ES2198936T3 - Procedimiento mejorado para la preparacion de un n-oxido de 2-halo-piridina. - Google Patents
Procedimiento mejorado para la preparacion de un n-oxido de 2-halo-piridina.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de un Nóxido de 2-halo-piridina mediante reacción de 2-halopiridina con una solución acuosa al 50 hasta 70 % de peróxido de hidrógeno, en presencia de un catalizador del tipo de un anhídrido de ácido y a unas temperaturas de 50ºC a 100ºC, caracterizado porque como catalizador se utiliza un anhídrido de la fórmula I **FORMULA** realizándose que los anillos aromáticos pueden estar sustituidos con grupos alquilo o halógenos o pueden estar condensados con un anillo aromático adicional, realizándose que, referido a la 2-halo-piridina a) el anhídrido se emplea en una cantidad de 1 a 25 %, y b) el peróxido de hidrógeno se emplea en una cantidad de al menos 0, 5 equivalentes.
Description
Procedimiento mejorado para la preparación de un
N-óxido de 2-halo-piridina.
Es objeto de la presente invención un
procedimiento mejorado para la preparación de un N-óxido de
2-halo-piridina.
Los N-óxidos de
2-halo-piridinas, en particular el
N-óxido de 2-cloro-piridina, son
productos intermedios importantes, por ejemplo, en el caso de la
preparación de una piritiona, en particular de la
zinc-piritiona, que son eficaces como bactericidas
y fungicidas.
Debido a las propiedades de atracción de
electrones que presentan los halógenos, las
2-halo-piridinas se pueden oxidar
con mayor dificultad que otros derivados de piridina.
En primer lugar se describió por lo tanto llevar
a cabo la oxidación con peroxi-ácidos, realizándose sin embargo que
la reacción es sólo incompleta y que se requiere un reciclado
múltiple del material de partida no convertido químicamente. Además
de ello, tales peroxi-ácidos son comparativamente caros e
inestables (documento de patente de los EE.UU. US-P
2.951.844).
Por el documento US-P 4.504.667
es sabido además que las
2-halo-piridinas se pueden hacer
reaccionar mediante ácido peracético con mayores rendimientos para
formar N-óxidos de 2-halo-piridinas,
si el ácido peracético se forma in situ a partir de ácido
acético y H_{2}O_{2}, en presencia de un catalizador. Como
catalizador se utilizan ácido maleico, anhídrido de ácido maleico o
anhídrido de ácido ftálico, en una cantidad de
0,1-0,8 mol/mol de piridina. Es desventajoso en
este procedimiento el hecho de que las
halo-piridinas que no han reaccionado, después de
haber neutralizado la solución, se deben eliminar de una manera
laboriosa mediante destilación con vapor de agua, y que el ácido
acético añadido y el catalizador permanecen en la fase acuosa en
forma de sales, y por consiguiente se pierden.
Un perfeccionamiento se describe en el documento
US-P 3.047.579, según el cual se hace
reaccionar
\break2-cloro-piridina con peróxido de hidrógeno en presencia de ácido perwolfrámico como catalizador. También en este caso la reacción mediando utilización de un exceso de H_{2}O_{2}, con un grado de conversión de aproximadamente 68%, es solamente incompleta, y por consiguiente requiere una elaboración y una purificación laboriosas, y particularmente una elaboración renovada de los costosos catalizadores de metales pesados, que son ecológicamente dañinos.
El documento US-P 3.203.957
muestra un progreso esencial adicional, de acuerdo con el cual la
oxidación de 2-cloro-piridina se
lleva a cabo en un disolvente orgánico mediando adición de un
peróxido de hidrógeno acuoso al 70% y de anhídrido de ácido
maleico. Se consiguen en tal caso unos grados de conversión de más
de 80 %. Es desventajoso en este procedimiento el hecho de que el
anhídrido de ácido maleico se debe emplear en una cantidad por lo
menos equimolar referida a la cloro-piridina, y de
que por consiguiente se forman, como producto de desecho de la
reacción, grandes cantidades de ácido maleico, que se deben separar
a partir de la mezcla de la reacción mediante lavado con una
solución de hidróxido de sodio, y ya sea evacuar como desecho o bien
transformar de retorno, de una manera laboriosa, en anhídrido del
ácido maleico. También ocasiona dificultades la separación de la
halo-piridina no convertida después de este
proceso.
Se planteó por consiguiente el problema de
encontrar un procedimiento mejorado para la preparación de un
N-óxido de 2-halo-piridina, en
particular del N-óxido de
2-cloro-piridina, que se pueda
llevar a cabo de una manera simple y económica.
La solución de este problema se hace posible
mediante las características de la reivindicación principal y se
favorece mediante las características de las reivindicaciones
subordinadas.
El anhídrido de ácido maleico y el antraceno se
pueden condensar en una reacción de Diels-Alder
(compárese O. Diels, K. Alder, ``Annalen der Chemie'', 486,
páginas 191-202 (1931) y E. Clar, Annalen der
Chemie, 486, 2194-2200 (1931)) para formar un
compuesto policíclico (anhídrido de ácido
9,10-dihidro-9,10-etano-
antraceno-11,12-dicarboxílico) de la
siguiente fórmula I
Este producto de condensación reacciona con
H_{2}O_{2} para formar el peroxi-ácido de la fórmula II
que es capaz de oxidar a la
2-halo-piridina para formar el
N-óxido. Sorprendentemente, el ácido de la fórmula
III
formado en tal caso, a pesar del agua presente en
un exceso, se convierte de retorno en el anhídrido en las
condiciones de reacción, de manera tal que unas cantidades
catalíticas de este compuesto son suficientes para hacer posible una
reacción completa con el
H_{2}O_{2}.
Al contrario de esto, las reacciones que se
describen en el documento US-P 3.203.957 requieren
como catalizador una cantidad al menos equimolar de anhídrido de
ácido maleico o anhídrido de ácido ftálico, puesto que en el caso
de la reacción se forma el ácido maleico o ácido ftálico, que ya no
actúa catalíticamente. Las pequeñas cantidades del catalizador de
la fórmula I permanecen predominantemente en la
2-halo-piridina que no ha
reaccionado, al realizar el tratamiento de la tanda de reacción, y
por consiguiente siempre se pueden devolver de nuevo a la reacción.
Con ello resultan innecesarias una purificación y una recuperación
laboriosas del catalizador.
Se supone que, en lugar de antraceno, se pueden
utilizar también otros derivados de antraceno, tales como los
compuestos policíclicos superiores (de mayor peso molecular)
naftaceno o benzo(a)antraceno, así como también
antracenos sustituidos con alquilo o halógeno en los sistemas
anulares exteriores, que de la misma manera están capacitados
todavía para una reacción de Diels-Alder con el
anhídrido de ácido maleico (AM). Estos productos de condensación se
considerarán asimismo en lo sucesivo como incluidos dentro de la
designación de anhídrido I. Parece ser decisivo que la
retroformación del anhídrido I a partir del ácido es favorecida a
través de la fijación estérica de los carbonos adyacentes, con lo
que resulta posible un empleo de cantidades meramente catalíticas
de este compuesto, y por otra parte el radical aromático de gran
tamaño establece la solubilidad de este compuesto en la fase
orgánica, de manera que el compuesto catalizador queda remanente al
realizar la purificación del N-óxido de
2-cloro-piridina. Los productos de
Diels-Alder menos impedidos, por ejemplo el
anhídrido de ácido
ciclohexeno-4,5-dicarboxílico que se
forma a partir de butadieno y AM, o el anhídrido de ácido
cis-5-norborneno-endo-2,3-dicarboxílico,
formado con ciclopentadieno, no parecen estar capacitados para la
retroformación intermedia del anhídrido, puesto que la reacción con
peróxido de hidrógeno se interrumpe después de haberse consumido el
catalizador.
Una variante preferida del procedimiento consiste
en mezclar 2-cloro-piridina con
cantidades catalíticas del anhídrido I, por ejemplo de 1 a 25 %,
preferiblemente de 10 a 15 %, y agregar a esta mezcla peróxido de
hidrógeno acuoso, a unas temperaturas comprendidas entre 50 y
100ºC, de modo preferible entre aproximadamente 70 y 80ºC, mediando
agitación. Como peróxido de hidrógeno se utiliza una solución
concentrada al 50 hasta 70 % usual en el comercio. Después de una
adición total del peróxido de hidrógeno, p.ej. en un período de
tiempo de 0,5 horas, por lo general se mantiene todavía durante
aproximadamente 1 a 3 horas a la temperatura de reacción, a
continuación se enfría y la fase de reacción se extrae con agua. La
fase acuosa se trata de una manera en sí conocida para obtener el
N-óxido de 2-halo-piridina. La fase
orgánica que, además de la halo-piridina no
reaccionada, contiene también pequeñas cantidades del N-óxido de
halo-piridina y del catalizador, se devuelve a la
siguiente tanda, de manera que en este contexto no aparecen
pérdidas. Después de la adición de
2-halo-piridina de nueva aportación,
esta fase se puede emplear de nuevo directamente para reacciones
subsiguientes, sin ninguna purificación adicional.
Normalmente, la reacción tiene lugar sin la
adición de disolventes, puesto que la
2-cloro-piridina empleada cumple
suficientemente esta finalidad, pero es posible la adición de un
disolvente inerte, por ejemplo de un hidrocarburo clorado, tal
como cloruro de metileno, o de un hidrocarburo parafínico tal como
ciclohexano o n-heptano, con el fin de diluir la
tanda de reacción y favorecer la separación entre fases al realizar
la subsiguiente extracción con agua.
Puesto que el catalizador no se hidroliza con
agua, es posible que la mezcla de la reacción ya contenga
inicialmente agua, por ejemplo procedente del ciclo de reacción
precedente, quedando aproximadamente 3-5 % de agua
en la fase orgánica, o mediante adición directa de
3-20 % de agua. Por lo demás, el agua, que se
aporta con el peróxido de hidrógeno, se disuelve en la solución
caliente de reacción sin la formación de una segunda fase. Una fase
acuosa se forma tan sólo en frío por adición de agua, por ejemplo
en una proporción de 25-100 % de la mezcla.
Cantidades mayores no son convenientes, puesto que se incrementan
los costos de tratamiento, y unas cantidades menores conducen a una
separación más lenta de las fases. Puesto que el N-óxido de
2-halo-piridina, que se ha
formado, se puede separar con respecto de la
halo-piridina no reaccionada mediante extracción
con agua, es ventajoso trabajar con un defecto de peróxido de
hidrógeno, con el objeto de conseguir una reacción económica. Se
prefiere en tal caso un peróxido de hidrógeno en una cantidad de
0,5 a un equivalente. Puesto que, como es bien sabido, durante la
reacción se retira aproximadamente un 50 % del peróxido empleado
mediante una descomposición en H_{2}O y O_{2}, sólo se
convierte un 20-50 % de la
cloro-piridina empleada, permaneciendo el resto
remanente como disolvente para el catalizador (fase orgánica). Por
otra parte, la reacción se puede controlar naturalmente también
mediante la adición de H_{2}O_{2} en exceso, en atención a
obtener una conversión ampliamente cuantitativa. Dependiendo del
caso que se presente, se obtienen elevados rendimientos referidos
al peróxido empleado o al derivado de piridina empleado,
respectivamente.
Ejemplo de
aplicación
\break2-cloro-piridina
A 454 g de
2-cloro-piridina, se les añaden 65 g
del anhídrido I y se calienta a 80ºC. A esto se añaden gota a gota
en el transcurso de 2 horas 140 g de peróxido de hidrógeno al 70 %.
A continuación se deja seguir reaccionando durante 3 horas a esta
temperatura. Seguidamente se enfría y se extrae tres veces, cada
vez con 180 g de agua. Las fases acuosas se reúnen y pasan a la
preparación de N-óxido de
2-mercapto-piridina. El rendimiento
es de 150 g de N-óxido de
2-cloro-piridina. La fase orgánica
(304 g de cloro-piridina, 5 g de N-óxido de
cloro-piridina, 20 g de H_{2}O, 64 g del anhídrido
I) se vuelve a utilizar para la siguiente oxidación.
La fase orgánica procedente de la prescripción
anterior se mezcla con 150 g de
2-cloro-piridina de nueva
aportación. A continuación, se calienta a 80ºC y se procede
ulteriormente como se ha descrito más arriba. El rendimiento de N-
óxido de 2-cloro-piridina es de 155
g.
Después de 10 ciclos, la conversión total
referida al anhídrido I empleado (del que todavía están contenidos
aproximadamente 55-58 g) es de 4.500 %.
Ejemplo de
aplicación
A 454 g de
2-cloro-piridina, se les añaden 65 g
de anhídrido I y 18 g de agua, y se calienta a 80ºC. A esto se
añaden gota a gota en el transcurso de 2 horas 140 g de peróxido de
hidrógeno al 70 %. A continuación se deja reaccionar posteriormente
durante 3 horas a esta temperatura. Seguidamente se enfría y se
extrae tres veces, cada vez con 180 g de agua. Las fases acuosas se
reúnen y pasan a la preparación del N-óxido de
2-mercapto-piridina. El rendimiento
es de 155 g de N-óxido de
2-cloro-piridina. La fase orgánica
se utiliza para la siguiente oxidación.
a) La primera preparación de N-óxido de
2-cloro-piridina se efectuó de
acuerdo con el Ejemplo 1. Antes de la extracción por agitación con
agua se añadieron 100 g de
1,2-dicloro-etano. La separación
entre las fases se terminaba más rápidamente que sin la adición de
dicloro-etano. El rendimiento fue de 175 g del
N-óxido de 2-cloro-piridina.
b) La fase orgánica separada procedente del
Ejemplo precedentemente descrito se mezcló con 176 g de
2-cloro-piridina y, de una manera en
sí conocida, se hizo reaccionar nuevamente para formar N-óxido de
2-cloro-piridina. El
1,2-dicloro-etano contenido en la
fase orgánica, no modifica la reacción en comparación con el
Ejemplo 1b. Al realizar la extracción por agitación con agua, la
separación entre las fases se efectuó nuevamente con alguna más
rapidez que antes. El rendimiento fue de 174 g de N-óxido de
2-cloro-piridina.
Normalmente, los extractos acuosos se tratan
ulteriormente de manera directa. Para la obtención del producto
puro, la fase acuosa se extrae con cloroformo, realizándose que una
alcalinización previa mejora la transición a la fase orgánica.
Mediante separación del disolvente por evaporación y desecación en
vacío del N-óxido de
2-cloro-piridina que queda
remanente, se obtiene el material sólido puro.
Ejemplo 5
(comparación)
24 g (0,15 mol) del catalizador en 289 g de
2-cloro-piridina se hicieron
reaccionar con 89 g de peróxido de hidrógeno, como en los Ejemplos
de aplicación anteriores. Rendimiento: 28,4 g de N-óxido de
2-cloro-piridina impurificado.
Las relaciones molares y la magnitud de la tanda
como antes. El experimento proporcionó grandes cantidades de
peróxido de hidrógeno no reaccionado. El rendimiento de N-óxido de
2-cloro-piridina fue de solamente
10 g de N-óxido de 2-cloro-piridina
impurificado.
Claims (6)
1. Procedimiento para la preparación de un
N-óxido de 2-halo-piridina mediante
reacción de 2-halo-piridina con una
solución acuosa al 50 hasta 70 % de peróxido de hidrógeno, en
presencia de un catalizador del tipo de un anhídrido de ácido y a
unas temperaturas de 50ºC a 100ºC, caracterizado porque como
catalizador se utiliza un anhídrido de la fórmula I
realizándose que los anillos aromáticos pueden
estar sustituidos con grupos alquilo o halógenos o pueden estar
condensados con un anillo aromático adicional, realizándose que,
referido a la
2-halo-piridina
- a)
- el anhídrido se emplea en una cantidad de 1 a 25 %, y
- b)
- el peróxido de hidrógeno se emplea en una cantidad de al menos 0,5 equivalentes.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque en la reacción se usa adicionalmente un
disolvente inerte.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
2, caracterizado porque el N-óxido de
2-halo-piridina resultante se separa
de la solución de la reacción mediante extracción con agua, y la
fase no acuosa se emplea para la siguiente tanda de reacción.
4. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
3, caracterizado porque a la mezcla de la reacción formada
por la halo-piridina y el catalizador se le añade
hasta 20 % de agua antes de la adición del peróxido de
hidrógeno.
5. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
4, caracterizado porque se emplea H_{2}O_{2} en una
cantidad de hasta 1 equivalente, referido a la 2-
halo-piridina.
6. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
5, caracterizado porque se emplea
2-cloro-piridina en calidad de
2-halo-piridina.
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