un alpha-aminoacide dans lequel le groupe amino est substitué par un groupe alcoxycarbonyle, diaralkyl-
carbamoyle, diaralkylalcanoyle ou aralcanoyle et l'un 5 6
des symboles R et R représente l'hydrogène et l'autre un groupe carboxyalkyle ou un groupe de formule -A-N(Ra)(R^) dans lequel Ra et R^ forment ensemble un groupe pentaméthylène dans lequel un groupe' méthylène est remplacé par NH, on soumet à hydrogénolyse un composé correspondant de formule I dans laquelle l'un des 5 6
symboles R et R représente l'hydrogène et l'autre un groupe aralcoxycarbonylalkyle ou un groupe de formule -A-N(Ra)(R^) dans lequel Ra et R^ forment ensemble un groupe pentaméthylène dans lequel un groupe méthylène est remplacé par un groupe N-aralcoxycarbonyle, et i) si on le désire, on convertit un composé obtenu répondant à la formule I en un sel par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique.
-14-
Conformément au mode de réalisation a) du procédé, le traitement d'un composé de formule II par un acide donne un composé de formule I dans laquelle R représente un groupe alcoxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle, l'un des symboles W et X représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy, et Y représente l'hydrogène, cependant que le traitement d'un composé de formule III par un acide donne un composé de formule I dans laquelle R représente un groupe alcoxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle, l'un des symboles W et X représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy et Y représente un groupe hydroxy. Le type d'acide utilisé
dans ce mode de réalisation dépend essentiellement de
1a la nature du substituant R existant dans le produit de départ de formule II ou III. Lorsque R^a représente un groupe alcoxycarbonyle (par exemple tert-butoxycar-bonyle), le traitement est de préférence réalisé à l'aide d'un acide organique fort, spécialement un acide organique sulfonique tel qu'un acide alcane-sulfonique (par exemple l'acide méthane-sulfonique, etc) ou un acide aromatique sulfonique (par exemple l'acide ben-zène-sulfonique, p-toluène-sulfonique, mésitylène-sulfonique, etc) et en présence d'un solvant organique inerte dans les conditions de réaction, par exemple un alcanol (tel que le méthanol, l'éthanol, etc). Toutefois, à la place d'un acide sulfonique organique, on peut également utiliser par exemple un acide alcanoïque halogéné tel que l'acide trifluoracétique, etc. Lorsque R a représente un groupe aralcoxycarbonyle (par exemple benzyloxycarbonyle), le traitement est de préférence réalisé à l'aide d'un halogénure d'hydrogène, par exemple dans un alcanol, par exemple à l'aide du chlorure d'hydrogène dans le méthanol, et en présence d'un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, par exemple un hydrocarbure aliphatique halo-
-15-
géné (tel que le dichlorométhane, etc). Le traitement d'un composé de formule II ou III par un acide est de préférence réalisé à une température d'environ O à 30°C, de préférence au voisinage de la température ambiante.
5 La réaction d'un composé de formule IV avec un agent acylant selon le mode de réalisation b) du procédé peut être effectuée de manière connue en soi, avec, pour agent acylant, l'acide correspondant ou un dérivé réactif de cet acide. Les dérivés réactifs qui convien-10 nent sont les halogénures d'acides (par exemple les chlorures d'acides), les anhydrides, les anhydrides mixtes, les esters activés, etc. La réaction est avantageusement effectuée dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, par exemple un 15 hydrocarbure halogéné tel que le dichlorométhane,
le dibutylformamide, 1'acétonitrile, l'acétate d'éthyle, etc. Lorsque l'agent acylant est un alpha-aminoacide, la réaction est avantageusement effectuée en présence d'un agent de condensation tel que 1'éthyldiisopropyl-20 aminé, le dicyclohexylcarbodiimide ou 1'hexafluorophos-phate de benzotriazole-l-yloxy-tris-(diméthylamino)-phosphonium et 1'éthyldiisopropylamine, ou un agent analogue. La réaction est avantageusement effectuée à une température allant de 0°C environ jusqu'à la tempé-25 rature ambiante, de préférence au voisinage de la température ambiante.
La scission du groupe protecteur trialkylsilyle d'un composé de formule V selon le mode de réalisation c) du procédé est avantageusement réalisée à l'aide du 30 trifluorhydrate de triéthylamine éventuellement dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, par exemple un éther cyclique (tel que le tétra-hydrofuranne, etc) et au voisinage de la température ambiante. Toutefois, on peut aussi scinder avec d'autres 35 réactifs tels que le fluorure de tétra-n-butylammonium
-16-
ou un réactif analogue.
Le traitement d'un composé de formule VI par une base selon mode de réalisation d) du procédé con-
n duit à la migration du groupe alcanoyle R de l'atome d'oxygène vers le groupe amino voisin. Les bases convenant à l'utilisation dans ce mode de réalisation sont les carbonates de métaux alcalins (par exemple le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, etc) et les bicarbonates de métaux alcalins (par exemple le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, etc.). Ce traitement est avantageusement réalisé dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, par exemple un hydrocarbure halogéné (comme le dichlorométhane, etc). De préférence, ce traitement est réalisé à une température allant du voisinage de la température ambiante jusqu'à 40°C environ, de préférence au voisinage de la température ambiante.
La réaction d'un composé de formule VII avec 1'hydroxylamine selon mode de réalisation e) du procédé peut être mise en oeuvre de manière connue en soi. De préférence, on utilise un sel d'hydroxylamine, de préférence le chlorhydrate, en présence d'une base organique tertiaire telle que la diméthylaminopyridine ou une base analogue et dans un solvant organique inerte tel que la pyridine ou un solvant analogue.' Cette réaction est avantageusement réalisée à une température allant du voisinage de 0°C jusqu'à la température ambiante, de préférence à température ambiante.
La réduction d'un composé de formule I dans laquelle V et X forment ensemble un groupe hydroxyimino et Y représente l'hydrogène selon mode de réalisation f) du procédé peut également être réalisée de manière connue en soi. Ainsi par exemple, on peut réduire à l'aide de l'hydrogène en présence d'un catalyseur approprié et dans un solvant organique inerte dans les conditions de
-17-
réaction, par exemple un alcool (tel que le méthanol, l'éthanol, etc), avantageusement au voisinage de la température ambiante et à pression atmosphérique. De préférence, la réduction est effectuée dans une solu-5 tion alcanolique d'ammoniac (par exemple l'ammoniac méthanolique). Dans un aspect préféré de ce mode de réalisation, on utilise comme catalyseur le nickel de Raney, et dans ces conditions, s'il y a dans le composé de formule I un groupe scindable par hydrogénolyse, il 10 est conservé. Lorsque R, dans la formule I, a une signification autre qu'un groupe aralcoxycarbonyle, on peut utiliser à la place du nickel de Raney un catalyseur au palladium (par exemple le palladium sur charbon) mais
5 6
alors, si l'un des symboles R et R représente un grou-15 pe scindable par hydrogénolyse ou si l'un des groupes
CZ 0
R et R porte un groupe scindable par hydrogénolyse, ce groupe est également scindé.
L'hydrogénolyse d'un composé de formule VIII selon mode de réalisation g) du procédé peut être réa-20 lisée de manière connue en soi. On opère avantageusement avec un catalyseur au palladium tel que le palladium sur charbon. L'hydrogénolyse est avantageusement réalisée dans un milieu acide, par exemple un acide minéral en solution aqueuse-alcanolique comme l'acide 25 chlorhydrique méthanolique ou une solution aqueuse d'un acide alcanoïque telle qu'une solution aqueuse d'acide acétique. L'hydrogénolyse est avantageusement réalisée au voisinage de la température ambiante et à pres-'sion atmosphérique.
30 L'hydrogénolyse du mode de réalisation h) du procédé peut également être réalisée de manière connue en soi. Ainsi par exemple, on peut opérer avec un catalyseur au palladium tel que le palladium sur charbon dans un solvant organique inerte dans les conditions de la 35 réaction, tel qu'un alcanol (comme l'éthanol, etc) ou un
-18-
ester d'acide alcanoïque (par exemple l'acétate d'é-thyle, etc.)* L'hydrogénolyse est avantageusement effectuée au voisinage de la température ambiante et à pression atmosphérique.
5 La conversion d'un composé de formule I en un sel par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique selon mode de réalisation i) du procédé peut être réalisée en traitant un tel composé de la manière habituelle par un acide minéral, par exemple 10 un hydracide halogéné, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, etc., ou par un acide organique tel que l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, 15 l'acide méthane-suifonique, l'acide p-toluène-sulfo-nique, etc.
Les composés de formule II ci-dessus utilisés comme produits de départ dans le mode de réalisation a) du procédé sont nouveaux et constituent également un 20 objet de l'invention. On peut les préparer par exemple de la manière suivante : on fait d'abord réagir un composé de formule générale
H2
H^Acho
1a 2
dans laquelle R et R ont les significations indiquées ci-dessus,
30 avec un composé de formule générale
MgBr :
I3
55
-19-
10
25
5
dans laquelle R a les significations indiquées ci-dessus ;
dans une réaction de Grignard donnant un composé de formule générale
R2
i .
^ XI
OH R3
1a 2 3
dans laquelle H , R et R ont les significations indiquées ci-dessus.
La réaction d'un composé de formule IX avec un composé de formule X est réalisée selon des tech-15 niques connues; ainsi par exemple, dans un solvant organique inerte dans les conditions de réaction tel qu'un éther (comme l'éther éthylique) et à une température allant de 0 à 40°C environ, de préférence au voisinage de la température ambiante. 20 Le composé de formule XI est ensuite converti en un composé de formule générale
R2
R12 '
I I I3 XII
—j O R
par traitement à l'aide du 2,2-diméthoxypropane en 30 présence d'un acide organique fort tel que l'acide p-toluène-sulfonique, avantageusement au voisinage de la température ambiante.
Le composé de formule XII est ensuite oxydé en un composé de formule générale
-20-
R2 Rla '
I |. XU1
5 !
• O R3
1a 2 3
dans laquelle R , R et R ont les significations indiquées ci-dessus.
L'oxydation d'un composé de formule XII est 10 avantageusement réalisée à l'aide d'un permanganate de métal alcalin tel que le permanganate de potassium au voisinage de la température ambiante. L'oxydation est avantageusement réalisée dans un système solvant consistant en un mélange d'eau, d'un acide alcanoïque tel 15 que l'acide acétique glacial, et d'un solvant organique inerte non miscible avec les composants précédents (par exemple un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène, etc et en présence d'un catalyseur à transfert de phase.
20 Le stade final de la préparation des composés de formule II consiste à faire réagir un composé de formule XIII avec un composé de formule générale ?" ^
25
2 II XIV
4 5 6
30 dans laquelle R , R et R ont les significations indiquées ci-dessus.
La réaction d'un composé de formule XIII avec un composé de formule XIV est réalisée par des techniques connues. Ainsi, la réaction est avantageusement effec-35 tuée en présence d'un agent de condensation tel que le c
-21-
dicyclohexylcarbodiimide et le 1-hydroxybenzotria-zole ou 1'hexafluorophosphate de benzotriazole-1-yloxy-.tris-(diméméthylamino)-phosphonium et 11éthyldiiso-propylamine ou un agent de condensation analogue dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, par exemple un hydrocarbure aliphatique halo-géné (comme le dichlorométhane, etc), le diméthyl-formamide, 11acétonitrile, le tétrahydrofuranne, etc. La réaction est avantageusement effectuée à des températures de O à 40°C environ, de préférence au voisinage de la température ambiante.
Les composés de formule III ci-dessus, qui sont également utilisés comme produits de départ dans le mode de réalisation a) du procédé, sont nouveaux et constituent également un objet de l'invention. On peut les préparer par exemple en faisant réagir un composé de formule générale
R2 R3
R1—HN
I
\
I I
COOH XV
1a 2 3
dans laquelle R , R et R ont les significations indiquées ci-dessus,
avec un composé de formule XIV ci-dessus.
La réaction d'un composé de formule XV avec un composé de formule XIV peut être effectuée par un mode opératoire analogue à celui décrit ci-dessus en référence à la réaction d'un composé de formule XIII avec un composé de formule XIV.
Les composés de formule IV utilisés comme produits de départ dans le mode de réalisation b) du pro-
-22-
cédé sont nouveaux et constituent également un objet de l'invention. On peut les préparer par exemple en traitant un composé de formule I ci-dessus dans laquelle R représente le groupe tert-butoxycarbonyle, l'un des 5 symboles W et X représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy et Y représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy, avec un halogénure d'hydrogène, de manière connue en soi, avantageusement dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, par exemple 10 un alcanol (comme le méthanol) et avec utilisation d'une solution d'un halogénure d'hydrogène dans le même solvant (par exemple le chlorure d'hydrogène dans un alcanol tel que le méthanol). Le traitement est avantageusement réalisé au voisinage de la température ambiante. 15 Dans une variante, on peut préparer les composés de formule IV par hydrogénolyse d'un composé de formule I
'I
dans laquelle R représente un groupe benzyloxycarbonyle, l'un des symboles W et X représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy, et Y représente l'hydrogène ou un 20 groupe hydroxy, selon un mode opératoire analogue à celui décrit ci-dessus en référence au mode de réalisation g) du procédé.
Les agents acylants utilisés dans le mode de réalisation b) du procédé, lorsqu'ils ne sont pas connus, 25 peuvent être préparés par des procédés analogues à ceux connus pour les composés connus ou tels que décrits dans les exemples ci-après, ou par des modes opératoires analogues.
Les composés de formule V ci-dessus, utilisés 30 comme produits de départ dans le mode de réalisation c) du procédé, sont nouveaux et constituent également un objet de l'invention. On peut les préparer par exemple en faisant réagir un composé de formule I ci-dessus dans laquelle R représente le groupe tert-butoxycarbonyle, 35 l'un des symboles W et X représente l'hydrogène et
1
-23-
l1autre un groupe hydroxy, et Y représente l'hydrogène, avec un excès d'un agent introduisant un groupe tri-alkylsilyle; il y a alors introduction d'un groupe trialkylsilyle sur le groupe hydroxy, et le groupe tert-butoxycarbonyle est remplacé par un groupe tri-alkylsilyloxycarbonyle. La réaction est effectuée selon des modes opératoires connus. Les agents permettant d'introduire un groupe trialkylsilyle sont les tri-fluorométhane-sulfonates de trialkylsilyle comme le trifluorométhane-sulfonate de tert-butyldiméthylsilyle, etc. La réaction est avantageusement effectuée dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, par exemple un hydrocarbure aliphatique halogé-né (comme le dichlorométhane, etc) et en présence d'une base organique telle que la pyridine, la 2,6-lutidine, etc. La réaction est avantageusement effectuée à une température allant du voisinage de la température ambiante jusqu'à 40°C environ, de préférence au voisinage de la température ambiante. Le groupe trialkylsilyloxy-carbonyle est ensuite scindé et il y a formation d'un groupe amino, mais le groupe trialkylsilyloxy est conservé. Cette scission est réalisée par exemple à l'aide du fluorure de tétra-n-butylammonium. Finalement, on fait réagir 1'aminé obtenue avec un agent acylant apportant un groupe R , comme décrit ci-dessus en référence au mode de réalisation b) du procédé.
Les composés de formule VI utilisés comme produits de départ dans le mode de réalisation d) du procédé sont nouveaux et constituent donc un autre objet de l'invention. On peut les préparer en faisant réagir un composé de formule I dans laquelle R représente le groupe tert-butoxycarbonyle, l'un des symboles W et X représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy, et Y représente l'hydrogène, avec un agent alcanoylant, puis en traitant le produit de réaction par un halogé-
-24-
nure d'hydrogène. La réaction avec un agent alcanoy-lant peut être effectuée selon des techniques connues. Les agents alcanoylants qui conviennent tout spécialement sont les halogénures des acides correspondants 5 (par exemple les chlorures d'acides) ou les anhydrides. Ainsi par exemple, la réaction peut être effectuée dans un solvant inerte dans les conditions de la réaction tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné comme le dichlorométhane, etc. La réaction est avantageusement 10 effectuée en présence d'une base organique telle que la triéthylamine, la pyridine, la 4-diméthylaminopyridine, etc. Elle est avantageusement effectuée à une température allant de 0°C environ jusqu'à 40°G environ, plus spécialement au voisinage de la température ambiante. 15 Le traitement du produit d'alcanoylation par un halogénure d'hydrogène conduisant à la scission du groupe tert-butoxycarbonyle est réalisée de manière connue en soi. On opère avantageusement à l'aide d'un halogénure d'hydrogène, spécialement le chlorure d'hydrogène, dans 20 un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction comme l'acétate d'éthyle, à une température allant de O à 40°G environ, de préférence au voisinage de la température ambiante.
Les composés de formule VII utilisés comme pro-25 duits de départ dans le mode de réalisation'e) du procédé sont nouveaux et constituent également un objet de l'invention. On peut les préparer par exemple en oxydant un composé de formule I dans laquelle l'un des symboles W et X représente l'hydrogène et l'autre un 30 groupe hydroxy, et Y représente l'hydrogène. Cette oxydation peut être effectuée selon des modes opératoires connus; ainsi par exemple, on peut utiliser le complexe trioxyde de soufre/pyridine dans le diméthylsulfoxyde, le chlorure d'oxalyle dans le diméthylsulfoxyde ou 35 l'anhydride trifluoracétique dans le diméthylsulfoxyde,
-25-
dans tous les cas en présence d'une base organique telle qu'une trialkylamine (comme la triéthylamine, etc). La réaction est avantageusement effectuée à une température allant de 0°G environ jusqu'à la température ambiante, de préférence à température ambiante.
Les composés de formule VIII utilisés comme produits de départ dans le mode de réalisation g) du procédé sont nouveaux et constituent également un objet de l'invention. On peut les préparer par exemple en faisant réagir un composé de formule IV ci-dessus avec une 3-(aralcoxyméthyl)-lT-(diaralkylcarbamoyl- ou aral-canoyl)-histidine par un mode opératoire analogue à celui décrit ci-dessus en référence au mode de réalisation b) du procédé.
Les composés de formules IX, X, XIV et XV ci-dessus utilisés dans la préparation des produits de départ de formules II et III sont connus ou analogues à des composés connus et on peut les préparer par les modes opératoires utilisés pour les composés connus. D'autre part, les exemples ci-après apportent des détails concernant la préparation de certains composés de formule XIV.
Les 3-(aralcoxyméthyl)-N-(diaralkylcarbamoyl-ou aralcanoyl)-histidines utilisées dans la préparation des produits de départ de formule VIII peuvent elles-mêmes être préparées comme décrit dans les exemples ci-après ou par des modes opératoires analogues.
On a déjà signalé ci-dessus que les composés de formule I et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique inhibaient les protéases d'origine virale et pouvaient être utilisés pour le traitement ou la prophylaxie des infections virales, en particulier des infections causées par le virus HIV et d'autres rétrovirus.
-26-
L'inhibition in vitro de la protéase du virus HIV par les composés selon l'invention peut être mise en évidence dans l'essai suivant :
la protéase du virus HIV a été exprimée en E. coli et partiellement purifiée à partir d'extraits solubles de la bactérie par fractionnement au sulfate d'ammonium (O à 30 %). L'activité de la protéase a été étudiée expérimentalement en utilisant comme substrat 1'hexapeptide protégé succinyl-Ser-Leu-Asn-Tyr-Pro-Ile isobutylamide (B ) ou 1'heptapeptide protégé succinyl-Val-Ser-Gln-Asn-Phe-Pro-Ile isobutylamide (S ). La scission du substrat a été mesurée quantitativement à partir de la production de H-Pro-Ile isobutylamide par mesure spectrophotométrique de la proline sur l'azote terminal.
1
On dissout 1,25 millimole du substrat S ou
2
0,68 millimole du substrat S dans 125 millimoles de tampon au citrate (pH 5,5) contenant 0,125 mg/ml de Tween 20. A 80^ul de chaque substrat tamponné, on ajoute 10^ul d'une solution à des concentrations variées du composé soumis aux essais (dissous dans le méthanol ou le diméthylsulfoxyde avec dilution par de l'eau contenant 0,1 % de Tween 20) et 10^ul de protéase. La digestion est réalisée à 37°C pendant une durée déterminée et elle est arrêtée par addition d'1 ml d'un réactif coloré [30^ag/ml d'isatine et 1,5 mg/ml d'acide 2-(4-chlorobenzoyl)-benzoïque dans l'acétone à 10 % dans l'éthanol (volume/volume)]. La solution est chauffée au bain-marie bouillant pendant 15 minutes et les résidus pigmentés sont redissous dans 1 ml de pyrogallol à 1 % dans de l'eau à 33 % dans l'acétone (poids/volume/volume). La densité optique de la solution est mesurée par spec-trophotométrie à 599 nm. La formation du H-Pro-Ile isobutylamide en présence du composé soumis aux essais est comparée à des témoins : sur un graphique tracé à partir
-27-
des diverses concentrations du composé soumis aux essais, on détermine la concentration du composé soumis aux essais qui est nécessaire pour provoquer une inhibition de 50 % (CI^q).
5 Dans cet essai, la détermination des valeurs de CIijQ pour des inhibiteurs éventuels est limitée par épuisement mutuel. A cet égard, le substrat est plus sensible que le substrat S , ce qui permet de travailler avec des concentrations réduites en protéase con-10 duisant à des valeurs de OI^q plus basses. Cela apparaît dans les résultats figurant dans le tableau ci-
2
après où le deuxième essai avec le substrat S a été réalisé avec une concentration en protéase plus basse que dans le premier essai, ce qui conduit à nouveau à 15 des valeurs de OI^q plus basses.
L'activité antivirale in vitro des composés selon l'invention peut être mise en évidence dans l'essai décrit ci-après :
dans cet essai, on utilise le HÎLV-III (souche 20 RF) cultivé dans des cellules C8166 (une ligne humaine de lymphoblastoïdes I CD4+) avec du milieu RPM1 1640 avec tampon au bicarbonate, antibiotiques et 10 % de sérum foetal de bovin.
On infecte une suspension de cellules par 25 10 fois la TCD^q du virus et on laisse ads-orber pendant 90 minutes à 37°C. On lave les cellules à trois reprises par le milieu. L'essai est effectué dans des tubes à culture de tissu de 6 ml contenant chacun 2 x 10^ cellules infectées dans 1,5 ml du milieu. Les composés 30 soumis aux essais sont dissous dans un milieu aqueux ou dans le diméthylsulfoxyde selon leur solubilité, et on ajoute 15 ^Ml de solution du composé. Les cultures sont soumises à incubation à 37°C pendant 72 heures en atmosphère humidifiée contenant 5 % d'anhydride carbo-35 nique dans l'air. On centrifuge ensuite les cultures,
-28-
on solubilise une fraction aliquote du liquide surnageant par du Nonidet P40 et on soumet à un test de capture d'antigène utilisant un antisérum primaire à réactivité particulière contre la protéine virale 24, avec 5 système détecteur à la peroxydase de raifort. La coloration produite est mesurée par spectrophotométrie et représentée sur un graphique en fonction de la concentration du composé soumis aux essais. On détermine la concentration apportant une protection de 50 % (CI^q).
10 Les résultats obtenus dans les essais ci-dessus avec des composés représentatifs de formule I sont rapportés dans le tableau ci-après.
Tableau
Composé de formule I
CI50 '
nm
Inhibition de téaae de HIV
la pro-
Activité sur le HIV
•
S
S
d premier essai deuxième essai
A
12
4,5
0,62
100
B
20
3,4
0,48
NT
C
15
3,3
NT
7
D
NT
2,5
0,52
' 20
E
NT
4,3
2,20
70
F
NT
4,0
1,90
100
G
32
4,1
0,89
100
E
22
3,0
0,91
60
I
80
2,5
0,39
9
J
NT
7,7
NT
100
K
NT
NT
1,6
4
L
NT
NT
2,7
5
M
NT
NT
3,7
10
N
NT
NT
4,1
< 100
NT = non testé
1
-29-
10
15
25
Composé A : N2-[5(S)-(tert .butoxyformamido)-6-cyclo-
Composé B
Composé C
Composé D
35
hexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]
1
N -phénéthyl-L-isoleucinamide.
ester méthylique de la N-[N-[5(S)-(tert.-butoxyformamido)-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy 2(S)-isopropylhexanoyl]-L-isoleucyl]-L-phénylalanine.
2
N -5(S)-(tert.butoxyformamido)-6-cyclo-hexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]
1
N -benzyl-L-isoleucinamide.
2
N -[5(S)-(tert.butoxyformamido)-6-cyclo-
hexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]
N -[2-(2-pyridyl)éthyl]-L-isoleucinamide.
2
Composé E : N -[5(S)-(tert.butoxyformamido)-6-cyclo-
hexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl] N -(2-indanyl)-L-isoleucinamide.
Composé F : N -[5(S)-(tert.butoxyformamido)-6-cyclohexyl -4(S) -hydroxy-2 (S) -isopropylhexanoyl] N -(2-morpholinoéthyl)-L-isoleucinamide. N^-[5(S)-(tert.butoxyformamido)-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-6-phénylhexanoyl]-
N -phénéthyl-L-isoleucinamide.
2
N -[5(S)-benzyloxyformamido-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide. N^-[5(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide .
-[5(S)-(tert.butylacétamido)-6-cyclo-
hexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl] 1
N -phénéthyl-L-isoleucinamide. N^-[5(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-bêta-cyano-L-alanyl] amino] -6-cyc lohexyl-4(,S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -phéné-
20 Composé G-
Composé H
Composé I
30 Composé J
Composé K
-30-
thyl-L-isoleucinamide.
Composé L : N -[2-[4-(benzyloxycarbonyl)-l-pipérazinyl]-é thyl]-N^-[5(S)-(tert.but oxyfo rmaido) -6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexa-
5 noyl]-L-isoleucinamide.
2
Composé M : N -[5(S)-tert.butoxyformamido)-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -[2-(4-hydroxyphényl)éthyl]-L-isoleucinamide.
/J
Composé N : N -[2-[4-(benzyloxycarbonyl)-1-pipérazinyl]-10 éthyl] -N^-[5(S)-tert .butoxyformamido)-6-
cyclohexyl-3(R) ,4(R)-dihydroxy-2(R)-isopropylhexanoyl] -L-isoleucinamide.
Les composés de formule I et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage 15 pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments (par exemple sous la forme de compositions pharmaceutiques). Les compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie entérale, par exemple orale (entre autres sous la forme de comprimés, de comprimés revêtus, 20 de dragées, de capsules de gélatine molle ou dure, de solutions, d'émulsions ou de suspensions), nasale (par exemple sous la forme d'aérosols pour l'usage nasal) ou rectale (par exemple sous la forme de suppositoires). Toutefois, on peut aussi pratiquer des administrations 25 parentérales, par exemple intramusculaires 'ou intraveineuses (entre autres sous la forme de solutions pour injections).
Pour la préparation de comprimés, de comprimés revêtus, dragées et capsules de gélatine dure, on peut 30 combiner les composés de formule I et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique avec des excipients organiques ou minéraux inertes et acceptables pour l'usage pharmaceutique. On peut utiliser du lactose, de l'amidon de maïs ou ses dérivés, du talc, de l'acide 35 stéarique ou ses sels, etc, par exemple en tant qu'ex-
%
-31-
cipients pour des comprimés, des dragées et des capsules de gélatine dure. Pour les capsules de gélatine, les excipients qui conviennent sont par exemple des huiles végétales, des cires, des matières grasses, des 5 polyols semi-solides et liquides, etc. Les excipients qui conviennent pour la préparation de solutions et de sirops sont par exemple l'eau, des polyols, du saccharose, du sucre inverti, du glucose, etc. Les excipients convenant pour les solutions pour injections sont par 10 exemple l'eau, les alcools, les polyols, le glycérol, des huiles végétales, etc. Pour les suppositoires, on pourra utiliser par exemple des huiles naturelles ou hydrogénées, des cires, des matières grasses, des poly-ols semi-liquides ou liquides, etc. 15 En outre, les compositions pharmaceutiques peuvent contenir des conservateurs, des agents solubilisants, des substances épaississantes, des stabilisants, des agents mouillants, des agents émulsionnants, des agents édulcorants, des colorants, des agents aromati-20 sants, des sels servant à faire varier la pression os-motique, des tampons, des produits de revêtement ou des antioxydants. Elles peuvent également contenir d'autres substances possédant une activité thérapeutique.
Conformément à l'invention, les composés de 25 formule générale I et leurs sels formés par' addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent être utilisés pour le traitement ou la prophylaxie d'infections virales, en particulier d'infections causées par le virus HIV et d'autres rétrovirus. Les 30 dosages peuvent varier dans des limites étendues et doivent naturellement être adaptés aux exigences individuelles dans chaque cas particulier. En général, en administration orale, une posologie quotidienne d'environ 3 fflg à 3 g devrait suffire, de préférence d'environ 35 10 mg à 1 g, administrés de préférence en une à trois
-32-
doses unitaires qui peuvent par exemple être égales. Toutefois, on comprendra que la limite supérieure donnée ci-dessus peut être dépassée lorsque celà paraît indiqué.
5 Les exemples qui suivent illustrent l'invention.
Exemple 1
On agite à température ambiante pendant la nuit
2
une solution de 0,64 g de N —[3—[3-(tert-butoxycarbonyl)-
4(S)-(cyclohexylmé thyl)-2,2-d imé thyl-5(S)-oxa z o1idinyl]-
1
10 2(S)-isopropylpropionylj-N -phénéthyl-L-isoleucinamide et 11 mg d'acide p-toluène-sulfonique dans 11 ml de méthanol. On évapore la suspension obtenue et on redissout le résidu dans 50 ml de dichlorométhane. On lave la solution successivement par 10 ml d'eau, 10 ml d'une solu-15 tion saturée de bicarbonate de sodium et 10 ml d'eau puis on sèche sur sulfate de sodium. L1évaporation de la solution donne 0,6 g d'un produit qu'on recristallise dans 1'acétonitrile; rendement : 0,42 g de N -[5(£)~ (tert-butoxyformamido)-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-20 isopropylhexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide à l'état de pureté analytique, substance solide blanche fondant à 193-t96°C.
Le N^-[3-[3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclo-h e xyImé t hy1)-2,2-d iméthy1-5(S)-oxa zo1id iny1]-2(S)-is o-25 propylpropionyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide utilisé
comme produit de départ a lui-même été préparé de la manière suivante :
(i) on ajoute en 45 minutes une solution de 106 g de 4-bromo-3-isopropyl-1-butène dans 400 ml d'éther 30 éthylique anhydre à une suspension de 14,4 g de tournure de magnésium dans 120 ml d'éther éthylique anhydre, en atmosphère d'argon, à un débit tel que le mélange reste en permanence à reflux modéré. Lorsque l'addition est terminée, on chauffe au reflux pendant encore 1 heu— 35 re. On refroidit à -60°C et on ajoute goutte à goutte,
1
-33-
en 30 minutes, une solution de 51 g de N-tert-butoxy-carbonyl-L-cyclohexylalaninal dans 400 ml d'éther éthylique anhydre. On agite à -60°C pendant 1 heure puis à température ambiante pendant la nuit. On refroi-5 dit à 5°C au bain de glace et on ajoute lentement, à
un débit tel que la température reste inférieure à 20°C, 150 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On ajoute encore 800 ml de la solution de chlorure d'ammonium puis 1 litre d'éther éthylique. On sépare les 10 phases et on extrait la phase aqueuse à deux reprises par 500 ml d'éther éthylique à chaque fois. On lave les phases éther combinées par 1 litre de saumure et 1 litre d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore; on obtient 81,7 g d'une huile de couleur jaune 15 consistant principalement en un mélange de deux diastéréoisomères. On les sépare par chromatographie instantanée répétée sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle à 5 % dans le dichlorométhane. L'évaporation des fractions contenant le composant éluant le plus 20 rapidement donne 27,5 g de 6(S)-(tert-butoxyformamido)-7-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-3(S)-isopropyl-1-heptène à l'état de sirop jaune pâle; RMN-1H (300 MHz) : ô (GDCl^) 0,87 (6H,dd), 0,9-1,9 (16H.m), 1,45 (9H,s), 2,04 (1H,m), 3,53 (2H,m), 4,60 (1H,d), 5,50 (2H,m) et 5,56 (1H,m) 25 ppm. L'évaporation des fractions contenant le diastéréo-isomère éluant le plus lentement donne 13,0 g de 6(S)-(tert-butoxyformamido)-7-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-3(R)-isopropyl-1-heptène à l'état de sirop jaune pâle :
RMN-1H (300 MHz) : ô (CDCl^) 0,85 (6H,dd) 0,9-1,9 30 (16H,m), 1,46 (9H,s), 2,0 (1H,m), 3,68 (2H,m), 4,65 (1H,d), 5,05 (2H,m) et 5,65 (1H,m) ppm.
(ii) On traite une solution de 10 g de 6(S)-(tert-butoxyformamido)-7-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-3(S)-isopropyl-1 -hept ène dans 120 ml de 2,2-diméthoxypropane 35 par 0,5 g d'acide p-toluène-sulfonique. On agite la
■résolution à température ambiante en atmosphère d'argon pendant 24 heures puis on coule sur un mélange de glace et de 120 ml de solution 2M de bicarbonate de sodium. On extrait le mélange une fois par 160 ml d'éther éthy-5 lique et deux fois par 100 ml d'éther éthylique. On lave les extraits combinés par 100 ml d'eau et on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore; rendement : 11,4 g de 3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexyIméthyl)-2,2-diméthyl-5(S)-[3(B)-isopropyl-1-10 butényl]-oxazolidine à l'état de sirop qu'on utilise tel quel, sans le purifier, dans l'opération suivante, (iii) On ajoute lentement, sous agitation, en 20 minutes, une solution de 11,4 g du composé obtenu en (ii) ci-dessus, 1,1 g d'Aliquat 336 et 28,5 ml d'acide acé-15 tique glacial dans 263 ml de benzène à une solution de 29,7 g de permanganate de potassium dans 263 ml d'eau en refroidissant au bain de glace. On agite à température ambiante pendant 20 heures, on refroidit au bain de glace à 5°C et on traite par 36 g de métabisulfite 20 de sodium, par portions, en veillant à ce que la température ne monte pas au-dessus de 10°C. On agite le mélange pendant 10 minutes puis on traite par 40 ml de solution d'acide citrique à 10 %. On transfère le mélange dans une ampoule à décanter et on extrait à deux 25 reprises par 200 ml d'éther éthylique. On lave les extraits éthérés combinés par 200 ml de saumure et on sèche sur sulfate de magnésium. On filtre et on évapore; on obtient 13,6 g d'un sirop qu'on purifie par chromatographie instantanée sur gel de silice en éluant par l'é-30 ther éthylique à 10 % dans le dichlorométhane. On combine les fractions contenant le produit pur d'après la chromatographie sur couche mince et on évapore; rendement : 5,7 g d'acide 3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexyIméthyl)-2,2-diméthyl-alpha(S)-isopropyl-35 5(S)-oxazolidine-propionique à l'état de gomme incolore;
T)
-35-
RMN-1H (250 MHz) : (CDCl^) 0,8-1,9 (28H, m), 1,50 (9H,s), 2,6 (1H,m), 3,65 (1H,1) et 3,89 (lH,m) ppm. (iv) On refroidit à -20°C au bain de glace-sel une solution de 0,82 g d'acide 3^-(tert-butoxycarbonyl)-5 4(S)-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-alpha(S)-isopro-
pyl-5(S)-oxazolidine-propionique dans 8 ml de diméthyl-formamide sec. On ajoute successivement 0,51 g de N -phénéthyl-L-isoleucinamide, 0,35 g de 1-hydroxybenzo-triazole et 0,49 g de dicyclohexylcarbodiimide. On 10 laisse le mélange revenir lentement à température ambiante et on agite à température ambiante pendant la nuit. On filtre la dicyclohexylurée qui a précipité et on évapore le filtrat. On redissout le résidu dans 40 ml de dichlorométhane et on lave la solution succes-15 sivement par 10 ml d'eau, 10 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium et 10 ml d'eau. On sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie instantanée sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle à 20 % dans 20 le n-hexane. On obtient 0,86 g de N -[3-[3-(tert-butoxy-c a rb ony1)-4(S)-(cyclohexylméthyl)-2,2-d imé thy1-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide à l'état de substance solide blanche;
SM : m/e 628 (M+H)+.
1
25 Le N -phénéthyl-L-isoleucinamide utilisé au pa ragraphe (iv) ci-dessus a été lui-même préparé de la manière suivante :
(a) on agite en refroidissant à -10°C une solution de 20 g de N-benzyloxycarbonyl-L-isoleucine dans 30 400 ml de tétrahydrofuranne sec en ajoutant 10,2 g de N-méthylmorpholine puis, 2 minutes plus tard, 8,63 g de chloroformiate d'isobutyle. On agite à -10°C pendant 3 minutes puis on traite par 9,08 g de phénéthylamine. Après agitation à température ambiante pendant la nuit, 35 on distille le tétrahydrofuranne sous vide et on part
-36-
tage le résidu entre le dichlorométhane et l'eau. On lave la phase dichlorométhane successivement par une solution d'acide citrique à 10 %, de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau puis on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore; on obtient un résidu solide jaune pâle. On triture ce résidu avec de l'éther éthylique et on filtre; rendement : 19,1 g de N^-benzyloxycarbonyl-N^-phénéthyl-L-isoleucinamide à l'état de substance solide blanche fondant à 161-164°C.
2
(b) On traite une solution de 19,1 g de N -benzyl-1
oxycarbonyl-N -phénéthyl-L-isoleucinamide dans 200 ml d'éthanol par 3 g de catalyseur au palladium à 10 % sur charbon et 'on hydrogène à température ambiante et à pression atmosphérique jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On filtre le catalyseur et on évapore le filtrat; on obtient une huile incolore qu'on redissout dans l'acétate d'éthyle. L'addition de
1
n-hexane provoque la cristallisation du N -phénéthyl-L-isoleucinamide à l'état de substance solide blanche, molle, (8,6 g) fondant à 69-74°C.
Exemple 2
En opérant comme décrit au premier paragraphe de l'exemple 1, à partir de 0,57 g de l'ester méthylique de la N-[N-[3-[3-(tert-butoxycarbonyl)-4-(S)-(cyclohexyl-méthyl)-2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropyl-propionyl]-L-isoleucyl]-L-phénylalanine, on obtient 0,25 g d'ester méthylique de la N-[N-[5(S)-(tert-butoxy-f ormamido ) -6-cyc lohexyl-4-(S ) -hydroxy-2 (S ) -isopropylhexanoyl] -L-isoleucyl]-L-phénylalanine fondant à 185°C.
L'ester méthylique de la N-[N-[3-[3-(tert-butoxy-carbonyl)-4(S)-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-L-isoleucyl]-L-phénylalanine utilisé comme produit de départ a été préparé de la manière suivante :
-37-
on fait réagir une solution de 0,64 g d'acide 3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-alpha(S)-isopropyl-5(S)-oxazolidine-propionique dans 2 ml de diméthylformamide avec 0,46 g d'ester méthylique de la L-isoleucyl-L-phénylalanine en présence de 0,23 g de 1-hydroxybenzotriazole et 0,39 g de dicyclohexylcarbodiimide comme décrit dans l'exemple 1 (iv); on obtient 0,57 g d'ester méthylique de la N-[ïï-[3-[3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl] L-isoleucyl]-L-phénylalanine à l'état de substance solide blanche; SM : m/e 686 (M+H)+.
Exemple 3
En opérant comme décrit au premier paragraphe de l'exemple 1, à partir de 0,11 g d'ester méthylique de la N-[N-[3-[3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexylméthyl) 2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(R)-isopropylpropionyl] L-isoleucyl]-L-phénylalanine, on obtient 0,09 g d'ester méthylique de la N-[N-[5(S)-(tert-butoxyformamido)-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(R)-isopropylhexanoyl]-L-isoleucyl] -L-phénylalanine . La recristallisation dans le toluène donne un produit de pureté analytique fondant à 192°C.
L'ester méthylique de la N-[N-[3-[3-(tert-but oxyc arbonyl)-4(S)-(cyclohexylmé thyl)-2,2-d imé thyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(R) -isopropylpropionyl]-L-isoleucyl] L-phénylalanine utilisé comme produit de départ a été lui-même préparé de la manière suivante :
en opérant comme décrit dans l'exemple 1 (iv), à partir de 0,14 g d'acide 3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexylmé thyl)-2,2-dimé thyl-alpha(R)-is op ropyl-5(S)-oxazolidine-propionique, on obtient 0,11 g d'ester méthylique de la N-[N-[3-[3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(R)-isopropylpropionyl]-L-isoleucyl]-L-phénylalanine;
-38-
RMN-1H (250 MHz) : ô (CDClj), 0,8-2,3 (38H, m); 1,43 (9H, s), 3,09 (2H, d), 3,64 »1H, m), 3,70 (3H, s), 3,80 (1H, m), 4,30 (1H, m), 4,80 (1H, m), 6,20 (1H, d), 6,35 OH, d) et 7,0-7,34 (5H, m) ppm.
5 Exemple 4
En opérant comme décrit au premier paragraphe de l'exemple 1, à partir de 0,18 g de N -[3-[3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexylméthyl)-2,2-d imé thyl-5(£)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-N -isobutyl-10 L-isoleucinamide, on obtient 0,126 g de N^-[5(S)-(tert-but oxyformamid o)-6-cyc1oh exyl-4(S)-hydroxy-2(S)-iso-propylhexanoyl]-N -isobutyl-L-isoleucinamide. La recristallisation dans 1'acétonitrile donne le produit de pureté analytique fondant à 183-186°C. 15 Le N2-[3-[3-(tert -butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclo-
he xyIméthyl)-2,2-d iméthyl-5(S)-oxazolid iny1]-2(S)-isopropylpropionyl]-N -isobutyl-L-isoleucinamide utilisé comme produit de départ a lui-même été préparé de la manière suivante :
20 on fait réagir une solution de 0,20 g d'acide
3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-alpha(S)-isopropyl-5(S)-oxazolidine-propionique dans 2 ml de diméthylformamide avec 0,10 g de N -isobutyl-L-isoleuc inamide en présence de 0,088, g de 1-25 hydroxybenzotriazole et 0,124 g de dicyclohexylcarbo-
diimide selon le mode opératoire de l'exemple 1(iv); on obtient 0,19 g de N^-[3-[3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-N -isobutyl-L-isoleucinamide; 30 RMN-1H (250 MHz) : ô (GDCl^) 0,76-2,4 (45H, m), 1,49 (9H, s), 3,04 (2H, m), 3,59 (1H, 1), 3,71 (1H, d), 4,31 (1H, t), 6,40 (1H, d) et 6,58 (1H, 1) ppm.
'I
Le N -isobutyl-L-isoleucinamide cité dans le paragraphe précédent est préparé de la manière suivante: 35 (a) en opérant comme décrit dans l'exemple 1 (a), à
n
-39-
partir de 10 g de N-benzyloxycarbonyl-L-isoleucine et
2
2,73 g d1isobutylamine, on obtient 9,1 g de N -benzyl-
1
oxycarbonyl-N -isobutyl-L-isoleucinamide fondant à 152-154°C.
5 (b) En opérant comme décrit dans l'exemple 1 (b) ,
2 1
à partir de 9,1 g de N -benzyloxycarbonyl-N -isobutyl-
L-isoleucinamide, on obtient 4,4 g de N -isobutyl-L-isoleucinamide à l'état de gomme qu'on utilise telle quelle sans la purifier. 10 Exemple 5
En opérant comme décrit au premier paragraphe p
de l'exemple 1, à partir de 67 mg de N -[3-[3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-N -benzyl-
2
15 L-isoleucinamide, on obtient 47 mg de N -[5(S)-(tert-butoxyformamido)-6-cyclohexyl-4(B)-hydroxy-2(S)-iso-propylhexanoyl]-N -benzyl-L-isoleucinamide. On obtient le produit de pureté analytique en recristallisant dans 11acétonitrile; il fond alors à 194-195°0. 20 Le N^-[3-[3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclo-
hexylméthyl)-2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-iso-propylpropionyl]-N -benzyl-L-isoleucinamide utilisé comme produit de départ a été préparé de la manière suivante :
25 on fait réagir une solution de 0,20 g d'acide
3-(tert-butoxyc arbonyl)-4(S)-(cyclohexylméthyl)-2,2-
diméthyl-alpha(S)-isopropyl-5(S)-oxazolidine-propionique
>]
dans 2 ml de diméthylformamide avec 0,12 g de N -benzyl( L-isoleucinamide comme décrit dans l'exemple 1 (iv); on 30 obtient 67 mg de N -[3-[3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-
( cyc lohexylmé thyl ) -2,2 -d imé thyl -5 ( S ) -oxa z o 1 id iny 1 ] -2 ( S ) -isopropylpropionyl]-N -benzyl-L-isoleucinamide;
(250 MHz) : ô (CDCl^) 0,7-2,16 (38H, m), 1,48 (9H, s)y 3,59 (1H, 1), 3,71 (1H, d), 4,41 (2H, d), 4,46 35 (1H, t), 6,38 (1H, d), 7,0 (1H, 1) et 7,24 (5H, m) ppm.
Jl
-40-
Le N -benzyl-L-isoleucinamide mentionné dans le paragraphe précédent a été préparé de la manière suivante :
(a) en opérant comme décrit dans l'exemple 1 (a), à
partir de 5,3 g de N-benzyloxycarbonyl-L-isoleucine et
2,14 g de benzylamine, on obtient 5,1 g de N -benzyl-2
N -benzyloxycarbonyl-L-isoleucinamide fondant à 161-163°C.
(b) En opérant comme décrit dans l'exemple 1 (b) ,
1 2
à partir de 3,0 g de N -benzyl-N -benzyloxycarbonyl-L-isoleucinamide, on obtient 1,5 g de N -benzyl-L-isoleucinamide à l'état d'huile qu'on utilise telle quelle sans la purifier.
Exemple 6
En opérant comme décrit au premier paragraphe de l'exemple 1, à partir de 19 g de N^-[3-[3-(tert-
butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexyIméthyl)-2,2-diméthyl-
5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-N -tert-
butyl-L-isoleucinamide, on obtient 0,15 g de N^-[5(S)-
(tert-butoxyformamido)-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-
isopropylhexanoyl]-N -tert.butyl-L-isoleucinamide. La recristallisation dans 1'acétonitrile donne le produit de pureté analytique fondant à 152-146°C.
2
Le N -[3-[3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclo-hexylméthyl)-2,2-diméthy1-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-iso-propylpropionyl]-N -tert-butyl-L-isoleucinamide utilisé comme produit de départ a été préparé de la manière suivante :
on fait réagir une solution de 0,20 g d'acide 3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexyIméthyl)-2,2-diméthyl-alpha(S)-isopropyl-5(S)-oxazolidine-propionique dans 2 ml de diméthylformamide avec 0,09 g de N -tert-butyl -L-isoleucinamide par le mode opératoire de l'exemple 1 (iv); on obtient 0,19 g de N^-[3-[3-(tert-butoxyc a rb ony1)-4(S)-(cycloh exyImé thyl)-2,2-d imé thyl-
-41-
5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-N -tert-butyl-L-isoleucinamide; RMN-^H (250 MHz) : ô (CDCl^) 0,78-2,25 (38H, m), 1,31 (9H, s), 1,48 (9H, s), 3,59 (1H, 1), 3,70 (1ïT, d), 4,09 (1H, t), 5,88 (1H, s) et 6,26 1H, d) ppm.
Le N -tert-butyl-L-isoleucinamide mentionné au paragraphe précédent a été préparé de la manière suivante :
(a) en opérant comme décrit dans l'exemple 1 (a), à partir de 5,5 g de N-benzyloxycarbonyl-L-isoleucine et 1,46 g de tert-butylamine, on obtient 3,4 g de N-benzyloxycarbonyl-N -tert-butyl-L-isoleucinamide fondant à 80-86°C.
(b) En opérant comme décrit dans l'exemple 1 (b),
2 1
à partir de 3,2 g de N -benzyloxycarbonyl-N -tert-butyl-
L-isoleucinamide, on obtient 1,8 g de N -tert-butyl-L-isoleucinamide à l'état d'huile qu'on utilise telle quelle sans la purifier.
Exemple 7
En opérant comme décrit au premier paragraphe p
de l'exemple 1, à partir de 0,14 g de N -[3-[5-(tert-but oxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexylméthyl)-2,2-dimé thy1-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-L-isoleucin-amide, on obtient 0,12 g de N -[5(S)-(tert-butoxyforma-mido)-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isoprdpylhexanoyl]-L-isoleucinamide à l'état de substance solide blanche. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne le produit de pureté analytique fondant à 222°C.
Le N^-[3-[3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclo-hexylméthyl)-2,2-diméthyl-5(£)-oxazolidinyl]-2(S)-iso-propylpropionyl]-L-isoleucinamide utilisé comme produit de départ a été préparé de la manière suivante :
on fait réagir une solution de 0,30 g d'acide 3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexylméthyl)-2,2-
diméthyl-a(S)-isopropyl-5(S)-oxazolidine-propionique
-42-
dans 5 ml de diméthylformamide avec 0,095 g de L-isoleucinamide par le mode opératoire de l'exemple 1 (iv); on obtient 0,14 g de N -[3-[3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexyIméthyl)-2,2-dimé thyl-5(S)-oxa zo1id inyl]-5 2(S)-isopropylpropionyl]-L-isoleucinamide; RMN- H
(250 MHz) : ô (CDC.lj) 0,6-2,1 (38H, m), 1,29 (9H, s), 3,29 (1H, 1), 3,54 (1H, d), 4,12 (1H, d), 4,24 (1H, t), 5,67 (1H, s), 6,20 (1H, d) et 6,2g (1H, s) ppm.
Exemple 8
10 En opérant comme décrit au premier paragraphe
2
de l'exemple 1, à partir de 0,35 g de N -[3-[3-(tert-but oxyc arb onyl)-4(S)-(cyclohe xylmé thyl)-2,2-d imé thyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-N -phényl-L-isoleucinamide, on obtient 0,18 g de N^-[5(S)-(tert-15 butoxyformamido)-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-iso-
propylhexanoyl]-N -phényl-L-isoleucinamide. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne le produit de pureté analytique fondant à 188°C.
Le -[3-[3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclo-20 hexylméthyl)-2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-iso-propylpropionyl]-N -phényl-L-isoleucinamide utilisé comme produit de départ a été préparé de la manière suivante :
on fait réagir une solution de 0,41 g d'acide 25 3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexylméthyl)-2,2-
diméthyl-a(S)-isopropyl-5(S)-oxazolidine-propionique
* 1 ,
dans 5 ml de diméthylformamide avec 0,21 g de N -phényl-
L-isoleucinamide par le mode opératoire de l'exemple
1 (iv); on obtient 0,35 g de ÎF-[3-[3-(tert-butoxycarbo-
30 nyl)-4(S)-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidi-
nyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-N -phényl-L-isoleucinamide;
SM : m/e 600 [M+H]+.
1
Le N -phényl-L-isoleucinamide mentionné au paragraphe précédent a été préparé de la manière suivante : 35 (a) en opérant comme décrit dans l'exemple (a), à
-43-
partir de 4,4 g de N-benzyloxycarbonyl-L-isoleucine p
et '1,54 g d'aniline, on obtient 3,2 g de N -benzyloxy-carbonyl-N -phényl-L-isoleucinamide à l'état de substance solide blanche; SM : m/e 341 [M+H]+.
(b) En opérant comme décrit dans l'exemple 1 (b),
2 1
à partir de 0,34 g de N -benzyloxycarbonyl-N -phényl-
L-isoleucinamide, on obtient 0,20 g de N -phényl-L-isoleucinamide qu'on utilise tel quel sans le purifier.
Exemple 9
En opérant comme décrit au premier paragraphe de l'exemple 1, à partir de 1,01 g de N^-[3-[3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-N -[2-(2-pyridyl)éthyl]-L-isoleucinamide, on obtient 0,68 g de
-[5(S)-(tert-butoxyformamido)-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -[2-(2-pyridyl)éthyl] L-isoleucinamide. On obtient le produit de pureté analy tique par cristallisation dans 1'acétonitrile; il fond à 172-174°C.
Le -[3-[3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclo-hexylméthyl)-2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-iso-
y|
propylpropionyl]-N -[2-(2-pyridyl)éthyl]-L-isoleucinamide utilisé comme produit de départ a été préparé de la manière suivante :
on fait réagir une solution de 0,9 g d'acide 3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexylméthyl)-2,2-
diméthyl-oi(S)-isopropyl-5(S)-oxazolidine-propionique
>|
dans 9 ml de diméthylformamide avec 0,57 g de N -[2-(2-pyridyl)-éthyl]-L-isoleucinamide comme décrit dans l'exemple 1 (iv); on obtient 1,01 g de N^-[3-[3-(tert-but oxyc arbonyl)-4(S)-(cyclohexylméthy1)-2,2-d imé thyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-N -[2-(2-pyridyl)éthyl]-L-isoleucinamide; SM : m/e 629 [M+H]+.
Le N -[2-(2-pyridyl)-éthyl]-L-isoleucinamide mentionné au paragraphe précédent a été préparé de la
-44-
manière suivante :
(a) on traite une solution de 1,0 g de l'ester de succinimide de la N-benzyloxycarbonyl-L-isoleucine dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec, goutte à goutte, par 0,34 g de 2-(2-aminoéthyl)-pyridine et on agite à température ambiante pendant la nuit. On évapore la solution et on partage le résidu entre 50 ml de dichlorométhane et 50 ml d'eau. On lave la phase dichlorométhane avec 25 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 25 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on
2
filtre et on évapore; on obtient 1,0 g de N -benzyloxy-carbonyl-N^-[2-(2-pyridyl)-éthyl] -L-isoleucinamide à l'état de substance solide blanche. La recristallisation dans le toluène donne des aiguilles incolores fondant à 156-159°C.
2
(b) On traite une suspension de 0,8 g de N -benzyl-oxycarbonyl-N -[2-(2-pyridyl)-éthyl]-L-isoleucinamide dans 15 ml d'éthanol par 40 mg d'un catalyseur à 10 % de palladium sur charbon et on hydrogène à température ambiante et à pression atmosphérique jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat; on obtient 0,51 g de N^-[2-(2-pyridyl)-éthyl]-L-isoleucinamide à l'état de substance solide fondant à 41-46°C.
Exemple 10
En opérant comme décrit au premier paragraphe de l'exemple 1, à partir de 0,24 g de N^-[3-[3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-N -(2-
2
indanyl)-L-isoleucinamide, on obtient 0,20 g de N -[5(S)-(tert.butoxyformamido)-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -(2-indanyl)-L-isoleucinamide. On obtient le produit de pureté analytique en recristallisant dans 1'acétonitrile; il fond à 219-221°C.
Le N^-[3-[3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclo-
-45-
hexylméthyl)-2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-iso-propylpropionyl]-N -(2-indanyl)-L-isoleucinamide utilisé comme produit de départ a été préparé de la manière suivante :
5 on fait réagir une solution de 0,2 g d'acide
3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexyIméthyl)-2,2-diméthyl-a(S)-isopropyl-5(S)-oxazolidine-propionique dans 2 ml de diméthylformamide avec 0,135 g de N -(2-indanyl)-L-isoleucinamide comme décrit dans l'exemple 1; 10 on obtient 0,25 g de N^-[3-[3-(tert-butoxycarbonyl)-
4(S)-(cyclohexyIméthyl)-2,2-diméthy1-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-N -(2-indanyl)-L-isoleucinamide; RMN-1H (250 MHz) : Ô (CDClj) 0,8-1,0 (13H, m), 1,05-2,15 (25H, m), 1,49 (9H, s), 2,80 (2H, dt), 3,31 (2H, dt), 15 3,6 (1H, 1), 3,71 (1H, d), 4,20 (1H, t), 4,73 (1H, m), 6,17 (1H, d), 6,26 (1H, d) et 7,19 (4H, m) ppm.
Le N -(2-indanyl)-L-isoleucinamide mentionné au paragraphe précédent a été préparé de la manière suivante :
20 (a) on traite un mélange de 1,0 g d'ester de succin imide de la N-benzyloxycarbonyl-L-isoleucine et 0,47 g de chlorhydrate du 2-aminoindane dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec par 0,35 g de N-éthylmorpholine et on chauffe le mélange sous agitation à 60°C pendant 10 heu-25 res. On élimine le tétrahydrofuranne par évàporation sous vide et on partage le résidu entre 50 ml de dichlorométhane et 50 ml d'eau. On lave la phase dichlorométhane successivement par 20 ml d'acide chlorhydrique 2M, 10 ml d'eau et 10 ml d'une solution saturée de bicarbo-
30 nate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre
2
et on évapore; on obtient 1,04 g de N -benzyloxycarbonyl-N -(2-indanyl)-L-isoleucinamide qu'on recristallise dans l'acétate d'éthyle; le produit fond alors à 173-180°C.
2
(b) On traite une suspension de 0,6 g de N -benzyl-
35 oxycarbonyl-N -(2-indanyl)-L-isoleucinamide dans 11 ml t
-46-
de méthanol par 30 mg de catalyseur à 10 % de palladium sur charbon et on hydrogène à température ambiante et à pression atmosphérique jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On filtre le catalyseur et on évapore le
-i filtrat; on obtient 0,42 g de N -(2-indanyl)-L-iso-leucinamide à l'état de substance solide fondant à 72-76°C.
Exemple 11
En opérant comme décrit au premier paragraphe de l'exemple 1, à partir de 0,23 g de N^-[3-[3-(tert-
butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-
5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-N -(2-
morpholinoéthyl)-L-isoleucinamide, on obtient 0,20 g 2
de N -[5(S)-(tert-butoxyformamido)-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -(2-morpholinoéthyl)-L-isoleucinamide. Le produit de pureté analytique est obtenu par recristallisation dans 1'acétonitrile; il fond à 173°C.
Le N^-[3-[3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclo-hexylméthyl)-2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-iso-propylpropionyl]-N -(2-morpholinoéthyl)-L-isoleucinamide utilisé comme produit de départ a été préparé de la manière suivante :
on fait réagir une solution de 0,2 g d'acide 3-(t ert-but oxyc arb ony1)-4(S)-(cycloh exyImé thy1)-2,2-diméthyl-a(S)-isopropyl-5(S)-oxazolidine-propionique dans 3 ml de diméthylformamide avec 0,12 g de N -(2-morpholinoéthyl)-L-isoleucinamide comme décrit dans l'exemple 1 (iv); on obtient 0,25 g de N^-[3-[3-(tert-but oxyc a rb ony1)-4(S)-(cyc1ohexyImé thyl)-2,2-d imé thyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-N -(2-morpholinoéthyl)-L-isoleucinamide; RMN- H (250 MHz) : Ô (CDC13) 0,68-1,9 (37H, m), 1,40 (9H, s), 2,01 (1H, m), 2,33 (6H, m), 3,25 (3H, m), 3,59 (6H, m), 4,19 (1H, t), 6,20 (1H, d) et 6,34 (1H, t) ppm.
-47-
1
Le N -(2-morpholinoéthyl)-L-isoleucinamide mentionné au paragraphe précédent a été préparé de la manière suivante :
(a) on fait réagir une solution de 1,0 g d'ester 5 de succinimide de la N-benzyloxycarbonyl-L-isoleucine dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec avec 0,39 g de 4-(2-
aminoéthyl)-morpholine comme décrit dans l'exemple 9(a);
2 1
on obtient 0,82 g de N -benzyloxycarbonyl-N -(2-morpho-
linoéthyl)-L-isoleucinamide à l'état de substance solide 10 blanche; EMN-1H (250 MHz) : ô (CDClj) 0,96 (6H, m),
1,18 (1H, m), 1,50 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,62 (6H, si), 3,45 (2H, q), 3,30 (4H, si), 4,04 (1H, q), 5,12 (2H, s), 5,48 (1H, d), 6,79 (1H, si) et 7,39 (5H, m) ppm.
(b) En opérant comme décrit dans l'exemple 9 (b),
2 1
15 à partir de 0,8 g de N -benzyloxycarbonyl-N -(2-morpho-
linoéthyl)-L-isoleucinamide, on obtient 0,49 g de N -(2-morpholinoéthyl)-L-isoleucinamide à l'état de gomme qu'on utilise telle quelle sans la purifier.
Exemple '12
20 En opérant comme décrit au premier paragraphe de l'exemple 1, à partir de 0,24 g de N-[N-[3-[3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexyIméthyl)-2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidinyl] -2.(S)-isopropylpropionyl] -L-isoleucyl] -1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, on obtient,0,18 g de 25 2-[N-[5(S)-(tert-butoxyformamido)-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-is opropylhexanoyl]-L-is oleucyl]-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. Le produit de pureté analytique est obtenu à l'état de mousse blanche après chromatographie instantanée sur gel de silice avec élution 30 par du dichlorométhane à 5 % de méthanol; il fond à 75-78°C.
La N-[N-[3-[3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclo-hexylméthyl)-2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-iso-propylpropionyl]-L-isoleucyl]-1,2,3,4-tétrahydroisoqui-35 noléine utilisée comme produit de départ a été préparée tl
-48-
de la manière suivante :
on fait réagir une solution de 0,20 g d'acide 3-(tert-butoxycarbonyl)-4(£)-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-u(S)-isopropyl-5(S)-oxazolidine-propionique 5 dans 2 ml de diméthylformamide avec 0,135 g d.e 2-(L-
isoleucyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine comme décrit dans l'exemple 1 (iv); on obtient 0,25 g de N-[N-[3-[3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexylmé thyl)-2,2-dimé-thyl-5(&)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-L-10 isoleucyl]-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine; RMN- H
(250 MHz) : ô (CDClj) 0,72-1,94 (37H, m), 1,50 (9H, s), 2,12 (1H, m), 2,87 (1H, t), 2,94 (1H, dt), 3,62 (1H, 1), 3,79 (1H, d), 3,86 (2H, m), 4,74 (2H, m), 5,0 (1H, dt), 6,39 (1H, d) et 7,18 (4H, m) ppm. 15 La 2-(L-isoleucyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquino léine mentionnée au paragraphe précédent a été préparée de la manière suivante :
(a) on fait réagir une solution de 1,0 g d'ester de succinimide de la N-benzyloxycarbonyl-L-isoleucine dans
20 20 ml de tétrahydrofuranne sec avec 0,37 g de 1,2,3,4-
tétrahydroisoquinoléine comme décrit dans l'exemple 9 (a); on obtient 0,54- g de 2-(N-benzyloxycarbonyl-L-isoleucyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine à l'état de sirop incolore; RMN-1H (250 MHz) : ô (CDCl^) 0,90 (6H, m), 1,11 (1H, 25 m), 1,52 (1H, m), 1,76 (1H, m), 2,88 (2H, m), 3,79 (2H, m), 4,64 (1H, q), 4,72 (2H, q), 5,1 (2H, s), 5,61 (1H, d), 7,19 (4H, m) et 7,31 (5H, m) ppm.
(b) En opérant comme décrit dans l'exemple 9 (b), à partir de 0,47 g de 2-(N-benzyloxycarbonyl-L-isoleucyl)-
30 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, on obtient 0,30 g de 2-(L-isoleucyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine qu'on utilise telle quelle sans la purifier.
Exemple 13
En opérant comme décrit au premier paragraphe 35 de l'exemple 1, à partir de 0,18 g de N^-[3-[3-(tert-
Y
}
-49-
butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-N -[2-(diméthylamino)éthyl]-L-isoleucinamide, on obtient 0,14 g de N -[5(S)-(tert-butoxyformamido)-6-cyclohexyl-
-q
4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -[2-(diméthyl-amino)éthyl]-L-isoleucinamide. La recristallisation dans l'acétonitrile donne le produit de pureté analytique fondant à 152-155°C.
Le N^-[3-[3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexy Iméthyl)-2,2-d iméthyl-5(S)-oxa zo1idinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-N -[2-(diméthylamino)éthyl]-L-isoleucinamide utilisé comme produit de départ a été préparé de la manière suivante :
on fait réagir une solution de 0,20 g d'acide 3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexylmé thyl)-2,2-diméthyl-a(S)-isopropyl-5(S)-oxazolidine-propionique dans 2 ml de diméthylformamide avec 0,10 g de N -[2-
(diméthylamino)-éthyl]-L-isoleucinamide comme décrit
2 r r dans l'exemple 1(iv); on obtient 0,18 g de N —L 3—L 3— (t e rt-but oxyc arb onyl)-4(S)-(cyclohexylmé thyl)-2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-N -[2-(diméthylamino)éthyl]-L-isoleucinamide; SM :
m/e 595 [M+H]+.
>|
Le N -[2-(diméthylamino)-éthyl]-L-isoleucinamide mentionné au paragraphe précédent a été pré'paré de la manière suivante :
(a) on fait réagir une solution de 0,5 g d'ester de succinimide de la N-benzyloxycarbonyl-L-isoleucine dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec avec 0,13 g de N,N-dimé-
thyléthylène-diamine comme décrit dans l'exemple 9 (a);
2 1
on obtient 0,36 g de N -benzyloxycarbonyl-N -L2-(dimé-
thylamino)-éthyl]-L-isoleucinamide; RMN-^H (250 MHz): ô (CDC13) 0,94 (6H, m), 1,15 (1H, m), 1,50 (1H, m), 1,9 (1H, m), 2,30 (6H, s), 2,47 (2H, t), 3,28 (1H, si), 3,37 (2H, q), 4,03 (1H, q), 5,10 (2H, s)* 5,56 (1H, d),
-50-
6,71 (1H, si) et 7,35 (5H, m) ppm.
(b) En opérant comme décrit dans l'exemple 9 ("b),
2 1
à partir de 0,36 g de N -benzyloxycarbonyl-N -[2-(dimé-
thylamino)-éthyl]-L-isoleucinamide, on obtient 0,19 g 5 de N -[2-(diméthylamino)-éthyl]-L-isoleucinamide à l'état de gomme qu'on utilise telle quelle sans la purifier.
Exemple 14
En opérant comme décrit au premier paragraphe de l'exemple 1, à partir de 0,21 g de N^-[3-[3-(tert-10 but oxyc arb ony1) -4 ( S ) - ( c yc 1 ohe xylmé thyl)-2,2-d iméthyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-N -benzyl-L-leucinamide, on obtient 0,15 g de N -[5(S)-(tert-butoxyformamido)-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-hexanoyl]-N -benzyl-L-leucinamide. On obtient le produit 15 de pureté analytique par recristallisation dans l'acato-nitrile; il fond à 161-166°C.
Le N^-[3-[3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclo-hexylméthyl)-2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-iso-propylpropionyl]-N -benzyl-L-leucinamide utilisé comme 20 produit de départ a été préparé de la manière suivante : on fait réagir une solution de 0,20 g d'acide 3-(tert-but oxyc arb onyl)-4(S)-(cyclohexylmé thyl)-2,2-dimé thyl-a(S)-is opropyl-5(S)-oxazo1idine-prop ionique dans 2 ml de diméthylformamide avec 0,12 g de N -benzyl-25 L-leucinamide par le mode opératoire de l'exemple 1 (iv); on obtient 0,22 g de -[3-[3-(tert -but oxyc a rb onyl)-4(S)-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-N -benzyl-L-leucinamide; SM : m/e 614 [M+H]+.
30 Le N -benzyl-L-leucinamide mentionné au para graphe précédent a été préparé de la manière suivante : (a) en opérant comme décrit dans l'exemple 1 (a), à
partir de 5,3 g de N-benzyloxycarbonyl-L-leucine, on
1 2
obtient 4,3 g de N -benzyl-N -benzyloxycarbonyl-L-35 leucinamide fondant à 110-112°C.
1
-51-
(b) En opérant comme décrit dans l'exemple 1 (b), à partir de 2,0 g de ÏN-benzyloxyc arbonyl-L-leucine, on
1
obtient 1,2 g de N -benzyl-L-leucinamide fondant à 44-46° C.
5 Exemple 15
En opérant comme décrit au premier paragraphe de l'exemple 1, à partir de 0,12 g de N -[3-[3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexylméthyl}2,2-dimé thyl-
</j
5(S)-oxazolidinyl]propionyl]-N -phénéthyl-L-isoleucina-10 mide, on obtient 55 mg d'une substance consistant en un mélange de deux diastéréoisomères dans des proportions relatives de 7:3- La recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/n-hexane donne le N^-[5(S)-(tert-butoxyformamido)-6-cyclohexy1-4(S)-hydroxyhexanoyl]-N -15 phénéthyl-L-isoleucinamide à l'état de pureté analytique, fondant à 146°C.
Le -[3-[3-(tert-butoxycarbonyl)-4-(S)-(cyclo-hexylméthyl)-2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidinyl]propionyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide utilisé comme produit de 20 départ a été préparé de la manière suivante :
(i) on prépare l'acide 3-(tert-butoxycarbonyl)-4-(S)-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-5(R,S)-oxazolidine-propionique à partir du N-(tert-butoxycarbonyl)-L-cyclo-hexylalaninàl et du 4—bromo-1-butène comme décrit dans
25 l'exemple 1 (i) à (iii). On obtient l'acide à l'état de gomme; RMN-1H : ô (CDClj) 0,8-2,0 (2lH,m), 1,5 (9H,s), 2,51 (2H,m), 3,7 (1H,1) et 3,9 (1H,dt) ppm.
(ii) On fait réagir une solution de 0,2 g d'acide 3-(te rt-but oxyc a rb ony1)-4(S)-(cyc1o hexyImé thyl) -2,2 -
30 diméthyl-5(R,S)-oxazolidinepropionique dans 2 ml de dimé—
<"]
thylformamide avec le N -phénéthyl-L-isoleucinamide comme p
décrit dans l'exemple 1 (iv); on obtient 0,12 g de r-[3-[3-(tert-butoxyc arbonyl)-4(S)-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidinyl]propionyl]-N -phénéthyl-L-35 isoleucinamide; SM :.m/e 586 [M+ïï]+.
t
-52-
Exemple 16
En opérant comme décrit au premier paragraphe de l'exemple 1, à partir de 1,02 g de N^-[3-[3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-5 5(S)-oxazolidinyl]-2(R,S)-méthylpropionyl]-^-phénéthyl-L-isoleucinamide , on obtient après chromatographie
2
0,61 g de N -[5(S)-(tert-butoxyformamido)-6-cyclohexyl-4- ( S ) -hydroxy-2 ( R, S ) -mé thy lhexanoy l] -N^ -phéné thyl -L-isoleucinamide fondant à 139-141°C. 10 Le N^-[3-[3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclo-
hexyImé thyl)-2,2-d imé thy1-5( S )-oxa zolid iny1]-2(R,S)-méthylpropionyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide utilisé comme produit de départ a été préparé de la manière suivante :
15 (i) on prépare l'acide 3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-
( cyclohexy lméthyl )-2,2-dimé thyl-«.(R,S)-méthyl-5 (S)-oxa-zolidine-propionique à partir du N-(tert-butoxycarbonyl)-L-cyclohexylalaninal et du 4-bromo-3-méthyl-1-butène comme décrit dans l'exemple 1 (i) à (iii); on obtient 20 l'acide à l'état de gomme consistant en un mélange de diastéréoisomères qu'on n'a pas pu séparer : RMN- H (250 MHz) : ô (CDCl^) 0,7-1,9 (25H, m), 1,40 et 1,49 (9H, ds) et 3,9-4,2 (2H, ml) ppm.
(ii) on fait réagir une solution de 1,7 g d'acide 25 3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-a(R,S)-méthyl-5(S)-oxazolidine-propionique
1 r r dans 15 ml de diméthylformamide avec 1,04 g de N -phéné-thyl-L-isoleucinamide comme décrit dans l'exemple 1 (iv); on obtient 1,02 g de N^-[3-[3-(tert-butoxycarbonyl-4(S)-30 (cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidinyl]-
2(R,S)-méthylpropionyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide; SM : m/e 600 [M+H]+.
Exemple 17
En opérant comme décrit au premier paragraphe 35 de l'exemple 1, à partir de 0,19 g de N^-3-[[4(S)-
1
-53-
benzyl-3-(tert-butoxycarbonyl)-2,2-diméthyl-5(S)-oxa-
zolidinyl]-2(S) -isopropylpropionyl]-N -phénéthyl-L-
2
isoleucinamide, on obtient 88 mg de N -[5(S)-(tert-butoxyformamido)-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-6-phényl-5 hexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide. Le produit de pureté analytxque est obtenu par recristallisation dans l'éthanol; il fond à 207-208°C.
Le -[3-[4(S)-benzyl-3-(tert-butoxycarbonyl)-2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropio-10 nyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide utilisé comme produit de départ a été préparé de la manière suivante :
(i) on obtient l'acide 4(S)-benzyl-3-(tert-butoxy-carbonyl)-2,2-diméthyl-alpha(S)-isopropyl-5(S)-oxazo-lidine-propionique à l'état de gomme, SM : m/e 406
15 [M+H]+ à partir du N-(tert-butoxycarbonyl)-L-phényl-alaninal et du 4-bromo-3-isopropyl-1-butène comme décrit dans l'exemple 1 (i) à (iii).
(ii) on fait réagir une solution de 0,23 g d'acide 4(S)-benzyl-3-(tert-butoxycarbonyl)-2,2-diméthyl-a(S)-
20 isopropyl-5(S)-oxazolidine-propionique dans 2,5 ml de diméthylformamide avec 0,14 g de N -phénéthyl-L-isoleucinamide comme décrit dans l'exemple 1 (iv); on ob-
O
tient 0,20 g de N -[3-[4(S)-benzyl-3-(tert-butoxycarbo-nyl)-2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropyl-25 propionyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide; SM : m/e 622 [M+H]+.
Exemple 18
On traite une solution de 0,15 g de l'ester méthylique de la N-[N-[3-[3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-30 (cyc1ohexyImé thyl)-2,2-d imé thyl-5(S)-oxa z o1id inyl]-2(S) isopropylpropionyl]-L-isoleucyl]-L-phénylalanine dans 0,6 ml de méthanol par 0,3 ml d'une solution 3M de chlo rure d'hydrogène dans le méthanol. On agite la solution à température ambiante pendant 5 heures puis on évapore 35 à sec. On met le résidu en suspension dans 0,5 ml d'acé
-54-
tate d'éthyle, on agite la suspension et on refroidit au bain de glace en ajoutant goutte à goutte une solution de 79 mg de bicarbonate de sodium dans 1 ml d'eau suivie d'une solution de 59 mg de chloroformiate de benzyle dans 0,5 ml d'acétate d'éthyle. On agite à température ambiante pendant la nuit. Après séparation des phases on sèche la' phase acétate d'éthyle sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On purifie le produit brut par chromatographie instantanée sur gel de silice en éluant par le dichlorométhane à 1 % de méthanol. On obtient 65 mg d'ester méthylique de la N-[N-[5(S)-(benzyloxyformamido)-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-is opropylhexanoy1]-L-is oleucyl]-L-phé ny1a1an ine. On obtient le produit de pureté analytique par recristallisation dans l'acétate d'éthyle; il fond à 205°C.
Exemple 19
On agite à température ambiante pendant 5 heures une solution de 60 mg d'ester méthylique de la N-[N-[3-[3-(tert-butoxyc arb onyl)-4(S)-(cycloh exylmé thy1)-2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-L-isoleucyl]-L-phénylalanine dans 1 ml d'une solution M de chlorure d'hydrogène dans le méthanol puis on évapore à sec. On redissout le résidu dans 1 ml de diméthylformamide sec, on agite en refroidissant la solution au bain de glace puis on ajoute 11 mg de N-éthylmorpho-line puis 48 mg de l'ester de succinimide de la F-ben-zyloxycarbonyl-L-asparagine. On laisse revenir à température ambiante et on agite pendant la nuit. On évapore le diméthylformamide et on partage le résidu entre le dichlorométhane et l'eau. On sépare la phase dichlorométhane, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On triture le résidu avec de l'acétate d'éthyle et on filtre; on obtient 45 mg d'ester méthylique de la N-[lT-[5(S)-[LN-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]-amino]-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-
-55-
L-isoleucyl]-L-phénylalanine à l'état de substance solide blanche fondant à 246°C.
Exemple 20
On traite une solution de 0,15 S d'ester mé-5 thylique de la N-[N-[3-[3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-L-isoleucyl]-L-phénylalanine dans 0,6 ml de méthanol par 0,3 ml d'une solution 3M de chlorure d'hydrogène dans le méthanol. On agite la 10 solution à température ambiante pendant 5 heures puis on évapore à sec. On met le résidu en suspension dans 0,5 ml d'acétate d'éthyle, on agite et on refroidit au bain de glace/sel en ajoutant line solution de 79 mg de bicarbonate de sodium dans 1 ml d'eau puis 23 mg 15 d'ahydride acétique. On agite à température ambiante pendant la nuit, on ajoute 10 ml d'eau et 15 ml d'acétate d'éthyle et on sépare les phases. On sèche la phase acétate d'éthyle sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie 20 instantanée sur gel de silice en éluant par le dichlorométhane à 2 % de méthanol. On obtient 18 mg d'ester méthylique de la N-[N-[5(S)-acétamido-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-L-isoleucyl]-L-phénylalanine ; SM : m/e 588 [M+H]+. 25 Exemple 21
On dissout 0,12 g de N -[5(S)-benzyloxyformamido-4(S)-(tert-butyldimé thyls ilyloxy)-6-cyclohexyl-2(S)-isopropyl-hexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide dans 1,2 ml de trifluorhydrate de triéthylamine et on agite à 30 température ambiante pendant la nuit. Il se sépare un précipité blanc épais. On dilue par 12 ml de dichlorométhane et 12 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sépare les phases et on lave la phase dichlorométhane successivement par 5 ml d'une solution 35 saturée de bicarbonate de sodium, 5 ml d'eau, 5 ml d'une t
-56-
solution d'acide citrique à 10 %, 5 ml d'eau, 5 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 5 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore; on obtient 0,10 g de N -[5(S)-benzyloxy-5 formamido-6-cyclohexyl-4-(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-hexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide à l'état de substance solide blanche. Le produit de pureté analytique est obtenu par recristallisation dans l'acétonitrile; il fond à 218-219°C. 10 Le N^-[5(S)-benzyloxyformamido-4(S)-(tert-butyl-
diméthylsilyloxy)-6-cyclohexyl-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide utilisé comme produit de départ a été préparé de la manière suivante :
(i) on agite en atmosphère d'argon une solution de 2
15 0,15 g de N -[5(S)-(tert-butoxyformamido)-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide dans 1,5 ml de dichlorométhane sec et on refroidit au bain de glace; on ajoute 0,1 ml de 2,6-lutidine puis, goutte à goutte, 0,18 ml de trifluoro-20 méthane-suifonate de tert-butyldiméthylsilyle. On agite la solution à température ambiante pendant 30 minutes puis on ajoute successivement 10 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et 10 ml de dichlorométhane. On sépare les phases et on extrait l,a phase 25 aqueuse par 5 ml de dichlorométhane. On sèche les extraits organiques combinés sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore; on obtient une gomme qu'on redissout dans 3 ml de tétrahydrofuranne sec et on traite la solution par 0,75 ml d'une solution M de fluorure de 30 tétrabutylammonium dans le tétrahydrofuranne. On agite la solution en atmosphère d'argon pendant 1 heure puis on ajoute 0,75 ml d'eau. On concentre et on redissout le résidu dans 15 ml de dichlorométhane> On lave la solution à deux reprises avec 5 ml d'eau à chaque fois, 35 on sèche sur sulfate de sodium et on évapore; on ob
-57-
tient le N^-[5(S)-amino-4(S)-(tert-butyldiméthyl-silyloxy)-6-cyclohexyl-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide.brut à l'état de gomme, (ii) On redissout 1'aminé brute obtenue au paragraphe (i) ci-dessus dans 2 ml de dichlorométhane sec et on agite en atmosphère d'argon en refroidissant au bain de glace; on ajoute 44yul de 2,6-lutidine puis 43^1 de chloroformiate de benzyle. On laisse la solution revenir à température ambiante et on agite pendant la nuit. On dilue le mélange par 5 ml de dichlorométhane puis on lave successivement par 2 ml d'eau, 2 ml d'une solution d'acide citrique à 10 %, 2 ml d'eau et 2 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On purifie le sirop résiduel par chromatographie instantanée sur gel de silice en éluant par le n-hexane à 20 % d'acétate d'éthyle. On obtient 0,13 g de N^-[5(S)-benzyl-oxyformamido-4(S)-(tert-butyldiméthylsilyloxy)-6-cyclo-hexyl-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide à l'état de gomme; SM : m/e 736 [M+H]+.
Exemple 22
On agite à température ambiante pendant 3 heures une solution de 0,23 g de K^-[5(S)-[[N-(benzyloxycarbo-ny1)-L-a spara giny1]amino]-4(S)-(tert-butyld imé thyl-
yj silyloxy)-6-cyclohexyl-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide dans 2,3 ml de trifluorhydrate de triéthylamine. On dilue le mélange par 20 ml de dichlorométhane et on traite par 20 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On filtre la substance solide blanche qui a précipité, on la lave à l'eau et à l'éther éthylique et on sèche; on obtient 0,13 g de N^-5(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide. On obtient le produit de pureté analytique par recristallisation dans un mélange diméthyl-
-58-
formamide/acétate d'éthyle; il fond à 272-275°C.
Le N^-[5(S)-[[lT-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagi-nyl ] amino] -4-(S)-(tert-butyldiméthylsilyloxy)-6-cyclo-hexyl-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide utilisé comme produit de départ a été préparé de la manière suivante :
2
on prépare le N -[5(S)-amino-4-(S)-(tert-butyl-
diméthylsilyloxy)-6-cyclohexyl-2(S)-isopropylhexanoyl]-
N -phénéthyl-L-isoleucinamide "brut à partir de 0,25 S 2
de N -[5(S)-(tert-butoxyformamido)-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide comme décrit dans l'exemple 21 (i). On redissout ce produit "brut dans 2,5 ml de diméthylformamide sec, on refroidit la solution à -20°C au "bain de glace/ sel puis on traite par 0,197 S de l'ester de succinimide de la N-benzyloxycarbonyl-L-asparagine. On agite en atmosphère d'argon et on laisse revenir à température ambiante. On agite alors pendant une nuit à température ambiante. On évapore le diméthylformamide et on partage le résidu entre 10 ml de dichlorométhane et 10 ml d'eau. On extrait la phase aqueuse par 10 ml de dichlorométhane et on lave les phases organiques combinées successivement par 5 ml de solution d'acide citrique à 10 %, 5 ml d'eau, 5 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 5 ml d'eau puis on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie instantanée sur gel de silice en éluant par le dichlorométhane à 2 % de méthanol. On obtient 0,23 g de N -[5(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]-amino]-4(S)-(tert-butyldiméthylsilyloxy)-6-cyclohexyl-2(S)-isopropylhexanoyl]-H -phénéthyl-L-isoleucinamide; SM : m/e 850 [M+H]+.
Exemple 25
On agite à température ambiante pendant 2 heures une solution de 0,22 g de N^-[4-(S)-acétoxy-5(S)-(tert-
-59-
butoxyformamido)-6-cyclohexyl-2(S)-isopropyl-hexanoylj-N -phénéthyl-L-isoleucinamide dans 4,6 ml d'une solution 4M de chlorure d'hydrogène dans l'acétate d'éthyle. On évapore la solution à sec et on redissout le résidu dans 12 ml de dichlorométhane. On ajoute 5 ml d'une solution saturée de "bicarbonate de sodium et on agite vigoureusement à température ambiante pendant la nuit; il se sépare un précipité blanc. On filtre le mélange et on lave la substance solide à l'eau puis à l'éther éthylique; on obtient après séchage 0,15 g de p
N -[5(S)-acétamido-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide. La recristallisation dans le méthanol donne le produit de pureté analytique fondant à 236-237°C.
Le -[4(S)-acétoxy-5(S)-(tert-butoxyformamido)-6-cyclohexyl-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide utilisé comme produit de départ a été préparé de la manière suivante :
2
on traite une solution de 0,25 g de N —[5(S)— (tert-butoxyformamido)-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-hexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide et 5 mg de 4-diméthylaminopyridine dans 1,5 ml de pyridine sèche par 66 mg d'anhydride acétique et on agite à température ambiante pendant la nuit. On évapore la pyridine sous vide et on redissout le résidu dans 20 ml de dichlorométhane. On lave la solution par 10 ml d'une solution d'acide citrique à 10 %, 10 ml d'eau et 10 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On purifie le produit brut par chromatographie instantanée sur gel de silice en éluant par du n-hexane à 30 % d'acétate d'éthyle. On obtient 0,23 g de N^-[4(S)-acétoxy-5(S)-(tert-butoxyformamido)-6-cyclohexyl-2(S)-isopropylhexanoyl]-N^-phénéthyl-L-isoleucinamide à l'état de mousse blanche.
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Exemple 24
On agite à température ambiante une solution p
de 0,15 g de N -[5(S)-(tert-butoxyformamido)-6-cyclo-hexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-hexanoyl]-N -phéné-thyl-L-isoleucinamide et 50 mg de 4-diméthylaminopyri-dine dans 1 ml d'acétonitrile sec et on ajoute goutte à goutte 54yul de chlorure de tert-butylacétyle. On agite pendant la nuit à température ambiante et on
évapore à sec. On reprend le résidu et on traite comme
' 2
décrit dans l'exemple 23; on obtient 67 mg de N -[5(S)-
( tert-butylacétamido)-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2 (S)-isopropylhexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide à l'état de substance solide blanche. La recristallisation dans le méthanol donne le produit de pureté analytique fondant à 242-243°'C.
Exemple 25
On agite à température ambiante une solution 2
de 0,2 g de N -[5(S)-(tert-butoxyformamido)-6-cyclo-hexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-hexanoyl]-N -phéné-thyl-L-isoleucinamide et 68 mg de 4-diméthylaminopyri-dine dans 1,5 ml d'acétonitrile sec et on traite par 72 mg de chlorure d'isovaléryle. Après agitation pendant la nuit à température ambiante, on évapore à sec. On reprend le résidu et on traite comme décrit dans l'exemple 23; on obtient 69 mg de N -[6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-5(S)-(4-méthylvaléramido)-hexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide. On obtient le produit de pureté analytique par recristallisation dans l'acétate d'éthyle; il fond à 232°C.
Exemple 26
On traite une solution de 0,13 g de N^-[4(S)-(tert-butyldiméthylsilyloxy)-6-cyclohexyl-2(S)-isopro-pyl-5(S)-(4-toluidino)hexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide dans 0,2 ml de tétrahydrofuranne par 1 ml de trifluorhydrate de triéthylamine. On agite à tempé-
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rature ambiante en atmosphère d'argon pendant la nuit puis on dilue par 10 ml de chloroforme et on coule dans 15 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sépare la couche aqueuse et on extrait par 5 ml de 5 chloroforme. On lave les phases organiques combinées successivement par 5 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 5 ml d'eau, 5 ml d'une solution d'acide citrique à 10 % et 5 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore; on obtient 0,1 g de 10 N^-[_ 6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2 (S)-isopropyl-5(S)-(4-
toluidino)hexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide à l'état de substance solide amorphe. La recristallisation dans 1'acétonitrile donne le produit de pureté analytique fondant à 237-238°C. 15 Le N^-[4-(S)-(tert-butyldiméthylsilyloxy)-6-
cyclohexyl-2(S)-isopropyl-5(S)-(4-toluidino)hexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide utilisé comme produit de départ a été préparé de la manière suivante :
on prépare une solution de N^-[5(S)-amino-4-(S)-20 (tert-butyldiméthylsilyloxy)-6-cyclohexyl-2(S)-isopropyl-hexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide brut, à partir p
de 0,15 g de N -[5(S)-(tert-butoxyformamido)-6-cyclohe-xyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide comme décrit dans l'exemple 19 (i)» On 25 redissout cette substance brute dans 2 ml de dichlorométhane sec et on agite en atmosphère d'argon en refroidissant à la glace; on ajoute 44yul de 2,6-lutidine puis, goutte à goutte, 39/ul de chlorure de p-toluoyle. On laisse revenir à température ambiante et on agite à 30 température ambiante pendant la nuit. On dilue le mélange par 20 ml de dichlorométhane et on lave successivement par 5 ml d'eau, 5 ml d'une solution d'acide citrique à 10 %, 5 ml d'eau, 5 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 5 ml d'eau, on sèche sur sulfate de 35 sodium, on filtre et on évapore. On purifie le résidu fi
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par chromatographie instantanée sur gel de silice en éluant par le n-hexane à 20 % d'acétate d'éthyle. On obtient 0,13 g de N^-[4(S)-(tert-butyldiméthylsilyloxy)-6-cyclohexyl-2(S)-isopropyl-5(S)-(4-toluidino)hexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide.
Exemple 27
On dissout 73 mg d'ester méthylique de la N-[N-[3-[3-("benzyloxycarbonyl)-4 (S)-isobutyl-2,2-dimé-thyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-L-isoleucyl]-L-phénylalanine dans 5 ml de dichlorométhane et on traite par deux gouttes d'une solution fraîchement préparée de chlorure d'hydrogène dans le méthanol. L'évaporation du solvant donne un résidu solide qu'on purifie par cristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/n-hexane. On obtient 41 mg d'ester méthylique de la N-[N-[5(S)-(benzyloxyformamido)-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7-méthyloctanoyl]-L-isoleucyl]-L-phénylalanine fondant à 203-204°C.
L'ester méthylique de la N-[N-[3-[3-(benzyloxy-carbonyl)-4(S)-isobutyl-2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-L-isoleucyl]-L-phénylalanine utilisé comme produit de départ a été préparé de la manière suivante :
on ajoute successivement, sous agitation, à température ambiante, 1,75 g de triéthylamine et 6,54 g d'hexafluorophosphate de benzotriazole-1-yloxy-tris-(diméthylamino)-phosphonium à une solution de 1,4 g d'acide 3-(henzyloxycarbonyl)-4(S)-isobutyl-alpha(S)-isopropyl-2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidine-propionique et 2,43 g du chlorhydrate de l'ester méthylique de la N-(L-isoleucyl)-L-phénylalanine dans 100 ml d'acétonitrile. On agite à température ambiante pendant la nuit puis on filtre le précipité et on élimine le solvant à l'évapo-rateur rotatif. On extrait le résidu à trois reprises par 300 ml d'acétate d'éthyle à chaque fois, on lave les
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phases organiques successivement par 150 ml d'une solution 2M de bicarbonate de sodium, 150 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, 150 ml d'une solution 2M de bicarbouate de sodium et 150 ml d'une saumure sa-5 turée, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On chromatographie le produit brut (7,8 g) sur 4-50 g de gel de silice en éluant d'abord par un mélange toluène/ acétate d'éthyle, 9:1 puis par -un mélange toluène/acétate d'éthyle, 4:1; on obtient 1,25 g d'une poudre 10 blanche. La recristallisation de cette poudre dans un mélange chlorure de méthylène/n-hexane donne l'ester méthylique de la N-[N-[3-[3-(benzyloxycarbonyl)-4(S)-isobutyl-2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl] -L-isoleucyl] -L-phénylalanine fondant à 160°C 15 environ.
Exemple 28
En opérant comme décrit au premier paragraphe de l'exemple 27, à partir du N^-[3-[3-(benzyloxycarbonyl)
-4(S)-isobutyl-2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidinyl]-2-iso-
"1
20 propylpropionyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide, on obtient le N^-[5(S)-(benzyloxyformamido)-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7-méthyloctanoyl]-N -phénéthyl-L-iso-leucinamide fondant à 218-219°0 après recristallisation dans l'acétate d'éthyle. 25 Le N^-[3-[3-(benzyloxycarbonyl)-4(S)-isobutyl-
2.2-diméthyl-5(S)-oxazolidinyl]-2-isopropylpropionyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide fondant à 156-157°C après recristallisation dans le n-hexane, qui a été utilisé comme produit de départ, peut lui-même être préparé par 30 condensation de l'acide 3-(benzyloxycarbonyl)-4(S)-
isobutyl-<*(S)-isopropyl-2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidine-propionique avec le N -phénéthyl-L-isoleucinamide comme décrit au dernier paragraphe de l'exemple 27.
1 r f
Le N -phénéthyl-L-isoleucinamide mentionné au 35 paragraphe précédent peut être obtenu par le mode opé
-Giratoire de l'exemple 1 (a) ou par condensation de la N-tert-butoxycarbonyl-L-isoleucine avec la phénéthyl-amine en présence de dicyclohexylcarbodiimide, suivie de la scission du groupe protecteur tert-butoxycarbo-nyle sous l'action de l'acide trifluoracétique.
Exemple 29
On traite une suspension de 51 mg de l'acétate du N2-[5(S) -amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7-méthyl-octanyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide dans 3 ml d'acétonitrile par 16 mg d'éthyldiisopropylamine (solution A).
Séparément, on prépare une solution de 30 mg de N-(dibenzylacétyl)-glycine, 44 mg d'hexafluorophosphate de benzotriazole-l-yl-oxy-tris-(diméthylamino)-phosphonium et 16 mg d'éthyldiisopropylamine dans 3 ml d'acétone (solution B).
Après addition de la solution (B) à la solution (A), on agite à température ambiante pendant 3 heures, on évapore le solvant et on met le résidu en suspension dans l'acétate d'éthyle. On lave avec une solution de bicarbonate de sodium à 5 %, de l'eau, de l'acide citrique 2N et de l'eau et on purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle. On obtient 27 mg de N^-[5(S)-[[N-(d ib enzylacé ty1)glycyl]amino]-4(S)-hydroxy-2(S)-iso-propyl-7-méthyloctanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide fondant à 214-215°C après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/n-hexane.
L'acétate du N^-[5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7-méthyloctanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide fondant à 156-158°C après recristallisation dans un mélange éther éthylique/n-hexane, qui a été utilisé comme produit de départ, est lui-même préparé par hydro-
Q
génolyse du N -[5(S)-(benzyloxyformamido)-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7-méthyloctanoyl]-N -phénéthyl-L-iso-
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leucinamide selon le mode opératoire de l'exemple 34 (ii) ci-après, mais en utilisant un mélange acide acétique/eau, 4:1, à la place de l'acide chlorhydrique méthanolique.
5 La N-(dibenzylacétyl)-glycine utilisée comme produit de départ .a été préparée de la manière suivante:
on traite une suspension de 3,7 g d'acide di-benzylacétique et 2,36 g de chlorhydrate de l'ester éthylique de la glycine dans 30 ml de dichlorométhane 10 par 2,36 ml de triéthylamine et 3,49 g de dicyclohexylcarbodiimide. Après agitation de 18 heures à température ambiante, on filtre et on évapore le filtrat. On redissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau, avec une solution de bicarbonate de 15 sodium à 5 %, de l'eau, une solution 2M d'acide citrique ét à nouveau de l'eau, on sèche et on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle. On obtient 4,9 g d'une huile de couleur jaune. On redissout 350 mg de cette huile dans 2 ml de dioxanne 20 et on traite par 2,1 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium H. Après agitation pendant 2 heures, on règle à pH 13 par addition d'1 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium M. On agite à température ambiante pendant encore 2 heures, on évapore le solvant, on extrait la 25 phase aqueuse par l'acétate d'éthyle, on acidifie par l'acide chlorhydrique M et on extrait à nouveau par l'acétate d'éthyle. La N-(dibenzylacétyl)-glycine obtenue par évaporation du solvant fondu à 133°C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle. Rendement : 125 mg. 30 Exemple 30
En opérant comme décrit au premier paragraphe de l'exemple 27, à partir du n"'-benzyl-N^-[3-[3-(benzyl-oxycarbonyl)-4(S)-isobutyl-2,2-diméthyl-5(S)-oxazoli-dinyl]-2-isopropylpropionyl]-L-leucinamide, on obtient 35 le lify'-benzyl-N2-[5(S)-(benzyloxyformamido)-4(S)-hydroxy-
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2(S)-isopropyl-7-méthyloctanoyl]-L-leucinamide fondant à 185-186°C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.
Le N^-benzyl-N^-[3-[ 3-(benzyloxycarbonyl)-4-(S)-5 isobutyl-2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidinyl]-2-isopropyl-
propionyl]-L-leucinamide fondant à 63-65°C utilisé comme produit de départ a été préparé par condensation de l'acide 3-(benzyloxycarbonyl)-4-(S)-isobutyl-a(S)-isopropyl-
yj
2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidine-propionique avec le N -10 benzyl-L-leucinamide comme décrit au dernier paragraphe de l'exemple 27).
Exemple 31
On met en suspension 100 mg de N^-[5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7-méthyloctanoyl]-N -phéné-15 thyl-L-isoleucinamide dans 5 ml d'acétonitrile et on traite par 4-5ytil d'éthyldiisopropylamine. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 86,6 mg de N-(dibenzylcarbamoyl)-L-phénylalanine et 98 mg d'hexafluorophosphate de benzotriazole-1-yl-oxy-tris-(dimé-20 thylamino)-phosphonium dans 5 ml d'acétonitrile. On agite à température ambiante pendant 2 heures et on termine de la manière habituelle. On fait cristalliser le produit recherché dans un mélange éther éthylique/
O
dichlorométhane; on obtient 180 mg de N -[5(S)-[[N-25 (dibenzylcarbamoyl)-L-phénylalanyl]amino]-4(S)-hydroxy-
2(S)-isopropyl-7-méthyloctanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide à l'état de cristaux blancs fondant à 165°C.
La N-(dibenzylcarbamoyl)-L-phénylalanine utilisée comme produit de départ a été préparée de la manière sui-30 vante :
(i) on dissout 1 g de dibenzylamine dans 50 ml de dichlorométhane et on traite cette solution à 0°C par 1,73 ml d'éthyldiisopropylamine. On traite ensuite par 2,6 ml d'une solution de phosgène à 20 % dans le toluène 35 et on agite à 0-10°C pendant 3 heures. On ajoute alors
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1,1 g de chlorhydrate de l'ester méthylique de la L-phénylalanine et on agite la solution à 40°C pendant 12 heures. On termine de la manière habituelle, on purifie le produit par chromatographie sur gel de si-5 lice en éluant par un mélange dichlorométhane/éther éthylique, 15:1. On obtient 900 mg d'ester méthylique de la N-(dibenzylcarbamoyl)-L-phénylalanine à l'état de cristaux blancs; SM : m/e 402 [m]+.
(ii) On dissout 900 mg d'ester méthylique de la N-10 (dibenzylcarbamoyl)-L-phénylalanine dans 20 ml d'étha-nol, on ajoute 9 ml de solution d'hydroxyde de sodium 0,5M et on chauffe la solution à 40°C pendant 1 heure. En terminant de la manière habituelle, on obtient 800 mg de N-(dibenzylcarbamoyl)-L-phénylalanine à l'é-15 tat de mousse blanche; SM : m/e 388 [M] + .
Exemple 32
On reprend 123 mg de N -[5(S)-[[3-(benzyloxy-mé thyl)-N-(2,3,4-tr imé thoxyhydroc innamoy1)-L-h i st idyl]-amino]-4-(S) -hydro xy-2(S)-isopropyl-4-méthyloctanoyl] -20 N -phénéthyl-L-isoleucinamide dans un mélange de 10 ml d'acide acétique et 2,5 ml d'eau, on traite par 80 mg de palladium sur charbon et on hydrogène à température ambiante pendant 2 heures environ. On filtre le catalyseur et on concentre le filtrat presque complètement 25 puis on porte à pH 8 par addition d'une solution aqueuse de bicarbonate de potassium. Le produit recherché cristallise; on le recristallise dans un mélange méthanol/eau. On obtient 40 mg de N^-[4-(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-5(S)-[[N-(2,3,4-triméthoxyhydrocinnamoyl)-L-histidyl]amino]-30 7-méthyloctanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide à l'état de cristaux blancs; SM : m/e 807 [M+H]+.
Le -[5(S)-[[3-(benzyloxyméthyl)-N-(2,3,4-t±imé thoxyhydro c innamoyl)-L-h is t idyl]amino]-4(S)-hyd roxy-2(S)-isopropyl-4-méthyloctanoyl]-N -phénéthyl-L-iso-35 leucinamide. SM : m/e 927 [M+H] utilisé comme produit
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de départ a été préparé de la manière suivante :
(i) on dissout 2,4 g d'acide 2,3,4-triméthoxyhydro-cinnamique dans 80 ml de dichlorométhane et on ajoute goutte à goutte en refroidissant à la glace une solu-
5 tion de 2,06 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 80 ml de dichlorométhane. On agite à température ambiante pendant 2 heures. On ajoute ensuite goutte à goutte, à 0°C line solution de 2,89 g d'ester méthylique de la 3-(benzyloxyméthyl)-L-histidine et on agite la solution 10 à température ambiante pendant 12 heures. On termine de la manière habituelle et on chromatographie le produit brut sur gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol, 19:1• On obtient 3,1 g d'ester méthylique de la 3-(benzyloxyméthyl)-N-(2,3,4-15 triméthoxyhydrocinnamoyl)-L-histidine à l'état de résine; SM : m/e 511 [M]+.
(ii) La saponification basique de l'ester méthylique de la 3-(benzyloxyméthyl)-N-(2,3,4-triméthoxyhydrocinna-moyl)-L-histidine suivie de la condensation avec le
20 [5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7-méthylocta-noyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide comme décrit au premier paragraphe de l'exemple 31 donnent le N^-[5(S)-[[3-(benzyloxyméthyl)-N-(2,3,4-triméthoxyhydroc innamoyl)-L-histidiyl]amino]-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-4-méthyl-25 octanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide à l'état de substance solide cristallisée; SM = m/e 927 [M+H]+.
Exemple 33
En opérant comme décrit au premier paragraphe de l'exemple 32, à partir du N^-[5(S)-[[îT-(dibenzyl-30 c arb amoyl)-3-(b enzyloxymé thyl)-L-h ist idyl]amino]-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7-méthyloctanoyl]-N -phénéthyl-
Q
L-isoleucinamide, on obtient le N -[5(S)-[[N-(dibenzyl-c arb amoyl)-L-h is t idy1]amino]-4(S)-hydro xy-2(S)-isopro-pyl-7-méthyloctanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide; 35 SM : m/e 807 [M+H]+.
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Le -[5(S)-[[N-(dibenzylcarbamoyl)-3-("benzyl-o xymé thy1)-L-h is t idyl]amino]-4(S)-hydro xy-2(S)-iso-propyl-7-méthyloctanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide utilisé comme produit de départ a été préparé de la manière suivante :
(i) en opérant comme décrit dans l'exemple 31 (i), par utilisation de la dibenzylamine, du phosgène et de l'ester méthylique de la 3-(benzyloxyméthyl)-L-histidine à la place de l'ester méthylique de la L-phénylalanine, on obtient l'ester méthylique de la N-(dibenzylcarba-moyl)-3-(benzyloxyméthyl)-L-histidine; SM : m/e 512 [M]+.
(ii) La saponification basique de l'ester méthylique de la N-(dibenzylcarbamoyl)-3-("benzyloxyméthyl)-L-histi-dine suivie de la condensation avec le N -[5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7-méthyloctanoyl]-N -phéné-thyl-L-isoleucinamide comme décrit au premier paragraphe de l'exemple 31» donnent à l'état de poudre blanche le
N -[5(S)-[[N-(dibenzylcarbamoyl)-3-(benzyloxyméthyl)-L-h is t idyl]-amino]-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7-méthy1-octanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide; SM : m/e 927 [M+H]+.
Exemple 34
En opérant comme décrit au premier paragraphe de l'exemple 31» à partir de l'ester méthylique de la N-[N-(3-amino-4(S)-hydr oxy-2(S)-isopropyl-7-mé thy1-octanoyl]-L-isoleucyl]-L-histidine et de la N-(benzyl-oxycarbonyl)-L-glutamine, on obtient l'ester méthylique de la N-[N-[5(S)-[[lT-(benzyloxycarbonyl)-L-glutaminyl]-amino]-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7-méthyloctanoyl]-L-isoleucyl]-L-histidine; SM : m/e 758 [M+H]+.
L'ester méthylique de la N-[N-(5-amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7-méthyloctanoyl)-L-isoleucyl]-L-histidine utilisé comme produit de départ a été préparé de la manière suivante :
(i) en opérant comme décrit au second paragraphe de
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l'exemple 27, à partir de l'acide 3-(benzyloxycarbonyl)-4(S)-isobutyl-a(S)-isopropyl-2,2-diméthyl-5(S)-oxazo-lidine-propionique et du dichlorhydrate de l'ester méthylique de la N-(L-isoleucyl-L-histidine, on obtient 5 l'ester méthylique de la N-[N-3-[3-(benzyloxycarbonyl)~ 4(S)-isobutyl-2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-L-isoleucyl]-L-histidine; SM : 670 [M+H]+.
(ii) On hydrogène 0,5 g de cet ester méthylique 10 dans 100 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 0,5M
en une nuit, en présence de 100 mg de palladium à 5 % sur charbon. Après filtration du catalyseur sur Diealite et évaporation à 1'évaporateur rotatif, on chromatographie le résidu sur 200 g de gel de silice en éluant par 15 un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque, 80:10:1 et on recristallise dans le méthanol, le dichlorométhane et l'éther éthylique. On obtient l'ester méthylique de la N-[N-(5-amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7-méthyl-octanoyl)-L-isoleucyl]-L-histidine fondant à 137°C. 20 Exemple 35
En opérant comme décrit au premier paragraphe de l'exemple 31, à partir de l'ester méthylique de la N-[N-(5-amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7-méthylocta-noyl)-L-isoleucyl]-L-histidine et de l'acide 6-(dibenzyl-25 carbamoyl)-4-oxo-hexanoïque, on obtient l'ester méthylique de la N-[N-[5(S)-[6-(dibenzylcarbamoyl)-4-oxo-hexanamido]-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7-méthyloctanoyl]-L-isoleucyl]-L-histidine fondant à 182°C après recristallisation dans le méthanol, le dichlorométhane et l'é-30 ther.
Exemple 36
En opérant comme décrit au premier paragraphe de l'exemple 22, à partir de 0,20 g de N^-[5(S)-[[N-(benzyl-oxycarbonyl)-^ -cyano-L-alanyl]amino]-4(S)-(tert-butyl-35 diméthylsilyloxy)-6-cyclohexyl-2(S)-isopropyl-hexanoyl]-
t
-71-
N -phénéthyl-L-isoleucinamide, on obtient 0,17 g de 2
N -[5(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-£ -cyano-L-alanyl]-amino]-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-is opropylhexa-noyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide. On obtient un 5 produit de pureté analytique par recristallisation dans le méthanol; il fond alors à 247-248°C; SM : m/e 718 (M+H)+.
2
Le N -[5(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-(3-cyano-L-alanyl]amino]-4(S)-(tert-butyldiméthylsilyloxy)-6-10 cyclohexyl-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -phénéthyl-L-
isoleucinamide utilisé comme produit de départ a été préparé de la manière suivante :
on prépare la -amino-4(S)-(tert-butyl-
diméthylsilyloxy)-6-cyclohexyl-2(S)-isopropylhexanoyl]-15 N -phénéthyl-L-isoleucinamine brute à partir de 0,2 g
2
de N -[5(S)-(tert-butoxyformamido)-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucin-amide comme décrit dans l'exemple 21 (i). On redissout ce produit brut dans 4 ml de tétrahydrofuranne sec, on 20 refroidit la solution à -20°C au bain de glace/sel et on traite par 0,09 g de N-(benzyloxycarbonyl)-ft-cyano-L-alanine, 0,06 g de 1-hydroxybenzotriazole et 0,08 g de dicyclohexylcarbodiimide. On laisse revenir à température ambiante et on agite à température ambiante pen-25 dant 18 heures. On filtre le mélange et on évapore le filtrat. On partage le résidu entre 20 ml de dichlorométhane et 20 ml d'eau. On lave la phase dichlorométhane successivement par 10 ml d'une solution d'acide citrique à 10 %, 10 ml d'eau, 10 ml d'une solution saturée de 30 bicarbonate de sodium et à nouveau 10 ml d'eau et on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie instantanée sur gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/ hexane, 1:2. On obtient 0,20 g de N^-[5(S)-[[N-(benzyl-35 oxycarbonyl)- -cyano-L-alanyl]amino-4(S)-(tert-butyl-
-72-
diméthylsilyloxy)-6-cyclohexyl-2(S)-isopropylhexanoyl]--phénéthyl-L-isoleucinamide; SM : 832 (M+H)+.
Exemple 37
En opérant comme décrit au premier paragraphe de l'exemple 22, à partir de 0,16 g de N^-[5(S)-[[N-
( "b en zy 1 oxyc arb onyl )-L-is ole ucy1]amino]-4(S)-(t e rt-
butyld imé thyls ilyloxy)-6-cyclohexyl-2(S)-is op ropylhe xa-
noyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide, on obtient 0,14 g 2
de N -[5(S)-[[N-(benzyloxycarjbonyl)-L-isoleucyl]amino]-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide. Le produit de pureté analytique est obtenu par recristallisation dans le diméthylformamide; il fond à 279-280°C; SM : m/e 735 (M+H)+.
2
Le N -[5(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-isoleucyl] amino] -4-(S)-( tert -butyldiméthylsilyloxy) -6-cyc lohexyl-
>l
2(S)-isopropylhexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide utilisé comme produit de départ a été préparé de la manière suivante :
2
on prépare le N -[5(S)-amino-4(S)-(tert-butyl-
diméthylsilyloxy)-6-cyclohexyl-2(S)-isopropylhexanoyl]-
N -phénéthyl-L-isoleucinamide brut à partir de 0,2 g de 2
N -[5(S)-(tert-but oxyformamido)-6-cyc1o hexy1-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucin amide comme décrit dans l'exemple 21 (i). On, fait réagir ce produit brut avec 0,12 g d'ester de succinimide de la N-(benzyloxycarbonyl)-L-isoleucine comme décrit au troisième paragraphe de l'exemple 22 : on obtient 0,26 g de N -[5(S)-[[U-benzyloxyc arb onyl)-L-is oleuc yl]amino]-4(S)-(tert-butyldiméthylsilyloxy)-6-cyclohexyl-2(S)-isopropyl hexanoyl]-N1-phénéthyl-L-isoleucinamide; SM : 849 (M+H)+
Exemple 38
En opérant comme décrit au premier paragraphe de l'exemple 1, à partir de 0,6 g de N -[2-[4-(benzyloxy carbonyl)-1 -pipérazinyl] éthyl] -]n -[ 3-[ 3-(tert-butoxy-carbonyl ) -4-(S ) - ( cyc lohexylmé thyl ) -2,2-d imé thyl-5 (S ) -
-73-
oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-L-isoleucinamide, on obtient 0,28 g de N -[2-[4-(benzyloxycarbonyl)-1-pipérazinyl]éthyl]-N -[5(S)-(tert-butoxyformamido)-6-cyclohexyl-4(S) -hydroxy-2 (S)-isopropylhexanoyl] -L-iso-5 leucinamide. Le produit de pureté analytique est obtenu par recristallisation dans 1'acétonitrile; il fond à 166-169°C; SM : 730 (M+H)+.
Le 2-[4-(benzyloxycarbonyl)-1-pipérazinyl]-
éthyl]-N^-[3-[3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexyl-10 méthyl)-2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropyl-propionyl]-L-isoleucinamide utilisé comme produit de départ a été préparé de la manière suivante :
on fait réagir une solution de 1,0 g d'acide 3-(tert-but oxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexylméthyl)-2,2-15 diméthyl-a(S)-isopropyl-5(S)-oxazolidine-propionique dans 10 ml de diméthylformamide avec 1,0 g de N -[2-[4-(benzyloxycarbonyl)-1-pipérazinyl]-éthyl]-L-isoleucinamide en présence de 0,43 g de 1-hydroxybenzotriazole et 0,60 g de dicyclohexylcarbodiimide comme décrit dans 20 l'exemple 1 (iv); après chromatographie instantanée avec élution par un mélange acétate d'éthyle/hexane, 2:1, on obtient à l'état de mousse blanche 1,2 g de N -[2-[4-
2 r
(benzyloxycarbonyl)-l-pipérazinyl]éthyl]-N -[3-[3-(tert-but oxyc arb onyl)-4(S)-(cyclohexylméthyl)-2,2-d imé t hy 1-25 5(S)-oxazolidinyl]-2(S) -isopropylpropionyl]-L-isoleucinamide; SM : 770 (M+H)+.
Le N -[2-[4-(benzyloxycarbonyl)-1-pipérazinyl]-éthyl]-L-isoleucinamide mentionné au paragraphe précédent a été préparé de la manière suivante : 30 (a) on fait réagir une solution de 4,1 g d'ester de succinimide de la N-(tert-butoxycarbonyl)-L-isoleucine dans 80 ml de tétrahydrofuranne sec avec 3,3 g de 1-(2-aminoéthyl)-4-(benzyloxycarbonyl)-pipérazine comme décrit dans l'exemple 9 (a) : on obtient 4,2 g de N^-[2-35 [4-(benzyloxycarbonyl)-1-pipérazinyl]éthyl]-N2-(tert-
17
-74-
butoxycarbonyl)-L-isoleucinamide à l'état de substance solide blanche fondant à 83-87°C; SM : 477 (M+H)+. (b) On agite à température ambiante pendant 2 heures une solution de 1,4 g de N -[2-[4-(benzyloxycarbonyl)-1-5 pipérazinyl]éthyl]-N -(tert-butoxycarbonyl)-L-isoleucinamide dans 28 ml d'une solution 4M de chlorure d'hydrogène dans l'acétate d'éthyle. On évapore la solution à sec et on partage le résidu entre 100 ml de dichlorométhane et 50 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium M.
10 On lave la solution dans le dichlorométhane par 50 ml d'eau puis on sèche sur sulfate de sodium et on filtre.
1 r r
On évapore le filtrat; on obtient 1,05 g de N -|_2-|_4-(benzyloxycarbonyl)-l-pipérazinyl]-éthyl]-L-isoleucina-mide à l'état de sirop; SM : 377 (M+H)+.
15 Exemple 39
On hydrogène une solution de 0,17 g de N -[2-[4-(benzyloxycarbonyl)-l-pipérazinyl]éthyl]-N —[5(S)— (tert-butoxyformamido)-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-L-isoleucinamide dans 2 ml d'éthanol
20 à température ambiante et pression normale en présence de 10 mg de catalyseur à 10 % de palladium sur charbon. 24 heures plus tard, on filtre le catalyseur et on évapore le filtrat; on obtient 0,13 g de N^-[5(S)-(tert-butoxyformamido)-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-iso-
v| f
25 propylhexanoyl]-N -[2-(1-pipérazinyl)éthyl]-L-isoleucin-amide. On obtient le produit de pureté analytique par recristallisation dans 1'acétonitrile; il fond à 137-140°C; SM : 596 (M+H)+.
Exemple 40
30 En opérant comme décrit au premier paragraphe de l'exemple 1, à partir de 0,12 g de N^-[3-[3-(tert-
butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-
5(S)-oxazolidiny1] -2 ( S ) - i s op r op y lp r op i ony 1 ] -N - [ 2 - ( 1 -
imidazolyl)éthyl]-L-isoleucinamide, on obtient 75 mg 2
35 de N -[5(S)-(tert-butoxyformamido)-6-cyclohexyl-4(S)-
t
-75-
hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -[2-(1-imidazolyl)-éthyl]-L-isoleucinamide. On obtient le produit de pureté analytique par recristallisation dans 1'acétonitrile, il fond à 192°C; SM : 578 (M+H)+. 5 Le N^-[3-[3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclo-
hexylmé thy1)-2,2-d imé thyl-5(S)-oxazolid iny1]-2(S)-iso-propylpropionyl]-N -[2-(1-imidazolyl)éthyl]-L-isoleucin-amide utilisé comme produit de départ a été préparé de la manière suivante :
10 on fait réagir une solution de 0,13 g d'acide
N-(tert-but oxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexyIméthyl)-2,2-diméthyl-a(S)-isopropyl-5(S)-oxazolidine-propionique dans 3 ml de diméthylformamide avec 0,07 g de N -[2-(1-imidazolyl)-éthyl]-L-isoleucinamide en présence de 15 0,04 g de 1-hydroxybenzotriazole et 0,065 g de dicyclo-hexylcarbodiimide comme décrit dans l'exemple 1(iv); après chromatographie instantanée avec élution par un mélange méthanol/dichlorométhane, 1:19, on obtient à
2
l'état de mousse 0,12 g de N -[3-[3-(tert-butoxycarbo-
20 nyl)-4(S)-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-5(S)-oxazoli-
/|
dinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-N -[2-(1-imidazolyl)-éthyl]-L-isoleuc inamide.
Le N -[2-(1-imidazolyl)-éthyl]-L -isoleucinamide mentionné au paragraphe précédent a été préparé de la 25 manière suivante :
(a) on fait réagir une solution de 0,34 g d'ester de succinimide de la N-(benzyloxycarbonyl)-L-isoleucine dans 3 ml de diméthylformamide sec avec 0,11 g de 1-(2-aminoéthyl)-imidazole comme décrit dans l'exemple 9 (a).
30 On obtient 0,13 g de N2-(benzyloxycarbonyl)-N^-[2-(1-imida z oly1)-é thyl]-L-is oleucinamide.
(b) En opérant, comme décrit dans l'exemple 9 (b), à partir de 0,13 g de N2-(benzyloxycarbonyl)-N^-[2-(1-imidazolyl)-éthyl]-L-isoleucinamide, on obtient 71 mg
35 de N^-[2-(1-imidazolyl)-éthyl]-L-isoleucinamide à l'é-
T
-76-
tat de gomme.
Exemple 41
En opérant comme décrit au premier paragraphe
2
de l'exemple 1, à partir de 0,25 g de N -[ 3-[ 3-(tert-5 "but oxyc arbonyl ) -4 ( S ) - ( cycl ohexy Imé thyl ) -2 ,2 -d imé thyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-N -[2- (4-thiomorpholino)éthyl]-L-isoleucinamide, on obtient 0,13 g de N -[5(S)-(tert-butoxyformamido)-6-cyclohexyl-4(S)-hydr oxy-2(S)-i s opropylh exanoyl]- [ 2 - ( 4-th. io -10 morpholino)éthyl]-L-isoleucinamide. Le produit de pureté analytique est obtenu par recristallisation dans 1'acétonitrile. Il fond à 151-153°C; SM : 613 (M+H)+.
p
Le N -[3-[3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclo-hexylméthyl)-2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-iso-15 propylpropionyl]-N -[2-(4-thiomorpholino)éthyl]-L-isoleucinamide utilisé comme produit de départ a été préparé de la manière suivante :
on fait réagir une solution de 0,29 g d'acide N- (tert-butoxyc arbonyl)-4(S)-(cyclohexyIméthyl)-2,2-20 diméthyl-a(S)-isopropyl-5(S)-oxazolidine-propionique dans 3 ml de diméthylformamide avec 0,18 g de N -[2-(4-thiomorpholino)-éthyl]-L-isoleucinamide en présence de 0,09 g de 1-hydroxybenzotriazole et 0,14 g de di-cyclohexylcarbodiimide comme décrit dans l'exemple 25 1(iv). On obtient après chromatographie instantanée avec élution par un mélange acétate d'éthyle/hexane, 2:1, 0,25 g de N^-[3-[3-(tert-butoxycarbonyl-4(S)-(cyc1ohexyIméthyl)-2,2-dimé thy1-5(S)-oxa zo1id iny1]-2(S)-is opropylprop ionylJ-N -[2-(4-th iomo rpho1ino)é thyl]-30 L-isoleucinamide; SM : 653 (M+H)+.
Le N -[2-(4-thiomorpho1ino)-éthyl]-L-isoleucinamide mentionné au paragraphe précédent a été préparé de la manière suivante :
(a) on fait réagir une solution de 0,5 g d'ester 35 de succinimide de la N-(benzyloxycarbonyl)-L-isoleucine
1
-77-
dans 5 ml de diméthylformamide avec 0,21 g de 4-(2-aminoéthyl)-thiomorpholine comme décrit dans l'exempl 9 (a). On obtient 0,36 g de N -(benzyloxycarbonyl)-N -[2-(4-thiomorpholino)-éthyl]-L-isoleucinamide; SM 394 (M+H)+.
(b) On agite à température ambiante pendant 1,5 heure un mélange de 0,36 g de N -(benzyloxycarbonyl)-
y|
N -[2-(4-thiomorpholino)-éthyl]-L-isoleucinamide et 0,90 ml d'une solution de bromure d'hydrogène à 32 % en poids dans l'acide acétique. On dilue la solution par 30 ml d'éther éthylique anhydre. On agite pendant 0,5 heure, on filtre la substance solide qui a précipité, on la lave avec de l'éther frais puis on la redissout dans l'eau. On neutralise la solution par addition de carbonate de potassium sec et on extrait à trois reprises par 10 ml de chloroforme. On sèche les extraits chloroformiques combinés sur sulfate de sodii on filtre et on évapore le filtrat; on obtient 0,18 g de N -[2-(4-thiomorpholino)-éthyl]-L-isoleucinamide à l'état de gomme.
Exemple 42
En opérant comme décrit au premier paragraphe de l'exemple 1, à partir de 80 mg de N^-[3-[3-tert-
but oxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-
5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]'-N -[2-(1-
oxothiomorpholino)éthyl]-L-isoleucinamide, on obtient
41 mg de N -[5(S)-(tert-butoxyformamido)-6-cyclohexyl-
4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N^-[2-(1-oxo-
thiomorpholino)éthyl]-L-isoleucinamide, SM : 629 (M+H)
Le N2-[3-[3-tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclo-
hexylmé thyl)-2,2-dimé thy1-5(S)-oxa zolid inyl]-2(S)-iso-
*1
propylpropionyl]-N -[2-(1-oxothiomorpholino)éthyl]-L-isoleucinamide utilisé comme produit de départ a été préparé de la manière suivante :
on fait réagir une solution de 0,14 g d'acide
-78-
N-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexylméthyl)-2,2-d imé t hyl-a ( S ) - is op r opy 1-5 ( S ) - oxa z o 1 id ine-p r op i o il i q ue dans 2 ml de diméthylformamide avec 90 mg de N -[2-(1-oxothiomorpholino)-éthyl]-L-isoleucinamide en présence 5 de 45 mg de 1-hydroxybenzotriazole et 70 mg de dicyclo-hexylcarbodiimide comme décrit dans l'exemple 1 (iv). On obtient 83 mg de N2-[3-[3 -tert-butoxycarbonyl)-4(S)-
(cyclohexylmé thyl)-2,2-d imé thyl-5(S)-oxa z o1id inyl]-2(S)-
✓|
isopropylpropionyl]-N -[2-(1-oxothiomorpholino)éthyl]-10 L-isoleucinamide; SM : 669 (M+H)+.
/j
Le N -[2-(1-oxothiomorpholino)-éthyl]-L-isoleucinamide mentionné au paragraphe précédent a été préparé de la manière suivante :
(a) on agite à température ambiante pendant 18 heu-
2 1
15 res un mélange de 0,5 g de N -(tert-butoxycarbonyl)-N -
[2-(4-thiomorpholino)-éthyl]-L-isoleucinamide et 3,2 ml d'une solution 0,5M de métaperiodate de sodium. On filtre le mélange et on extrait le filtrat à trois reprises par
5 ml de chloroforme. On sèche les extraits combinés sur
20 sulfate de sodium, on filtre et on évapore le filtrat.
On purifie le résidu par chromatographie instantanée sur gel de silice avec élution par un mélange méthanol/di-
chlorométhane, 3:97- On obtient 0,17 g de N^-(tert-
butoxycarbonyl)-N -[2-(1-oxothiomorpholino)-éthyl]-L-
25 isoleucinamide; SM : 376 (M+H)+.
(b) En opérant comme décrit dans l'exemple 38 (b), à
partir de 0,2 g de N^-(tert-butoxycarbonyl)-N>'-[2-(1-
oxothiomorpholino)-éthyl]-L-isoleucinamide, on obtient *î
92 mg de N -[2-(1 -oxothiomorpholino)-éthyl]-L-isoleucin-30 amide à l'état de gomme.
Exemple 43
En opérant comme décrit au premier paragraphe de l'exemple 1, à partir de 0,64 g de N -[2-(benzyloxy-carbonyl)éthyl]-N -[3-[3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-35 (cyc1ohexylmé thyl)-2,2-dimé thyl-5(S)-oxa z o1id inyl]-2(S)-
-79-
isopropylpropionyl]-L-isoleucinamide, on obtient 0,30 g de N^-[2-(benzyloxycarbonyl)éthyl]-N^-[5(S)-(tert-butoxyformamido)-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl] -L-isoleuc inamide. Le produit de pureté 5 analytique est obtenu par recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/hexane; il fond à 136-140°C; SM : 646 (M+H)+.
Le n"'-[2-(benzyloxycarbonyl)éthyl] -N^-[3-[ 3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S) — (cyclohexylmé thyl)-2,2-10 diméthyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-L-isoleucinamide utilisé comme produit de départ a été préparé de la manière suivante :
on fait réagir une solution de 0,49 g d'acide N-(tert-butoxyc arbonyl)-4(S)-(cyclohexylméthyl)-2,2-15 diméthyl-a(S)-isopropyl-5(S)-oxazolidine-propionique dans 10 ml de diméthylformamide avec 0,35 g de N -[2-(benzyloxycarbonyl)-éthyl]-L-isoleucinamide en présence de 0,16 g de 1-hydroxybenzotriazole et 0,25 g de di-cyclohexylcarbodiimide comme décrit dans l'exemple 20 1 (iv); après chromatographie instantanée avec élution par un mélange méthanol/dichlorométhane, 3:97, on obtient 0,64 g de N -[2-(benzyloxycarbonyl)éthyl]-N^-[3-[3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-
25 L-isoleucinamide à l'état de gomme.
>|
Le N-[2 -(benzyloxycarbonyl)-éthyl]-L-isoleucinamide mentionné au paragraphe précédent a été préparé de la manière suivante :
(a) on fait réagir une solution de 0,81 g d'ester
30 de succinimide de la N-(tert-butoxycarbonyl)-L-isoleu-cine dans 15 ml de tétrahydrofuranne sec avec 0,44 g de 2-(benzyloxycarbonyl)-éthylamine comme décrit dans l'exemple 9 (a). On obtient après chromatographie instantanée avec élution par un mélange méthanol/dichloro-35 méthane, 1:49, 0,53 g de N*1-[2-benzyloxycarbonyl)-éthyl]-
ii
-80-
p
N -(tert-butoxycarbonyl)-L-isoleucinamide ; SM : 393 (M+H) + .
("b) En opérant comme décrit dans l'exemple 38 (b) ,
à partir de 0,53 g de N -[2-(benzyloxycarbonyl)-éthyl]-2
5 N -(tert-butoxycarbonyl)-L-isoleucinamide, on obtient 0,37 g de N -[2-(benzyloxycarbonyl)-éthyl]-L-isoleucinamide à l'état de gomme.
Exemple 44
On hydrogène à pression atmosphérique et tempé-10 rature ambiante une solution de 0,12 g de N -[2-(benzyl-oxycarbonyl)-éthyl]-N -[5(S)-(tert-butoxyformamido)-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-L-isoleucinamide dans 10 ml d'acétate d'éthyle en présence de 20 mg de palladium à 5 % sur charbon pendant 24 heures. 15 On filtre le catalyseur et on lave avec du dichloromé-
thane. L'évaporation du filtrat donne 85 mg de N -[5(£)-(t ert-but oxyformamido)-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -[2-carboxyéthyl]-L-isoleucinamide. On obtient le produit de pureté analytique par recris-20 tallisation dans 1'acétonitrile; il fond à 164-166°C; SM : 556 (M+H)+.
Exemple 45
En opérant comme décrit au premier paragraphe de l'exemple 1, à partir de 0,17 g de N^-[3-[3-(tert-25 butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexyIméthyl)-2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-N -[2-(4-hydroxyphényl)éthyl]-L-isoleucinamide, on obtient 73 mg de N^-[5(S)-(tert-butoxyformamido)-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2 (S ) -isopropylhexanoyl] -n"1 -[ 2- (4-hydroxyphényl ) -30 éthyl]-L-isoleucinamide. Le produit de pureté analytique est obtenu par recristallisation dans 1'acétonitrile. Il fond à 291-293°C; SM : 604 (M+H)+.
Le N^-[3-[3-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexy Iméthyl)-2,2-diméthyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-iso-
*î
35 propylpropionyl]-N -[2-(4-hydroxyphényl)éthyl]-L-iso-
11
-81-
leucinamide utilisé comme produit de départ a été préparé de la manière suivante :
on fait réagir une solution de 0,20 g d'acide N-(tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-a(S)-isopropyl-5(S)-oxazolidine-propionique dans 4- ml de diméthylformamide avec 0,12 g de N -[2-(4-hydroxyphényl)-éthyl]-L-isoleucinamide en présence de 0,065 g de 1-hydroxybenzotriazole et 0,10 g de dicyclo-hexylcarbodiimide comme décrit dans l'exemple 1 (iv); après chromatographie instantanée avec élution par un mélange méthanol/dichlorométhane, 3=97, on obtient 0,17 g de N^-[3-[3-tert-butoxycarbonyl)-4(S)-(cyclo-h exylmé thyl)-2,2-d imé thy1-5(S)-oxa z o1idinyl]-2(S)-isopropylpropionyl] -N^-C2-(4-hydroxyphényl)éthyl] -L-isoleucinamide; SM : 644 (M+H)+.
Le H -[2-(4-hydroxyphényl)-éthyl]-L-isoleucin-amide utilisé dans le paragraphe précédent a été préparé de la manière suivante :
(a) on fait réagir une solution de 1,0 g d'ester de succinimide de la N-(tert-butoxycarbonyl)-L-isoleucine dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec avec 0,42 g de 2-(4-
hydroxyphényl)-éthylamine comme décrit dans l'exemple
9 (a). On obtient après chromatographie instantanée avec
élution par un mélange méthanol/dichlorométhane, 3:97,
p
0,67 g de N -(tert-butoxycarbonyl)-N -[2-(4-hydroxyphé-nyl)-éthyl]-L-isoleucinamide à l'état de mousse.
(b) En opérant comme décrit dans l'exemple 38 (b), à partir de 0,2 g de N -(tert-butoxycarbonyl)-N -[2-(4-hydroxyphényl)-éthyl]-L-isoleucinamide, on obtient
0,12 g de N -[2-(4-hydroxyphényl)-éthyl]-L-isoleucina-mide à l'état de substance solide blanche; SM : 251 (M+H)+.
Exemple 46
On agite en refroidissant au bain de glace une
O
solution de 0,24 g de N -[5(S)-(tert-butoxyformamido)-
-82-
6-cyclohexyl-2(S)-isopropyl-4-oxohexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide dans 5 ml de pyridine et on ajoute 50 mg de diméthylaminopyridine puis 31 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine. On laisse revenir à température ambiante et on agite pendant 18 heures. On élimine la pyridine par évaporation sous vide et on partage le résidu entre 10 ml de dichlorométhane et 10 ml d'eau. On lave la solution dans le dichlorométhane successivement par 5 ml de solution d'acide citrique à 5 5 ml d'eau, 5 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et à nouveau 5 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on filtre. L'évaporation du fil-trat donne 0,24 g de N -[5(S)-(tert-butoxyformamido)-6-cyclohexyl-2(S)-isopropyl-4-hydroxyiminohexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide brut à l'état de mélange des isomères syn et anti. Ces isomères peuvent être séparés par chromatographie instantanée sur gel de silice avec élution par un mélange acétate d'éthyle/hexane, 1:2. L'évaporation des fractions appropriées donne 0,11 g de l'isomère éluant le plus rapidement à l'état de mousse solide; SM : 601 (M+H)+. L*évaporation des dernières fractions donne 4$ mg du second isomère qu'on recristallise dans 1'acétonitrile; SM : 601 (M+H)+.
Le N2-[5(S)-(tert-butoxyformamido)-6-cyclohexyl-2(S)-isopropyl-4-oxohexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide utilisé comme produit de départ a été préparé de la manière suivante :
on agite en atmosphère d'argon et en refroidis-
2
sant au bain de glace un mélange de 0,3 g de N -[5(S)~ (tert-butoxyformamido)-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide, 1,71 ml de triéthylamine et 1,2 ml de diméthylsulfoxyde et on ajoute goutte à goutte une solution de 0,81 g du complexe trioxyde de soufre/pyridine dans 1,6 ml de diméthylsulfoxyde. On agite à température ambiante
-83-
pendant 4 heures puis on coule dans 6 ml d'un mélange d'eau et de glace. On extrait à trois reprises par 10 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits dans l'acétate d'éthyle combinés à deux reprises avec 10 ml 5 d'une solution d'acide citrique à 10 % puis avec 5 ml d'eau et 5 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on sèche sur sulfate de sodium. On filtre et on évapore le filtrat. On purifie le résidu par chromatographie instantanée sur gel de silice avec élution 10 par un mélange acétate d'éthyle/hexane, 1:3. On obtient
2
0,26 g de N -[5(S)-(tert-butoxyformamido)-6-cyclohexyl-2(S)-isopropyl-4-oxohexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide à l'état de substance solide blanche. Le produit de pureté analytique est obtenu par recristallisation 15 dans 1'acétonitrile; il fond à 184-185°C; SM : 586 (M+H)+.
Exemple 47
On hydrogène une solution de 90 mg de N^-[5(S)-(t ert-but ôxyf0rmamid o)-6-cyclohexyl-2(S)-isopropyl-4-20 hydroxyiminohexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide dans 2 ml d'ammoniaque méthanolique 7,5M à température ambiante et pression atmosphérique en présence d'une quantité catalytique de nickel de Raney, pendant 5 heures. On filtre le catalyseur et on évapore le filtrat; 25 on obtient 75 mg de N2-[4(R,S)-amino-5(S)-(tert-butoxy-formamido)-6-cyclohexyl-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide.
Le mélange des épimères est séparé par chromatographie instantanée sur gel de silice avec élution 30 par un mélange méthanol/dichlorométhane, 1:49. L'éva-
poration des fractions appropriées donne 35 mg de l'isomère éluant le plus rapidement qu'on recristallise dans 1'acétonitrile; il fond alors à 169-170°C; SM : 587 (M+H)+. L'évaporation des dernières fractions donne 35 19 mg du second isomère à l'état de mousse solide;
7
-84-
SM : 587 (H+H)+.
Exemple 48
On traite une solution de 0,40 g de N^-[5(R)-[1 (S)-(tert-butoxyformamido)-2-cyclohexyléthyl] -2,2-diméthyl-4(R)-dioxolannyl]-2(R)-isopropylacétyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide dans 8 ml de méthanol par 12 mg d'acide p-toluène-sulfonique. On agite la solution à température ambiante pendant 2 jours puis on évapore. On redissout le résidu dans 100 ml de dichlorométhane et on lave la solution à deux reprises avec 60 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec 60 ml de saumure, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre la solution et on évapore le filtrat. On purifie le résidu par chromatographie instantanée sur gel de silice en éluant par un mélange acétate d'é-thyle/hexane, 2:3. On obtient 77 mg de N^-[5(S)-(tert-butoxyformamido)-6-cyclohexy1-3(R),4(R)-dihydroxy-2(R)-isopropylhexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide et 0,28 g de produit de départ récupéré. Ce dernier est redissous dans 6 ml de méthanol et traité à nouveau par 8 mg d'acide p-toluène-sulfonique comme décrit ci-dessus après chromatographie instantanée, on obtient encore 21 mg de produit. On recristallise les deux jets de produit combinés dans le méthanol; on obtient des aiguilles incoleres fondant à 208-209°C; SM ': 604 (M+H) + .
Le N2-[5(R)-[l(S)-(tert -butoxyformamido)-2-cyclohexylé thyl] -2^ 2 -dimé thyl-4(R)-dioxo1anny1]-2(R)-isopropylacétyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide utilisé comme produit de départ a été préparé de la manière suivante :
on fait réagir une solution de 0,40 g d'acide 2(R)-[5(R)-[1(S)-(tert-butoxyformamido)-3-cyclohexyl-éthyl]-2,2-diméthyl-4(R)-dioxolannyl]-3-méthylbutanoïque (préparé comme décrit dans le PCT/ÏÏS 87/00291 (WO 87/ 05302)) dans 5 ml de diméthylformamide avec 0,23 g de
-85-
1
N -phénéthyl-L-isoleucinamide en présence de 0,15 g de 1-hydroxybenzotriazole et 0,21 g de dicyclohexylcarbo-diimide comme décrit dans l'exemple 1 (iv); on obtient après chromatographie instantanée sur gel de silice 5 avec élution par un mélange acétate d'éthyle/hexane,
1:4, 0,41 g de N^-[5(R)-[1(S)-(tert-butoxyformamido)-2-cyclohexyléthyl]-2^2-diméthyl-4(R)-dioxolannyl]-2(R)-isopropylacétyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide à l'état de substance vitreuse incolore; SM : 644 (M+H)+. 10 Exemple 49
En opérant comme décrit au premier paragraphe de l'exemple 48, à partir de 0,13 g de N'i-[2-[4-(benzyl-oxycarbonyl)-1-pipérazinyl]éthyl]-N^-[5(R)-[1(S)-(tert-butoxyf ormamido )-2-cyclohexylé thyl]-2,2-dimé thyl-4(R)-15 dioxolannyl]-2(R)-isopropylacétyl]-L-isoleucinamide, on obtient après chromatographie instantanée sur gel de silice avec élution par un mélange méthanol/dichloro-méthane, 1:32, 18 mg de N -[2-[4-(benzyloxyoxycarbonyl)-1-pipérazinyl]éthyl]-N-[5(S)-(tert-butoxyformamido)-6-20 cyclohexyl-3(R),4(R)-dihydroxy-2(R)-isopropylhexanoyl]-L-isoleucinamide; SM : 746 (M+H)+.
Le N -[2-[4-(benzyloxycarbonyl)-1-pipérazinyl]-éthyl]-N^-[5(R)-[1(S)-(tert-butoxyformamido)-2-cyclohexylé thyl ] -2,2 -d imé thyl -4 ( R ) -d ioxo 1 anny 1 ]-!>2(R)-isopro-25 pylacétyl]-L-isoleucinamide utilisé comme produit de départ a été préparé de la manière suivante :
on fait réagir une solution de 0,10 g d'acide 2(R)-[5(R)-[1(S)-(tert-butoxyformamido)-3-cyclohexyl-éthyl]-2,2-diméthyl-4(R)-dioxolannyl]-3-méthylbutanoxque 30 dans 2 ml de diméthylformamide avec 96 mg de N^-[2-[4-
(benzyloxycarbonyl)-l-pipérazinyl]éthyl]-L-isoleucinamide en présence de 40 mg de 1-hydroxybenzotriazole et 55 mg de dicyclohexylcarbodiimide comme décrit dans l'exemple 1 (iv); on obtient après chromatographie instantanée sur 35 gel de silice avec élution par un mélange acétate d'é-
t
-86-
1 r r thyle/hexane, 1:1, 0,13 g de N -[2-L4- (benzyloxycarbonyl )-1-pipérazinyl]éthyl]-N^-[5(R)-[1(S)-(tert-butoxy-formamido)-2-cyclohexylé thyl]-2,2-d imé thy1-4(R)-d ioxo-lannyl]-2(R)-isopropylacétyl]-L-isoleucinamide; SM : 5 786 (M+H)+.
L'exemple qui suit illustre la préparation d'une composition pharmaceutique contenant en tant que composant actif un composé de formule I ou un sel d'un tel composé formé par addition avec un acide acceptable 10 pour l'usage pharmaceutique.
Exemple A
On soumet une solution aqueuse du composant actif à stérilisation par filtration et on mélange en chauffant avec une solution stérile de gélatine conte-15 nant du phénol en tant que conservateur, en quantités telles que 1,00 ml de la solution obtenue contienne 3,0 mg du composant actif, 15,0 mg de gélatine, 4,7 mg de phénol et de l'eau distillée pour complément à 1,0 ml. Ce mélange est introduit dans des ampoules de 20 1,0 ml de capacité dans des conditions aseptiques.
T

Claims (1)

  1. -87-
    - REVENDICATIONS -
    1 - Un procédé de préparation des composés de formule générale
    1
    10 dans laquelle R représente un groupe alcoxycarbonyle, aralcoxycarbonyle, alcanoyle, aralcanoyle, aroyle, cycloalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, hétéro-cyclylalcanoyle, 6-(dibenzoylcarbamoyl)-4— oxo-hexanoyle ou un radical acyle d'un alpha-aminoacide dans lequel 15 le groupe amino est substitué par un groupe alcoxycarbonyle, aralcoxycarbonyle, diaralkylcarbamoyle, diaralkyl-
    2
    alcanoyle ou aralcanoyle; R représente un groupe alkyle,
    cycloalkylalkyle ou aralkyle; R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle; R représente un groupe alkyle; et
    5 6,
    20 l'un des symboles R et R représente l'hydrogène et l'autre l'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, aralkyle, 1-alcoxycarbonyl-2-phényléthyle, 1-alcoxycarbonyl-2-(imidazole-4-yl)-éthyle, 2-(imidazole-1-yl)-éthyle, in-danyle, hétérocyclylalkyle, carboxyalkyle, alcoxycarbo-25 nylalkyle, aryloxycarbonylalkyle, aralcoxycarbonylal-kyle ou un groupe de formule -A-N(Ra)(R^) dans lequel A représente un groupe alkylène et Ra et R^ représentent chacun un groupe alkyle ou forment ensemble un groupe pentaméthylène dans lequel un groupe méthylène peut être 30 remplacé par un groupe NH, N-alkyle, N-alcanoyle, N-aralcoxycarbonyle, 0, S, SO ou SO2; ou bien R^ et R^ forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un cycle 1,2,3,4—tétrahydroisoquinoléine; l'un des symboles V et X représentent l'hydrogène et l'autre 35 un groupe hydroxy ou amino ou bien V et X forment ensemt
    -88-
    ble un groupe hydroxyimino et Y représente l'hydrogène ou "bien encore, lorsque l'un des symboles V et X représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy, Y peut également représenter un groupe hydroxy,
    5 et des sels de ces composés formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, qui consiste a) pour la préparation d'un composé de formule I
    dans laquelle R représente un groupe alcoxycarbonyle 10 ou aralcoxycarbonyle, l'un des symboles W et X représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy et Y représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy,
    à traiter un composé de formule générale
    15
    ii ou
    20
    1a dans laquelle R représente un groupe alcoxycarbonyle
    2 3 4 5 6 ou aralcoxycarbonyle et R , R , R , R et R ont les significations indiquées ci-dessus,
    par un acide, ou bien
    35 b) pour la préparation d'un composé de formule I
    -89-
    5
    10
    dans laquelle l'un des symboles W et X représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy, et Y représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy,
    à faire réagir un composé de formule générale
    Y O R4 r5
    I I I! I
    I l3 H 11
    OH R O
    2 3 4 5 6 dans laquelle R , R , R , R , R et Y ont les significations indiquées ci-dessus dans la présente revendication,
    15 avec un agent acylant introduisant un groupe R tel que défini ci-dessus, ou bien c) pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle l'un des symboles W et X représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy et Y représenté
    20 l'hydrogène, à scinder le groupe protecteur trialkylsilyle d'un composé de formule générale f . 9 f4 /r5
    25 r1—hn^
    i 13 H || y
    OR3 o
    Si(Alkyl)3
    30 dans laquelle r'' , R2, R^, R^, R^ et R^ ont les significations indiquées ci-dessus dans la présente revendication, ou bien d) pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle R représente un groupe alcanoyle, l'un
    35 des symboles W et X représente l'hydrogène et l'autre ti
    -90-
    un groupe hydroxy et Y représente l'hydrogène, à traiter un composé de formule générale
    R
    "'"""ci,
    or r vi
    2 3 4 5 6 dans laquelle R , R , R , R et R ont les significations
    7
    indiquées ci-dessus dans la présente revendication et R représente un groupe alcanoyle,
    par une base, ou bien e) pour la préparation d'un composé de formule I
    dans laquelle W et X forment ensemble un groupe hydroxy-imino et Y représente l'hydrogène,
    à faire réagir un composé de formule générale dans laquelle R^, R2, R^, R^, R^ et R^ ont les significations indiquées ci-dessus dans la présente revendication,
    avec 1'hydroxylamine, ou bien f) pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle l'un des symboles V et X représente l'hydrogène et l'autre un groupe amino et Y représente l'hydrogène, à réduire un composé de formule I dans laquelle W et X forment ensemble un groupe hydroxyimino et Y représente l'hydrogène, ou bien g) pour la préparation d'un composé de formule I
    -91-
    1
    dans laquelle R représente un groupe N-(diaralkyl-
    carbamoyl- ou aralcanoyl)-histidyle, l'un des symboles 5 6
    R et R représente l'hydrogène et l'autre l'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, aralkyle, 1-alcoxycarbonyl-2-phényléthyle, 1-alcoxycarbonyl-2-(imidazole-4—yl)-éthyle , 2-(imidazole-1-yl)-éthyle, indanyle, hétérocyclylalkyle, carboxyalkyle, alcoxycarbonylalkyle, aryloxycarbonyl-
    g, *U
    alkyle ou un groupe de formule -A-N(R )(R ) dans lequel A représente un groupe alkylène et R et R représentent chacun un groupe alkyle ou forment ensemble un groupe pentaméthylène dans lequel un groupe méthylène peut être remplacé par un groupe NH, N-alkyle, N-alcanoyle, 0, S, SO ou SC>2 ou bien R^ et R^ forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un cycle 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, l'un des symboles V et X représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy et Y représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy, à soumettre à hydrogénolyse un composé de formule générale
    F f î ?" ^rS
    oh b a »
    /| "L
    dans laquelle R représente un groupe 3-(aralcoxy-
    méthyl)-N-(diaralkylcarbamoyl- ou aralcanoyl)-histidyle
    2 3 4 5 6 et R , R , R , R , R et Y ont les significations indiquées ci-dessus dans la présente revendication, ou bien h) pour la préparation d'un composé de formule I
    dans laquelle R représente un groupe alcoxycarbonyle, alcanoyle, aralcanoyle, aroyle, cycloalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, hétérocyclylalcanoyle, 6-(di-benzylearbamoyl)-4-oxo-hexanoyle ou un radical acyle d'un alpha-aminoacide dans lequel le groupe amino est
    -92-
    substitué par un groupe alcoxycarbonyle, diaralkyl-
    carbamoyle, diaralkylalcanoyle ou aralcanoyle et l'un 5 6
    des symboles R et R représente l'hydrogène et l'autre un groupe carboxyalkyle ou un groupe de formule 5 -A-N(Ra)(R^) dans lequel Ra et R*5 forment ensemble un groupe pentaméthylène dans lequel un groupe méthylène est remplacé par un groupe NH, à soumettre à hydrogénolyse un composé correspondant de formule I dans laquelle l'un des symboles R^ et R^ représente l'hydrogène et 10 l'autre un groupe aralcoxycarbonylalkyle ou un groupe de formule -A-N(Ra)(R^) dans lequel Ra et R*3 forment ensemble un groupe pentaméthylène dans lequel un groupe méthylène est remplacé par un groupe N-aralcoxycarbonyle, et i) si on le désire, à convertir un composé de for-
    15 mule I obtenu comme décrit ci-dessus en un sel formé
    par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique.
    2 - Un procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare par les modes de réalisation a), b), 20 c), d), g) et/ou i) du procédé des composés de formule I dans laquelle R représente un groupe alcoxycarbonyle, aralcoxycarbonyle, alcanoyle, aralcanoyle, aroyle, cyclo-alkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, hétérocyclylalca-noyle, 6-(dibenzylcarbamoyl)-4~oxohexanoyle ou un radi-25 cal acyle d'un alpha-aminoacide naturel dans lequel le groupe amino est substitué par un groupe aralcoxycarbonyle, diaralkylcarbamoyle, diaralkylalcanoyle ou aralcanoyle; l'un des symboles R^ et R^ représente l'hydrogène et l'autre l'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, aralkyle, 30 1-alcoxycarbonyl-2-phényléthyle, 1-alcoxycarbonyl-2-(imi-dazole—4-yl)-éthyle, 2-(imidazole-1-yl)-éthyle, indanyle, hétérocyclylalkyle ou un groupe de formule -A-N(R )(R )
    y i 3. "b dans lequel A représente un groupe alkylène et R et R représentent chacun un groupe alkyle ou forment ensemble 35 un groupe pentaméthylène dans lequel un groupe méthylène t
    -93-
    peut être remplacé par un groupe NH, N-alkyle, N-alca-noyle, 0, S, SO ou SO2; ou bien et R^ forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés ' un cycle 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine; l'un des symboles V et X représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy et Y représente l'hydrogène; l'expression "aryle" utilisée isolément ou en combinaison désignant un groupe phényle ou naphtyle portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle, alcoxy et les halogènes; et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique.
    3 - Procédé selon la revendication 1 ou 2 dans lequel R représente un groupe alcoxycarbonyle, aralcoxycarbonyle, alcanoyle ou aroyle ou un radical acyle d'un alpha-aminoacide dans lequel le groupe amino est substitué par un groupe alcoxycarbonyle, aralcoxycarbonyle, diaralkylcarbamoyle, diaralkylalcanoyle ou aralkyle.
    4- - Un procédé selon la revendication 3, dans
    -'I
    lequel R représente un groupe tert-butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, acétyle, tert-butylacétyle, 4-méthyl-valéryle, p-toluoyle, N-benzyloxycarbonylasparaginyle ou N-benzyloxycarbonyl-bêta-cyanoalanyle.
    5 - Un procédé selon l'une quelconque des reven-
    2
    dications 1 à 4 dans lequel R représente un groupe isobutyle, cyclohexylméthyle ou benzyle.
    6 - Un procédé selon l'une quelconque des reven-
    3
    dications 1 à 5 dans lequel R représente un groupe alkyle.
    7 - Un procédé selon la revendication 6 dans lequel R^ représente un groupe méthyle ou isopropyle.
    8 - Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 dans lequel R^ représente un groupe isobutyle ou sec-butyle.
    -94-
    9 - Un procédé selon l'une quelconque des re-
    5
    vendications 1 à 8 dans lequel l'un des symboles R et représente l'hydrogène et l'autre l'hydrogène, un groupe alkyle, aralkyle, 1-alcoxycarbonyl-2-phényl-éthyle, 1-alcoxycarbonyl-2-(imidazole-4-yl)-éthyle, 2-(imidazole-1-yl)-éthyle, indanyle, hétérocyclylalkyle ou un groupe de formule -A-N(Ra)(R^) dans lequel A représente un groupe alkylène et Ra et R^3 représentent chacun un groupe alkyle ou forment ensemble un groupe pentaméthylène dans lequel un groupe méthylène peut
    être remplacé par un groupe NH, N-alkyle, N-alcanoyle,
    5 6
    N-aralcoxycarbonyle, 0, S, SO ou SO2; ou bien R et R forment ensemble un cycle 1,2,3,4-tétrahydroisoquino-lé ine.
    10 - Un procédé selon la revendication 9, dans
    5 6
    lequel l'un des symboles R et R représente l'hydrogène et l'autre l'hydrogène, un groupe isobutyle, benzyle, 2-phényléthyle, 2-(4-hydroxyphényl)-éthyle, 1-méthoxy-carbonyl-2-phényléthyle, 1-méthoxycarbonyl-2-(imidazole-4-yl)-éthyle, 2-(imidazole-1-yl)-éthyle, 2-indanyle, 2-(2-pyridyl)-éthyle, 2-(diméthylamino)-éthyle, 2-morpholinoéthyle ou 2-[4-(benzyloxycarbonyl)-1-pipérazinyl] -éthyle ou bien R^ et R^ forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un cycle 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine.
    11 - Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 dans lequel l'un des symboles W et X représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy et Y représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy.
    12 - Un procédé selon l'une quelconque des re-vendications 1 à 11 dans lequel R représente un groupe tert-butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, acétyle, tert-butylacétyle, 4-méthylvaléryle, p-toluoyle, N-benzyl-oxycarbonylasparaginyle ou N-benzyloxy-bêta-cyano-
    2
    alanyle, R représente un groupe isobutyle, cyclohexyl-
    -95-
    3
    méthyle ou benzyle, R représente un groupe méthyle ou isopropyle, R^ représente un groupe isobutyle ou sec-
    S 6
    butyle et l'un des symboles R et R représente l'hydrogène et l'autre l'hydrogène, un groupe isobutyle, benzyle, 2-phényléthyle, 2-(4—hydroxyphényl)-éthyle,
    1-méthoxycarbonyl-2-phényléthyle, 1-méthoxycarbonyl-
    2-(imidazole-4-yl)-éthyle, 2-(imidazole-1-yl)-éthyle, 2-indanyle, 2-(2-pyridyl)-éthyle, 2-(diméthylamino)-
    éthyle, 2-morpholino-éthyle ou 2-[4—(benzyloxycarbonyl)
    i 5 6
    1-pipérazinylJ-éthyle ou bien R et R forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un cycle 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, et l'un des symboles W et X représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy, et X représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy
    13 - Un procédé selon la revendication 2, dans lequel on prépare le N -[5(S)-(tert-butoxyformamido)-6-cyclohexyl-4-(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide.
    14 - Un procédé selon la revendication 2, dans lequel on prépare l'ester méthylique de la N-[N-[5(S)-(tert-butoxyformamido)-6-cyclohexyl-4-(S)-hydroxy-2 (S)-isopropylhexanoyl]-L-isoleucyl]-L-phénylalanine.
    15 - Un procédé selon la revendication 2, dans lequel on prépare le N -[5(S)-(tert-butoxyformamido)-6-cyc lohexyl-4-(S ) -hydroxy-2 (S ) -isopropylhexanoyl] -N -benzyl-L-isoleucinamide.
    16 - Un procédé selon la revendication 2, dans lequel on prépare le -[5(S)-(tert-butoxyformamido)-6-cyclohexyl-4-(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -[2-
    (2-pyridyl)-é thyl]-L-is oleuc inamide.
    17 - Un procédé selon la revendication 2, dans lequel on prépare le 1^-[5(S)-(tert-butoxyformamido)-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -(2-indanyl)-L-is oleucinamide.
    -96-
    18 - Un procédé selon la revendication 2, dans 2
    lequel on prépare le N -[5(S)-(tert-butoxyformamido)-6-
    cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexa-noyl]-N - (2-
    morpholinoéthyl]-L-isoleucinamide.
    5 19 - Un procédé selon la revendication 2, dans
    2
    lequel on prépare le N -[5(S)-(tert-butoxyformamido)-
    y\
    4- ( S ) -hydr oxy-2 ( S ) - isopr opy 1 -6-phé nylhexanoy 1 ] -N -phé né -thyl-L-isoleucinamide.
    20 - Un procédé selon la revendication 2, dans 10 lequel on prépare le -[5(S)-henzyloxyformamido-6-
    cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide.
    21 - Un procédé selon la revendication 2, dans
    2
    lequel on prépare le N -[5(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-
    15 L-asparaginyl]amino]-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-
    /|
    isopropylhexanoyl]-N -phénéthyl-L-isoleucinamide.
    22 - Un procédé selon la revendication 2, dans
    2
    lequel on prépare le N -[5(S)-(tert-butylacétamido)-6-
    y\
    cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -20 phénéthyl-L-isoleucinamide.
    23 - Un procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare le -[5(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)~
    -cyano-L-alanyl] amino] -6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-
    2 (S)-isopropylhexanoyl] -n"' -phénéthyl-L-isoleucinamide.
    25 24 - Un procédé selon la revendication 1, dans
    1 r r lequel on prépare le N -L2-L4-(benzyloxycarbonyl)-1-pipérazinyl]éthyl]-N -[5(S)-(tert-butoxyformamido)-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-L-isoleucinamide.
    30 25 - Un procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare le -[5(S)-(tert-butoxyformamido)-6-cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N -[2-(4-hydroxyphényl)é thyl]-L-is oleuc inamide.
    26 - Un procédé selon la revendication 1, dans 35 lequel on prépare le N -[2-[4-(benzyloxycarbonyl)-1-
    Vt
    <1
    -97-
    2
    pipérazinyl]éthyl]-N -[5(S)-(tert-butoxyformamido)-6-cyclohexyl-3(R),4-(R)-dihydroxy-2(R)-isopropylhexanoyl] -L-isoleucinamide.
    27 - Un procédé de préparation d'un médicament 5 destiné plus particulièrement au traitement ou à la prophylaxie des infections virales, procédé qui consiste à mettre un composé de formule I de la revendication 1 ou un sel d'un tel composé formé par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique 10 sous une forme de dosage galénique.
    28 - L'utilisation d'un composé de formule I de la revendication 1 ou d'un sel d'un tel composé formé par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique pour la préparation d'un médicament
    15 pour le traitement ou la prophylaxie des infections virales.
    29 - Composés de formules générales
    20
    ,1a
    O
    u r I
    ! i i o r"
    n
    II
    h
    25
    35
    -98-
    35
    -99-
    1
    dans lesquelles R représente un groupe alcoxycarbonyle,
    aralcoxycarbonyle, alcanoyle, aralcanoyle, aroyle,
    cycloalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, hétéro-
    cyclylalcanoyle, 6-(dibenzylcarbamoyl)—4-oxo-hexanoyle
    5 ou un radical acyle d'un alpha-aminoacide dans lequel le groupe amino est substitué par un groupe alcoxycarbonyle,
    aralcoxycarbonyle, diaralkylcarbamoyle, diaralkylalca-
    1a noyle ou aralcanoyle; R représente un groupe alcoxy-
    /| -L
    carbonyle ou aralcoxycarbonyle, R représente un groupe
    10 3-(aralcoxyméthyl)-N-(diarylcarbamoyl- ou aralcanoyl)-
    2
    histidyle; R représente tin groupe alkyle, cycloalkyl-
    alkyle ou aralkyle; R^ représente l'hydrogène ou un groupe alkyle; R représente un groupe alkyle; et l'une 5 6
    des symboles R et R représente l'hydrogène et l'autre 15 l'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, aralkyle, 1-aieoxy-carbonyl-2-phényléthyle, 1-alcoxycarbonyl-2-(imidazole-4-yl)-éthyle, 2-(imidazole-1-yl)-éthyle, indanyle, hété-rocyclylalkyle, carboxyalkyle, aleoxycarbonylalkyle, aryloxycarbonylalkyle, aralcoxycarbonylalkyle ou un 20 groupe de formule -A-N(Ra)(R*3) dans lequel À représente g "b un groupe alkylène et R et R représentent chacun un groupe alkyle ou forment ensemble un groupe pentaméthylène dans lequel un groupe méthylène peut être remplacé par un groupe NH, N-alkyle, N-alcanoyle, N-aralcoxycarbo-25 nyle, 0, S, SO ou SOg; ou bien R^ et R^ forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un cycle n
    1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, R représente un groupe alcanoyle et Y représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy.
    30 30 - L'invention telle que décrite ci-dessus.
    o N A L
    eh —— ps-gss
    3ZV r?yé n-'
    José CURAJ
    CoiWen Pr^é-în^rielle
    Princessrf'C-harlotte
    "MONTE-carlo
    Y Jlo ^
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