ES2198867T3 - Nuevos derivados de eritromicina, su procedimiento de fabricacion, y su aplicacion como medicamentos. - Google Patents

Nuevos derivados de eritromicina, su procedimiento de fabricacion, y su aplicacion como medicamentos.

Info

Publication number
ES2198867T3
ES2198867T3 ES99402907T ES99402907T ES2198867T3 ES 2198867 T3 ES2198867 T3 ES 2198867T3 ES 99402907 T ES99402907 T ES 99402907T ES 99402907 T ES99402907 T ES 99402907T ES 2198867 T3 ES2198867 T3 ES 2198867T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compound
compounds
methyl
ppm
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES99402907T
Other languages
English (en)
Inventor
Alexis Denis
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Aventis Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma SA filed Critical Aventis Pharma SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2198867T3 publication Critical patent/ES2198867T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Compuestos de fórmula (I) así como sus sales de adición con los ácidos: **FORMULA** en la cual: Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flNor, n representa un número entero comprendido entre 1 y 8, Z representa un átomo de hidrógeno o el resto de un ácido carboxílico, sustituido sobre el pirazol con uno o varios radicales arilo que contiene hasta 14 átomos de carbono o heteroarilo que contiene uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, pudiendo estar los radicales arilo o heteroarilo ellos mismos sustituidos con uno o varios radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, O-alquilo, O-alquenilo, O-alquinilo o S-alquilo, S-alquenilo, S-alquinilo que contienen hasta 8 átomos de carbono, uno o varios radicales OH, NH2, C=-N, NO2 o CF3.

Description

Nuevos derivados de eritromicina, su procedimiento de fabricación, y su aplicación como medicamentos.
La invención se refiere a nuevos derivados de la eritromicina, su procedimiento de preparación y su aplicación como medicamentos.
El documento EP-A-0596802 describe especialmente derivados de 3-oxo 11, 12-carbamato cíclico de eritromicina sustituidos sobre el átomo de nitrógeno del carbamato con una cadena -(CH_{2})_{n}-Ar_{1}, en la cual Ar_{1} representa un radical heteroarilo de 5 ó 6 eslabones eventualmente sustituido, que incluye uno o varios heteroátomos.
El documento R. Ferroni et al, Arzneim. Forsch., Vol. 40, nº 6, 1990, p. 705-709 - XP 002112557 describe compuestos de tipo N-((1H-Pirazol-1-il)-alquil)-benzoilamidas así como sus efectos inhibidores en la agregación plaquetaria.
Finalmente, el documento EP-A-0799833 describe especialmente derivados de 3-oxo 11, 12-carbamato cíclico de eritromicina sustituido sobre el átomo de nitrógeno del carbamato con una cadena -X-Y-Ar, en la cual -X-Y- puede representar un alquileno y Ar un radical héteroarilo eventualmente sustituido.
La invención tiene como objeto compuestos de fórmula (I) así como sus sales de adición con los ácidos:
1
en la cual:
Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor,
N representa un número entero comprendido entre 1 y 8,
Z representa un átomo de hidrógeno o el resto de un ácido carboxílico, sustituido sobre el pirazol con uno o varios radicales arilo que contiene hasta 14 átomos de carbono o heteroarilo que contiene uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, pudiendo los radicales arilos o heteroarilos estar ellos mismos sustituidos con uno o varios radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, O-alquilo, O-alquenilo, O-alquinilo o S-alquilo, S-alquenilo, S-alquinilo que contienen hasta 8 átomos de carbono, uno o varios radicales OH, NH_{2}, C\equivN, NO_{2} o CF_{3}.
Como ejemplo de sales de adición de los presentes derivados con los ácidos minerales u orgánicos, se pueden citar las sales formadas con los ácidos acético, propiónico, trifluoracético, maleico, tartárico, metanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, fosfórico y especialmente ácidos esteárico, etilsuccínico o lauril-sulfónico. Estas sales se forman ante todo a nivel del grupo dimetilamino pero también, en su caso, a nivel de otros grupos amino de la molécula.
\newpage
En la definición de los sustituyentes, el radical alquilo, alquenilo o alquinilo es preferentemente un radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tercbutilo, decilo o dodecilo, vinilo, alilo, etinilo, propinilo, propargilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El radical arilo puede ser un radical fenilo o naftilo.
El radical heteroarilo sustituido o no sustituido puede ser el radical tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, o isopirazolilo, un radical piridilo, piridimilo, piridazinilo, o pirazinilo o también un radical indolilo, benzofuranilo, benzotiazilo o quinoleinilo. Pudiendo incluir estos radicales arilos uno o varios sustituyentes elegidos entre los grupos mencionados anteriormente.
La invención tiene muy especialmente como objeto los compuestos de fórmula (I) en los cuales Z representa un átomo de hidrógeno, en los cuales n representa el número 4,
en los cuales el radical 2
está sustituido con un radical 3
La invención tiene muy especialmente como objeto los compuestos de fórmula (I) en los cuales Y representa un átomo de hidrógeno.
Entre los compuestos preferidos, se pueden citar muy particularmente los compuestos cuya preparación se dará a continuación en la parte experimental y muy particularmente el compuesto del ejemplo 1.
Los productos de fórmula general (I) poseen una actividad antibiótica muy buena sobre las bacterias gram^{+}, tales como estafilococos, estreptococos y neumococos.
Por lo tanto, los compuestos de la invención se pueden utilizar como medicamentos para el tratamiento de infecciones causadas por gérmenes sensibles y especialmente, en los de estafilococias, tales como septisemias por estafilococos, estafilococias malignas de la cara o cutánea, piodermitis, heridas sépticas o supurantes, furúnculos, ántrax, flemones, erisipelas, y acnés, estafilococias tales como anginas agudas primitivas o post-gripales, bronco-neumonías, supuración pulmonares, estreptococias tales como anginas agudas, otitis, sinusitis y escarlatina, neumococias tales como neumonías, bronquitis, brucelosis, difteria y gonococia.
Los productos de la presente invención son igualmente activos contra infecciones debidas a gérmenes como Haemophilus influenzae, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma, o a gérmenes del tipo Mycobacterium.
Por lo tanto, la presente invención tiene igualmente como objeto, como medicamentos y, especialmente como medicamentos antibióticos, los productos de fórmula (I) tales como se definen anteriormente, así como sus sales de adición con los ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables.
La invención tiene más particularmente como objetivo, como medicamentos y, especialmente como medicamentos antibióticos, el producto del ejemplo 1 y sus sales farmacéuticamente aceptables.
La invención tiene igualmente como objeto las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos uno de los medicamentos definidos anteriormente.
Estas composiciones se pueden administrar por vía bucal, rectal, parental o por vía local en aplicación tópica sobre la piel y las mucosas, pero la vía de administración preferida es la vía bucal.
Estas composiciones pueden ser sólidas o líquidas y se presentan en las formas farmacéuticas corrientemente utilizadas en medicina humana, como por ejemplo, comprimidos simples o en forma de grageas, cápsulas de gelatina, granulados, supositorios, preparaciones inyectables, pomadas, cremas, geles; están preparadas según los métodos usuales. El o los principio(s) activo(s) puede(n) incorporarse a excipientes habitualmente empleados en estas composiciones farmacéuticas, tales como talco, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, manteca de cacao, vehículos acuosos o no acuosos, cuerpos grasos de origen animal o vegetal, derivados parafínicos, glicoles, diversos agentes humectantes, dispersantes o emulsificantes y conservantes.
Igualmente, estas composiciones pueden presentarse en forma de un polvo destinado a ser disuelto de manera extemporánea en un vehículo apropiado, por ejemplo, en agua estéril apirógena.
La dosis administrada es variable según la afección tratada, el sujeto en causa, la vía de administración y el producto considerado. Puede estar, por ejemplo, comprendida entre 50 mg y 3000 mg por día por vía oral, en adultos para el producto del ejemplo 1.
La invención tiene igualmente como objeto un procedimiento de preparación, caracterizado porque se somete, un compuesto de fórmula (II):
4
en la cual Y conserva su significado anterior y M representa el resto de un ácido con la acción de un compuesto de fórmula (III):
5
en el cual el ciclo pirazol está sustituido y n se define como en la fórmula (I) para obtener el compuesto de fórmula (I) en el cual Z representa el resto de un ácido, luego si se desea se somete este compuesto de fórmula (I) a la acción de un agente de liberación del hidroxilo en 2' para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente en el cual Z representa un átomo de hidrógeno que se somete si se desea a la acción de un ácido para que se forme la sal,
- la reacción del compuesto de fórmula (II) con el compuesto de fórmula (III) tiene lugar en el seno de un disolvente tal como, por ejemplo, acetonitrilo, dimetilformamida o también tetrahidrofurano, dimetoxietano o dimetilsufóxido,
- se realiza la hidrólisis de la función éster en 2' con la ayuda del metanol o del ácido clorhídrico acuoso,
- se realiza la salificación por medio de ácidos según los procedimientos convencionales.
Los compuestos de fórmula (II) en los cuales Y representa un átomo de hidrógeno, utilizados como productos de partida se describen y se reivindican en la solicitud de patente europea 0596802.
Los compuestos de fórmula (II) en los cuales Y representa un átomo de flúor se pueden preparar tal como se indica a continuación en la parte experimental.
La invención tiene igualmente como objeto, como productos químicos nuevos, compuestos de fórmula (III) tal como se definió anteriormente y más especialmente el compuesto de fórmula (III) cuya preparación se dará a continuación en la parte experimental.
Ejemplo 1 11,12-didesoxi-3-des[(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranosil) oxi]-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxi-
\break
carbonil[[(4-[3-(3-piridinil)-1H-pirazol-1-il]-butil]-imino]]-eritromicina
Se llevó a 55ºC durante 21 horas una mezcla de 26 cm^{3} de acetonitrilo, 2,5 cm^{3} de agua, 5,13 g de amina preparada a continuación (preparación 1) y 6,20 g de 2'-acetato y 12-(1H-imidazol-1-il-carboxilato) de 10,11-dideshidro-11-desoxi-3-des[ (2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranosil)-oxi] -6-O-metil-3-oxo-eritromicina.
Se vertió la mezcla de reacción en agua, se extrajo con acetato de etilo y se secó. Se obtuvieron 8,02 g de producto que se colocaron en 70 cm^{3} de metanol. Se llevó la mezcla de reacción a reflujo durante 1 hora 30 minutos. Se cromatografió el producto obtenido sobre sílice eluyendo con la mezcla cloruro de metileno, metanol y amoníaco 95-5-0,5. Se obtuvieron 3,59 g de producto que se funde a 143-145ºC.
RMN CDCl_{3} ppm
Número ^{1}H Número ^{1}H
1 1 4,28
2 3,86 2' 3,16
3 3' 2,44
4 3,07 4' 1,67 - 1,23
5 4,21 5' 3,52
6 5' Me 1,24
7 1,59 - 1,82 N(Me)_{2} 2,26
8 2,60 NCH_{2} 3,60 a 3,80
9 CH_{2} 1,65
10 3,13 CH_{2} 1,95
11 3,57 CH_{2}N 4,21
12 Pirazol H4 6,55
13 4,94 Pirazol H5 7,47
14 1,95 - 1,57 Piridina
15 0,85 H2 9,00
2 Me 1,36 H4 8,11
4 Me 1,31 H5 7,31
6 Me 1,33 ó 1,47 H6 8,51
8 Me 1,16
10 Me 1,00
12 Me 1,33 ó 1,47
60 Me 2,6
Preparación 1 3-(3-piridinil)-1H-pirazol-1-butanamina Etapa A 2-[4-[3-(3-piridinil)-1H-pirazol-1-il]-butil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Se introdujeron, gota a gota en 1 hora, manteniendo la temperatura por debajo 30ºC o igual a 30ºC, 15,45 g de 3-(1H-pirazol-3-il)-piridina preparada tal como se indica en CA 68 P 95812 g (1968) en una mezcla de 20 ml de DMF y 6,13 g de hidruro de sodio. Se añadió, gota a gota, una solución de 29,90 g de 2-(4-bromobutil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona y 110 ml de DMF). Se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se concentró, se vertió sobre 300 ml de agua enfriada a 10ºC, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con Agua, se secó, se filtró y se concentró. Se recuperó con cloruro de metileno, se secó, se filtró y se concentró. Se obtuvieron 35,87 g de un producto que se cristalizó con éter etílico, se filtró con succión, se lavó con agua y se secó. Se obtuvieron 22,93 g de producto buscado
Etapa B 3-(3-piridinil)-1H-pirazol-1-butanamina
Se añadieron 7 ml de hidrato de hidrazina a una suspensión que contenía 450 ml de etanol y 22,33 g de producto de la etapa A. Se llevó al reflujo durante 15 horas. Se evaporó el etanol, se agitó la mezcla de reacción con 200 ml de acetato de etilo, se lavó con agua salada, se secó, se filtró y se concentró. Se obtuvieron así 9,60 g de producto buscado.
Ejemplo 2 11,12-didesoxi-3-des[(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranosil) -oxi]-2-fluoro-6-O-metil-3-oxo-
\break
12, 11-[oxicarbonil-[[4-[3-(3-piridinil)-1H-pirazol-1-il]-butil]-imino]]-eritromicina
Operando como anteriormente, a partir del derivado de fórmula (II) 2 fluorado correspondiente preparado tal como se indica a continuación, se obtuvo el producto buscado; Pf = 117 \sim 121ºC.
Preparación del compuesto de fórmula (II) en el cual Y representa un átomo de flúor 2'acetoxi -2-\alpha-fluoro des-12-(oxicarbonilimidazol)-11-desoxi-10,11 -dideshidro-3-des[(2,6-didesoxi-3-C-metil-
\break
3-O-metil-\alpha-L-ibohexopiranosil)-oxi]-6-O-metil-3-oxo-eritromicina Etapa A 11-desoxi-10,11-dideshidro-3-des[(2,6-desoxi-3-O-metil-\alpha-L-ribohexopiranosil) -oxi]-6-O-metil-3-oxo-eritromicina
Se agitó durante 44 horas una mezcla de 8,722 g de 2'-acetato de 1l-desoxi-10,11-dideshidro-3-des[2,6-didesoxi-3-O-metil-\alpha-L-ribohexopiranosil) -oxi]-6-O-metil-3-oxo-eritromicina y 350 ml de metanol anhidro (EP 0596802). Se obtuvieron 8,794 g del producto buscado.
Etapa B 2'-trimetilsililoxi de 11-desoxi-10,11-dideshidro-3-des[ (2,6-didesoxi-3-O-metil-\alpha-L-ribohexopiranosil)-oxi]-6-O-
\break
metil-3-oxo-eritromicina
Se agitó a temperatura ambiente durante 4 días una mezcla que contenía 3,08 g del producto obtenido en la etapa anterior, 340 mg de imidazol, 32 ml de THF anhidro y 1,06 ml de hexametildisilazano. Se evaporó hasta sequedad, se recuperó con una mezcla de 60 ml de cloruro de metileno y 60 ml de fosfato ácido de sodio 0,5 M. Se mantuvo la mezcla de reacción con agitación durante 15 minutos, se decantó, se extrajo con cloruro de metileno, se secó y se evaporó hasta sequedad. Se obtuvieron 3,345 g de producto buscado.
Etapa C 2'-trimetilsililoxi-2\alpha-fluoro de 11-desoxi-10,11-dideshidro-3-des[ (2,6-didesoxi-3-O-metil-\alpha-L-ribohexopira-
\break
nosil)-oxi]-6-O-metil-3-oxo-eritromicina
Se añadieron a -12ºC bajo atmósfera de argón 1,24 ml de una solución de tercbutilato de potasio en THF 0,97 M en una solución que contenía 668 mg de 2'-trimetilsililoxi de 11-desoxi-10,11-dideshidro-3-des[ (2,6-didesoxi-3-O-metil-\alpha-L-ribohexopiranosil) -oxi]-6-O-metil-3-oxo-eritromicina y 6,7 ml de THF anhidro. Se agitó durante 5 minutos y se añadieron 378 mg de N-fluoro-dibencensulfonimida. Se agitó durante 10 minutos a -12ºC y se dejó volver a temperatura ambiente durante 1 hora 30 minutos. Se efectuaron las operaciones de aislamiento y purificación y se obtuvieron 695 mg de producto buscado.
Etapa D 2\alpha-fluoro de 11-desoxi-10,11-dideshidro-3-des[ (2,6-didesoxi-3-O-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribohexopiranos-il) -oxi]-6-O-metil-3-oxo-eritromicina
Se agitó durante 3 horas 30 minutos una mezcla de 5,476 g de producto del ejemplo 2, 50 ml de THF y 11,2 ml de fluoruro de tetrabutilamonio 1M en THF. Se evaporó el disolvente y se añadieron 37 ml de acetato de etilo, 37 ml de agua y 7,5 ml de amoníaco a 20%. Se agitó durante 10 minutos, se decantó, se extrajo con acetato de etilo, se secó, se filtró y se concentró hasta sequedad el filtrado. Se cromatografió el producto obtenido sobre sílice eluyendo con la mezcla de CH_{2}Cl_{2}-MeOH amoniacada 99-1, luego 98-2, 97-3, 96-4, 95-5. Se obtuvieron 2,452 g de producto buscado.
Etapa E 2'-acetoxi-2\alpha-fluoro de 11-desoxi-10,11-dideshidro-3-des[ (2,6-didesoxi-3-O-metil-\alpha-L-ribohexopira-nosil) -oxi]-6-O-metil-3-oxo-eritromicina
Se mantuvieron bajo agitación durante 3 horas 1,02 g de producto de la etapa A, 10 ml de cloruro de metileno y 241 \mul de anhídrido acético. Se evaporó y se añadió 10 ml de agua y 10 ml de acetato de etilo. Se dejó durante 1 hora a temperatura ambiente bajo agitación, se decantó, se secó y se evaporó. Se obtuvieron 1,01 g de producto buscado.
Etapa F 2'-acetoxi-2\alpha-fluoro de 12-(oxicarbonilimidazol) -11-desoxi-10,11-dideshidro-3-des[(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-
\break
metil-\alpha-L-ibohexopiranosil)-oxi]-6-O-metil-3-oxo-eritro-micina
Se añadieron a 0ºC 0,388 g de carbonildiimidazol y 24 \muL de DBU a una solución que contenía 1,01 g de producto de la etapa anterior y 10 ml de THF anhidro. Se evaporó el THF y se añadieron 10 ml de agua y 10 ml de acetato de etilo. Se mantuvo la mezcla de reacción con agitación durante 10 minutos, se extrajo, se secó y se evaporó. Se obtuvieron 0,902 g de producto buscado bruto que se cromatografió eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y trimetilamina 96-4. Se obtuvieron 0,573 g de producto esperado.
Ejemplo 3
Operando como en el ejemplo 1 utilizando 4-(3-piridinil)-1H-pirazol-1 -butanamina, se obtuvo 11,12-didesoxi-3-des[(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O -metil-alfa-L-ribo-hexopiranosil)-oxi]-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil -[[4-[4-(3-piridinil)-1H-pirazol-1-il]-butil]-imino]]-eritromicina.
Espectro de masa MH^{+} = 812^{+}
Espectro RMN (300 MHz en CDCl_{3})
H_{2}: 3,84 ppm; H_{4}: 3006 ppm; H_{5}: 4,22 ppm; H_{7}: 1,58 ó 1,83 ppm; H_{8}: 2,58 ppm; H_{10}: 3,12 ppm; H_{11}: 3,56 ppm; H_{13}: 4,92 ppm; H_{14}: 1,55 ó 1,94; H_{15}: 0,81 ppm; 2 Me: 1,35 ppm; 4 Me: 1,29 ppm; 6 Me: 1,32 ó 1,46 ppm; 8 Me: 1,16 ppm; 10 Me: 1,01 ppm; 12 Me: 1,32 ó 1,46 ppm; 60 Me: 2,6 ppm; 1': 4,27 ppm; 2': 3,17 ppm; 3': 2,44 ppm; 4': 1,67 y 1,24 ppm; 5': 3,55 ppm; NMe_{2}: 2,26 ppm; NCH_{2}: 3,69 ppm; CH_{2}: 1,64 ó 1,94 ppm; CH_{2}N: 4,19 ppm; pirazol: 7,77 ppm; piridina: 8,76 ó 7,75 ó 7,27 ó 8,44 ppm.
Espectro de masa
812^{+}: MH^{+}
850^{+}: MK^{+}
\newpage
La amina de partida se preparó como en la preparación 1 a partir del producto preparado tal como indica el esquema siguiente:
6
7
8 
\newpage
Ejemplo 4 11,12-didesoxi-3-des[(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L -ribohexopiranosil)-oxi]-2-fluoro-6-O-metil-3-oxo-
\break
12,11-[oxicarbonil-[[4-[4-(3-piridinil)-1H-pirazol-1-il]-butil]-imino]]-eritromicina
Espectro RMN (300 MHz en CDCl_{3})
H_{4}: 3,53 ppm; H_{5}: 4,05 ppm; H_{7}: 1,51 ó 1,88 ppm; H_{8}: 2,61 ppm; H_{10}: 3,10 ppm; H_{11}: 3,42 ppm; H_{13}: 4,86 ppm; H_{14}: 1,63 ó 1,95; H_{15}: 0,85 ppm; 2 Me: 1,75 ppm; 4 Me: 1,29 ppm; 6 Me: 1,31 ó 1,49 ppm; 8 Me: 1,17 ppm; 10 Me: 1,00 ppm; 12 Me: 1,31 ó 1,49 ppm; 60 Me: 2,51 ppm; 1': 4,30 ppm; 2': 3,19 ppm; 3': 2,48 ppm; 4': 1,68 y 1,26 ppm; 5': 3,53 ppm; 5' Me: 1,24 ppm; NMe_{2}: 2,28 ppm; NCH_{2}: 3,55 a 3,80 ppm; CH_{2}: 1,61 ó 1,93 ppm; CH_{2}N: 4,19 ppm; pirazol: 7,75 ó 7,78 ppm; piridina: 8,77 ó 7,77 ó 7,27 ó 8,44 ppm.
Espectro de masa
830^{+}: MH^{+}
158^{+}: Desosamina
673^{+}: 830^{+} - 158^{+} H
Ejemplos de composición farmacéutica
Se prepararon comprimidos que contenían:
Producto del ejemplo 1: 150 mg
Excipiente c.s.p. 1 g
Detalle del excipiente: almidón, talco, estearato de magnesio.
Estudio farmacológico de los productos de la invención A - Método de diluciones en medio líquido
Se prepararon una serie de tubos en los cuales se repartieron la misma cantidad del medio nutritivo estéril. Se distribuyeron en cada tubo cantidades crecientes del producto a estudiar, luego, se sembró cada tubo con una cepa bacteriana. Después de un periodo de incubación de 24 horas en estufa a 37ºC, se apreció, por transiluminación, la inhibición del crecimiento, lo que permitió determinar las concentraciones mínimas inhibidoras (C.M.I.) expresadas en microgramos/cm^{3}. Se obtuvieron los resultados siguientes con el producto del ejemplo 1: (lectura después de 24 horas).
Cepas bacterianas de GRAM^{+}
S. aureus 011UC4 0,040
S. aureus 011UC4 + suero 50% 0,600
S. aureus 011B18c
S. aureus 011GR12c
S. aureus 011GO25i 0,600
S. epidermidis 012GO11i 0,040
S. aureus 011CB20c
S. epidermidis 012GO40c
S. pyogenes 02A1UC1 0,02
S. agalactiae 02B1HT1 0,02
S. faecalis 02D2UC1 0,02
(Continuación)
S. faecium 02D3HT1 0,02
Streptococcus gr. G 02GOGR5 0,02
S. mitis 02MitCB1 0,02
S. agalactiae 02B1SJ1c 0,050
S. faecalis 02D2DU15c 5,000
Streptococcus gr. G 02Gogr4c
S. sanguis 02SGr10i 0,02
S. mitis 02MitGR16i 0,02
S. pneumoniae 032UC1 0,02
S. pneumoniae 030GR20 0,02
S. pneumoniae 030SJ5i 0,040
S. pneumoniae 030CR18c 0,300
S. pneumoniae 030PW23c 0,02
S. pneumoniae 030RO1i 0,150
S. pneumoniae 030SJ1c 0,150
Además, el producto del ejemplo 1 tiene especialmente una actividad interesante sobre las cepas bacterianas de gram^{-} Haemophilus Influenzae 351HT3, 351CB12, 351CA1 y 351GR6.

Claims (12)

1. Compuestos de fórmula (I) así como sus sales de adición con los ácidos:
9
en la cual:
Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor,
n representa un número entero comprendido entre 1 y 8,
Z representa un átomo de hidrógeno o el resto de un ácido carboxílico, sustituido sobre el pirazol con uno o varios radicales arilo que contiene hasta 14 átomos de carbono o heteroarilo que contiene uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, pudiendo estar los radicales arilo o heteroarilo ellos mismos sustituidos con uno o varios radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, O-alquilo, O-alquenilo, O-alquinilo o S-alquilo, S-alquenilo, S-alquinilo que contienen hasta 8 átomos de carbono, uno o varios radicales OH, NH_{2}, C\equivN, NO_{2} o CF_{3}.
2. Compuestos de fórmula (I) definidos en la reivindicación 1, en los cuales Z representa un átomo de hidrógeno.
3. Compuestos de fórmula (I) definidos en la reivindicación 1 ó 2, en los cuales n representa el número 4.
4. Compuestos de fórmula (I) definidos en las reivindicaciones 1, 2 ó 3,
en los cuales el radical 10 está
sustituido con un radical 11
5. Compuesto de fórmula (I) definido en la reivindicación 1 en la cual Y representa un átomo de hidrógeno.
\newpage
6. Compuesto de fórmula que responde a la fórmula (I) de la reivindicación 1 siguiente: 11,12-didesoxi-3-des[(2,6-didesoxi-3-C-metil -3-O-metil-alfa-L-ribohexopira-nosil)-oxi]-6-O-metil-3-oxo-12,11 -[oxicarbonil-[[(4-[3-(3-piridinil)-1H-pirazol-1-il]-butil]-imino]] -eritromicina.
7. Como medicamentos, compuestos de fórmula (I) definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 así como sus sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables.
8. Como medicamentos, compuesto de fórmula (I) definido en la reivindicación 6 así como sus sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables.
9. composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos un medicamento según la reivindicación 7 ó 8.
10. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I) definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se somete un compuesto de fórmula (II):
12
en la cual Y conserva su significado anterior y M representa el resto de un ácido con la acción de un compuesto de fórmula (III):
13
en el cual el ciclo pirazol está sustituido y n se define tal como se indica en la reivindicación 1, para obtener el compuesto de fórmula (I) en el cual Z representa el resto de un ácido, luego si se desea se somete este compuesto de fórmula (I) a la acción de un agente de liberación del hidroxilo en 2' para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente en el cual Z representa un átomo de hidrógeno que se somete, si se desea, a la acción de un ácido para que se forme la sal.
11. Como productos químicos, compuestos de fórmula (III) definidos en la reivindicación 10.
\newpage
12. como producto químico definido en la reivindicación 11, compuestos de fórmula (III) siguientes: 3-(3-piridinil)-1H-pirazol-1-butanamina y 4-(3-piridinil)-1H-pirazol-1-butanamina.
ES99402907T 1998-11-24 1999-11-23 Nuevos derivados de eritromicina, su procedimiento de fabricacion, y su aplicacion como medicamentos. Expired - Lifetime ES2198867T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9814782A FR2786188B1 (fr) 1998-11-24 1998-11-24 Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur applicaion comme medicaments
FR9814782 1998-11-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2198867T3 true ES2198867T3 (es) 2004-02-01

Family

ID=9533122

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES99402907T Expired - Lifetime ES2198867T3 (es) 1998-11-24 1999-11-23 Nuevos derivados de eritromicina, su procedimiento de fabricacion, y su aplicacion como medicamentos.

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6440941B1 (es)
EP (1) EP1004592B1 (es)
JP (1) JP2000159790A (es)
KR (1) KR100587445B1 (es)
CN (1) CN1165546C (es)
AR (1) AR021388A1 (es)
AT (1) ATE245160T1 (es)
AU (1) AU772171B2 (es)
BR (1) BR9905735A (es)
CA (1) CA2290136C (es)
DE (1) DE69909577T2 (es)
DK (1) DK1004592T3 (es)
ES (1) ES2198867T3 (es)
FR (1) FR2786188B1 (es)
HU (1) HUP9904392A3 (es)
IL (1) IL133101A (es)
MX (1) MXPA99010813A (es)
NO (1) NO314729B1 (es)
PL (1) PL336736A1 (es)
PT (1) PT1004592E (es)
RU (1) RU2237672C2 (es)
TR (1) TR199902888A3 (es)
TW (1) TWI247747B (es)
ZA (1) ZA997176B (es)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2786188B1 (fr) * 1998-11-24 2002-10-31 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur applicaion comme medicaments
CA2359708C (en) * 1999-01-27 2005-10-25 Pfizer Products Inc. Ketolide antibiotics
EA200100983A1 (ru) 1999-05-24 2002-10-31 Пфайзер Продактс Инк. Производные 13-метилэритромицина
DE60104240T2 (de) 2000-06-30 2005-08-04 Pfizer Products Inc., Groton Makrolid-Antibiotika
ES2552682T3 (es) 2003-03-10 2015-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Agentes antibacterianos novedosos
FR2862647B1 (fr) * 2003-11-25 2008-07-04 Aventis Pharma Sa Derives de pyrazolyle, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et de compositions pharmaceutiques les renfermant
JP2008508322A (ja) * 2004-07-28 2008-03-21 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド 抗菌剤としてのケトライド誘導体
CN105732745A (zh) 2007-10-25 2016-07-06 森普拉制药公司 大环内酯类抗菌剂的制备方法
WO2009137787A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 2-fluoro 6-11 bicyclic erythromycin derivatives
AU2009308182B2 (en) * 2008-10-24 2016-05-19 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Biodefenses using triazole-containing macrolides
US9937194B1 (en) 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
US9480679B2 (en) 2009-09-10 2016-11-01 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating malaria, tuberculosis and MAC diseases
DK2550286T3 (en) 2010-03-22 2016-02-29 Cempra Pharmaceuticals Inc CRYSTALLINE FORMS OF A MACROLID AND APPLICATIONS THEREOF
CN105198944B (zh) 2010-05-20 2018-06-01 森普拉制药公司 制备大环内酯和酮内酯及其中间体的方法
EP2613630A4 (en) * 2010-09-10 2014-01-15 Cempra Pharmaceuticals Inc HYDROGEN BOND FOR THE PREPARATION OF FLUOROCHETOLIDES FOR THE TREATMENT OF DISEASES
WO2012052412A1 (de) 2010-10-22 2012-04-26 Bayer Cropscience Ag Neue heterocylische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
MX2014011537A (es) 2012-03-27 2015-02-10 Cempra Pharmaceuticals Inc Formulaciones parenterales para la administracion de antibioticos macrolidos.
HK1217665A1 (zh) 2013-03-14 2017-01-20 森普拉制药公司 用於治療呼吸道疾病的方法及其製劑
RU2015138797A (ru) 2013-03-15 2017-04-24 Семпра Фармасьютикалс, Инк. Конвергентные способы получения макролидных антибактериальных агентов
CN106432383A (zh) * 2016-09-14 2017-02-22 重庆两江药物研发中心有限公司 索利霉素及其中间体的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4182895A (en) * 1976-12-20 1980-01-08 Sterling Drug Inc. 1-Amino-lower-alkyl-3,4-diphenyl-1H-pyrazoles
CA1098527A (en) * 1976-12-20 1981-03-31 Denis M. Bailey 1-amino-lower-alkyl-3,4-diphenyl-1h-pyrazoles
JPH04234891A (ja) * 1990-03-05 1992-08-24 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフェム化合物およびその塩
US5527780A (en) * 1992-11-05 1996-06-18 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives
FR2697524B1 (fr) * 1992-11-05 1994-12-23 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2718450B1 (fr) * 1994-04-08 1997-01-10 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2719587B1 (fr) * 1994-05-03 1996-07-12 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2727969B1 (fr) * 1994-12-09 1997-01-17 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2742757B1 (fr) * 1995-12-22 1998-01-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
CZ9904388A3 (cs) * 1997-06-11 2002-10-16 Pfizer Products Inc. 9-Oximové deriváty erythromycinu
FR2786188B1 (fr) * 1998-11-24 2002-10-31 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur applicaion comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA99010813A (es) 2005-09-08
AU5952299A (en) 2000-05-25
IL133101A (en) 2007-02-11
FR2786188A1 (fr) 2000-05-26
ZA997176B (en) 2000-11-20
CN1165546C (zh) 2004-09-08
TR199902888A2 (xx) 2000-06-21
NO995745D0 (no) 1999-11-23
US6664398B2 (en) 2003-12-16
TR199902888A3 (tr) 2000-06-21
JP2000159790A (ja) 2000-06-13
NO314729B1 (no) 2003-05-12
CN1263101A (zh) 2000-08-16
RU2237672C2 (ru) 2004-10-10
KR100587445B1 (ko) 2006-06-08
FR2786188B1 (fr) 2002-10-31
US6440941B1 (en) 2002-08-27
EP1004592B1 (fr) 2003-07-16
US20030050254A1 (en) 2003-03-13
DE69909577D1 (de) 2003-08-21
TWI247747B (en) 2006-01-21
HUP9904392A3 (en) 2001-08-28
HU9904392D0 (en) 2000-01-28
CA2290136A1 (fr) 2000-05-24
AU772171B2 (en) 2004-04-08
HUP9904392A2 (hu) 2000-05-28
PT1004592E (pt) 2003-12-31
CA2290136C (fr) 2010-07-20
IL133101A0 (en) 2001-03-19
DE69909577T2 (de) 2004-06-03
NO995745L (no) 2000-05-25
EP1004592A1 (fr) 2000-05-31
ATE245160T1 (de) 2003-08-15
KR20000057017A (ko) 2000-09-15
AR021388A1 (es) 2002-07-17
PL336736A1 (en) 2000-06-05
DK1004592T3 (da) 2003-10-27
BR9905735A (pt) 2000-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2198867T3 (es) Nuevos derivados de eritromicina, su procedimiento de fabricacion, y su aplicacion como medicamentos.
JP4698783B2 (ja) エリスロマイシンの新誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用
JPH06199887A (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及びそれらの薬剤としての用途
PL191736B1 (pl) Pochodna erytromycyny, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna oraz sposób wytwarzania pochodnej erytromycyny
US6313101B1 (en) Derivatives of erythromycin, their preparation process and their use as medicaments
RU2126803C1 (ru) Производные эритромицина и способ их получения
KR100458240B1 (ko) 신규 에리트로마이신 유도체, 그의 제조방법 및 의약으로서의용도
ES2362709T3 (es) Nuevos derivados 2-halogenados de 5-o-desosaminileritronolida a, su procedimiento de preparación y su aplicación como medicamentos.
KR20000062286A (ko) 신규한 에리트로마이신 유도체, 제조 방법 및 의약품으로서 용도
US6706692B1 (en) 6-deoxy erythromycin derivatives, method for preparing same and use as medicines
CZ417699A3 (cs) Nové deriváty erythromycinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv